HUT62866A - Process for producing new phthalazines comprising ether or thioether group in 1-position and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new phthalazines comprising ether or thioether group in 1-position and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62866A HUT62866A HU9203431A HU9203431A HUT62866A HU T62866 A HUT62866 A HU T62866A HU 9203431 A HU9203431 A HU 9203431A HU 9203431 A HU9203431 A HU 9203431A HU T62866 A HUT62866 A HU T62866A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- pyridyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
A találmány az igénypontok által meghatározott tárgykörre vonatkozik.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, melyekben
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
R jelentése kinuklidilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, R^, R2 és/vagy R^ csoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport, piridilcsoporttal vagy alkil-piridil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, mimellett az a fenilcsoport szubsztituálva lehet R2, R2 és/vagy R3 csoporttal és R2, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése lehet hidrogénatom, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karb-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos trialkil-aminocsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, amely az alkilrészében még egy aminocsoportot tartalmaz, és azok fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói, az 1-metoxi-ftálazin, az 1-etoxi-ftálazin és az 1-fenoxi-ftálazin kivételével.
- 3 A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek előállítására.
A találmány további tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elfogadható sóit - beleértve az 1-metoxi-ftálazint, az 1-etoxi-ftálazint és az 1-fenoxi-ftálazint - tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás az (I) általános képletű vegyületeket - beleértve az 1-metoxi-ftálazint, az 1-etoxi-ftálazint és az 1-fenoxi-ftálazint is - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására'.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek - beleértve az 1-metoxi-ftálazint, az 1-etoxi-ftálazint és az 1-fenoxi-ftálazint is - alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag hatásosak, különösképpen kifejezett és erős analgetikus (például perifériális analgetikus és centrális analgetikus), antiflogisztikus (gyulladáscsökkentő), antikonvulzív (görcsellenes) és antipiretikus (lázcsillapító) hatással rendelkeznek.
A találmány feladata tehát olyan kedvező farmakológiai tulajdonságú vegyületek előállítása, amelyek például fájdalomcsillapító (analgetikus) és gyulladáscsökkentő (antiflogisztikus) hatással rendelkeznek.
A következő részletezések fontos, példaszerű adatokat mutatnak be.
Az (I) általános képletű vegyületekben előforduló alkilcsoportok, alkoxicsoportok, alkanoil-amino-csoportok vagy alkanoilcsoportok egyenesláncúak vagy elágazó láncúak lehetnek. Ugyanez
érvényes az alkilcsoportokra és az alkoxicsoportokra is, ha ezek más összetett csoportok alkotórészei (pl. monoalkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport vagy trialkil-amino-csoport, alkanoil-amino-csoport vagy karbalkoxicsoport formájában). Az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok mint olyanok vagy más összetett csoportok alkotórészeiként különösen 1-4 szénatomot, előnyösen egy vagy két szénatomot tartalmaznak. Az alkanoilcsoportok vagy az alkanoil-amino-csoportok különösen 2-4, előnyösen 2-3 szénatomot tartalmaznak. Az alkil-piridll-csoportok jelentése olyan piridilcsoport, amely egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot tartalmaz. Az alkilcsoportok előnyösen a piridilcsoport 2-, 3-, 4- és/vagy 6-helyzetében vannak.
Maga a piridilcsoport előnyösen a 2-, 4- és/vagy 6-helyzetben kapcsolódik az 1-6 szénatomos alkilcsoporthoz. Ez megfelelően akkor is érvényes, ha az R szubsztituens jelentése piridilcsoport.
Az olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely piridilcsoporttal vagy alkil-piridil-csoporttal szubsztituálva van, előnyösen piridil-metil-csoportot jelent, vagyis egy olyan metilcsoportot, amely előnyösen 2-piridil-csoportot, 4-piridil-csoportot vagy 6-piridil-csoportot tartalmaz, mimellett a piridingyürü adott esetben további egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot tartalmazhat.
Kinuklidingyűrűként előnyösen a 3-kinuklidilcsoport jön számításba.
X jelentése előnyösen oxigénatom.
• 4
- 5 Különösen hatásosak az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése oxigénatom és R jelentése fenilcsoport, vagy olyan fenilcsoport, amely egy aminocsoportot vagy egy
2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot tartalmaz, előnyösen a
4-helyzetben.
Az eljárási körülményektől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végtermékeket szabad formában vagy sóik formájában kapjuk meg. A végtermékek sóit (ha ezek bázisos nitrogénatomot tartalmaznak), önmagában ismert módon, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel ismét bázisokká alakíthatjuk át. Az utóbbiakból sókat nyerhetünk szerves savakkal végzett reakciókkal különösen olyan savakkal, amelyek alkalmasak terápiásán alkalmazható sók képzésére.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítását oldószerben vagy diszpergálószerben 20 °C - 200 °C hőmérséklettartományban, előnyösen 30 °C - 150 °C-on, különösen 40 °C - 80 °C-on végezzük. Oldószerként, illetve diszpergálószerként például a következők jönnek számításba: rövidszénláncú alifás alkoholok (1-6 szénatomos alkoholok, úgymint a propanol, izopropanol, butanol), rövidszénlánöú alifás éterek (dietíl-éter, diizopropil-éter), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol), ciklusos éterek (dioxán, tetrahidrofurán), rövidszénláncú alifás karbonsavak rövidszénláncú alifás alkoholokkal alkotott észterei, alifás 1-4 szénatomos karbonsavak amidjai és N-alkil-szubsztituált amidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), 1-6 szénatomos dimetil-szulfonok (dimetil-szulfoxid), valamint további aprotikus szerek, úgymint N-metil-pirrolidon, tetrametil-karba♦· ··.'
- 6 mid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril. A fent megadott oldószerek egyes alkilcsoportjai például 1-6, különösen 1-4 szénatomot tartalmaznak. Az eljárást célszerűen kondenzálószerek jelenlétében végezzük. Ilyen kondenzálószerekként például a következők jönnek számításba: szervetlen kondenzálószerek, úgymint alkáli- vagy földalkáli-hidroxidok, alkáli-hidridek, alkáliamidok, alkáli- vagy földalkáli-karbonátok vagy szerves bázisok, úgymint piridin, tercier aminok, piperidin, alkáli-alkoholátok, alkáli-acetátok vagy a trietil-foszfát. Alkálifémek esetén különösen nátriumról vagy káliumról van szó. Dolgozhatunk fázistranszfer körülmények között is (vagyis egy vagy több hosszúszénláncú amin, úgymint benzil-tributil-ammónium-halogenid, tetrabutil-ammónium-halogenid vagy benzil-trifenil-foszfóniumklorid hozzáadásával).
Általában abból a kiindulási komponensből, amely a hidroxi-, illetve a merkaptocsoportot tartalmazza, előállítjuk először egy, a fentiekben megadott alkálivegyület alkalmazásával a megfelelő sót, és ezt ezután reagáltatjuk a második, (II) általános képletű reakciókomponenssel.
Ha a (III) általános képletű vegyületekben Y jelentése 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, úgy ebben az alkilrész előnyösen 1-4 szénatomos (például metil-szulfonil-oxi-csoportról van szó). Ha a (III) általános képletű vegyületben Y jelentése aril-szulfonil-oxi-csoport, úgy ebben az arilrész előnyösen 'fenilcsoport vagy naftilcsoport, mimellett ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal (különösen metilcsoportokkal), erre példa a p-toluol-szulfonil-oxi♦· ···' ·,
- 7 -csoport.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, melyekben Z jelentése =SH csoport, a következőképpen állítjuk elő:
Az ilyen vegyületeket például megkaphatjuk az olyan (II) általános képletű vegyületekből, melyekben Z jelentése halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom) úgy, hogy reagáltatjuk azokat nátrium- vagy kálium-merkaptiddal alkoholokban (metanolban, etanolban, propilén-glikolban) 20 °C és 150 °C közötti hőmérséklettartományban vagy vizes közegben’100 °C - 150 °C hőmérséklettartományban, vagy reagáltatjuk azokat tiokarbamiddal rövidszénláncú alkoholokban (etanolban, izopropanolban) 20 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban és ezt követően alkálikusan bontjuk a terméket (például vizes nátrium-karbonáttal vízfürdőn) .
Egy további lehetőség szerint az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése hidroxicsoport, foszfor-pentaszulfiddal 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, például 60 °C - 160 °C-on hevítjük. Ezeket a reakciókat analóg módon végezhetjük el az olyan eljárásokkal, amelyeket például az Erwin Klingenberg, Pyridine and its Derivatives, Part IV (1964), 348-351. oldala vagy a DE-OS 2 230 392 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 9. oldala ismertet.
Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, melyekben Y jelentése hidroxicsoport, előállíthatjuk olyan (III) általános képletű vegyületekből, amelyekben R jelentése halogénatom, alkálikus hidrolízissel önmagában ismert módon, például úgy, amint azt C. Ferri, Reaktionen dér organischen Synthese, 1978
200. oldal vagy a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Bd. Vl/la, Teil 1, 180-191 oldala ismerteti.
Az olyan (III) általános képletű vegyületekből, amelyekben Y jelentése hidroxicsoport, előállíthatunk olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben Y jelentése halogénatom, mégpedig például úgy, hogy az előbbieket reagáltatjuk tionil-halogenidekkel (kloridokkal, bromidokkal, jodidokkal) vagy szulfonsavkloridokkal halogénezett szénhidrogénekben (kloroformban) vagy aromás szénhidrogénekben (benzolban) vagy piridinben 20 °C és 150 °C közötti hőmérséklettartományban (előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján). Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben Y jelentése alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, megkaphatjuk például a megfelelő hidroxivegyületekből (Y = OH) úgy, hogy reagáltatjuk azokat 1-6 szénatomos alkil-szulfonsavkloridokkal vagy a megfelelő aril-szulfonsavkloridokkal az ilyan esetben szokásos inért oldószerekben (benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban, metilén-kloridban, dioxánban) 20 °C - 150 °C közötti hőmérséklettartományban. Ezen reakciókat célszerűen savkötő anyag (például tercier amin, úgymint'trietil-amin) jelenlétében végezzük.
A (III) általános képletű halogenidekből (Y = halogénatom) például alkáli-szulfidokkal végzett reakcióval előállíthatjuk az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben Y jelentése merkaptocsoport. Ezeket a reakciókat például a C. Ferri, Reaktionen dér organischen Synthese 1978, 205-209 oldal vagy a DE-OS 2 230 392 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 9. oldalán leírt eljárásokkal analóg módon
4.
• · ·
- 9 végezhetjük.
Alkilezés és acilezés
A találmány szerinti eljárás esetén aminocsoportokat acilezünk vagy alkilezünk (például ha az R2 és/vagy R3 csoportok aminocsoportot, monoalkil-amino-csoportot, illetve dialkil-amino-csoportot jelentenek).Az alkilezést például úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületeket reagálhatjuk R'Hal, ArSO2OR' és SO2(OR'3)2 általános képletű vegyületekkel, melyekben Hal jelentése halogénatom (külöhösen klóratom, brómatom vagy jódatom) és Ar jelentése aromás csoport (például egy adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport), továbbá R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ezekre példák a következők: p-toluolszulfonsav-(1-6 szénatmos alkil)-észterek, 1-6 szénatomos dialkil-szulfátok 1-6 szénatomos alkil-halogenidek. Az alkilezési és az acilezési reakciót adott esetben szokásos savkötő szerek adagolásával, így alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, alkáli-hidrogén-karbonátok, alkáliföldfém-karbonátok, alkáli-acetátok, tercier aminok (például trialkil-amin úgymint trietil-amin), piridin, továbbá alkáli-hidridek jelenlétében 0 °C és 200 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 40 °C-140 °C-on inért oldószerekben vagy szuszpendáló szerekben végezzük. Oldószerként vagy diszpergálószerként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, xilol; alifás ketonok, mint például az aceton, metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, így például a kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol, metilén-klorid; alifás éterek, így például a butil-éter; ciklusos •
éterek, mint például a tetrahidrofurán, dioxán; szulfoxidok, mint például a dimetil-szulfoxid; tercier savmidok, mint például a dimetilformamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid; alifás alkoholok, úgymint a metanol, etanol, izopropanol, amil-alkohol, terc-butanol; cikloalifás szénhidrogének, úgymint a ciklohexán és hasonlóak. Használhatjuk ezen oldószerek vizes elegyeit is. Gyakran dolgozunk az alkalmazott oldószer vagy diszpergálószer reflux hőmérsékletén. Gyakran alkalmazzuk feleslegben az alkilező reakciókomponenst. Az alkilezést végezhetjük tetraalkil-ammóniumsók (különösen halogenidek) jelenlétében is alkáli-hidroxidokkal kombinációban 0 °C - 100 °C hőmérséklettartományban, előnyösen 20 °C - 80 °C között, aprotikus oldószerben vagy kloroformban vagy metilén-kloridban. Aprotikus oldószerekként különösen a következők jönnek számításba: tercier amidok (dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid), dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetoxi-etán, aceton, tetrahidrofurán.
Az acilezés során például az olyan (I) általános képletü vegyületekbe, amelyek aminocsoportot vagy NH-csoportot tartalmaznak, 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot viszünk be.
A találmány szerint ez esetben önmagában ismert módon járunk el, előnyösen úgy, hogy karb-(1-6 szénatomos alkoxi)-halogenideket (vagy megfelelő anhidrideket) alkalmazunk, vagy 2-6 szénatomos alkanoil-halogenideket (illetve megfelelő anhidrideket) használunk. A reakció hőmérsékletét 30 °C és 120 °C között tartjuk.
Adott estben az alkilezés és az acilezés során úgy is eljárhatunk, hogy először az alkilezendő, illetve acilezendő
- 11 vegyületböl alkálivegyületet (például nátrium-, kálium- vagy lítiumsót) állítunk elő úgy, hogy a kiindulási vegyületeket inért oldószerben, úgymint dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban alkálifémmel, alkáli-hidriddel vagy alkáli-amiddal (különösen nátriummal vgy nátriumvegyületekkel) vagy butil-lítiummal 0 °C és 150 °C közötti hőmérséklettartományban reagáltatjuk, és ezután hozzáadjuk az alkilező vagy acilező szert.
A felsorolt alkilező és acilező szerek helyett alkalmazhatunk más, a kémiában használatos, kémiailag ekvivalens szereket is (Id. például L.P. és Mary Fiser Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol 1., pp 1303-4 és Vol.2, pp. 471).
Ha az (I) általános képletű vegyületekben az R szub^sztituens például karb-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmaz, e csoportokat szolvolízissel lehasíthatjuk. Ezt a hasítást ismert módon végezzük, például savakkal végzett elszappanosítással (ásványi savakkal, úgymint sósavval, kénsavval, különösen koncentrált halogén-hidrogénsavakkal, amilyen a HBr/jégecet) vagy bázikus anyagokkal (kálium-karbonáttal, szódával, vizes alkálioldatokkal, alkoholos alkáli-oldatokkal, vizes NH^-mal) 10 °C és 150 °C közötti hőmérséklettartományban, különösen 20 °C - 100 °C-on.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, és rendszerint racemátként keletkeznek, ismert módon szétválaszthatjuk az optikai izomerekre, például optikailag aktív sav segítségével. Az is lehetséges azonban, hogy eleve optikailag aktív kiindulási anyagot alkalma- 12 zunk, és azután végtermékként megfelelő optikailag aktív, illetve diasztereomer formát kapunk.
A találmány magában foglalja tehát mind a D-, mind az L-formákat, valamint a DL-elegyeket abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületben egy aszimmetrikus szénatom fordul elő, és két vagy több aszimmetrikus szénatom esetén ugyancsak a megfelelő diasztereomer formákat.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerészeti összetételek előállítására. A gyógyszerészeti összetételek, illetve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. A gyógyszerészeti készítmények előállítására a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatjuk. A gyógyszerek például enterálisan, parenterálisan (pl. intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután) vagy orálisan 'alkalmazhatók. Az adagolás lehet tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, folyadékok vagy tapaszok formájában, mint folyadékok például számításba jöhetnek: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók (például szezám- vagy olívaolajban), emulziók, injekcióra alkalmas vizes vagy olajos oldatok, vagy szuszpenziók. Továbbá például előállíthatok szárazampullák, melyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, mimellett használat előtt az ilyen szárazampullák tartalmát pl. vízben, fiziológiai konyhasó-oldatban és dimetilszulfoxidban feloldjuk.
A találmány szerinti vegyületek például az ecetsav-Writhing próbában, a Randall-Selitto fájdalompróbában (Schmerztest) valamint az élesztőláz (Hefefieber) próbában jó analgetikus, gyűl- 13 ladásgátló és lázcsillapító hatást fejtenek ki. Például az ecetsav-Writhing-próbában 5,6 mg/kg dózis mellett egerek testsúlyára vonatkoztatva a Writhing-szindróma (az állat jellegzetes kinyújtózása mint fájdalomreakció) 50 %-os csökkenését érjük el.
A legkisebb még hatásos dózis az ecetsav-Writhing tesztnél pl. 3 mg/kg orálisan.
Általános dózistartomány a hatóképességre nézve (állatkísérlet mint fent.) pl. 5-30 mg/kg orálisan, illetve 3-20 mg/kg intravénásán.
A találmány szerinti vegyületek hatása összehasonlítható az ismert gyógyszer hatóanyag: a paracetamol vagy acetil-szalicilsav hatásával, de itt különösen a következő különbözőségek lépnek fel: erősebb és hosszabban tartó hatás, nincsenek gastrointestinális mellékhatások. A találmány szerinti vegyületek indikációjára számításba jöhetnek: fájdalom, láz, epilepszia.
A gyógyszerészeti készítmények általában 25-500, előnyösen 100-250 mg aktív komponenst tartalmaznak.
A feldolgozás pl. a következő formákban lehetséges: tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púder, szóróporok, aeroszolok vagy folyadékok formájában.
Mint folyékony alkalmazási formák szóba jöhetnek pl. olajos, vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók. Előnyös alkalmazási formák a tabletták, melyek 100 és 250 mg hatóanyagot, vagy az olyan oldatok, melyek 1-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti aktív komponensek egyszeri dózisai lehetnek például:
a) Orális gyógyszerformánál 50 és 400 mg között, előnyösen
100-250 mg
b) parenterális gyógyszerformáknál (pl. intravénás, intramuszkuláris) 25 és 250 mg között, előnyösen 50-125 mg
c) inhalálásra való gyógyszerformánál (oldatok vagy aeroszolok) és 10 % között, előnyösen 2-5 %
d) rektális vagy vaginális alkalmazásra való gyógyszerformáknál és 500 mg között, előnyösen 125-500 mg
e) bőrre és nyálkahártyára lokálisan alkalmazható gyógyszerformáknál (pl. oldatok, lemosószerek, emulziók, kenőcsök, stb.) 1-10 % között, előnyösen 2-5 % (A dózisok minden esetben a szabad bázisra vonatkoznak)
Például naponta 3-szór 1-2 tablettát vehetünk be, 50-250 mg aktív anyag tartalommal vagy például intravénás injekció esetében naponta 1-2-szer 25-250 mg hatóanyagot tartalmazó 3-5 ml-es ampullákat, ajánlhatunk. Orális adagolás esetében a minimális napi dózis pl. 150 mg; orális adagolásnál a maximális napi dózis nem lehet több mint 1500 mg.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egéren [melyet az LD50 mg/kg módszerrel fejezünk ki. Miller és Tainter szerint: Proc. Soc. Exper. Bio. a. Med. 57, (1944) 261] például orális alkalmazás mellett 600 mg/kg fölött van.
A gyógyszerek alkalmazhatók az emberi gyógyászatban, az állatorvosi gyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban egyedül, vagy más farmakológiailag aktív anyagokkal keverve.
A következő példák a találmány magyarázására szolgálnak.
• 4 ·
- 15 Példák
Általános előírás az 1. táblázat szerinti 1-15. példákra:
0,30 ml (III) általános képletű vegyületet feloldunk . 100 ml dimetil-acetamidban (rövidítve DMA) és hűtés közben (jegesvíz) 0,33 mól nátrium-hidrid 70 ml DMA-val készült szuszpenziójába csepegtetjük. A készüléket előbb argonnal átmossuk. Az exoterm reakció befejeződése után (1,5-2 óra) 0,30 mól 1-klór-ftálazin (95 %-os) 230 ml DMA-val készített oldatát csepegtetjük hozzá 20-40 °C-on két óra alatt. Ezután a'reakcióelegyet még kb. 5 órán át keverjük 40-80 °C fürdőhőmérséklet mellett.
A reakció befejeződése után jéghűtés közben kb. 50 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez, és utána rotációs lepárlón vízsugárszivattyúval szobahőmérsékleten kb. 150 ml térfogatra besűrítjük. Az így koncentrált reakcióelegyet azután erélyes keverés közben 1 liter jegesvízbe öntjük. A kivált reakcióterméket leszivatjuk, és vízzel, adott esetben ezután petroléterrel mossuk.
Az így kapott nyersterméket aktívszén és/vagy kovasav hozzáadásával szokásos módon átkristályosítjuk.
Az előállított vegyületeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
Az 1-14. példák szerinti vegyületeknél X minden esetben oxigénatomot jelent. A 15. példánál x jelentése kénatom.
Claims (5)
1. Az (I) általános képletű vegyületek, melyekben
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
R jelentése kinuklidilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, R-^, R2 és/vagy R^ csoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport, piridilcsoporttal vagy alkil-piridil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, mimellett az a fenilcsoport. szubsztituálva lehet R1# R2 és/vagy R3 csoporttal és R^ R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése lehet hidrogénatom, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karb-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos trialkil-amino-csoport, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport amely az alkilrészében még egy amino-csoportot tartalmaz, és azok fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói, az 1-metoxi-ftálazin, az 1-etoxi-ftálazin és az 1-fenoxi-ftálazin kivételével.
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, ahol
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
R jelentése kinuklidilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport·, fenilcsoport, piridilcsoport, R^, R2 és/vagy R3 csoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport, piridilcsoporttal vagy • 4» '««·
- 19 alkil-piridil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsóporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, mimellett az a fenilcsoport, szubsztituálva lehet R1# R2 és/vagy R3 csoporttal és R1# R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése lehet hidrogénatom, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karb-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6
Λ szénatomos dialkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos trialkil-amino-csoport, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport amely az alkilrészében még egy amino-csoportot tartalmaz, és ahol az 1-metoxi-ftálazin, az 1-etoxi-ftálazin és az 1-fenoxi-ftálazin kivétel, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mimellett R jelentése a tárgyi körben megadott, és Z jelentése halogénatom, ha Y jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport vagy merkaptocsoport, vagy Z jelentése hidroxicsoport vagy merkaptocsoport, ha Y jelentése halogénatom,' és adott esetben a kapott vegyületet alkilezzük vagy acilezzük, és/vagy savaddiciós sóvá alakítjuk.
3. Gyógyszerek, melyek hatóanyaga legalább egy (I) általános képletű vegyület, melyben
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
R jelentése kinuklidilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, R1Z R2 és/vagy R3 csoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport, piridilcsoporttal vagy alkil-piridil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport, mimellett az a fenilcsoport szubsztituálva lehet R^, R2 és/vagy R3 csoporttal és R2, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése lehet hidrogénatom, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karb-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, 1^-6 szénatomos trialkil-amino-csoport, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport amely az alkilrészében még egy amino-csoportot tartalmaz, vagy annak fiziológiailag elviselhető savaddiciós sója.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját - melyekben X és R jelentése az 1. igénypontban megadott -, beleértve az 1metoxi-ftálazint, az 1-etoxi-ftálazint és az 1-fenoxi-ftálazint, szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy hígítószerekkel, illetve további segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel, illetve terápiásán alkalmazható formává alakítunk.
5. Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói - melyekben X és R jelentése az 1. igénypontban megadott -, beleértve az 1-metoxiftálazint, az 1-etoxi-ftálazintés az 1-fenoxi-ftálazint, alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4135910 | 1991-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203431D0 HU9203431D0 (en) | 1993-01-28 |
| HUT62866A true HUT62866A (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=6443832
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203431A HUT62866A (en) | 1991-10-31 | 1992-10-30 | Process for producing new phthalazines comprising ether or thioether group in 1-position and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00584P HU211863A9 (en) | 1991-10-31 | 1995-06-29 | Phthalazines containing an aromatic ether or thioether group in the 1-position |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00584P HU211863A9 (en) | 1991-10-31 | 1995-06-29 | Phthalazines containing an aromatic ether or thioether group in the 1-position |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5354750A (hu) |
| EP (1) | EP0539805B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05222002A (hu) |
| KR (1) | KR930007914A (hu) |
| CN (1) | CN1071916A (hu) |
| AT (1) | ATE157656T1 (hu) |
| AU (1) | AU660726B2 (hu) |
| BR (1) | BR9204187A (hu) |
| CA (1) | CA2081819A1 (hu) |
| DE (2) | DE4234933A1 (hu) |
| DK (1) | DK0539805T3 (hu) |
| ES (1) | ES2108066T3 (hu) |
| FI (1) | FI924934A (hu) |
| GR (1) | GR3025141T3 (hu) |
| HU (2) | HUT62866A (hu) |
| IL (1) | IL103601A0 (hu) |
| MX (1) | MX9206245A (hu) |
| NO (1) | NO924166L (hu) |
| TW (1) | TW211563B (hu) |
| ZA (1) | ZA928420B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
| US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
| US6291425B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-09-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage |
| US6426415B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-07-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity |
| US6197785B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
| US20020028813A1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
| US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
| US6395749B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
| US6387902B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-05-14 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
| WO2001090077A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
| AU2002220241A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Parb inhibitors |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2484029A (en) * | 1945-12-21 | 1949-10-11 | Ciba Pharm Prod Inc | Hydrazine derivatives of pyridazine compounds |
| US3882119A (en) * | 1970-01-27 | 1975-05-06 | Lepetit Spa | Tetracyclic substituted phthalazine compounds |
| IL48319A0 (en) * | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
| JPH01261386A (ja) * | 1988-04-11 | 1989-10-18 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 新規な２―ピリジルメチルチオ誘導体及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
-
1992
- 1992-10-16 AT AT92117672T patent/ATE157656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 DE DE4234933A patent/DE4234933A1/de not_active Withdrawn
- 1992-10-16 DK DK92117672.3T patent/DK0539805T3/da active
- 1992-10-16 DE DE59208852T patent/DE59208852D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-16 ES ES92117672T patent/ES2108066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 EP EP92117672A patent/EP0539805B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 US US07/963,631 patent/US5354750A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-28 BR BR929204187A patent/BR9204187A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-10-28 JP JP4290058A patent/JPH05222002A/ja active Pending
- 1992-10-29 MX MX9206245A patent/MX9206245A/es unknown
- 1992-10-29 NO NO92924166A patent/NO924166L/no unknown
- 1992-10-30 FI FI924934A patent/FI924934A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-10-30 CN CN92112607A patent/CN1071916A/zh not_active Withdrawn
- 1992-10-30 KR KR1019920020137A patent/KR930007914A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-30 IL IL103601A patent/IL103601A0/xx unknown
- 1992-10-30 AU AU27471/92A patent/AU660726B2/en not_active Ceased
- 1992-10-30 HU HU9203431A patent/HUT62866A/hu unknown
- 1992-10-30 CA CA002081819A patent/CA2081819A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-30 ZA ZA928420A patent/ZA928420B/xx unknown
- 1992-12-02 TW TW081109717A patent/TW211563B/zh active
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00584P patent/HU211863A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-22 GR GR970402773T patent/GR3025141T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO924166D0 (no) | 1992-10-29 |
| CA2081819A1 (en) | 1993-05-01 |
| CN1071916A (zh) | 1993-05-12 |
| FI924934A0 (fi) | 1992-10-30 |
| BR9204187A (pt) | 1993-05-04 |
| DK0539805T3 (da) | 1998-03-23 |
| FI924934A (fi) | 1993-05-01 |
| JPH05222002A (ja) | 1993-08-31 |
| ZA928420B (en) | 1993-05-14 |
| MX9206245A (es) | 1993-05-01 |
| NO924166L (no) | 1993-05-03 |
| IL103601A0 (en) | 1993-03-15 |
| US5354750A (en) | 1994-10-11 |
| GR3025141T3 (en) | 1998-02-27 |
| HU9203431D0 (en) | 1993-01-28 |
| DE59208852D1 (de) | 1997-10-09 |
| ES2108066T3 (es) | 1997-12-16 |
| DE4234933A1 (de) | 1993-05-06 |
| EP0539805A1 (de) | 1993-05-05 |
| ATE157656T1 (de) | 1997-09-15 |
| KR930007914A (ko) | 1993-05-20 |
| EP0539805B1 (de) | 1997-09-03 |
| AU2747192A (en) | 1993-05-06 |
| AU660726B2 (en) | 1995-07-06 |
| HU211863A9 (en) | 1995-12-28 |
| TW211563B (hu) | 1993-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT62866A (en) | Process for producing new phthalazines comprising ether or thioether group in 1-position and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6036461A (ja) | 軟骨減成阻止剤およびその製法 | |
| WO1999052525A1 (es) | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos | |
| CA2104776C (en) | Thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| AU634966B2 (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| IE74855B1 (en) | Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation | |
| PT95070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido (quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico contendo substituintes ciclicos | |
| WO2009092284A1 (zh) | 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| NO174848B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte | |
| HU189272B (en) | Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof | |
| US7786140B2 (en) | Piperidine derivative having NMDA receptor antagonistic activity | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI96417C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ250409A (en) | [2-(2,6-dichlorophenylamino)phenyl]acetoxy acetic acid ester derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US9376382B2 (en) | N-substituted isopropyldimethyl azulene sulfonamide derivatives, and preparation method and use thereof | |
| JPH0354951B2 (hu) | ||
| EP0693494B1 (en) | Phosphorylated derivatives of compounds having anti-inflammatory or analgesic activity | |
| LT4457B (lt) | Nauji pasižymintys antispazminiu aktyvumu imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą aril(alkil)-radikalą 1 padėtyje, ir jų gavimo būdas | |
| JPS595587B2 (ja) | シンキナブチロフエノンユウドウタイ オヨビ ソノエン ノ セイホウ | |
| PT94904A (pt) | Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA1108629A (en) | Maleic acid halfamides | |
| WO2022121222A1 (zh) | 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用 | |
| AU651464B2 (en) | Aminoalkylthiazole derivative | |
| JPH0480890B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |