CN1071916A - 在1-位含有醚基或硫醚基的新2,3-二氮杂萘及其制备方法 - Google Patents
在1-位含有醚基或硫醚基的新2,3-二氮杂萘及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1071916A CN1071916A CN92112607A CN92112607A CN1071916A CN 1071916 A CN1071916 A CN 1071916A CN 92112607 A CN92112607 A CN 92112607A CN 92112607 A CN92112607 A CN 92112607A CN 1071916 A CN1071916 A CN 1071916A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- group
- pyridyl
- radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
通式1的药物活性化合物。
其中X是氧或硫,基团R代表奎宁环基,
C1-C6-烷基,苯基,吡啶基,由基团R1,R2和/或R3
取代的苯基或吡啶基,由吡啶基,或烷基吡啶基或苯
基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基,其中
每个苯基也可被基团R1,R2和/或R3取代。R1,R2
和R3详见说明书。
Description
J.Prakt.Chemie 2,51(1895)第148和149页,描述了通过1-氯-2,3-二氮杂萘和甲醇钠或乙醇钠分别制备化合物1-甲氧基-2,3-二氮杂萘或1-乙氧基-2,3-二氮杂萘的过程。
美国专利2,484,029援引由1-苯氧基-2,3-二氮杂萘作为起始物质制备1-肼基-2,3-二氮杂萘。上述各文献均未叙述这些化合物具有药理上的效应或提及这样的作用。
本发明涉及权利要求书中定义的物质。
本发明的化合物具有药理活性。特别地,本发明的化合物具有明显的和高的止痛(例如,末梢止痛,中枢止痛),消炎,解痉挛和退热效果。
因此,本发明的一个目的是提供具有优良药理性质的化合物,它可以用于诸如止痛和消炎药物。
以下说明通过实例包含有重要的信息。
通式1中的烷基,烷氧基,烷酰氨基或烷酰基可以是直链的或支链的。这同样适用于作为不同组合基团的组成部分的烷基或烷氧基(例如,单烷基、二烷基或三烷基氨基,烷酰氨基或烷氧羰基)。
烷基和烷氧基本身或者作为不同组合基团的组成部分的烷基或烷氧基,含1-4个碳原子,最好是含1或2个碳原子。烷酰基或烷酰氨基由2-4个碳原子构成,优选2-3个碳原子。烷基吡啶基代表含有1个,2个或也可以是3个C1-C6烷基(优选甲基)的吡啶基,其中烷基最好位于吡啶基的2-,3-,4-和/或6-位。
吡啶基本身最好在2-,4-和/或6-位与C1-C6烷基相接。当R代表一个吡啶基时,这也适用。由吡啶基或烷基吡啶基取代的C1-C6烷基优选吡啶甲基,即甲基优选含有吡啶-(2)-,吡啶-(4)-或吡啶-(6)-基,其中吡啶环可任意含有另外1,2或3个C1-C6烷基,优选甲基。
奎宁环可优选奎宁-(3)-基。
X优选代表氧。
通式Ⅰ的化合物,其中X为氧,R为苯基或含有一个氨基或一个C2-C4烷酰氨基的苯基,优选在4-位,发现特别有效。
依赖于方法的条件和起始物质,通式Ⅰ的最终产物可以是单体形式或盐的形式。如果含有碱性氮原子,最终产物的盐可用已知的方式转变成碱,例如用碱或离子交换剂。盐亦可由后者与有机酸的反应得到,特别是那些适于形成供治疗使用的盐。
通式Ⅱ和Ⅲ化合物的制备方法,是在20~200℃(优选30~150℃,特别是40~80℃)下在溶剂或分散剂中进行。可供考虑的溶剂或分散剂,例如,是:低级脂族醇(1-6碳原子如丙醇,异丙醇,丁醇),低级脂族醚(***,二异丙醚),芳香烃(苯,甲苯,二甲苯),环醚(二噁烷,四氢呋喃),低级脂族羧酸和低级脂族醇形成的酯,C1-C4-脂族羧酸的酰胺和N-烷基取代的酰胺(二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺),C1-C6二烷基砜(二甲基亚砜)以及别的质子惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮,四甲基脲,六甲基磷酸三酰胺,乙腈。上述溶剂中各自的烷基含有1-6个特别是1-4个碳原子。
本方法适于在缩合剂存在下进行。可供考虑的缩合剂,例如是:无机缩合剂如碱金属或碱土金属氢氧化物,碱金属的氢化物,氨基碱金属,碱金属的碳酸盐或碱土金属的碳酸盐,或者有机碱如吡啶,叔胺,哌啶,碱金属的醇盐,碱金属的乙酸盐,或者磷酸三乙酯。碱金属最好为钠或钾。反应可能在相转移条件下进行(即,加入一种或若干种长链胺,如苄基三丁基卤化铵,四丁基卤化铵或苄基-三苯基-氯化鏻)。
一般首先使用一种上述的碱金属化合物,制得起始组份对应的盐,该起始组份含有羟基或巯基。然后将其与第二反应组份Ⅱ反应。
如果通式Ⅲ中的Y是C1-C6烷基-磺酰氧基,则优选该烷基有1-4碳原子(例如甲基磺酰氧基)。如果通式Ⅲ中的Y是芳基磺酰氧基,则该芳基优选苯基或萘基。这些基团可任意由C1-C4烷基取代(特别是甲基)(例如对甲苯磺酰氧基)。
通式Ⅱ中起始物质(其中Z=SH∶)的制备
这类化合物,例如可由通式Ⅱ的化合物(其中Z为卤原子(氟,氯,溴,碘),在20~150℃在醇中(甲醇,乙醇,丙二醇)或在100~150℃在水溶液中与硫醇钠或钾反应制得;或者在20~100℃在低级醇中与硫脲反应,然后进行碱分解制得(如在蒸汽浴中碳酸钠水溶液)。
另一可能的方法是,将通过Ⅱ的化合物(其中Z为羟基)与五硫化磷一起加热至50~200℃,(例如60~160℃)。这些反应类似于由Erwin Klingenberg在《吡啶及其衍生物》中描述的过程〔见Erwin Klingenberg,Pyridine and lts derivatives,Part Ⅳ(1964)Pages 348-351〕或DE-OS 2,230,392中第9页的描述。
通式Ⅲ的起始物质(其中Y是羟基),可由通式Ⅲ的化合物(其中R是卤素)通过碱性水解制得,其方法如在C.Ferri的《有机合成反应》中第200页(1978)或在Houben-Weyl的《有机化学方法》卷Ⅵ/1a,第一部分,第180-191页中描述的实例。
由通式Ⅲ的化合物(其中Y是羟基),可能得到通式Ⅲ的起始物质(其中Y是卤素原子),例如在卤代烃(氯仿)或芳香烃(苯)或吡啶中温度在20~150℃之间(优选在所用溶剂的沸腾温度),与亚硫酰卤(氯,溴,碘)或磺酰氯反应而制得。通式Ⅲ的起始物质(其中Y是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基),可从例如相应的羟基化合物(Y是OH)与C1-C6烷基磺酰氯或相应的芳基磺酰氯在20~150℃下在通常使用的惰性溶剂中(苯,甲苯,二甲苯,氯仿,二氯甲烷,二噁烷)反应制得。反应在酸结合剂(例如叔胺如三乙胺)存在下更为适宜。
例如,可由通式Ⅲ的卤化物(Y是卤素)通过与碱金属硫化物反应,得到通式Ⅲ的起始物质(其中Y是巯基)。这些反应可类似C.Ferri的《有机合成反应》第205-209页(1978)或DE-OS 2,230,392第9页的描述而进行。
烷基化作用和酰化作用
此处提及了氨基的酰化作用或烷基化作用(例如当基团R1,R2和/或R3代表氨基或单烷基氨基或二烷基氨基时)。例如烷基化作用发生在与通式RHal,ArSO2OR′和SO2(OR′3)2的化合物反应时〔其中Hal是卤素原子(特别是氯,溴或碘),Ar是芳基(例如任意由一或若干个低级烷基取代的苯基或萘基),R′是C1-C6烷基,例如对甲苯磺酸-C1-C6-烷酯,C1-C6二烷基硫酸酯,C1-C6烷基卤化物。
烷基化反应和酰化反应于0~200℃(优选40~140℃)在惰性溶剂或悬浮剂中,添加常规的酸结合剂就可任意进行〔如碱金属的氢氧化物,碱金属的碳酸盐,碱金属的酸式碳酸盐,碱土金属的碳酸盐,碱金属的乙酸盐,叔胺(如三烷基胺象三乙胺),吡啶或碱金属的氢化物〕。可供考虑的溶剂或分散剂如:芳烃例如苯,甲苯,二甲苯,脂族酮例如丙酮,甲基乙基酮,卤代烃例如氯仿,四氯化碳,氯苯,二氯甲烷,脂族醚例如丁醚;环醚如四氢呋喃,二噁烷;亚砜如二甲基亚砜;叔酰胺如二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,六甲基磷酸三酰胺;脂族醇如甲醇,乙醇,异丙醇,戊醇,叔丁醇,环脂族烃如环己烷,等等。也可使用上述溶剂的水溶液。反应是在所用溶剂或分散剂的回流温度下进行。烷基化反应的组份常常过量使用。烷基化反应亦可在0~100℃(优选20~80℃)在质子惰性溶剂或氯仿或二氯甲烷中,在四烷基铵盐(特别是其卤盐)存在下与碱金属的氢氧化物一起进行。质子惰性溶剂特别地可考虑:叔酰胺(二甲基甲酰胺,N-甲基-吡咯烷酮,六甲基磷酸三酰胺),二甲基亚砜,乙腈,二甲氧基乙烷,丙酮,四氢呋喃。
在酰化反应中,一个C2-C6烷酰基可被引入含有氨基或NH基的通式Ⅰ化合物。
这种作用按已知的方式使用C1-C6烷酯基卤化物(或其对应的酸酐)或使用C2-C6烷酰基卤化物(或其对应的酸酐)进行。反应温度优选30~120℃。
在烷基化反应和酰基化反应中,也可首先在惰性溶剂中(如二噁烷,二甲基甲酰胺,苯或甲苯)使要被烷基化或酰基化的化合物与碱金属,碱金属的氢化物或氨基碱金属(特别是钠或钾化合物)或者丁基锂反应,制得该化合物的碱金属化合物(如钠,钾或锂盐),温度为0~150℃,然后加入烷基化剂或酰基化剂。
若不使用上述的烷基化剂或酰基化剂,也可使用常规的等效剂(参见例如L.F.and Mary Fiser“Reagens for Organic Synthesis”,John Wi ley and Sons,Ine,New York,1967,Vol.1,Pages 1303-4and Vol.2,Paqe 471)。
如果通式Ⅰ化合物中的R含有如C1-C6烷酯基或C2-C6烷酰基,那么,这类基团可通过溶剂化作用而分离。这种分离可采用已知的方式进行,如与酸的皂化作用(矿物酸如盐酸,硫酸,特别是浓氢卤酸如HBr/冰醋酸),或者使用碱性物质(碳酸钾,碳酸钠,碱水溶液,碱醇液,液氨),温度为10~150℃,优选在20~100℃。
含有不对称碳原子,并通常以外消旋体存在的通式Ⅰ化合物,可按已知方法,拆分成光学活性异构体,例如,采用光学活性酸。但是,也可以从一开始即使用具有光学活性的起始物质,最后得到具有相应光学活性的或其非对映异构体产物。
本发明在通式Ⅰ的化合物含有不对称碳原子,有二个或更多的不对称碳原子,和有相应的非对映体形式时,亦包括D-形和L-形以及DL-形混合物。
本发明的化合物适于制备药物组合物。药物组合物或药剂可含有一种或若干种本发明的化合物。可使用常规的药物载体和辅助物质制备药物制剂。该药剂可经例如肠道,不经肠道(如静脉注射,肌注,皮下注射)或口服使用。所用的药剂可以是片剂,胶囊,丸剂,糖衣片剂,栓剂或膏剂;油剂或水溶液或悬浮液(例如在芝麻或橄榄油中),乳液,可注射水溶液或油性溶液或悬浮液。此外,也可制成盛以本发明的通式Ⅰ化合物作为活性物质的干的安瓶形式,该瓶的内容物在使用前溶于例如生理盐水或二甲基亚砜中。
本发明的化合物显示好的止痛,消炎和退热效果,例如在乙酸痉挛试验,Randall-Selitto痛性试验和酵母发热试验中所显示的效果。例如,在大鼠乙酸痉挛试验中以5.6mg/kg体重的剂量使用时抑制50%痉挛综合症,(为疼痛反应动物的典型肌肉紧张)。
在乙酸痉挛试验中最低有效口服剂量,例如为3mg/kg。
有效的总的剂量范围(动物试验如上述)例如可以是:
5-30mg/kg口服给药或
3-20mg/kg静脉给药。
本发明化合物的效果类似于著名的药物活性物质,如4-乙酰氨基酚或乙酰水杨酸,不过,特别存在有下列差别:本发明化合物具有较强和较长的作用效果,无胃肠副作用。本发明化合物的适应症是:疼痛,发热,癫痫。
药物制剂通常含有作为活性组份的本发明化合物25~500mg,优选100~250mg。
药剂可制成,例如片剂,胶囊,丸剂,糖衣片剂,栓剂,油膏,凝胶剂,乳剂,粉剂,撒粉,喷雾剂或液体制剂。液体制剂可有下列类型:油或醇或水溶液以及悬浮液和乳液。优选的使用形式是片剂,其中含有100~250mg的该活性物质,或溶液制剂,其含有1~10%(重量)的活性物质。
本发明活性物质的单一剂量为例如:
a)口服药物形式,50~400mg之间,优选100~250mg。
b)非肠道药物形式(例如,静脉内,肌肉内),25~250mg之间,优选50~125mg。
c)吸入药物形式(溶液或喷雾剂),1~10%之间,优选2~5%。
d)直肠或***应用药物形式,5~500mg之间,优选125~500mg。
e)皮肤和粘膜局部应用药物形式(例如,液体制剂,洗剂,乳剂,膏剂,等等),1~10%之间,优选2~5%。
(上述每种情况下的剂量均指其自由碱)
例如,可以推荐每天服用3次,每次1~2片,每片含有50~250mg活性物质,或者在静脉内注射情况下,每天1~2次,每安瓶中3~5ml,其中有25~250mg活性物质。在口服时,每天的最小剂量,例如,是150mg;口服时每天的最大剂量不应该超过1500mg。
本发明的化合物对大鼠的急性毒性(用Mi ller和Tainter proc.SDC.Exper.Bio.a.Med.57(1944)261的方法,以LD50mg/kg法表示),在口服时,为每次大于600mg/kg。
药物可用作人药,也可用于兽药,农药,可以单独使用或者与别的药理活性物质混合使用。
下列实施例用于进一步阐明本发明。
实施例:
参照表1进行实施例1-15:
0.30mol的化合物Ⅲ被溶于100ml的二甲基乙酰胺(省略写为DMA)中,在用冰水冷却的情况下,滴加溶于70mlDMA中的0.33mol氢化钠的悬浮液。仪器预先用氩气清洗。当放热反应完成后(1.5-2小时),在20~40℃下,于2小时内,将溶于230mlDMA中的0.30mol1-氯代-2,3-二氮杂萘(95%)滴加进其中。再后,在水浴温度为40~80℃条件下,搅拌反应混合物约5小时。
反应完成后,在冰浴冷却下向反应混合物中滴加约50ml水,然后于室温下使用喷水真空法在旋转蒸发器内蒸发至体积约150ml。在激烈搅拌下向使用此种方式浓缩的反应混合物中注入1升冰水。沉淀的反应产物被抽滤,并用水洗涤,然后再任意使用石油醚洗涤。
将由此法得到的初产品用常规方法重结晶,可任意加入活性炭和/或硅藻土。
制得的化合物列于表1。在实施例1-14的化合物中,在每种情形中X为氧。在实施例15中,X=硫。
Claims (5)
1、通式Ⅰ的化合物
其中X是氧或硫,基团R代表奎宁环基,C1-C6-烷基,苯基,吡啶基,由基团R1,R2和/或R3取代的苯基或吡啶基,由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基,其中每个苯基亦可被基团R1,R2和/或R3取代。R1,R2和R3可以相同,也可以不同,它们是氢,卤素,三卤代甲基,C1-C6-烷基,C1-C6-烷氧基,羧基,C1-C6-烷氧碳基,氨基,C1-C6-烷基氨基,C1-C6-二烷基氨基,C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基,在其烷基部分会有一个以上氨基,以及它们的生理可接受的加成盐,除1-甲氧基-2,3-二氮杂萘,1-乙氧基-2,3-二氮杂萘和1-苯氧基-2,3-二氮杂萘之外。
2、通式Ⅰ化合物以及它们的生理可接受酸的加成盐的制备方法。
其中X是氧或硫,基团R代表奎宁环基,C1-C6-烷基,苯基,吡啶基,由基团R1,R2和/或R3取代的苯基或吡啶基,由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基,其中每个苯基也可被基团R2,R2和/或R3取代,R1,R2和R3可以相同,也可以不同,它们是氢,卤素,三卤代甲基,C1-C6-烷基,C1-C6-烷氧基,羧基,C1-C6-烷氧碳基,氨基,C1-C6-烷基氨基,C1-C6-二烷基氨基,C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基,在其烷基部分含有一个以上氨基,除1-甲氧基-2,3-二氮杂萘,1-乙氧基-2,3-二氮杂萘和1-苯氧基-2,3-二氮杂萘之外,
其特征在于通式Ⅱ的化合物
与通式Ⅲ的化合物反应
其中R的含义同上。如果Y代表羟基,C1-C6-烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基或巯基,Z是卤素原子;若Y代表卤素则Z是羟基或巯基和任意地烷基化或酰基化所得的化合物和/或将它们转变成酸加成盐。
4、一种药剂的制备方法,其特征在于:
至少一种通式Ⅰ的活性物质和/或与1-甲氧基-2,3-二氮杂萘,1-乙氧基-2,3-二氮杂萘和1-苯氧基-2,3-二氮杂萘一起加上常规药物载体和/或稀释剂和/或其它辅助物质加工成药剂。
5、通式Ⅰ的化合物和化合物1-甲氧基-2,3-二氮杂萘,1-乙氧基-2,3-二氮杂萘和1-苯氧基-2,3-二氮杂萘一起用于药剂的制备。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4135910.0 | 1991-10-31 | ||
DE4135910 | 1991-10-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1071916A true CN1071916A (zh) | 1993-05-12 |
Family
ID=6443832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN92112607A Withdrawn CN1071916A (zh) | 1991-10-31 | 1992-10-30 | 在1-位含有醚基或硫醚基的新2,3-二氮杂萘及其制备方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5354750A (zh) |
EP (1) | EP0539805B1 (zh) |
JP (1) | JPH05222002A (zh) |
KR (1) | KR930007914A (zh) |
CN (1) | CN1071916A (zh) |
AT (1) | ATE157656T1 (zh) |
AU (1) | AU660726B2 (zh) |
BR (1) | BR9204187A (zh) |
CA (1) | CA2081819A1 (zh) |
DE (2) | DE4234933A1 (zh) |
DK (1) | DK0539805T3 (zh) |
ES (1) | ES2108066T3 (zh) |
FI (1) | FI924934A (zh) |
GR (1) | GR3025141T3 (zh) |
HU (2) | HUT62866A (zh) |
IL (1) | IL103601A0 (zh) |
MX (1) | MX9206245A (zh) |
NO (1) | NO924166L (zh) |
TW (1) | TW211563B (zh) |
ZA (1) | ZA928420B (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
US6291425B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-09-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage |
US6426415B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-07-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US20020028813A1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6395749B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6387902B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-05-14 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
WO2001090077A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
AU2002220241A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Parb inhibitors |
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2484029A (en) * | 1945-12-21 | 1949-10-11 | Ciba Pharm Prod Inc | Hydrazine derivatives of pyridazine compounds |
US3882119A (en) * | 1970-01-27 | 1975-05-06 | Lepetit Spa | Tetracyclic substituted phthalazine compounds |
IL48319A0 (en) * | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
JPH01261386A (ja) * | 1988-04-11 | 1989-10-18 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 新規な2―ピリジルメチルチオ誘導体及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
-
1992
- 1992-10-16 AT AT92117672T patent/ATE157656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 DE DE4234933A patent/DE4234933A1/de not_active Withdrawn
- 1992-10-16 DK DK92117672.3T patent/DK0539805T3/da active
- 1992-10-16 DE DE59208852T patent/DE59208852D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-16 ES ES92117672T patent/ES2108066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 EP EP92117672A patent/EP0539805B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 US US07/963,631 patent/US5354750A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-28 BR BR929204187A patent/BR9204187A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-10-28 JP JP4290058A patent/JPH05222002A/ja active Pending
- 1992-10-29 MX MX9206245A patent/MX9206245A/es unknown
- 1992-10-29 NO NO92924166A patent/NO924166L/no unknown
- 1992-10-30 FI FI924934A patent/FI924934A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-10-30 CN CN92112607A patent/CN1071916A/zh not_active Withdrawn
- 1992-10-30 KR KR1019920020137A patent/KR930007914A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-30 IL IL103601A patent/IL103601A0/xx unknown
- 1992-10-30 AU AU27471/92A patent/AU660726B2/en not_active Ceased
- 1992-10-30 HU HU9203431A patent/HUT62866A/hu unknown
- 1992-10-30 CA CA002081819A patent/CA2081819A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-30 ZA ZA928420A patent/ZA928420B/xx unknown
- 1992-12-02 TW TW081109717A patent/TW211563B/zh active
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00584P patent/HU211863A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-22 GR GR970402773T patent/GR3025141T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO924166D0 (no) | 1992-10-29 |
CA2081819A1 (en) | 1993-05-01 |
FI924934A0 (fi) | 1992-10-30 |
BR9204187A (pt) | 1993-05-04 |
DK0539805T3 (da) | 1998-03-23 |
FI924934A (fi) | 1993-05-01 |
JPH05222002A (ja) | 1993-08-31 |
HUT62866A (en) | 1993-06-28 |
ZA928420B (en) | 1993-05-14 |
MX9206245A (es) | 1993-05-01 |
NO924166L (no) | 1993-05-03 |
IL103601A0 (en) | 1993-03-15 |
US5354750A (en) | 1994-10-11 |
GR3025141T3 (en) | 1998-02-27 |
HU9203431D0 (en) | 1993-01-28 |
DE59208852D1 (de) | 1997-10-09 |
ES2108066T3 (es) | 1997-12-16 |
DE4234933A1 (de) | 1993-05-06 |
EP0539805A1 (de) | 1993-05-05 |
ATE157656T1 (de) | 1997-09-15 |
KR930007914A (ko) | 1993-05-20 |
EP0539805B1 (de) | 1997-09-03 |
AU2747192A (en) | 1993-05-06 |
AU660726B2 (en) | 1995-07-06 |
HU211863A9 (en) | 1995-12-28 |
TW211563B (zh) | 1993-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1071916A (zh) | 在1-位含有醚基或硫醚基的新2,3-二氮杂萘及其制备方法 | |
CN1047775C (zh) | N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺,其制法和药物组合物 | |
CA1244048A (en) | Compounds and compositions useful for producing analgesia | |
IE47798B1 (en) | Substituted ortho-anisamides,methods of preparing them,compositions containing them and their application as psychotropic agents | |
JP2636847B2 (ja) | ジアセチルライン塩及び関節炎の治療におけるそれらの使用 | |
JPH01226818A (ja) | アリールアミドアザビシクロアルカン類およびアリールチオアミドアザビシクロアルカン類からなる記憶力増進剤または記憶障害治療剤 | |
JPH0211579B2 (zh) | ||
JPS62155246A (ja) | 安息香酸および安息香酸エステル誘導体およびそれらの製法 | |
PT1756111E (pt) | Indoloquinoxalinas com radicais alquilo como substituintes | |
US4328344A (en) | Meta-amino sulfonamido-benzamides | |
EP0240180A1 (en) | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in the alleviation of emesis caused by non-platinum anticancer drugs | |
US5206246A (en) | Anxiolytic-R-n(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
JPH059424B2 (zh) | ||
DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
EP0306345B1 (en) | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2.2.2)-oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides having an antischizophrenic activity | |
PT90904B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 3-oxo-propanonitrilo triciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
ITFI20100001A1 (it) | Composti ad efficacia sia analgesica che antiperalgesica. | |
IL33530A (en) | Benzylidene amino-oxyalkyl carboxylic acids and carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CN1103762C (zh) | 新的具有抗惊厥活性且4-位上含有二取代氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物,以及它们的制备方法 | |
CA1322552C (en) | Anxiolytic-r-n(1-azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
US3746495A (en) | Anti-ulcer therapy | |
EP0894794A1 (en) | Optical isomers of cloperastine | |
EP0381508B1 (en) | Use of cinnamamide for relaxing muscle tone | |
EP0045473B1 (en) | A pharmaceutical composition containing a benzofuran-carboxamide derivative as the active ingredient | |
JPS60228473A (ja) | 新規な置換ベンゾジオキソール誘導体とその製造方法及び相当する医薬用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C03 | Withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |