HU211863A9 - Phthalazines containing an aromatic ether or thioether group in the 1-position - Google Patents
Phthalazines containing an aromatic ether or thioether group in the 1-position Download PDFInfo
- Publication number
- HU211863A9 HU211863A9 HU95P/P00584P HU9500584P HU211863A9 HU 211863 A9 HU211863 A9 HU 211863A9 HU 9500584 P HU9500584 P HU 9500584P HU 211863 A9 HU211863 A9 HU 211863A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- substituted
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 title 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006383 alkylpyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- NLWWKQYRAIGRKY-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyphthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(OCC)=NN=CC2=C1 NLWWKQYRAIGRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GESPRUVYTLDFDD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyphthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=NN=CC2=C1 GESPRUVYTLDFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSHSXUZQMJVDJY-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxyphthalazine Chemical compound N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1OC1=CC=CC=C1 CSHSXUZQMJVDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOVESIAFFGEOR-UHFFFAOYSA-N 1-chlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=CC2=C1 UCOVESIAFFGEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLVABYTFMDREN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical class C1CC2C(Cl)CN1CC2 NOLVABYTFMDREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
A talålmåny összegezése
A jelen talĂĄlmĂĄny tĂĄrgya olyan, elĆnyös farmakolĂłgiai tulajdonsĂĄgokkal rendelkezĆ vegyĂŒletek szolgĂĄltatĂĄsa, amelyek analgetikus vagy gyulladĂĄselleni gyĂłgykezelĂ©sre alkalmasak.
Ezeket, valamint egyĂ©b feladatokat azok az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek teljesĂtik, melyek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se oxigĂ©n- vagy kĂ©natom, az R csoport jelentĂ©se kinuklidil-csoport, 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, R2, R2 Ă©s/vagy R3 csoporttal szubsztituĂĄlt fenil- vagy piridilcsoport, piridil- vagy alkil-piridilcsoporttal szubsztituĂĄlt, 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, amelyben mindegyik fenilcsoport Rj, R2 Ă©s/vagy R3 csoportokkal lehet helyettesĂtve, Ă©s ahol az Rb R2 Ă©s R3 csoportok azonosak vagy kĂŒlönbözĆek Ă©s jelentĂ©sĂŒk hidrogĂ©n-, halogĂ©natom, trihalogĂ©nezett metilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkil-, 1-6 szĂ©natomos alkoxi-, karboxi-, karb(l-6 szĂ©natomos)alkoxi-, amino-, 1-6 szĂ©natomos alkil-amino-, 1-6 szĂ©natomos dialkil-amino-, 1-6 szĂ©natomos trialkilamino-, 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino- vagy olyan
2-6 szĂ©natomos alkanoil-aminocsoport, amely alkil-rĂ©szĂ©ben eggyel több aminocsoportot tartalmaz, valamint e vegyĂŒletek fiziolĂłgiĂĄsĂĄn elviselhetĆ savaddĂciĂłs sĂłi az 1-metoxi-ftĂĄlazin, 1-etoxi-ftĂĄlazin Ă©s 1-fenoxi-ftĂĄlazin kivĂ©telĂ©vel.
A talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek farmakolĂłgiailag hatĂĄsosak. A talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒleteknek kĂŒlönösen, kifejezetten Ă©s erĆsen analgetikus (pĂ©ldĂĄul perifĂ©riĂĄlisĂĄn analgetikus, központilag analgetikus), gyulladĂĄscsökkentĆ, antikonvulzĂv Ă©s antipiretikus hatĂĄsuk van.
A következĆ leĂrĂĄs pĂ©ldĂĄk kapcsĂĄn fontos informĂĄciĂłkat tartalmaz.
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletben az alkilcsoportok/alkilgyökök, alkoxicsoportok, alkanoil-amino-csoportok vagy alkanoilcsoportok lehetnek egyenes Ă©s elĂĄgazĂł lĂĄncĂșak. Ugyanez vonatkozik az alkil- Ă©s alkoxicsoportokra is, ha ezek kĂŒlönbözĆ Ă¶sszetĂ©telƱ csoportok komponensei (pĂ©ldĂĄul monoalkil-, dialkil- vagy trialkilamino-csoport, alkanoil-amino-csoport vagy karbalkoxi-csoport alakjĂĄban).
Az alkil- Ă©s alkoxicsoportok, mint ilyenek vagy kĂŒlönbözĆ Ă¶sszetĂ©telƱ csoportok komponensei alakjĂĄban, kĂŒlönösen 14 szĂ©natombĂłl, elĆnyösen 1-2 szĂ©natombĂłl ĂĄllnak. A talĂĄlmĂĄny szempontjĂĄbĂłl hasznos alkanoil- vagy alkanoil-amino-csoportok kĂŒlönösen 24, elĆnyösen 2-3 szĂ©natombĂłl ĂĄllnak. Az alkĂl-piridilcsoport egy, kĂ©t vagy hĂĄrom 1-6 szĂ©natomos alkilcsoportot tartalmaz, elĆnyösen metilcsoportot. Az alkilgyökök elĆnyösen a piridilcsoport 2-, 3-, 4- Ă©s/vagy 6-helyzetĂ©t foglaljĂĄk el. A piridilgyök maga elĆnyös mĂłdon a 2-, 4- Ă©s/vagy 6-helyzeten keresztĂŒl kapcsolĂłdik az 1-6 szĂ©natomos alkilgyökhöz. Ez akkor is Ă©rvĂ©nyes, ha R jelentĂ©se piridilcsoport.
A piridil- vagy alkil-piridilcsoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilgyök elĆnyösen egy piridil-metilgyök, vagyis olyan metilgyök, amely elĆnyös mĂłdon egy 2-piridil-, 4-piridil- vagy 6-piridil-gyököt tartalmaz, ahol a piridingyƱrƱ adott esetben egy, kĂ©t vagy hĂĄrom, 1-6 szĂ©natomos alkilgyököt, elĆnyösen metilgyököt is tartalmazhat.
A kinuklidin gyƱrƱ elĆnyös mĂłdon a 3-kinuklidilgyök lehet.
Az X szubsztituens jelentĂ©se elĆnyösen oxigĂ©natom.
Az olyan (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekben, melyekben X jelentĂ©se oxigĂ©natom Ă©s R jelentĂ©se fenilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely egy aminocsoportot vagy 2^1 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoportot tartalmaz elĆnyösen a 4-helyzetben, kĂŒlönösen hatĂĄsosak.
Az eljĂĄrĂĄsi körĂŒlmĂ©nyektĆl Ă©s a kiindulĂĄsi anyagoktĂłl fĂŒggĆen ezeket az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket szabad formĂĄjukban vagy sĂłik alakjĂĄban kapjuk meg. Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek sĂłi (ha ezek egy bĂĄzikus nitrogĂ©natomot tartalmaznak) ismert mĂłdon, pĂ©ldĂĄul lĂșggal vagy ioncserĂ©lĆkkel a megfelelĆ bĂĄzissĂĄ alakĂthatĂłk ĂĄt. Ez utĂłbbibĂłl sĂłk kaphatĂłk szerves savakkal, kĂŒlönösen olyan szerves savakkal, amelyek gyĂłgyĂĄszatilag hasznĂĄlhatĂł sĂłk kĂ©pzĂ©sĂ©re alkalmasak.
A talĂĄlmĂĄny tĂĄrgyĂĄt kĂ©pezi egy eljĂĄrĂĄs is az olyan (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek elĆĂĄllĂtĂĄsĂĄra, melyek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se oxigĂ©n- vagy kĂ©natom Ă©s az R gyök jelentĂ©se kinuklidil-gyok, 1-6 szĂ©natomos alkilgyök, fenilgyök, piridilgyök, Rj, R2 Ă©s/vagy R3 gyökökkel szubsztituĂĄlt fenil- vagy piridilgyök vagy olyan fenilcsoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilgyök, ahol mindegyik fenilgyök Rb R2 Ă©s/vagy R3 gyökkel lehet szubsztituĂĄlva, Ă©s az Rb R2 Ă©s R3 gyökök ugyanazok vagy kĂŒlönbözĆk, Ă©s jelentĂ©sĂŒk hidrogĂ©natom, halogĂ©natom, trihalogĂ©nezett metilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkil-, 1-6 szĂ©natomos alkoxi-, karboxi-, karb(l-6 szĂ©natomos)-alkoxi-, amino-, 1-6 szĂ©natomos alkil-amino-, 1-6 szĂ©natomos dialkilamino-, 1-6 szĂ©natomos trialkil-amino-, 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino- vagy olyan 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoport, amelynek alkil-rĂ©sze több aminocsoportot tartalmaz, valamint fiziolĂłgiĂĄsĂĄn elviselhetĆ savaddĂciĂłs sĂłik elĆĂĄllĂtĂĄsĂĄra, az 1-metoxi-ftalazin, 1-etoxi-ftalazin Ă©s 1-fenoxi-ftalazin kivĂ©telĂ©vel.
HU 211 863 A9
EnnĂ©l az eljĂĄrĂĄsnĂĄl valamely (II) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletet (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlettel reagĂĄltatunk, mely kĂ©pletekben R jelentĂ©se a fentiekben megadott, Ă©s Z jelentĂ©se halogĂ©natom, ha Y jelentĂ©se hidroxicsoport, 1-6 szĂ©natomos alkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport vagy merkaptocsoport vagy Z jelentĂ©se hidroxicsoport vagy merkaptocsoport, ha Y jelentĂ©se halogĂ©natom, Ă©s adott esetben a nyert vegyĂŒletet alkilezzĂŒk vagy acilezzĂŒk Ă©s/vagy azokat savas sĂłikkĂĄ alakĂtjuk ĂĄt.
A (II) Ă©s (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek elĆĂĄllĂtĂĄsĂĄt oldĂł- vagy diszpergĂĄlĂłszerben 20 °C Ă©s 200 °C közötti, elĂł'nyösen 30 °C Ă©s 150 °C közötti, kĂŒlönösen 40 °C Ă©s 80 °C közötti hĆmĂ©rsĂ©kleten vĂ©gezzĂŒk. OldĂłszerkĂ©nt vagy diszpergĂĄlĂłszerkĂ©nt hasznĂĄlhatĂłk pĂ©ldĂĄul a kisebb molekulatömegƱ 1-6 szĂ©natomos alifĂĄs alkoholok (mint a propanol, izopropanol, butanol), a kisebb molekulatömegƱ alifĂĄs Ă©terek (mint a dietil-Ă©ter, diizopropil-Ă©ter), aromĂĄs szĂ©nhidrogĂ©nek (mint a benzol, toluol, xilol), ciklikus Ă©terek (dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn), kisebb molekulatömegƱ alifĂĄs karboxilsavak kisebb molekulatömegƱ alifĂĄs alkoholokkal kĂ©pezett Ă©szterei, alifĂĄs 1^4 szĂ©natomos karboxilsavak amidjai Ă©s N-alkil-szubsztituĂĄlt amidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid)- 1-6 szĂ©natomos dialkil-szulfonok (dimetil-szulfoxid), valamint egyĂ©b aprotikus szerek, mint az N-metil-pirrolidon, tetrametil-karbamid, hexametil-fo szforsav-triamid, acetonitril. A fent emlĂtett oldĂłszerek egyes alkilgyökei pĂ©ldĂĄul 1-6, kĂŒlönösen 1^1 szĂ©natomosak.
Az eljĂĄrĂĄst megfelelĆ' mĂłdon kondenzĂĄlĂł szerek jelenlĂ©tĂ©ben vĂ©gezzĂŒk. Az ilyen tĂpusĂș szĂĄmbajöhetĂł' kondenzĂĄlĂłszerek: a szervetlen kondenzĂĄlĂłszerek, mint pĂ©ldĂĄul az alkĂĄlifĂ©m- vagy alkĂĄliföldfĂ©m-hidroxidok, alkĂĄlifĂ©m-hidridek, alkĂĄlifĂ©m-amidok, alkĂĄlifĂ©mkarbonĂĄtok vagy alkĂĄliföldfĂ©m-karbonĂĄtok vagy szerves bĂĄzisok, mint a piridin, tercier-aminok, piperidin, alkĂĄlifĂ©m-alkoholĂĄtok, alkĂĄlifĂ©m-acetĂĄtok vagy a trietil-foszfĂĄt. Az alkĂĄlifĂ©mek itt kĂŒlönösen a nĂĄtrium Ă©s a kĂĄlium. A mƱvelet vĂ©gezhetĆ' fĂĄzistranszfer körĂŒlmĂ©nyek között (pĂ©ldĂĄul egy vagy több hosszĂșlĂĄncĂș amin, mint benzil-tributil-ammĂłnium-halid, tetrabutil-ammĂłnium-halid vagy benzil-trifenil-foszfĂłnium-klorid) hozzĂĄadĂĄsĂĄval.
ĂltalĂĄban azzal kezdjĂŒk, hogy a hidroxi- vagy merkaptocsoportot tartalmazĂł kiindulĂĄsi komponensbĆl elkĂ©szĂtjĂŒk a megfelelĆ' sĂłt a fent emlĂtett alkĂĄlifĂ©m vegyĂŒletek valamelyikĂ©nek felhasznĂĄlĂĄsĂĄval, majd ezt a (II) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ mĂĄsodik reakciĂłpartnerrel reagĂĄltatjuk.
Ha a (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletben Y jelentĂ©se 1-6 szĂ©natomos alkil-szulfoniloxi-csoport, akkor ez elĂł'nyösen olyan, amelynek alkil-rĂ©szĂ©ben 1^1 szĂ©natomja van (pĂ©ldĂĄul metil-szulfoniloxi-csoport). Ha a (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletben Y jelentĂ©se aril-szulfoniloxi-csoport, akkor az arilgyök elĆnyös mĂłdon fenil- vagy naftilcsoport, melyet adott esetben 1^1 szĂ©natomos alkilgyökök (kĂŒlönösen metilcsoportok) szubsztituĂĄlnak (pĂ©ldĂĄul ptoluol-szulfoniloxi-c söpört).
Az olyan (II) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ kiindulĂĄsi anyagok elĂł'ĂĄllĂtĂĄsa, melyek kĂ©pletĂ©ben Z jelentĂ©se SH csoport, pĂ©ldĂĄul olyan (II) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbĆl törtĂ©nhet, melyek kĂ©pletĂ©ben Z jelentĂ©se halogĂ©natom (fluor-, klĂłr-, brĂłm-, jĂłdatom), nĂĄtriumvagy kĂĄlium-merkaptiddal alkoholokban (metanolban, etanolban, propilĂ©nglikolban), 20 °C Ă©s 150 °C közötti hĂł'mĂ©rsĂ©kleten vagy vizes közegben 100150 °C-on vĂ©gzett reakciĂłval vagy tiokarbamiddal rövidebb szĂ©nlĂĄncĂș alkoholokban (etanolban, izpropanolban) 20 °C Ă©s 100 °C közötti hĂł'mĂ©rsĂ©kleten vĂ©gzett reakciĂłval Ă©s ezt követĂł' lĂșgos bontĂĄssal (amelyet pĂ©ldĂĄul vizes nĂĄtrium-karbonĂĄt-oldattal gĂł'zfĂŒrdĂł'n vĂ©gzĂŒnk).
Egy mĂĄsik lehetĂł'sĂ©g, hogy az olyan (II) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket, melyek kĂ©pletĂ©ben Z jelentĂ©se hidroxicsoport, foszfor-pentaszulfiddal 50-200 °C hĂł'mĂ©rsĂ©kletre, pĂ©ldĂĄul 60-160 °C hĂł'mĂ©rsĂ©kletre melegĂtjĂŒk. Ezek a reakciĂłk analĂłg mĂłdon mennek vĂ©gbe azzal az eljĂĄrĂĄssal, amelyet pĂ©ldĂĄul Erwin Klingenberg Ărt le âPyridin and its derivatiesâ c. mƱvĂ©ben, IV. rĂ©sz (1964), 348-551. old. vagy a 2 230 392 szĂĄmĂș nĂ©met szabadalmi közzĂ©tĂ©teli iratban.
Az olyan (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ kiindulĂĄsi anyagok, melyek kĂ©pletĂ©ben Y jelentĂ©se hidroxicsoport, az olyan (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbĆl nyerhetĆk alkalikus hidrolĂzissel ismert mĂłdon, amelyet pĂ©ldĂĄul C. Ferri Ărt le âReaktionen dĂ©r organischen Syntheseâ c. munkĂĄjĂĄban, (1978), 200. old.; vagy Houben-Weil: âMethoden dĂ©r organischen Chemieâ munkĂĄjĂĄban, Vl/la. köt., 1. rĂ©sz, 180-191. old.
Az olyan (II) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbĆl, melyekben Y jelentĂ©se hidroxicsoport, olyan (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ kiindulĂĄsi anyagokat lehet elĆĂĄllĂtani, melyek kĂ©pletĂ©ben Y jelentĂ©se halogĂ©natom, pĂ©ldĂĄul tionil-halidokkal (kloridokkal, bromidokkal, jodidokkal) vagy szulfonsav-kloridokkal halogĂ©nezett szĂ©nhidrogĂ©nekben (kloroformban) vagy aromĂĄs szĂ©nhidrogĂ©nekben (benzolban) vagy piridinben 20 °C Ă©s 150 °C közötti hĆmĂ©rsĂ©kleten (elĆnyösen az alkalmazott oldĂłszer forrĂĄsponti hĆmĂ©rsĂ©kletĂ©n). Az olyan (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ anyagok, melyek kĂ©pletĂ©ben Y jelentĂ©se alkil-szulfoniloxi-csoport vagy aril-szulfoniloxi-csoport, pĂ©ldĂĄul oly mĂłdon ĂĄllĂthatĂłk elĆ, hogy a megfelelĆ hidroxivegyĂŒleteket (Y = OH) 1-6 szĂ©natomos alkilszulfonsav-kloridokkal vagy a megfelelĆ aril-szulfonsav-kloridokkal valamely, az e cĂ©lra szokĂĄsos mĂłdon hasznĂĄlt iners oldĂłszerek (benzol, toluol, xilol, kloroform, diklĂłr-metĂĄn, dioxĂĄn) valamelyikĂ©ben 20 °C Ă©s 150 C közötti hĆmĂ©rsĂ©kleten reagĂĄltatjuk. Az eljĂĄrĂĄst megfelelĆ mĂłdon valamely savmegkötĆ szer (pĂ©ldĂĄul valamely tercier-amin, mint trietil-amin) jelenlĂ©tĂ©ben hajtjuk vĂ©gre.
Az olyan (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, melyek kĂ©pletĂ©ben Y jelentĂ©se merkaptocsoport, a (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ (Y = halogĂ©natom) halidokbĂłl ĂĄllĂthatĂłk elĆ alkĂĄliszulfidokkal vĂ©gzett reakciĂł ĂștjĂĄn. Ezek a reakciĂłk C. Ferri: âReaktionen dĂ©r organischen Syntheseâ c. munkĂĄjĂĄban, (1978), 205-209. old. vagy a 2 230 392 szĂĄmĂș nĂ©met szabadalmi bejelentĂ©sben leĂrtak analĂłgiĂĄjĂĄra ĂĄllĂthatĂłk elĆ.
HU 211 863 A9
Alkilezés és acilezés
Az aminocsoportok acilezĂ©sĂ©re vagy alkilezĂ©sĂ©re hivatkozunk (pĂ©ldĂĄul abban az esetben, ha az Rb R2 Ă©s/vagy R3 szubsztituensek jelentĂ©se amino-, monoalkil-amino- vagy dialkil-aminocsoport). Az alkilezĂ©s pĂ©ldĂĄul olyan RâHal, ArSO2OR, vagy SO2(ORâ3)2 ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekkel törtĂ©nik, ahol Hal jelentĂ©se halogĂ©natom (kĂŒlönösen klĂłr-, brĂłm- vagy jĂłdatom) Ă©s Ar jelentĂ©se aromĂĄs gyök (pĂ©ldĂĄul adott esetben egy vagy sok rövidszĂ©nlĂĄncĂș alkilcsoporttal helyettesĂtett fenil- vagy naftilcsoport) Ă©s Râ jelentĂ©se 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport. Ilyen vegyĂŒletek pĂ©ldĂĄul a p-toluolszulfonsav-(l-6 szĂ©natomosj-alkilĂ©szterek, az 1-6 szĂ©natomos dialkil-szulfĂĄtok, az 1-6 szĂ©natomos alkilhalogenidek.
Az alkilezĂ©si Ă©s acilezĂ©si reakciĂłt adott esetben szokĂĄsos savmegkötĂł' szerek, mint alkĂĄlifĂ©m-hidroxidok, alkĂĄlifĂ©mkarbonĂĄtok, alkĂĄlifĂ©m-hidrokarbonĂĄtok, alkĂĄliföldfĂ©m-karbonĂĄtok, alkĂĄlifĂ©m-acetĂĄtok, tercieraminok (pĂ©ldĂĄul trialkil-aminok, mint trietil-amin), piridin vagy alkĂĄlifĂ©m-hidridek hozzĂĄadĂĄsa mellett, 0 °C Ă©s 200° C közötti, elĆnyösen 40 °C Ă©s 140 °C közötti hĆmĂ©rsĂ©kleten iners oldĂłszerekben vagy szuszpendĂĄlĂłszerekben vĂ©gezzĂŒk.
A szĂĄmĂtĂĄsba jövĂł' oldĂłszerek vagy diszpergĂĄlĂłszerek közĂ© tartoznak pĂ©ldĂĄul az aromĂĄs szĂ©nhidrogĂ©nek, mint a benzol, toluol, xilol; az alifĂĄs ketonok, mint az aceton, metil-etil-keton; halogĂ©nezett szĂ©nhidrogĂ©nek, mint kloroform, szĂ©ntetraklorid, klĂłrbenzol, diklĂłr-metĂĄn; alifĂĄs Ă©terek, mint a butilĂ©ter; ciklikus Ă©terek, mint a tetrahidrofurĂĄn, dioxĂĄn; szulfoxidok, mint a dimetilszulfoxid; tercier savamidok, mint a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid; alifĂĄs alkoholok, mint a metanol, etanol, izopropanol, amilalkohol, tercier-butanol; cikloalifĂĄs szĂ©nhidrogĂ©nek, mint a ciklohexĂĄn, Ă©s hasonlĂłk. A nevezett oldĂłszerek vizes keverĂ©kei is hasznĂĄlhatĂłk. A mƱveletet gyakran az alkalmazott oldĂłszer vagy diszpergĂĄlĂłszer reflux hĂł'mĂ©rsĂ©kletĂ©n hajtjuk vĂ©gre. Az alkilezĂ©s tetraalkil-ammĂłniumsĂłk (kĂŒlönösen halidok) jelenlĂ©tĂ©ben is vĂ©gezhetĆ' alkĂĄlifĂ©m-hidroxidokkal kombinĂĄlt formĂĄban 0 °C Ă©s 100 °C elĂł'nyösen 20 °C Ă©s 80 °C közötti hĂł'mĂ©rsĂ©kleten, aprotikus oldĂłszerben, kloroformban vagy diklĂłr-metĂĄnban. Aprotikus oldĂłszerkĂ©nt kĂŒlönösen a tercier-amidok (dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid), dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetoxi-etĂĄn, aceton, tetrahidrofurĂĄn jönnek szĂĄmĂtĂĄsban.
Az acilezĂ©s folyamĂĄn az aminocsoportokat vagy NH-csoportokat tartalmazĂł (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbe pĂ©ldĂĄul 2-6 szĂ©natomos alkanoilcsoportot vezetĂŒnk be.
Ezt önmagĂĄban ismert mĂłdon elĂł'nyösen Ășgy hajtjuk vĂ©gre, hogy a karb(l-6 szĂ©natomos)-alkoxi-halidokat (vagy a megfelelĆ' anhidrideket) vagy a 2-6 szĂ©natomos alkanoil-halidokat (vagy a megfelelĆ' anhidrideket) hasznĂĄljuk. A reakciĂłhĂł'mĂ©rsĂ©klet elĂł'nyösen 30-120 °C.
Adott esetben Ășgy is eljĂĄrhatunk az alkilezĂ©s Ă©s acilezĂ©s folyamĂĄn, hogy elĂł'ször az alkilezendĂł' vagy acilezendĂł' vegyĂŒletnek valamely alkĂĄli vegyĂŒletĂ©t (pĂ©ldĂĄul nĂĄtrium-, kĂĄlium- vagy lĂtiumsĂłjĂĄt) ĂĄllĂtjuk elĂł' Ășgy, hogy azt valamely iners oldĂłszerben, mint dioxĂĄnban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban valamely alkĂĄlifĂ©mmel, alkĂĄlifĂ©m-hidriddel vagy alkĂĄlifĂ©m-amiddal (kĂŒlönösen nĂĄtriummal vagy nĂĄtrium vegyĂŒlettel) reagĂĄltatjuk vagy butil-lĂtiummal 0 °C Ă©s 150 °C közötti hĂł'mĂ©rsĂ©kleten, majd a reakciĂłelegyhez hozzĂĄadjuk az alkilezĂł'- vagy acilezĂł'szert.
A felsorolt alkilezĂł'- Ă©s acilezĂł'szerek helyett egyĂ©b, a kĂ©miĂĄban szokĂĄsosan hasznĂĄlt, kĂ©miailag egyenĂ©rtĂ©kƱ szert alkalmazhatunk, lĂĄsd pĂ©ldĂĄul L. F. Ă©s Mary Fieser: âReagents fĂłr organic synthesisâ c. mƱvĂ©t, John Wiley and Sons kiad., New York, 1967. 1. köt., 13034. old., Ă©s 2. köt., 471. old.
Ha az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek R szubsztituense pĂ©ldĂĄul karb(l-6 szĂ©natomosj-alkoxicsoportot vagy 2-6 szĂ©natomos alkanoilcsoportot tartalmaz, akkor ezek a csoportok szolvolĂzis segĂtsĂ©gĂ©vel hasĂthatĂłk le. Ez a lehasĂtĂĄs ismert mĂłdon pĂ©ldĂĄul savakkal (ĂĄsvĂĄnyi savakkal, mint sĂłsavval, kĂ©nsavval, kĂŒlönösen koncentrĂĄlt hidrohalogenid savakkal, mint hidrogĂ©n-bromid/j Ă©gecet eleggyel) törtĂ©nĆ' elszappanosĂtĂĄs vagy lĂșgos anyagok (kĂĄlium-karbonĂĄt, nĂĄtrium-karbonĂĄt, vizes alkĂĄlilĂșg oldatok, alkoholos alkĂĄlilĂșg oldatok, vizes ammĂłnia oldat) segĂtsĂ©gĂ©vel 10 °C Ă©s 150 °C közötti, kĂŒlönösen 20 °C Ă©s 100 °C közötti hĂł'mĂ©rsĂ©kleten vĂ©gzett elszappanosĂtĂĄssal hajthatĂł vĂ©gre.
Azok az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, amelyek aszimmetrikus szĂ©natomokat tartalmaznak Ă©s ĂĄltalĂĄban racemĂĄtok alakjĂĄban fordulnak elĂł', önmagĂĄban ismert mĂłdon, pĂ©ldĂĄul valamely optikailag aktĂv savval hasĂthatĂłk szĂ©t az optikailag aktĂv izomerekkĂ©. Az is lehetsĂ©ges azonban, hogy mĂĄr az eljĂĄrĂĄs legelejĂ©n egy optikailag aktĂv kiindulĂĄsi vegyĂŒletet hasznĂĄlunk, amikoris vĂ©gtermĂ©kkĂ©nt egy megfelelĆ' optikailag aktĂv vagy diasztereo-formĂĄt kapunk.
A talĂĄlmĂĄny kiterjed a D- Ă©s L-formĂĄkra, valamint a DL-elegyekre is abban az esetben, ha az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet egy aszimmetriĂĄs szĂ©natomot tartalmaz, valamint akkor, ha kĂ©t vagy több aszimmetriĂĄs szĂ©natom van jelen, tovĂĄbbĂĄ a megfelelĆ' diasztereomer alakokra is.
A talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek alkalmasak gyĂłgyszerkĂ©szĂtmĂ©ny Ă©s gyĂłgykĂ©szĂtmĂ©ny elĆĂĄllĂtĂĄsĂĄra. A gyĂłgyszerkĂ©szĂtmĂ©nyek egy vagy több, talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletet tartalmazhatnak. A gyĂłgyszerkĂ©szĂtmĂ©nyek elĂł'ĂĄllĂtĂĄsĂĄra szokĂĄsos gyĂłgyszerhordozĂłanyagok Ă©s segĂ©danyagok hasznĂĄlhatĂłk. A gyĂłgyszerkĂ©szĂtmĂ©nyek hasznĂĄlhatĂłk pĂ©ldĂĄul kĂŒlsĂł'leg, parenterĂĄlisan (pĂ©ldĂĄul intravĂ©nĂĄsĂĄn, intramuszkulĂĄrisan, szubkutĂĄn) vagy orĂĄlisan. Az adagolĂĄs törtĂ©nhet pĂ©ldĂĄul tablettĂĄk, kapszulĂĄk, pilulĂĄk, bevonattal ellĂĄtott tablettĂĄk, kĂșpok vagy tapaszok alakjĂĄban; olajos, pĂ©ldĂĄul szezĂĄm- vagy olĂvaolaj vagy vizes oldatok vagy szuszpenziĂłk, emulziĂłk, injektĂĄlhatĂł vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziĂłk alakjĂĄban. LehetsĂ©ges pĂ©ldĂĄul a jelen talĂĄlmĂĄny szerinti (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket, mint hatĂłanyagot tartalmazĂł szĂĄraz ampullĂĄk elĂł'ĂĄllĂtĂĄsa, melyeknek tar4
HU 211 863 A9 talmĂĄt pĂ©ldĂĄul vĂzben, fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatban Ă©s dimetil-szulfoxidban oldjuk fel hasznĂĄlat elĂł'tt. A talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek jĂł analgetikus, gyulladĂĄsgĂĄtlĂł Ă©s lĂĄzcsillapĂtĂł hatĂĄst fejtenek ki pĂ©ldĂĄul az ecetsavas Writhing-szindrĂłma, a Randall-Selitto fĂĄjdalom-teszt Ă©s az Ă©lesztĆlĂĄz-teszt sorĂĄn. A WrithingszindrĂłmĂĄnak (az ĂĄllatok fĂĄjdalom hatĂĄsĂĄra bekövetkezĆ' jellemzĂł' kinyĂșlĂĄsĂĄnak) pĂ©ldĂĄul 50%-os gĂĄtlĂĄsĂĄt Ă©rjĂŒk el az ecetsavas Writhing-szindrĂłma vizsgĂĄlat sorĂĄn 5,6 mg/kg egĂ©r testtömeg dĂłzis esetĂ©ben.
Az ecetsavas Writhing-szindróma tesztnél a minimålis hatåsos dózis példåul 3 mg/kg.
A fenti ĂĄllatkĂsĂ©rletek sorĂĄn az ĂĄltalĂĄnos dĂłzis-tartomĂĄny pĂ©ldĂĄul:
5-30 mg/kg orĂĄlis vagy
3-20 mg/kg intravénås adagolås esetén.
A talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek hatĂĄsĂĄnak irĂĄnya a jĂłlismert paracetanol vagy acetil-szalicilsav, gyĂłgyszerĂ©szeti hatĂłanyagok hatĂĄsĂĄhoz hasonlĂthatĂł, de kĂŒlönösen a következĆ' kĂŒlönbsĂ©gek ĂĄllnak fenn: erĂł'sebb Ă©s hosszabb idejƱ hatĂĄs, gasztrointesztinĂĄlis mellĂ©khatĂĄsok hiĂĄnya. A talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek hasznĂĄlata fĂĄjdalom, lĂĄz, epilepszia esetĂ©n indikĂĄlhatĂł.
A gyĂłgyszerkĂ©szĂtmĂ©nyek ĂĄltalĂĄban 25 Ă©s 500 mg, elĂł'nyösen 100 Ă©s 250 mg közötti mennyisĂ©gƱ talĂĄlmĂĄny szerinti hatĂłanyagot tartalmaznak.
A gyĂĄrtĂĄs törtĂ©nhet pĂ©ldĂĄul tablettĂĄk, kapszulĂĄk, pirulĂĄk, bevonattal ellĂĄtott tablettĂĄk, kĂșpok, kenĂł'csök, gĂ©lek, krĂ©mek, porok, porpermetek, aeroszolok vagy folyadĂ©kok alakjĂĄban. A folyĂ©kony alkalmazĂĄsok közĂŒl az olajos, alkoholos vagy vizes oldatok, valamint emulziĂłk Ă©s szuszpenziĂłk jönnek szĂĄmĂtĂĄsba. Az elĂł'nyös alkalmazĂĄsi formĂĄt a 100-250 mg hatĂłanyagot tartalmazĂł tablettĂĄk vagy az 1-10 tömeg% hatĂłanyagot tartalmazĂł oldatok kĂ©pezik.
A talĂĄlmĂĄny szerinti aktĂv komponens egyszeri aktĂv dĂłzisa lehet pĂ©ldĂĄul:
a) orålisan adagolandó gyógyszerformåknål 50-400, eló'nyösen 100-250 mg,
b) parenterålisan (példåul intravénåsån, intramuszkulårisan) adagolandó gyógyszerformåknål 25-250, eló'nyösen 50-125 mg,
c) inhalåcióval (oldatok vagy aeroszolok alakjåban) adagolandó gyógyszerformåknål 1-10%, eló'nyösen 2-5%,
d) rektålisan és vaginålisan adagolandó gyógyszerformåknål 50-500, eló'nyösen 125-500 mg,
e) a bó'rön és nyålkahårtyåkon (példåul oldatok, lotionok, emulziók, kenó'csök és hasonlók formåjåban) lokålisan adagolandó gyógyszerformåknål 1-10%, eló'nyösen 2-5 °C.
(A dĂłzisok minden esetben a szabad bĂĄzisra vonatkoznak. Ha sĂłkat hasznĂĄlunk, akkor a mennyisĂ©get megfelelĂł'en be kell ĂĄllĂtani).
Ajånlani lehet példåul napi håromszori alkalommal 1-2 darab, 50-250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettåt vagy példåul intravénås injekció esetében napi két alkalommal egy darab 3-5 ml 25-250 mg anyagot tartalmazó ampullåt. Orålis adagolåsnål a minimålis napi dózis példåul 150 mg; a maximålis dózis orålis adagolåsnål nem haladhatja meg az 1500 mg-ot.
A talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek akut toxicitĂĄsa egĂ©rnĂ©l (Miller Ă©s Tainter, Proc. Soc. Exper. Bio. a. Med., 57. köt. (1944), 261. old. mĂłdszere szerint) LD50 mg/kg Ă©rtĂ©kben kifejezve pĂ©ldĂĄul több, mint 600 mg/kg-os, orĂĄlis adagolĂĄs esetĂ©n.
A gyĂłgykezelĂ©s hasznĂĄlhatĂł az embergyĂłgyĂĄszatban, az ĂĄllatgyĂłgyĂĄszatban Ă©s a mezĂł'gazdasĂĄgban, egymagukban vagy egyĂ©b farmakolĂłgiailag hatĂĄsos anyagokkal egyĂŒtt.
Az elĆnyös foganatosĂtĂĄsi mĂłdok rĂ©szletes leĂrĂĄsa
A következĆ' pĂ©ldĂĄk a talĂĄlmĂĄny szemlĂ©ltetĂ©sĂ©t szolgĂĄljĂĄk.
PĂ©ldĂĄk
Az 1-15. elĆĂĄllĂtĂĄsi pĂ©ldĂĄra vonatkozĂł ĂĄltalĂĄnos instrukciĂłk az I. tĂĄblĂĄzat szerintiek:
A (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet 0,30 mĂłljĂĄt feloldjuk 100 ml dimetil-acetamidban (rövidĂtve: DMA) Ă©s cseppenkĂ©nt hozzĂĄadjuk 0,33 mĂłl nĂĄtrium-hidrid 70 ml DMA-val kĂ©szĂŒlt szuszpenziĂłjĂĄhoz (jeges vizes) hƱtĂ©s mellett. A kĂ©szĂŒlĂ©ket elĂł'zetesen argonnal öblĂtjĂŒk ki. Amikor az exoterm reakciĂł teljessĂ© vĂĄlik (1,5-2 Ăłra), akkor cseppenkĂ©nt 0,30 mĂłl (95%-os) 1-klĂłr-ftalazin 230 ml DMA-val kĂ©szĂŒlt oldatĂĄt adjuk hozzĂĄ 20 °C Ă©s 40 °C közötti hĂł'mĂ©rsĂ©kleten kĂ©t Ăłra alatt. A reakciĂłelegyet ezutĂĄn körĂŒlbelĂŒl 5 ĂłrĂĄn ĂĄt 40-80 °C-os fĂŒrdĂł'hĂł'mĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk.
A reakciĂł befej ezĂł'dĂ©se utĂĄn a reakciĂłelegyhez cseppenkĂ©nt körĂŒlbelĂŒl 50 ml vizet adunk jĂ©ghƱtĂ©s közben, majd azt rotĂĄciĂłs bepĂĄrlĂł berendezĂ©sben vĂzsugĂĄr-vĂĄkuumszivattyĂș hasznĂĄlata mellett szobahĂł'mĂ©rsĂ©kleten körĂŒlbelĂŒl 150 ml tĂ©rfogatra pĂĄroljuk be. Az Ăgy besƱrĂtett reakciĂłelegyet azutĂĄn erĂł'teljes keverĂ©s közben 1 liter jeges vĂzbe öntjĂŒk. A kicsapĂłdott reakciĂłtermĂ©ket vĂĄkuummal leszƱrjĂŒk, Ă©s vĂzzel, majd adott esetben petrolĂ©terrel mossuk.
Az Ăgy kapott nyerstermĂ©ket a szokĂĄsos mĂłdon, adott esetben aktĂvszĂ©n Ă©s/vagy kovasavgĂ©l hozzĂĄadĂĄsa mellett szƱrjĂŒk.
Az elĆĂĄllĂtott vegyĂŒleteket az I. tĂĄblĂĄzat sorolja fel. Az 1-14. pĂ©lda szerinti vegyĂŒletek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se minden esetben oxigĂ©natom. A 15. pĂ©ldĂĄban X jelentĂ©se kĂ©natom.
I. TĂBLĂZAT
| pĂ©lda szĂĄma | R | olvadĂĄspont | ĂĄtkristĂĄlyosĂtĂĄsi mĂłd |
| 1. | C6H5- | 105-106 C | 2-propanol |
| 2. | 4-CH3O-C6H4- | 149-151°C | etanol |
| 3. | 4-NH2-C6H4- | 195-196 °C | etanol |
| 4. | 4-NH2-C6H4- | 213 °C | etanol |
| 5. | 3-CH3-CO- nh-c6h4- | 232-234 °C | etanol |
| 6. | c2h5- | 57 °C | petroléter |
HU 211 863 A9
| pĂ©lda szĂĄma | R | olvadĂĄspont | ĂĄtkristĂĄlyosĂtĂĄsi mĂłd |
| 7. | 2,3,4- (CH3O)3- c6h2- | 183 °C | etanol |
| 8. | c6h5-ch2- | barna folyadĂ©k | oszlopkromatogrĂĄfiĂĄval tisztĂtva |
| 9. | 4âCH3O-COc5h4- | 168-169 °C | metanol |
| 10. | 4-(NH2-CH2- CO-NH)- c5h4- | >248 °C (bomlik) hidroklorid | sóképzés metanolban HCL/2-propanollal |
| 11. | 2-piridil-CH2 (2-pikolil-) | 99-102 °C (båzis) 114-115 °C (maleåt) | a maleåt sóképzése acetonban maleinsav/aceton |
| 12. | 4-piridil-CH2- (4-pikolil-i | 134-135 °C | DMA/vĂz1 |
| 13. | 1-azabiciklo- 2,2,2-oktån-3il-(3-kinuklidil) | hidroklorid | sóképzés 2-propanolban HCl/2-propanol |
| 14. | 4-F-C6H4 141-144 °C | 141-144 °C | 2-propanol |
| 15. | C6H5(X = S) | 129-132 °C | DMA/vĂz1 |
SZABADALMI IGĂNYPONTOK
Claims (3)
- SZABADALMI IGĂNYPONTOK1. Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, azzal jellemezve, hogy kĂ©pletĂŒkben X jelentĂ©se oxigĂ©natom Ă©s az R szubsztituens jelentĂ©se kinuklidil csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, Rb R2 Ă©s/vagy R3 csoporttal szubsztituĂĄlt fenil- vagy piridilcsoport, piridil- vagy alkil-piridil-csoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, ahol mindegyik fenilcsoport Rb R2 Ă©s/vagy R3 csoporttal is szubsztituĂĄlt lehet, Ă©s az Rb R2 Ă©s R3 szubsztituensek jelentĂ©se azonos vagy kĂŒlönbözĆ Ă©s lehet hidrogĂ©natom, halogĂ©natom, trihalogĂ©nezett metilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karb(l-6 szĂ©natomosj-alkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szĂ©natomos alkil-amino-csoport, 1-6 szĂ©natomos dialkilamino-csoport, 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoport vagy olyan 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoport, amely alkilrĂ©szĂ©ben egy vagy több aminocsoportot tartalmaz, valamint e vegyĂŒletek fiziolĂłgiĂĄsĂĄn elfogadhatĂł savaddĂciĂłs sĂłi, az 1-metoxi-ftalazin, 1-etoxiftalazin Ă©s 1-fenoxi-ftalazin kivĂ©telĂ©vel.
- 2. GyĂłgyszerkĂ©szĂtmĂ©ny analgetikus vagy gyulladĂĄsgĂĄtlĂł, antikonvulzĂv Ă©s/vagy antipiretikus hatĂĄs elĂ©rĂ©sĂ©re, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet hatĂĄsos mennyisĂ©gĂ©t tartalmazza, melynek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se oxigĂ©n- vagy kĂ©natom, az R szubsztituens jelentĂ©se kinuklidil-csoport, 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, Rb R2 Ă©s/vagy R3 csoporttal szubsztituĂĄlt fenil- vagy piridilcsoport, piridil- vagy alkil-piridilcsoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, ahol mindegyik fenilcsoport mĂ©g Rb R2 Ă©s/vagy R3 csoporttal lehet szubsztituĂĄlva, Ă©s az Rb R2 Ă©s R3 csoportok jelentĂ©se azonos vagy kĂŒlönbözĆ', Ă©s lehet hidrogĂ©natom, halogĂ©natom, trihalogĂ©nezett metilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karb(l-6 szĂ©natomosj-alkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szĂ©natomos alkilamino-csoport, 1-6 szĂ©natomos dialkilamino-csoport, 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoport vagy olyan 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoport, amely alkilrĂ©szĂ©ben egy vagy több aminocsoportot tartalmaz vagy e vegyĂŒletek fiziolĂłgiĂĄsĂĄn elfogadhatĂł savaddĂciĂłs sĂłit tartalmazza, az 1-metoxi-ftalazin, 1-etoxiftalazin, Ă©s 1-fenoxi-ftalazin kivĂ©telĂ©vel, tartalmaz tovĂĄbbĂĄ e vegyĂŒletek szĂĄmĂĄra egy gyĂłgyszerĂ©szetileg elfogadhatĂł hordozĂł vagy hĂgĂtĂłszert.
- 3. EljĂĄrĂĄs analgetikus, gyulladĂĄsgĂĄtlĂł, antikonvulzĂv vagy antipiretikus hatĂĄs elĂ©rĂ©sĂ©re ilyen kezelĂ©sre szorulĂł betegnĂ©l, azzal jellemezve, hogy az illetĂł'nek valamely (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet hatĂĄsos mennyisĂ©gĂ©t adjuk be, ahol a kĂ©pletben X jelentĂ©se oxigĂ©n- vagy kĂ©natom, az R szubsztituens jelentĂ©se kinuklidil-csoport, 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, Rb R2 Ă©s/vagy R3 csoporttal szubsztituĂĄlt fenil- vagy piridilcsoport, piridilvagy alkil-piridilcsoporttal szubsztituĂĄlt 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituĂĄlt ÎÏ szĂ©natomos alkilcsoport, ahol mindegyik fenilcsoport mĂ©g Rb R2 Ă©s/vagy R3 csoporttal lehet szubsztituĂĄlva, Ă©s az Rb R2 Ă©s R3 csoportok jelentĂ©se azonos vagy kĂŒlönbözĆ', Ă©s lehet hidrogĂ©natom, halogĂ©natom, trihalogĂ©nezett metilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkilcsoport, 1-6 szĂ©natomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karb(l-6 szĂ©natomosj-alkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szĂ©natomos alkil-amino-csoport, 1-6 szĂ©natomos dialkil-amino-csoport, 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoport vagy olyan 2-6 szĂ©natomos alkanoil-amino-csoport, amely alkilrĂ©szĂ©ben egy vagy több aminocsoportot tartalmaz vagy e vegyĂŒletek fiziolĂłgiĂĄsĂĄn elfogadhatĂł savaddĂciĂłs sĂłit tartalmazza, az 1-metoxi-ftalazin, 1-etoxi-ftalazin, Ă©s 1-fenoxi-ftalazin kivĂ©telĂ©vel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4135910 | 1991-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211863A9 true HU211863A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=6443832
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203431A HUT62866A (en) | 1991-10-31 | 1992-10-30 | Process for producing new phthalazines comprising ether or thioether group in 1-position and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00584P HU211863A9 (en) | 1991-10-31 | 1995-06-29 | Phthalazines containing an aromatic ether or thioether group in the 1-position |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203431A HUT62866A (en) | 1991-10-31 | 1992-10-30 | Process for producing new phthalazines comprising ether or thioether group in 1-position and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5354750A (hu) |
| EP (1) | EP0539805B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05222002A (hu) |
| KR (1) | KR930007914A (hu) |
| CN (1) | CN1071916A (hu) |
| AT (1) | ATE157656T1 (hu) |
| AU (1) | AU660726B2 (hu) |
| BR (1) | BR9204187A (hu) |
| CA (1) | CA2081819A1 (hu) |
| DE (2) | DE4234933A1 (hu) |
| DK (1) | DK0539805T3 (hu) |
| ES (1) | ES2108066T3 (hu) |
| FI (1) | FI924934A (hu) |
| GR (1) | GR3025141T3 (hu) |
| HU (2) | HUT62866A (hu) |
| IL (1) | IL103601A0 (hu) |
| MX (1) | MX9206245A (hu) |
| NO (1) | NO924166L (hu) |
| TW (1) | TW211563B (hu) |
| ZA (1) | ZA928420B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
| US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
| US6291425B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-09-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage |
| US6426415B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-07-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity |
| US6197785B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
| US20020028813A1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
| US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
| US6395749B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
| US6387902B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-05-14 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
| WO2001090077A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
| AU2002220241A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Parb inhibitors |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2484029A (en) * | 1945-12-21 | 1949-10-11 | Ciba Pharm Prod Inc | Hydrazine derivatives of pyridazine compounds |
| US3882119A (en) * | 1970-01-27 | 1975-05-06 | Lepetit Spa | Tetracyclic substituted phthalazine compounds |
| IL48319A0 (en) * | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
| JPH01261386A (ja) * | 1988-04-11 | 1989-10-18 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | æ°èŠăȘïŒâăăȘăžă«ăĄăă«ăăȘèȘć°äœćăłăăăć«æăăæ朰çć€ |
-
1992
- 1992-10-16 AT AT92117672T patent/ATE157656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 DE DE4234933A patent/DE4234933A1/de not_active Withdrawn
- 1992-10-16 DK DK92117672.3T patent/DK0539805T3/da active
- 1992-10-16 DE DE59208852T patent/DE59208852D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-16 ES ES92117672T patent/ES2108066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 EP EP92117672A patent/EP0539805B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 US US07/963,631 patent/US5354750A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-28 BR BR929204187A patent/BR9204187A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-10-28 JP JP4290058A patent/JPH05222002A/ja active Pending
- 1992-10-29 MX MX9206245A patent/MX9206245A/es unknown
- 1992-10-29 NO NO92924166A patent/NO924166L/no unknown
- 1992-10-30 FI FI924934A patent/FI924934A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-10-30 CN CN92112607A patent/CN1071916A/zh not_active Withdrawn
- 1992-10-30 KR KR1019920020137A patent/KR930007914A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-30 IL IL103601A patent/IL103601A0/xx unknown
- 1992-10-30 AU AU27471/92A patent/AU660726B2/en not_active Ceased
- 1992-10-30 HU HU9203431A patent/HUT62866A/hu unknown
- 1992-10-30 CA CA002081819A patent/CA2081819A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-30 ZA ZA928420A patent/ZA928420B/xx unknown
- 1992-12-02 TW TW081109717A patent/TW211563B/zh active
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00584P patent/HU211863A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-22 GR GR970402773T patent/GR3025141T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO924166D0 (no) | 1992-10-29 |
| CA2081819A1 (en) | 1993-05-01 |
| CN1071916A (zh) | 1993-05-12 |
| FI924934A0 (fi) | 1992-10-30 |
| BR9204187A (pt) | 1993-05-04 |
| DK0539805T3 (da) | 1998-03-23 |
| FI924934A (fi) | 1993-05-01 |
| JPH05222002A (ja) | 1993-08-31 |
| HUT62866A (en) | 1993-06-28 |
| ZA928420B (en) | 1993-05-14 |
| MX9206245A (es) | 1993-05-01 |
| NO924166L (no) | 1993-05-03 |
| IL103601A0 (en) | 1993-03-15 |
| US5354750A (en) | 1994-10-11 |
| GR3025141T3 (en) | 1998-02-27 |
| HU9203431D0 (en) | 1993-01-28 |
| DE59208852D1 (de) | 1997-10-09 |
| ES2108066T3 (es) | 1997-12-16 |
| DE4234933A1 (de) | 1993-05-06 |
| EP0539805A1 (de) | 1993-05-05 |
| ATE157656T1 (de) | 1997-09-15 |
| KR930007914A (ko) | 1993-05-20 |
| EP0539805B1 (de) | 1997-09-03 |
| AU2747192A (en) | 1993-05-06 |
| AU660726B2 (en) | 1995-07-06 |
| TW211563B (hu) | 1993-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5253696B2 (ja) | æè «çäœçšăæăăă€ăłăăȘă«âïŒâă°ăȘăȘăă·ă«é žèȘć°äœ | |
| HU211863A9 (en) | Phthalazines containing an aromatic ether or thioether group in the 1-position | |
| KR20060127995A (ko) | 5-íëëĄì-ìžë-3-ìčŽë„Žëł”ìì°ìì€í ë„Ž ì ëìČŽ ë° ìŽìì©ë | |
| PT95765A (pt) | Processo para a preparacao de amidas do acido imidazo{4,5-b}quinoliniloxialcanoico e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| CZ9904750A3 (cs) | NovĂ© substituovanĂ© imidazolovĂ© slouÄeniny | |
| HU220042B (hu) | ImidazopiridinszĂĄrmazĂ©kok, eljĂĄrĂĄs ezek elĆĂĄllĂtĂĄsĂĄra Ă©s ezeket tartalmazĂł gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂtmĂ©nyek | |
| HU201314B (en) | Process for producing benzamide-type protease inhibitors | |
| AU2019227889B2 (en) | Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators | |
| KR100747425B1 (ko) | íìą ì íšêłŒë„Œ ê°ë ìčíë ïœ-ëČ€ì§-ìžë-3-ìŒ êžëŠŹì„ì€ì°ì ëìČŽ | |
| WO2016196646A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| JP4088249B2 (ja) | ïœïœéè»ąćé ”çŽ é»ćźłć€ăšăăŠăźăă©ăŸăŒă«èȘć°äœ | |
| EP2919779A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| HU196597B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives, imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutics comprising such compounds | |
| HU200337B (en) | Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
| EP0579059A1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
| JP5536050B2 (ja) | ïœïœăźèȘżçŻæŽ»æ§ăæăăăă§ăă«âăąă«ăă«ăăă©ăžăł | |
| EP0229370A1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| GB2026480A (en) | 2 - acyl - 6 - aminomethylphenol derivative and process for preparing the same | |
| JPH0662608B2 (ja) | ă«ă«ăăčăăȘă«èȘć°äœ | |
| EP0195374B1 (en) | N-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, process for the production thereof and composition containing same for treating disorders of cardiovascular system | |
| JPH05201971A (ja) | ç°ç¶ăąăăłć«æăăłăŒăłăčă«ăăłăąăăèȘć°äœ |