PT95765A

PT95765A - Processo para a preparacao de amidas do acido imidazo{4,5-b}quinoliniloxialcanoico e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT95765A
Application number: PT95765A
Authority: PT
Inventors: Nicholas Andrew Meanwell
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-11-01
Filing date: 1990-10-31
Publication date: 1991-09-13
Also published as: KR910009705A; IL96167A0; NO904689D0; EP0426180A2; JPH03169880A; HU209305B; NO175531B; HU906977D0; AU639033B2; CN1051359A; FI92697C; HUT56102A; RU2041210C1; YU205590A; IE61579B1; FI905326A0; NO904689L; OA09323A; MY105308A; EG19372A

Description

bristol=myers_squibb_çompany "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS DO ÃCIDO IMIDAZO [4,5-b]QUINOLINILOXIALCANÕICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

De um modo geral, a presente invenção diz respeito a com postos de carbono heterocíclicos com propriedades farmacológicas e biológicas e à sua preparação e aplicação. Em particular a presente invenção diz respeito a uma série de novas amidas do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinoliniloxialcanõico em que o átomo de azoto básico está incluído no grupo amida. Os derivados amido alcanõicos são inibidores da fosfodiesterase , agentes anti-agregação das plaquetas sanguíneas e agentes cardio tónicos. A "2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolina" hete-rocíclica, de fórmula geral (1), referida alternativamente por l,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5~b]-quinolin-2-ona, foi descrita por Kozak, et al., Buli. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs. 25, 5400) . -2- -/ Λ k fc

H

0

(D j

Os derivados de fórmula (1) contendo actividade inibi-dora da AMP fosfodiesterase cíclica têm sido preparados e estu dados pelas suas propriedades inibidoras das plaquetas e cardio tónicas. Assim, por exemplo: Meanwell, et al., na Patente de invenção norte americana NQ 4 775 674 descreve uma série de deri. vados de éter 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolinílico de fórmula geral (2)

Alk-y na qual representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui lo inferior ou benzilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior;

Alk representa um grupo alcileno; Y representa um grupo hidroxi ou os seus ésteres aJL canóico ou aralcanõico, oxo, cetona, dialquilami no, de ácido carboxílico e ésteres, carboxamidas, alcoxi, etanolaminas e seus carbamatos cíclicos, tetrazoílo e fenilsulfonil eventualmente substituí, do.

Meanwell, et al·., na Patente de invenção norte-americana NQ 4 701 459 descreve outra série de compostos de 2,3-di-hi-dro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolina contendo derivados amino de fórmula geral (3)

H

na qual representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo al quilo inferior; 1*2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior; R3 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo al quilo inferior; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcanoílo, fenilalcanoílo em que o grupo fenilo comporta eventualmente como substituin te um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, e considerados em con junto formam um grupo morfolinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo comportando eventualmente como substi^ tuinte um grupo de fórmula geral -CC^R^ ou -CNR-Rc 5 6 em que R5 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior; Rg representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo; ou de fórmula geral 4-R^-pipe razinilo na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -CC^Rg e na qual Rg representa um grupo alquilo inferior ou fenilo com portando eventualmente como substituinte um ou dois átomos de ha logéneo, ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; fenilalcanoílo com 10 a 7 átomos de carbono em que o grupo fenil comporta eventualmente até 2 substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior. -5- f

Meanwell, et al., na Patente de invenção norte-america na Ns 4 668 686 descreve ainda outras séries de derivados de l,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-onas de fórmula geral (4)

(4) na qual representa um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior; representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.

Outra classe de compostos heterocíclicos que apresenta propriedades inibidoras da fosfodiesterase e actividade inibi- dora da agregação das plaquetas consiste em compostos tetra-hi-dro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-onas de fórmula geral (5)

H

(5)

Por exemplo:

Beverung, Jr., et al., na Patente de invenção norte-ame ricana Nõ 3 932 407 descreve uma série de compostos úteis como anti-agregantes das plaquetas sanguíneas e/ou agentes anti-hiper tensivos e/ ou broncodilatadores da classe da tetra-hidro-imida-zo[2f1-b]quinazolin-2-ona. 0 Anagrelide (6), um composto particularmente preferido das séries de Beverung, Jr., et al., tem sido exaustivamente estudada, por exemplo, por J. S. Fleming , et al., New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, pá ginas 277-294, Nova York, (1983).

H

(6)

Chodnekar, et al., na patente de invenção norte-americana 4 256 748 descreve uma série de tetra-hidro-imidazo[2,1-b] quinazolin-2-onas de fórmula geral (7) como inibidora da agrega ção das plaquetas sanguíneas e com actividade cardiotónica.

Compostos de Chodnekar representativos são RO 15-2041 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1=7-Br) e RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1=H).

Jones, et al., na patente de invenção norte americana 4 490 371 descreve outra série de derivados de tetra-hidro-imidazo [2,1-b]quinazolin-2-ona como inibidores da AMP fosfodieste-rase cíclica úteis como agentes trombogénicos. Entre os compostos descritos estão as amidas de fórmula geral (8), identificadas tecnicamente por RS82856.

Η

peu 153152 também descreve tetra-hidro-imidazo[2,1-b]quinazo-lin-2-onas de fórmula geral (9) como inibidores da AMP fosfod_i esterase cíclica úteis como agentes anti-trombogénicos.

J

(9)

Os compostos das patentes mencionadas anteriormente, de um modo geral, apresentam uma solubilidade na água limitada , nos dissolventes ácidos ou em meios alcalinos e nos dissolventes orgânicos correntes. Por exemplo, os compostos de fórmula geral (2), "l-[4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-il)-oxi]-1-oxibutil]-4-fenilpiperazínicos" apresentam uma solubilidade menor que 0,01 mg por ml de água ou de ácido clorídrd.

RESUMO DA INVENÇÃO

No seu aspecto mais amplo a patente de invenção diz res peito a novas séries de derivados 2,3-di-hidro-2--oxo-lH-imidazo [4,5-b]quinolina que contém uma cadeia lateral de uma amida do ácido 7-oxialcanóico em que o agrupamento amido comporta um azo to básico além do azoto da amida. Estes compostos têm uma maior solubilidade na água do que os derivados do éter quinolínico de fórmula geral (2). A fórmula geral (1) representa os compostos da presente invenção e o sistema de numeração do núcleo utiliza do aqui.

(I) na qual n representa um número inteiro de 3 a 5? representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio; representa um grupo 1-piperidiniletilo, 1-benzil-piperidin-4-ilo, 4-(1-piperidinil-piperidina, (l-alquil-2-pirrolidinil)-alquilo em que o grupo alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono ou 3-qujL nuclidinilo; R2 e R^ considerados conjuntamente com o átomo de azo to a que se encontram ligados formam um grupo de fórmula geral 4-R^-piperazin-l-ilo na qual R^ representa um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de car bono, alcoxi etilo com 3 a 7 átomos de carbono, pi-ridinilo, pirimidinilo, tetra-hidropiranilmetilo , tienilmetilo, um grupo de fórmula geral cicloalqud. lo-(CH2)m na qual m representa 0 ou 1 e o grupo ci cloalquilo comporta 5 a 7 átomos de carbono excepto que m representa 0 quando o grupo cicloalquilo com porta 7 átomos de carbono ou benzilo, 4-fluoroben-zilo, 3-trifluorometilbenzilo ou 4-alcoxibenzilo em que o grupo alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono.

Um outro aspecto da presente invenção relaciona-se com as composições aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico contendo um composto de fórmula geral I conjuntamente com pelo menos um excipiente aceitável em farmácia. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para inibir a fosfodies^ terase e a agregação das plaquetas sanguíneas num mamífero o qual consiste na administração de uma quantidade eficaz do pon to de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico a um mamífero necessitado desse tratamento. Ainda num outro aspecto da presente invenção refere-se um método para aumentar a activi^ dade cardíaca inotrópica o qual consiste em se administrar uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável em farmácia a um mamífero que necessite de um tratamento desse tipo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção apresentam a fórmula

geral I

na qual n representa um número inteiro de 3 a 5; representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; R2 representa um átomo de hidrogénio; representa um grupo l-piperidiniletilof 1-benzil-piperidin-4-ilo, 4-(1-piperidinil)-piperidina, (l-alquil-2-pirrolidinil)-alquilo em que o grupo alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono ou 3-qui nuclidinilo; R2 e considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um grupo de fórmula geral 4-R4-piperazin-l-ilo, na qual representa um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de car bonof alcoxi etilo com 3 a 7 átomos de carbono, pi-ridinilo, pirimidinilo, tetra-hidropiranilmetilo , tienilmetilo, um grupo de fórmula geral cicloalqui-lo-ÍCE^^ na qual m representa 0 ou 1 e o grupo ci-cloalquilo contém 5 a 7 átomos de carbono excepto que m representa 0 quando o grupo cicloalquilo com porta 7 átomos de carbono ou benzilo, 4-fluoroben-zilo, 3-trifluorometilbenzilo ou 4-alcoxibenzilo em que o grupo alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono; ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Entende-se que as limitaçis para a fórmula geral I são melhor definidas do seguinte modo: 0 termo "alquilo" refere-se a uma cadeia hidrocarbona- da ramificada ou linear saturada contendo o número de átomos de carbono designado. Por exemplo, quando os átomos de carbono são de 1 a 4, os grupos metilo, etilo, n-propil, isopropilo, n-butilo, butilo secundário ou butilo terciário estão incluídos. As designações "alquilo com 1 a 4 átomos de carbono" e "alquilo inferior" são utilizadas indeterminadamente e as desi£ nações específicas podem representar-se pelos símbolos convencionais, isto é, Me representa metilo (CH^) , Et representa etd. lo (C2ÍÍJ.) , etc. A designação "alcoxi" abrange éteres com um número de átomos de carbono determinado. Por exemplo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono refere-se a metoxi, etoxi, isopropoxi e terc.-butoxi.

De acordo com a presente invenção os compostos caracte-rizados pela fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis em farmácia obtêm-se pelo processo que consiste:

a) - em se ligar um ácido carboxílico de fórmula geral II

-14-

na qual R1 representa um grupo alquilo inferior e n re presenta um número inteiro de 3 a 5, com uma ami na de formula geral III

na qual 1*2 representa um átomo de hidrogénio; R^ representa um grupo 1-piperidiniletilo, 1-benzil-piperidin-4-ilof 4-(1-piperidinil)-piperidina, (l-alquil-2-pirrolidinil)-alquilo em que o grupo alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono ou 3-qui nuclidinilo; r2 e R3 considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um grupo de fórmula geral 4-R^-piperazin-l-ilo, em que R^ representa um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de car bono, alcoxi etilo com 3 a 7 átomos de carbono, pi-ridinilo, pirimidinilo, tetra-hidropiranilmetilo , tienilmetilo, ou de fórmula geral cicloalquilo- (CH^^ na qual m representa 0 ou 1 e o grupo cicloalquilo comporta 5 a 7 átomos de carbono excepto que m representa 0 quando o grupo cicloalquilo contém 7 áto -15 mos de carbono, ou benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-tri^ fluorometilbenzilo ou 4-alcoxibenzilo em que o gru po alcoxi contém de 1 a 4 átomos de carbono; b) - em converter-se a base livre de um composto de for mula geral I, se apropriado num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A ligação do ácido carboxilico com a amina utiliza-se métodos de acilação convencionais tais como a reacção de um éster metílico de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III.

As aminas de fórmula geral III obtêm-se no mercado ou sintetizam-se a partir de N-formil piperazina, como descrito po£ teriormente. Deste modo, alquila-se uma N-formil piperazina de fórmula geral(V) com o composto IV e em seguida, a piperazina substituída de fórmula (VI) ê hidrolisada para proporcionar os intermédios III mono piperazina alquilatos.

Os halogenetos de alquilo, por sua vez, estão comercializados ou são sintetizados a partir do álcool correspondente por contacto com cloreto de tionilo. /—V R0CH0X + HN NCHO 2 2 \_/ K2C03

NaOH/EtOH

R4CH2N NCHO CH^CN reflux H20/reflux rch2n ΓΛ

NH

IV V

VI

III

Um método preferido para a ligação do ácido carboxílico II com a amina III consiste na utilização da azida de difenil-fosforil em dimetilformamida na presença de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina e 2 ou 4 equivalentes molares de uma base orgânica como, por exemplo, a trietilamina. Em geral, as amidas de fórmula geral I separam-se do meio reaccio-nal após agitação e isolam-se por diluição da mistura reaccio-nal com água retirando-se o produto por filtração.

As amidas solúveis em dimetilformamida precipitam-se por adição de água e recolhem-se por filtração. A purificação dos compostos de fórmula geral I efectua-se por recristalização a partir de dimetilformamida aquosa.

Utilizam-se métodos convencionais para a conversão da base livre de um composto de fórmula geral I no sal correspondente. Por exemplo, sais aceitáveis em farmácia, de fórmula ge ral I obtêm-se mediante tratamento de uma base de fórmula geral I com o ácido escolhido, de preferência em metanol. Podem ainda preparar-se por metátese ou por tratamento com uma resina de permuta iónica sob condições em que o anião de um sal de substân -17 cia de fórmula geral I é substituído por outro anião sob condições que permitem a separação das espécies pretendidas, tal como por precipitação da solução ou extracção com um dissolvente ou diluição de uma retenção numa resina de permuta iónica. Os sais de adição de ácido aceitáveis em farmácia da presente invenção são aqueles a que o anião não contribui significativamen te para a toxicidade ou para a actividade farmacológica do sal e, como tal, são os equivalentes farmacológicos das bases de fórmula geral I. Em alguns casos, as propriedades físicas que os tornam mais adequados ãs composições farmacêuticas, tais como a solubilidade, a não higroscopocidade, a compressibilidade no que se refere à formação de comprimidos e a compatibilidade com outros componentes que vão ser utilizados conjuntamente com a substância nas composições farmacêuticas. Os sais aceitáveis em farmácia para a preparação de sais da substância de fórmula geral I incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídico,· o ácido cítrico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido benzóico, o ácido mandêlico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido nítrico, o ácido múcico, o ácido isotónico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido jo-to lueno-sulfónico, o ácido palmítico, o ácido heptanóico e outros.

Os cloridratos de fórmula geral I apresentam melhor solu bilidade na água, relativamente aos derivados do éter quinolíni-co descritos por Meanwell, et al., na patente de invenção norte--americana NQ 4 775 674 e têm a fórmula geral II. Por exemplo, os cloridratos de fórmula geral I são de um modo geral solúveis em concentrações superiores a 10 mg por ml estando em contraste com os éteres quinolínicos de fórmula geral II que são essencialmente insolúveis.

Como descrito anteriormente os compostos de fórmula ge ral I ou os seus sais aceitáveis em farmácia apresentam proprie dades farmacológicas que os tornam particularmente desejáveis como inibidores da fosfodiesterase, agentes anti-agregação das plaquetas sanguíneas e/ou agentes cardiotónicos. Relativamente aos últimos, os compostos da presente invenção reforçam se-lectivamente a força contráctil do miocárdio pelo meio da qual os ventrículos cardíacos bombeiam o sangue para a periferia . Deste modo, os presentes compostos são úteis no tratamento ou na profilaxia de situações cardíacas como a insuficiência mio-cárdica em que é desejável a presença de uma actividade inotró pica positiva. Os compostos preferidos aumentam a força con-trãctil sem aumentarem a frequência cardíaca. A agregação plaquetária considera-se parte de um mecanismo fisiológico complexo para a formação de um trombo no siste ma vascular. 0 fenómeno tromboembólico, isto é, a formação de trombos está relacionado com a hemostase e numerosas doenças dos mamíferos, incluindo a tromboflebite, a flebotrombose, a trombose cerebral, a trombose coronária e a trombose dos vasos da retina. Um aumento na tendência para a agregação das plaque tas, algumas vezes referida como aderência plaquetária é observada pós o parto, operações cirúrgicas como por exemplo a cirurgia de bypass da artéria coronária, transplantações de órgãos, angioplastia, implantações de válvulas cardíacas prosté-

ticas, para nomear apenas alguns; e na doença isquémica do cora ção, na aterosclerose, na esclerose múltipla, nos tumores intra cranianos, no trombo-embolismo e na hiperlipêmia; referir A. Po plawski, et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Aj5 sim os compostos da presente invenção que têm propriedades anti. trombogénicas (que inibem a agregação das plaquetas sanguíneas) e inibidores da fosfodiesterase são úteis para a prevenção e tra tamento de doenças que envolvem a agregação plaquetãria e a trom bose, tais como as referidas anteriormente. A literatura que refere actividades profiláticas e terapêuticas dos compostos injl bidores da fosfodiesterase inclui os seguintes: S. M. Amer, "Cy-clic Nucleotides as Targets for Drug Design," Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, London, pp 1-38; I. Weinryh, et al., J. Pharm. Sei., pp 1556-1567 (1972); S. M. Amer, et al., J. Pharm. Sei., Vol. 64, pp 1-37 (1975); e D. N. Harris, et al., Enzyme Inhibitors As Druqs, McMillan & Co., Ed. M. Stan-dler, pp 127-146 (1980). Os presentes compostos são considerados como possuindo potencial antimetastático tendo em vista as suas propriedades inibidoras das plaquetas.

As propriedades farmacológicas destes compostos podem demonstrar-se por ensaios biológicos convencionais, in vitro e in vivo tal como os seguintes.

INIBIÇÃO IN VITRO DA AGREGAÇÃO DAS PLAQUETAS - - i O método agregometnco de Born modificado por Mustard, 2 . et al. foi utilizado para avaliar a actividade m vitro de vários compostos de acordo com a inibição da adenosina fosfato (ADF) e da agregação plaquetária induzida pelo colagénio.

Separou-se por centrifugação plasma rico em plaquetas (PRQ) contido em sangue humano citrado (3,8%). Utilizou-se para induzir a agregação, ADP numa concentração final de 2,5 mcg/ /ml ou 0,05 ml de uma suspensão de colagénio, de acordo com o 3 método descrito por Evans, et al., . Dissolveram-se os vanos compostos para ensaio em dimetilsulfóxido de modo a adicionarem--se 5 mel ao plasma rico em plaquetas para se obter a concentração de ensaio pretendida. Os ensaios com o veículo controlo foram realizados e comparados com a agregação induzida no plasma rico em plaquetas contendo concentrações variáveis dos compostos em ensaio. Deste modo, obtiveram-se as curvas dose/resposta e calcularam-se os valores da concentração eficaz, isto é CE,-q.

Relativamente ã inibição da agregação plaquetária induzi da por ADF os valores de CE5Q para os compostos de fórmula geral _8 _5 I variaram nos limites entre 6x10 e 8x10 molares. Os valores de CEj^q versus ADF para um composto preferido, "l-(ciclo-he xilmetil)-4-[4-(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo-[5,4-b]quinolin-7--iloxi)-1-oxobutil]-piperazina" sob a forma de cloridrato foi de -7 9,1 x 10 molar. 1. Born, G. V. R., J. Physiol., London, 162, 67P (1962) 2. Mustard, J. F., Hegardt, B., Rowsell, H. C. e MacMillan, R. L., J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964). 3. Evans, G., Marian, M. C., Packham, Μ. A., Nishizawa, E. F., Mustard, J. F. and Murphy, E. A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968) .

INIBIÇÃO DA AMP FOSFODIESTERASE CÍCLICA

Realizou-se este ensaio essencialmente como descrito por Thompson, et al., Methods in Enzymoloqy, 38, 205-121 (1974). Re-sumidamente incubou-se adenosina mono-fosfato cíclica marcada com tritium (cAMP) com um enzima fosfodiesterase (PDE) obtida de plaquetas humanas que convertem uma fracção da cAMP a 5' nos tubos de cultura. Esta reacção termina por submersão dos tubos num banho de água fervente após o que se colocam sobre gelo e se adiciona a cada tubo uma alícota de veneno de serpente. Este , durante uma segunda incubação, converte o 5' AMP em adenosina . Para ligar a restante AMP cíclica adiciona-se uma resina de per muta iónica. Centrifugam-se os tubos para sedimentar a resina e conta-se uma fracção de sobrenadante límpido (que contém adenosina radioactiva), por meio de um contador de cintilação de líquido. A actividade inibidora da cAMP fosfodiesterase de um agente ensaiado, determina-se pela pré-incubação da preparação da enzima PDE com esse agente. Obtêm-se os valores dose/respos^ ta e refere-se a actividade do agente em ensaio sob a forma da concentração molar (M), desse agente que inibe 50% da actividade de PDE (CIert) . Neste ensaio o valor de CI,-n de milrinona , 50 50 - - -7 um conhecido agente inotropico e de 2x10 molar. A teofilma, outro inibidor padrão da fosfodiesterase tem um valor de CI^q -4 de 1x10 molar.

Em geral os compostos de fórmula geral I exibem grande “8 “10 actividade inibidora de cAMP num limite entre 10 e 10 molar. Por exemplo a "1-(ciclo-hexilmetil)-4-[4-(2,3-di-hidro-2-oxo-lH- -f -imidazo-[4,5-b]quinolin-7-iloxi)-1-oxobutil]-piperazina" tem -10 uma CIcr. de 4x10 molar. 50

ACTIVIDADE ISOTRÓPICA IN VIVO

Este ensaio realiza-se em furões, do seguinte modo. Fu rÕes anestesiados em jejum são instrumentalizados para estudar _) parâmetros hemodinâmicos assim como a força contráctil ventri cular direita (RVCF) utilizando um dispositivo aberto de Wal-ton-Brodie. Administram-se os fãrmacos por via intraduodenal sob a forma de soluções em dimetilsulfóxido (1 ml ou menos) e verificam-se os efeitos sob a força contráctil do miocárdio e outros parâmetros durante 60 minutos após a administração. Ex pressam-se as alterações da força contráctil como resposta ao tratamento com o fármaco em termos da modificação em percentagem de uma pré dose controlo.

J

Neste ensaio, a milrinona produz um aumento de 52% na força contráctil do ventrículo direito a 3 mg/kg. Os resultados apresentam-se no Quadro I relativamente a vários compostos de fórmula geral I ensaiados numa experiência "Biolaser Model" descrita posteriormente.

INIBIÇÃO IN VIVO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÃRIA INDUZIDA POR BIOLASER

NA ORELHA DO COELHO implantaram-se cronicamente câmaras de ouvidos trans- parentes em coelhos semi-selvagens ingleses adultos. Condicionaram-se os animais para permanecerem totalmente em posição su pina.

Os danos microvasculares localizados foram induzidos por focagem de um feixe laser ruby de "pulse" único, através de um microscópio no lumen de um vaso com um diâmetro de 10-30 jaM. Is^ to provocou a formação de um pequeno trombo constituído por pia quetas acumuladas em volta de um núcleo constituído por 1 ou 2 glóbulos vermelhos danificados. Determinaram-se as áreas dos trom bos utilizando-se um planímetro computorizado. Serviu como um - - 2 valor de controlo a area de trombo media (jiM ) obtida por 10 en saios em cada coelho. Subsequentemente, administrou-se o composs to em ensaio por via oral e 2 horas depois realizaram-se segundas séries de ensaios de trombos induzidos por laser e avaliou--se a actividade do fármaco por comparação com as áereas de trombo médias de pré e de pós de dose. A actividade determinada noutros momentos para lã das 2 horas estabeleceu a duração da ac-ção.

Os resultados para vários compostos de fórmula geral I obtidos nesta experiência estão apresentados no Quadro I conjun tamente com o inibidor PDE e com os valores inotrópicos do furão. -24

QUADRO I

Inibição da cAMP Fosfodiesterase,

Efeitos Inotrópicos e Hemodinãmico e Inibição de Trombose induzida por Biolaser Máximo do 3 mg/kg Biolaser CAMP PDE Furão Alteração em % 0,1 mg/kg Exemploa Si 50 <S> VCFb MAP* 3 SRd Inibição 11 7xl0~10 +28 -42 +31 50% 19 -9 5x10 - 8 -15 +12 47% 25 9xl0-10 +26 -12 +17 49% 13 2xl0-9 +32 -11 +21 46% 14 -9 9x10 y + 3 -16 +12 49% 15 3xl0-9 +24 -23 +17 48% 22 4xl0"10 +27 -15 +29 59% 16 7xl0“10 +30 -27 +16 49% a. Refere-se a exemplos posteriores para a identificação do composto. b. Força contráctil ventricular. c. Tensão arterial média. d. Frequência cardíaca. -25-

Na experiência com Biolaser, o composto de fórmula geral (2), "l-[4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-il)-oxi]-1-oxobutil]-4-fenilpiperaza" de Meanwell, et al., na patente de invenção norte-americana NQ 4 775 674 foi muito menos activo do que os compostos representados no Quadro I que proporcionaram uma inibição de 22% com uma dose de 0,3mg/kg de massa corporal. A dose utilizada nos presentes métodos terapêuticos variará com a via de administração, o composto escolhido, o indivíduo sob ensaio e o efeito pretendido. Doses eficazes apropria das nos animais variam entre 0,5-30 mg/kg de massa corporal por via oral e entre 0,05-10 mg/kg de massa corporal por via paren térica, geralmente incluindo as vias subcutânea, intramuscular e endovenosa. É considerado que a dose unitária eficaz no homem varia entre 0,1 e 30 mg, de preferência entre 0,5 e 20 mg administrada de 1 a 3 vezes ao dia. De acordo com a prática clínica convencional, a dose eficaz pode determinar-se mediante a administração de um composto de fórmula geral I numa dose substancia^ mente inferior à dose do composto que se pensa ser eficaz e aumen tando em seguida a dose em pequenas quantidades até se alcançar o efeito pretendido.

Na realização dos presentes métodos terapêuticos, o com ponente activo de fórmula .geral I ou um seu sal de adição de ã.ci do aceitável em farmácia administram-se de preferência com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico constituindo esi tas composições parte da presente invenção. Formas posológicas apropriadas para a administração oral são os comprimidos/ os pós dispersíveis, os grânulos, as cápsulas, os xaropes e os elixires. Exemplos de formas para administração parentérica são as soluções, suspensões, dispersões e emulsões, etc. As composições para uso oral podem conter 1 ou mais agentes adju vantes convencionais como por exemplo edulcorantes, agentes apa ladantes, agentes de coloração e agentes conservantes a fim de se obter uma composição com um aspecto farmacêutico apropriado. Os comprimidos podem conter o componente activo misturado com excipientes convencionais aceitáveis em farmácia, incluindo car-gas inertes como o carbonato de cálcio, o carbonato de sódio, a lactose e o talco 5 agentes de granulação e desagregação tais como o amido e o ácido algínico; agentes de ligação como o ami. do, a gelatina, a acácia e agentes lubrificantes como o esteara to de magnésio, o ácido esteárico e o talco. Os comprimidos po dem ser eventualmente revestidos mediante aplicação de técnicas conhecidas, destinadas a reprólongar a desagregação e a absorção no tracto gastrointestinal e proporcionar deste modo uma acção prolongada durante um maior período. Identicamente, as suspensões, xaropes e elixires podem conter o componente activo conjuntamente com qualquer excipiente convencional utilizado para a preparação dessas composições tais como os agentes de suspensão, por exemplo metilcelulose, tragacanta e alginato de sódio, agentes humidificantes, por exemplo lecitina, estearato de poli_ oxietileno e agentes conservantes como o p-lecitina, estearato de polioxietileno e agentes conservantes como o p-hidroxi ben-zoato de etilo. As cápsulas podem conter o componente activo apenas ou em mistura com uma carga sólida inerte como o carbo- nato de cálcio, o fosfato de cálcio e o caulino. As composições injectáveis são preparadas de acordo com a técnica conven cional e podem conter agentes de dispersão ou molhantes apropriados e agentes de suspensão idênticos ou iguais aos mencionados anteriormente.

Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrarem e não são construídos para limitarem esta invenção em qualquer sen tido assim como as muitas variáveis desta invenção que são possíveis dentro do seu âmbito. Todas as temperaturas são em graus centígrados e os pontos de fusão são preferidos às determinações no aparelho capilar de Thomas Hoover são correcção. São utiliza das abreviaturas convencionais, no que se relacionam aos dados dos espectros de Ressonância Magnética Nuclear (RMN), com tetra metilsilano como referência interna e dados das variações químicas expressas em parte por milhão. Na descrição da estrutura dos compostos desta invenção o radical heterocíclico "2,3-di-hi-dro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-ilo" é representado pela fórmula seguinte:

H

EXEMPLO 1 4-[2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-il)oxi]-N-[2-(1-piperidinil)etil]butanamida 0

^ o

Aqueceu-se sob agitaçao a temperatura de 200 C e sob uma atmosfera de azoto uma mistura de 1,10 g (1,23 ml, 8,6 mmol) de 1-(2-aminoetil)-piperidina com 2 g (6,6 mmol) de 4-[2,3-di--hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi-butanato de metilo. Adicionaram-se outras porções de 1-(2-aminoetil)-piperidina, 1,10 g (1,23 ml, 8,6 mmol), após 5 minutos e depois novamente após 30 minutos. Decorrida a agitação durante mais 75 minutos, ã temperatura de 200°C, o produto constituído por uma base livre impura arrefecido foi dissolvido em metanol mediante a adição de um excesso de uma solução a 10% de cloreto de hd. drogénio em etanol.

Evaporou-se o dissolvente, triturou-se o resíduo numa mistura de metanol e éter dietílico, recolheu-se o sólido (ren dimento 79%) e cristalizou-se com isopropanol para se obterem 2,47 g do cloridrato de 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5--b]quinolin-7-il)-oxi]-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-butanamida, P. F. não determinável, decomposição a 200°C.

Anal. Calcd. para C21H27N503_^HC^: C, 53,62; H, 6,21; N, 14,89.

Determ: C: 54,16; H, 6,28; N, 14,67%. 1H-RMN (DMSO) delta 1,20 a 1,40 (lH,m) e 1,60 a 1,90 (5H,m), 1,98 (2H, t, J=7Hz), 2,31 (2H, t, J=7Hz), 2,82 (2H,m), 3,05 (2H, m), 3,30 a 3,60 (4H, m), 4,02 (2H, t, J=6Hz), 7,18 (lH, dd, J=9Hz, J1= 2,5Hz), 7,38 (1H, d, J=2,5Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=9Hz), 7,00 a 8,00 (1H, bs), 8,44 (1H, t, J=5Hz), 10,63 (1H, bs), 11,40 (1H, s). EXEMPLO 2 4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-il)oxi]-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)metil]butanamida

O

De acordo com o processo descrito no Exemplo 1 e median te reacção de 2-(l-etil-2-pirrolidinil)-etilamina com 4-[(2,3-di -hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi-butanoato de metilo (2 g), seguidas de cristalização da base livre impura em dimetilformamida aquosa obtiveram-se 1,70 g do composto em títu- -30- / lo com o rendimento de 65%., P.F. 233-237°C.

Anal. Calcd. para C21H27N5°3: C' 63,46; H, 6,85; N, 17,62%. Determ: C, 65,50; H , 6,69; N, 18,05%. 1H-RMN (DMSO) delta 0,98 (3H, t, J=7Hz), 1,35 a 1,95 (4H, m), 1,97 (2H, t, J=7Hz), 2,00 a 2,60 (3H, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 2.65 a 3,05 (3H, m), 3,25 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6Hz), 7,11 (2H, dd, J=9Hz J1=2,5Hz), 7,28 (1H, d, J=2,5Hz), 7,48 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, bs), 10,97 (lH, bs) e 11,35 (1H, bs) . EXEMPLO 3 4-[2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-il)oxo]-N-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]butanamida

O iaq-o-(ch2)3

II

C-NH

Analogamente ao processo descrito no Exemplo 1 preparou--se, mediante reacção de 2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etilamina com 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]--butanoato de metilo (2 g) , seguidas de cristalização da base ljL vre impura em dimetilformamida aquosa, 1,83 g do produto em título sob a forma de um hidrato parcial e com o rendimento de 70%, P.F. 248-251°C.

Anal. Calcd. para C2iH23N5°3: 0,2H2O: C, 62,89; H, 6,89; N, 17,47; H20; 0,90%. Determ: C, 61,51; H, 6,46; N, 16,92; H20, 0,67%. 1H RMN (DMSO) delta 1,22 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,60 a 2,00 (5H, m), 2,13 (3H, s), 2,25 (2H, t, J=7Hz), 2,86 (1H, m), 3,03 (2H, m) , 4,00 (2H, t, J=6Hz) , 7,11 (1H, dd, J=9Hz, ^=2,5Hz) , 7,48 (1H), 7,64 (1H, d, J=9Hz), 7,85 (1H, t, J=5Hz), 7,28 (1H, d, J=2,5Hz), 10,99 (1H, bs) e 11,36 (1H, bs) . EXEMPLO 4 4-(2,3-di-hidro-l-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin--7-iloxi) -N- [1 -(fenilmetil) -4-piperidiniljfbutanamida

Uma mistura de 2 g (7 mmoles) de ácido 4-[(2,3-di-hidro--2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]-butílico com 1,59 g (1,70 ml, 8,4 mmoles) de 4-amino-l-benzilpiperidina, 1,54 g (2,12 ml, 15,2 mmoles) de trietilamina, 2,87 g (2,25 ml, 10,4 mmoles) de azida de difenilfosforil, uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina e 40 ml de dimetilformamida, foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 18 horas .

Em seguida diluiu-se a mistura com água e recolheu-se o produto sob a forma de base livre não purificada. Após secagem ao ar ressuspendeu-se a base livre em metanol, acidificou-se com uma solução a 10% de cloreto de hidrogénio em etanol, evaporou--se a solução e redissolveu-se o resíduo em metanol. A diluição da solução de metanol com éter dietílico proporcionou 3,00 g (rendimento 80%) do dicloridrato hidratado da 4-(2,3-di-hidro--2-oxo-lH-imidazo[4, 5-b]quinolin-7-iloxi]-N-[1-(fenilmetil)-4--piperidinil] -butanamida, P. F. 202-2.04°C.

Anal. Calcd. para C26H29N5°3·2HC1. 0,41^0: C, 57,87; H, 5,94; N, 12,98; H20, 1,34. Determ: C, 58,16; H, 6,22; N, 13,05; H20, 1,62%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta 1,65 a 2,10 (6H, m), 2,25 e 2,38 (2H, triplets, J=6Hz), 3,00 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,21 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5 Hz), 7,38 (4H, m), 7,68 (3H-, m) , 7,79 (1H, d, J=9Hz) , 8,17 e 8,44 (1H, dois dupletos, J=7Hz), 11,20 (1H, bs), 11,45 (1H, s), 11,90 (1H, bs). EXEMPLO 5 N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-[2,3-dihidro-2- > -oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-il)oxi]butanamida 0

Uma mistura de 2g (7 mmoles) de ácido 4-[2,3-di-hidro--2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi] butírico, 1,66 g (8,3 mmoles) de dicloridrato de 3-aminoquinuclidina, 2,95 g (4,05 ml, 29 mmoles) de trietilamina, 2,87g(2,25 ml, 10,4 mmoles) de azida de difenilfosforilo, uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina e 40 ml de dimetilformamida, foi submeti, da a agitação à temperatura ambiente durante 54 horas. Em segui da dilui-se a mistura com água e recolheu-se a parte insolúvel. Este material na quantidade de 2,2 g após secagem, suspendeu-se em metanol, acidificou-se com uma solução a 10% de cloreto de hidrogénio em etanol, evaporou-se a solução e triturou-se o re síduo com uma mistura de metanol e éter dietílico para se obter 2,34 g do dicloridrato de N-(1-azabiciclo-[1.1.1]-oct-3-il)-4--[2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]-buta namida, (rendimento 71%) P. F. 242-245°C. -34-

Anal. Calcd. para C22H25N5°3* 2HC1: C' 53,85; Hf 5,81? N, 14,95. Determ: C, 54,22; H, 5,88; N, 14,86%. ^H-RMN (DMSO) delta 1,50 a 2,20 (7H, m) , 2,33 (2H, bs) , 2,90 a 3,30 (5H, m), 3,49 (1H, m), 4,02 (2H, bs), 7,16 (1H, d, J= =8Hz), 7,37 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=8Hz), 8,63 (1H, bs), 8,00 a 9,00 (1H, bs), 10,74 (1H, bs) , 11,32 (1H, bs). EXEMPLO 6 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-iloxi)-1-oxobutil]-4-(1-piperidinil)piperidina

A reacção de 4-(1-piperidinil)-piperidina com 1 g do ácido 4-[(2,3-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi--butírico num processo análogo ao descrito no Exemplo 4 forneceu 1,55 g do composto em título sob a forma do dicloridrato hidrata do, com o rendimento de 89%, eumP. F. não determinável.

Anal. Calcd. para ^4^31^5^3 ·ZHCl.E^O: C, 54,55; H, 6,68; N, 13,26; E^O, 3,41. Determ: C, 54,91; H, 6,62? N, 13,27 ? -35- /r H20, 5,59%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta: 1,20 a 1,78 (6H, m) , 1,78 a 2,20 (6H, m), 2,49 (3H, m), 2,80 (2H, bs), 2,99 (1H, t, J=12Hz), 3,30 (3H, m), 4,03 (1H, d, J=12Hz), 4,06 (2H, t, J=6Hz), 4,53 (1H, d, J=12Hz), 6,37 (1H, bs), 7,19 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5 Hz) , 7,39 (1H, d, J=2,5Hz), 7,62 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=9Hz), 10,82 (1H, bs), 11,25 (1H, s). EXEMPLO 7 1- [4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-il)oxi]-1-oxobutil]-4-metilpiperazina

O CH3 II /—\ IAQ-O- (CH0) -.C-N N· w A reacção de N-metilpiperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3--di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]-butírico , de acordo com um método análogo ao descrito no Exemplo 4 forneceu o composto em título sob a forma de dfclcaldrato Hidratado , com o rendimen to de 2,85 g, 92%, e um P.F. 286°-288°C (com decomposição).

Anal. Calcd. para cigH23N5°3· 2HC1. 0.4H2O: C, 50,77; H, 5,79; N, 15,58; H20, 1,60. Determ: C, 50,87, H, 5,65; N, 15,58; H20, 1,21%. 6- RMN (DMSO-d6) delta 1,99 (2H, t, J=7Hz), 2,55 (2H, t, J=7 Hz), 2,70 (3H, d, J=4Hz), 2,80 a 3,20 (3H, m), 3,34 (2H, d, J=12Hz), 3,49 (1H, t, J=13Hz), 4,06 (3H, t, J=7Hz), 4,42 (1H, d, J=13Hz), 7,18 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,35 (1H, d, J=2,5Hz), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=9Hz), 11,22 (1H, d, J=10Hz), e 11,65 (1H, bs). EXEMPLO 8 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-iloxi)-1-oxobutil]-4-(2-metilpropil)piperazina

O

A reacgão de N-(2-metilpropil)-piperazina com 1 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxo]-butírico, de acordo com um método análogo ao descrito no Exemplo 4 forneceu 1,47 g do composto em titulo sob a forma do dicloridrato hidratado, com o rendimento de 92%, e um P.F. 240°--243°C.

Anal. Calcd. para C22H29N5°3* 2HC1* °·5η20: C/ 53'56' H/ 6,54 N, 14,20; H20, 1,83. Determs C, 53,45? H, 6,29; N, 14,07; H2o;, 7,03% 37- 1H-RMN (DMSO-d6) delta: 0,95 (6Hf d, J=6,5Hz), 1,95 a 2,15 (3H, m), 2,55 (2H, t, J=5,5Hz), 2,87 (2H, t, J=6Hz), 2,80 a 3,10 (2H, m), 3,30 (1H, t, J=12Hz), 3,41 (2H, d, J=10Hz), 3,73 (1H, t, J=12Hz), 3,99 (1H, d, J=13Hz), 4,06 (2H, t, J=6Hz), 4,36 (1H, d, J=13Hz), 7,19 (1H, dd, J=9Hz, J'«2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=9Hz), 10,92 (1H, bs) e 11,30 (1H, s).

J EXEMPLO 9 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-iloxi)-1-oxobutil]-4-(2-etilbutil)piperazina

A reacção de N-[2-(etil)-butil]-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxo-butírico, mediante a aplicação de um processo análogo ao descrito no Exemplo 4 forneceu o composto em título, 3,59 g, sob a forma do dicloridrato hidratado, com o rendimento de 100%, e um P.F. 1.98°-201°C.

Anal. Calcd. para C24H33N5°3.2HC1: C, 56,25; H, 6,88? N, 13,67. Determ: C, 56,30; H, 7,07; N, 13,47%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta: 0,79 (6Hf t, J=7,5Hz), 1,25 a 1,50 (4H, m), 1,68 (1H, quinteto, J=6Hz), 1,98 (2H, quinteto, J= =6Hz), 2,54 (2H, m) , 2,80 a 3,10 (4H, m), 3,28 (1H, t, J=12 Hz), 3,43 (2H, d, J=10Hz), 3,73 (1H, t, J=13Hz), 4,04 (3H, m), 4,37 (1H, d, J=13Hz), 4,80 (2H, bs) , 7,19 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz), 7,39 (1H, d, J=2,5Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=9Hz), 10,90 (1H, bs) e 11,39 (1H, s) . EXEMPLO 10 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin--7-iloxi)-1-oxobutil]-4-(2-metoxietil)piperazina iaq-o-(ch2)3

O

°-CH3 A reacção de N-(2-metoxietil)-piperazina com 1 g do áci do 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxo]--butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4 que forneceu 1,3 g do composto em título, sob a forma do diclori-drato hidratado, com o rendimento de 76%, e um P.F. 227°-231°C.

Anal. Calcd. para C21H27N5°4· 2HC1.0.5H2O: C, 50,92; H, 6,11; N, 14,14; H20, 1,82. Determ: C, 51,25; H, 6,31; N, 14,05; H20, 2,95%. -39- A' ^H-EMN (DMSO-d^) delta: 1,98 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,54 (2H, m) , 2,85 a 3,20 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,40 a 3,70 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=5Hz), 4,06 (3H, m), 4,40 (1H, d, J=13Hz), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz), 7,36 (1H, d, J=2,5Hz), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=9Hz), 11,24 (1H, s) e 11,36 (1H, bs). EXEMPLO 11 1-[4-[2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-il)oxi]-1-oxobutil]-4-fenilmetilpiperazina

O / \

IAQ-O- (CH0) -C-N N. w \\ n

Preparou-se mediante reacção de N-benzilpiperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exem pio 4, seguido de cristalização da base livre impura em dime-tilformamida , 2,12 g do composto em título, com o rendimento de 68%, e um P.F. 267°-269°C.

Anal. Calcd. para C25H27N5°3: C/ 15,72.

Determ: C, 66,98; H, 6,14; N, 15,85%. 1H-FMN (DMSO-d6) delta 1,97 (2H, t, J=7Hz), 2,27 (4H, m) , 2,48 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (6H, bs), 4,04 (2H, t, J=7Hz), 7,12 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,15 a 7,35 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=9Hz), 10,94 (1H, s), 11,35 (1H, s) .

Repetindo-se o processo com 5 g de ácido 4-[(2,3-di-hi dro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]-butírico obtive ram-se 7,65 g da-base livre impura com o rendimento de 98%. A cristalização de 3,65 g deste material em dimetilformamida aquo sa forneceu 2,9 g de 1-[4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5--b]quinolin-7-il)-oxo]-1-oxobutil]-4-fenilmetilpiperazina analiticamente pura.

Anal. Calcd. para N, 15,60; H20, 0,8. C«r-Ho-N,-0_ . 0.2Ho0: 25 27 5 3 2 Determ: C, 66,60; C, H, 66, 86; H, 6,15; 6,19; N, 16,00; H20, 0,09%.

Uma amostra de 5 g da base livre convertida no correspondente dicloridrato e triturada com metanol e éter dietílico forneceu o composto em título sob a forma do dicloridrato hidratado, com o rendimento de 4,20 g,90%, e um P.F. 210°-216°C.

Anal. Calcd. para C2^H2^N^02-2HC1. 0,lH2O: C, 57,72; H, 5,66 N, 13,47; H20, 0,35. Determ: C, 58,12, H, 5,90; N, 13,40: H20, 0.39%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta 1,98 (2H, t, J=7Hz), 2,53 (2H, m), 2,80 a 3,40 (5H, m), 3,60 (1H, t, J=12Hz), 4,05 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, d, J=4Hz) , 4,42 (1H, d, J=12Hz) , 7,20 (1H, dd, J=9Hz;, -41- -41- f J =2,5Hz), 7,41 (4H, m) , 7,61 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=9Hz), 10,19 (1H, bs), 11,39 (1H, s), 11,89 (1H, bs). EXEMPLO 12 1-[5-[2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-il]oxi]-1-oxopentil]-4-pentilmetilpiperazina

O iaq-o-(ch2)4 II / \ C-N N__

i I A reacção de N-benzilpiperazina com 2 g do ácido 4—[(2,3— -di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxo]-pentano , analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu 2,7 g do composto em titulo, sob a forma do dicloridrato hidratado, com o rendimento de 76%, e um P. F. 190°-195°C (com decomposição).

Anal. Calcd. para . 2HC1. 0,1H20: C, 58,46; H, 5,89; N, 13,11; H20, 0,34. Determ: C, 58,12; H, 5,91; N, 12,84%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta: 1,55 a 1,85 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,75 a 3,30 (5H, m), 3,60 (1H, t, J=12Hz), 4,04 (3H, m), 4,31 (2H, m), 4,41 (1H, d, J=13Hz), 7,20 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz), 7,41 (4H, m), 7,26 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9Hz), 11,45 (1H, s) e 11,94 (1H, bs).

-42- S EXEMPLO 13 1-[4-(2,3-dihiâro-2-oxo-lH-imidazo-(4,5-b)quinolin-7--iloxi)-1-oxobutil]-4-[(4-fluorofenil)metil-piperazina O 1 / \

A reacção de N-(4-fluorobenzil)-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi] -butírico, analogamente, ao processo descrito no exemplo 4, forneceu do dicloridrato hidratado, solvatado com éter dietílico com o rendimento de 4g, 100%, e um P. F. indeterminado e decomposição à temperatura de 200-220°C.

Anal. Calcd. para Cgjj^gFNgOg. 2HC1.0.2^0.0,4 C^H^gO: C, 56,09; H, 5,74; N, 12,30; H^O, 0,63.

Determ; C, 55,83; H, 6,36; N, 12,73; E^O, 0,75%. H-RMN (DMSO-d6) delta 1,03 (1,2H, t, J=7Hz), 1,97 (2H, quinteto, J=6Hz), 2,52 (2H, m), 2,80 a 3,30 (5H, m), 3,34 (0,8H, q, J=7Hz), 3,59 (1H, t, J=12Hz), 4,03 (3H, t, J=7Hz), 4,31 (2H, bs), 4,42 (1H, d, J=15 Hz), 5,60 (1H, bs), 7,20 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=2,5Hz), 7,69 (3H, m), 7,99 (1H, d, J=9Hz), 11,49 (1H, s, NH), 11,93 (1H, bs). -43? * EXEMPLO 14 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-(iloxi)-1-oxobutil- 4-[[3-trifluorometil)fenil]metil]piperazina — ' -.......* — - - -------- - - - ------------ -

IAQ-O-(CH2)3C-N / \ N. w 3

CF A reacção de N-[3-(trifluorometil)-benzil]-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2f3-di-hidro-^2-oxo-lH-imidazo[4#5-b]qui-nolin-7-il)-oxi]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu, após cristalização com metanol e éter dietílico, o composto em título sob a forma do dicloridrato hidratado, rendendo 3,32 g, 83% de rendimento, e P. F. 198-208°C.

Anal. Calcd. para 2HC1 0,5 H20: C, 52,45; H, 4,91 N, 11,77; H20, 1,51 . Determ: C, 52,83; H, 5,24; N, 11,39; H20, 0,76%. 44- EXEMPLO 15 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-l-H-imidazo[4,5-b]quinolin-7-iloxi)-1-oxobutil]-4-(4-metoxifenil)metil]piperazina 1 / \

IAQ-O-(CHL)_C-N N w OCH3 A reacção de N-(4-metoxi)-benzil)-piperazina com 2 g do ácido 4- [ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxi]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu o composto em título, após cristalização em metanol e éter dietílico, sob a forma do dicloridrato hidratado , rendendo 3,02 g, 79% de rendimento, e P.F. 200-207°C.

Anal. Calcd. para C26H2gN5O^-2HC1.0,5 H20: C, 56,02; H, 5,79.; N, 12,57; Í^O, 1,62, Determ: C, 56,32; H, 6,44; N, 12,61; H20, 1,66%. ^H-RMN (DMSO-d6) delta 1,98 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,80 a 3,30 (5H, m), 3,58 (1H, t, J=12Hz), 3,74 (3H, s), 4,05 (3H, bs) , 4,32 (2H, bs), 4,43 (1H, d, J=12Hz), 6,95 (2H, d, J=6Hz), 7,20 (1H, d, J=9Hz), 7,39 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=6Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=9Hz). EXEMPLO 16 1-[4-(2,3-dihiâro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-iloxi) -1-oxobutil] -4- (2-tienilmetil) piperazina O I / \

A reacção de N-(2-tienilmetil)-piperazina com 2 g do áci. do 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]--butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu o composto em titulo, após suspensão em metanol, sob a forma do dicloridrato; rendimento 3,50 g, 95% de rendimento , P. F. 244-245°C (com decomposição).

Anal. Calcd. para C23H25N5°3S.2HC1:C 52,68; H, 5,19; N, 13,36. Determ: C, 52,69; H, 5,51; N, 13,06%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta 1,97 (2H, quinteto, J=6Hz), 2,52 (2H, m) , 2,80 a 3,40 (5H, m), 3,58 (1H, t, J=12Hz), 4,05 (3H, t, J=6Hz), 4,44 (1H, d, J=12Hz), 4,53 (2H, bs), 7,10 (1H, dd, J=5Hz, J1=2,5Hz), 7,20 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,40 (2H, m), 7,66 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9Hz), 11,42 (1H, s) , 11,80 (1H, bs), 12,04 (1H, bs). EXEMPLO 17 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin· 7-iloxi)-1-oxobutil]-4-(3-tienilmetil)piperazina

O

A reacção de N-(3-tienilmetil)-piperazina com o ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)-oxi]-bu tírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forne ceu 3,35 g do composto em titulo, apôs cristalização em metanol e éter dietílico, sob a forma do dicloridrato, com o rendimento de 91%, P. F. indeterminãvel e decomposição a 245°-250°C.

Anal. Calcd. para C23H25N5°3S· 52,68; H, 5,19; N, 13,36. Determ: C, 52,83; H, 5,53; N, 13,47%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta 1,98 (2H, quinteto, J=6Hz), 2,54 (2H, m), 2,70 a 3,10 (2H, m), 3,13 (1H, t, J=13Hz), 3,23 (3H, bs), 3,59 (1H, t, J=13Hz), 4,06 (3H, t, J=6Hz), 4,30 (2H, d, J=4Hz), 4,42 (1H, d, J=13Hz), 7,19 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,39 (2H, m) , 7,77 (2H, m), 9,88 (1H, bs), 11,34 (1H, s), 11,95 (1H, bs). -47- EXEMPLO 18 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-iloxi)-1-oxobutil]-4-[tetrahidro-lH-piran-2-il)-etil]piperazina

A reacção de N-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-metil]-piperazina com 1 g de ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-il)-oxo]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu o composto em título sob a for ma do dicloridrato hidratado, com o rendimento de 1,33 g, 77%, P. F. 222-232°C.

Anal. Calcd. para 024Η3ΐΝ5Θ4* 2HC1.H20: C, 52,95; H, 6,48; N, 12,87; H20, 3,31. Determ: C, 53,28; H, 6,44; N, 12,73; H20, 9,68%. 1H-RMN (DMS0-6d) delta: 1,30 a 1,60 (4H, m), 1,98 (2H, t, J= r 6,5Hz), 2,54 (2H, m), 2,80 a 3,30 (5H, m), 3,35 a 3,70 (4H, m), 3,83 (2H, d, J=10Hz), 4,06 (2H, t, J=6Hz), 3,95 a 4,05 (1H, m) 4.37 (1H, m), 6,57 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J=9Hz, j'=2,5Hz), 7.37 (1H, d, J=2,5Hz), 7,61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=9Hz) , 11,10 (1H, bs) e 11,27 (1H, s).

EXEMPLO 19 1-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-l-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-iloxi)-1-oxobutil]-4-(2-piridinil)piperazina

O

IAQ-0-(CH2)3C-N I /—\ N. A reacção de 1-(2-piperidinil)-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxi]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu 3,38 g do composto em título sob a forma do clori-drato hidratado, com o rendimento de 96%, P.F. 195-200°C (com decomposição).

Anal. Calcd. para C23H24N6°3*2HC1'H20: C, 52,78; H, 5,40; N, 16,06; h20, 3,44. Determ: C, 52,49; H, 5,96; N, 15,45; H20, 2,65%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta 1,99 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (2H, t, J= =6Hz), 3,50 a 3,95 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 6,95 (1H, t, J=6,5Hz), 7,18 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,35 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=9Hz), 8,00 (2H, m), 11,35 (1H, s). EXEMPLO 20 1-[4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)oxi]-1-oxobutil]-4-(2-pirimidinil)piperazina

A reacção de N-(2-piperidinil)-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxi]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu 3,67 g do composto em título sob a forma do dicloridra to hidratado, rendimento 100%, P. F. 184-187°C.

Anal. Calcd. para C22H23N7°3 * *H N, 18,70; B^O, 3,44. Determ: C, H20, 3,24%. 2 O:

C 50,54; 50,39; H, H, 5,08; N, 5,20; 18,55; ^H-RMN (DMSO-d6) delta 2,01 (2H, t, J=6Hz) , 2,38 (s) , 2,56 (2H, t, J=6Hz), 3,58 (4H, s), 3,78 (4H, 2s), 4,08 (2H, t, J=6Hz), 6,78 (1H, t, J=5Hz), 7,24 (2H, d, J=9Hz), 7,43 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=9Hz), 8,46 (2H, d, J=5Hz), 8,96 (2H, bs), 11,51 (1H, s). EXEMPLO 21 1-(ciclopentilmetil)-4-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-iloxi)-1-oxobutil-piperazino O iaq-o-(ch2)3

A reacção de N-ciclopentilmetil)-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxo-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu 3,0 g do composto em título sob a forma do dicloridra to hidratado, rendimento 84%, P.F.244-250°C (com decomposição).

Anal. Calcd. para . 2HC1. Ο,δΕ^Ο: C, 54,93; H, 6,65; N, 13,35; H20, 2,75. Determ: C, 55,19; H, 6,64; N, 13,42; H20, 7,11%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta; 1,99 (2H, t, J=6,5Hz), 2,22 (1H, sextupleto; J=7,5Hz), 2,54 (2H, m), 2,70 a 3,10 (4H, m), 3,21 (1H, t, J=13Hz), 3,43 (2H, m), 3,66 (1H, t, J=12Hz), 3,95 a 4,05 (1H, m), 4,06 (2H, tf J=6Hz), 4,39 (1H, d, J=13Hz), 7,18 (1H, dd, J=6Hz, J'=2,5Hz), 7,37 (1H, d, J=2,5Hz), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J-9Hz), 11,04 (1H, bs) e 11,22 (1H, s). EXEMPLO 22 1-(ciclohexilmetil)-4-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-iloxi)-1-oxibutil]piperazina

IAQ-0-(CH2)3C-N / \

N \_/

A reacção de N-(ciclo-hexilmetil)-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7--il)-oxi-butírico, analogamente ao processo descrito no Exem pio 4, forneceu o composto em título após cristalização com metanol/éter dietílico, sob a forma do dicloridrato hidratado, na quantidade de 3,75 g, rendimento 100%, P. F. 258-260°C. (com decomposição).

Anal. Calcd. para ^5^33^5^3 · 2HC1. 0,4 ^0: C, 56,48; H, 6,79; N, 13,18; H20, 1,36. Determ: C, 56,72; H, 7,47; N, 12,47; H20, 0,35%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta 0,93 (2H, q, J=llHz), 1,15 (3H, m), 1,50 a 1,95 (6H, m), 2,01 (2H, t, J=6Hz), 2,58 (2H, m), 2,90 a 3,20 (4H, m), 3,33 (1H, t, J=12Hz), 3,44 (2H, bs), 3,77 (1H, t, J=12Hz), 4,08 (3H, t, J=6Hz), 4,39 (1H, d, J=12Hz), 7,24 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,44 (1H, dd, J=2,5Hz), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=9Hz), 11,13 (1H, bs) , 11,50 (2H, bs) . EXEMPLO 23 1-(ciclohexilmetil)-4-[5-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4, 5-b]quinolin-7-iloxi)-1-oxopentil]-piperazina

O

A reacção de N-(ciclo-hexilmetil)-piperazina com 2 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il]--oxo]-pentanóico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu 3,15 g do composto em título sob a forma do diclo-ridrato hidratado, rendimento 88%, P. F. indeterminado.

Anal. Calcd. para C26H35N5°3.2HC1.0,8H20: C, 56,48; H, 7,04; N, 12,67; H20, 2,61. Determ: C, 56,41; H, 6,87; H20, 2,32%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta: 0,93 (2H, m), 100 a 1,40 (4H, m), 1,50 a 1,95 (9H, m), 2,44 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,24 (1H, t, J=12Hz), 3,42 (2H, d, J=10Hz), 3,69 (1H, t, J=13Hz), 4,04 (3H, m), 4,35 (1H, d , J=13Hz), 6,09 (2H, bs), 7,17 (1H, d, J=9Hz), 7,38 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=9Hz), 10,87 (1H, bs) e 11,26 (1H, s). Z8-53- f EXEMPLO 24 1-(ciclohexilmetil)-4-[6-(2,3-dihidro-2-oxo-lH- imidazo[4,5-b]quinolin-7-iloxi)-1-oxohexil]piperazina ^_______________________ _-___ 0

A reacção de N-(ciclo-hexilmetil)-piperazina com 1,5 g do ácido 5-[(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxo]-hexanóico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu 2,62 g do composto em título sob a forma do dicloridra to, rendimento 100%, P.F. 290-292°C (com decomposição).

Anal. Calcd. para . 0,7H20: C, 57,39; H, 7,21? N, 12,40 H20, 2,23. Determ: C, 57,25? H, 7,22? N, 13,23, H20, 3,26%. ^H-RMN (DMSO-d6) delta: 0,90 (2H, q, J=llHz) , 0,97 a 1,30 (3H, m), 1,30 a 1,90 (14H, m), 3,37 (2H, t, J=7Hz), 2,75 a 3,10 (4H, m), 3,24 (1H, t, J=12Hz), 3,42 (2H, m), 3,69 (1H, t, J=12Hz), 4,02 (3H, t, J=6Hz), 4,34 (1H, d, J=14Hz), 6,19 (1H, bs), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,38 (1H, d, J=2,5Hz), 7,63 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=9Hz), 10,92 (1H, bs) e 11,30 (1H, s) . -54- - y EXEMPLO 25 l-cicloheptanil-4-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5—b]quinolin-7-iloxi)-1-oxobutil]piperazina 0

A reacção de N-(ciclo-heptanil)-piperazina com 2 g do ácido 4- [2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo[4, 5-b]quinolin-7-il)--oxi]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu, após cristalização com metanol/éter dietílico , 2,78 g do composto em título sob a forma do dicloridrato hidra tado, rendimento 76%, P.F. 210-225°C.

Anal. Calcd. para ^25Η33Ν5°3 ^HCl 0,4 H^O: C, 56,48; H, 6,79; N, 13,18; H20, 1,36 . Determ: C, 56,67; H, 7,05; N, 12,97; H20, 1,14%. EXEMPLO 26 1- [4- [2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-imidazo [4, 5-b] -quinolin-l-il)oxi]-1-oxobutil]-4-fenilmetil-piperazina

A reacção de N-benzil-piperazina com 1,5 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-il)--oxo]-butírico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu o composto em título sob a forma do cloridrato hidrata do, 2,2 g, rendimento 83%, P. F. indeterminado.

Anal. Calcd. para C26H29N5°3· 2hc1-°/5h20: c# 57,68? H, 5,96 N, 12,94; H20, 1,66. Determ: C, 57,73; H, 6,50; N, 12,61? H20, 1,03%. 1H-RMN (DMSO-d6) delta: 1,98 (2H, q, J=6Hz), 2,50 (2H, m) , 2,80 a 3,40 (5H, m), 3,32 (3H, s), 3,61 (1H, t, J=12Hz), 4,06 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, d, J=4Hz), 4,42 (1H, d, J=13Hz), 7,18 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,29 (1H, d, J=2,5Hz), 7,40 (3H, m), 7,60 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=9Hz), 11,91 (1H, bs) . tf ./* r

EXEMPLO 27 1- (ciclo-hexilmetil) -4- [4- (2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-iloxi)-l-oxobutil]piperazina

A reacção de N-(ciclo-hexilmetil)-piperazina com 0,4 g do ácido 4-[(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quino-lin-7-il)-oxo]-butlrico, analogamente ao processo descrito no Exemplo 4, forneceu 0,71 g do composto em título sob a forma do dicloridrato hidratado, rendimento 100°C, P.F. indeterminado.

Anal. Calcd. para ^26Η35Ν5°3.2HC1. Ο,Η^Ο: C, 56,67; H, 7,03; N, 12,71; H20, 2,29. Determ: C, 57,23; H, 7,14; N, 12,01; H20, 2,52. 1H-RMN (DMSO-d6) delta: 0,94 (2H, q, J=llHz), 1,15 (3H, m) , 1,55 a 1,90 (6H, m), 2,00 (2H, t, J=6,5Hz), 2,56 (2H, m), 2,80 a 3,05 (4H, m), 3,19 (1H, t, J=ll,5Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,63 (1H, t, J=ll,5Hz), 3,80 (bs), 3,90 a 4,15 (4H, t, J=6Hz), 4,38 (1H, d, J=13Hz), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J1=2,5Hz), 7,30 (1H, d, J=2,5Hz), 7,66 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=9Hz) e 10,42 (1H, bs).

Claims

-57·/ . REI VINDI CA Ç A 0 1

1.- Processo para a preparação de compostos de forrou la- geral

0 H, ii Λ O-(CHrt) C-H (I) 2 n \ •*3 na qual n representa um numero inteiro de 3 a 5;

R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; K-2 representa ttm átomo de hidrogénio; Rg representa um grupo 1-piperidiniletilo, 1-ben-zilpiperidin-4-ilo, 4- (1-piperidinil) -piperidina, (l-alquil-2-pirrolidinil)-aqluilo em que o grupo alquilo comporta de 1 a 4 átomos de carbono, ou 3-quinuclidínilo; ou R2 e R^ considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um grupo de fórmula geral 4-R^-piperazin-l-ilo, na qual S

\ Β.^ representa um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxietilo com 3 a 7 átomos de carbono, piridinilo, pirimidinilo, tetra-hidropira-nilmetilo, tienilmetilo, um grupo de fórmula gja-ral cicloalquil na· qual m. representa ze J ro ou 1 e o grupo cicloalquilo comporta 5 a 7 átomos de carbono, excepto que m representa 0 quan do o grupo cicloalquilo comporta 7 átomos de car bono, ou benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-trifluorome tilbenzilo ou 4-alcoxibenzilo em que o grupo al- ' coxi contém. 1 a 4 átomos de carbono; e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ca-racterizado pelo facto: (a) de se ligar um ácido carboxllico de fórmula geral

R^ representa um grupo alquilo inferior e n repre_ senta um número inteiro de 3 a 5; com uma amina de fórmula geral Ro H-N (III) I -59- -59-

na qual R2 representa um. átomo de hidrogénio; representa um grupo 1-piperidiniletilo, zilpiperidin-4-ilo, 4-(1-piperidinil)-piperidina, (l-alquil-2-pirrolidinil)-alquilo em que o .grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou 3-qujL nuclidinilo; ” R2 e R^ considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um grupo de fórmula geral 4-R^-piperazin-l-ilo na qual R^ representa um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxietilo com 3 a 7 átomos de carbo_ no, piridinilo, pirimidinilo, tetra-hidropira-nilmetilo, tienilmetilo, um grupo de-fórmula geral cic 1 o alquil- (CH^)m na qual m representa zero ou 1 e o grupo cicloalquilo contém 5 a 7 átomos "de carbono excepto que m representa"0 quando o grupo cicloalquilo contém 7 átomos de carbono, ou benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-trifluorometilbenzi-lo ou 4-alcoxibenzilo em que o grupo alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono; e (b) de se converter a base livre de um composto de fórmula geral I, se apropriado, em um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. (b) de se converter a base livre de um composto de fórmu la geral I, se apropriado, em um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostcs de fórmula geral I na qual represen ta um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio e R2 e R^, conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados, formam um grupo de fórmula geral 4-R^-piperazin-l-ilo· na qual R4 tem os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos, de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e e conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados, formam um grupo de fórmula geral 4-R^-piperazin-l-ilo na qual R^ representa um grupo de fórmula geral cicloalquil- (CI^^ na qual m representa zero ou um e o grupo cicloalquilo contém 5 a 7 átomos de carbono excep-to que m representa 0 quando o grupo cicloalquilo contém 7 áto- mos de carbono, caracterizado pelo facto de utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-/ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazoi/' 4,5-b_7quino lin-7-il)-oxi^7-N/' 2-(1-piperidinil)-etil_7-butanamida ou um seu sal, caracterizado pelo facto de se ligar 1-(2-aminoetil)--piperidina com 4-/Γ(2/3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazoZ'4,5-b_7qui nolin-7-il)-oxi_7-butanoato de metilo.
6. - Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação de (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/f*4,5-b JTquino- lin-7-il) -οχί_7-Ν-,Λ (l-etil-2-pirrolidinil) -metil J7-butanamida, caracterizado pelo facto de se ligar 2-(l-etil-2-pirrolidinil)--etilamina com 4-/T" (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/74,5-b_/guino lin-7-il)-oxiJ7“^utanoato de metilo.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-/^ (2,3-di-hidro-2-oxo-iH-imidazo/T 4,5-bJ7quino lin-7-il)-oxo _7-N~ZT2-(l-raetil-2-pirrolidinil)-etilj7“butanami-da, caracterizado pelo facto de se ligar 2-(l-metil-2-pirrolidi nil)-etilamina com 4-J_ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo,£* 4,5-bJ7çui nolin-7-il)-oxi^-butanoato de metilo.
8,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/4,5-b J^quinolin--7-iloxi)-N-/* 1-(fenilmetil)-4-piperidinil_7-butanamida, carac-terizado pelo facto de se ligar o acido 4-/* (2,3-di-hidro-2--oxo-lH-imidazo/, 4,5-bJ7g^inolin-7-il) -oxi_7~butírico com 4-ami no-l-benzilpiperidina.
9-- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N-(l-azabicicloZP’2.2.2j7oct-3-il)-4-JT (2,3-di-hi dro-2-oxo-lH-imidazo/” 4,5-b J7"-quinolin-7-il) -oxi_7-butanamida, caracterizado pelo facto de se·- ligar o ácido 4-/* (2,3-di-hidro--2-oxo-lH-imidazoZ”4,5-b_J7quinolin-7-il) -oxi^_7-butírico com o dicloridrato de 3-aminoquinuclidina.
10..- Processo.de acordo.com a reivindicação 1, para a preparação de 1~jT4-(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazoZ”4,5-b£qu±-nolin-7-iloxi)-l-oxobutilJ^-4-(1-piperidinil)-piperidina,. carac terizado pelo facto de se. ligar 4-(1-piperidinil)-piperidina com o ácido (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/~4,5-b^_7quino-lin-7-il)-oxiJT-butírico.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -preparação de l-£ 4- (2,3-di-hidror-2-oxo-lH-imidazoZT4,5-b_7-qui nolin-7-il)-oxij7-l-oxobutil_7-4-metilpiperazina, caracterizado pelo facto de se ligar N-metilpiperazina com o ácido 4-£ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo^"4,5-b_7quinolin-7-il-oxiJ7- butírico.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-£ 4-(2,3-di-h.idro-2-oxo-lH-imiâazo/T4,5-b „7qui nolin-7-iloxi)-l-oxobutilj7“4-(2-metilpropil)-piperazina, ca-racterizado pelo facto de se ligar N-(2-metilpropil)-piperazi-na. com o ácido (2r3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/4/5-bJ7guino lin-7-il)-oxi_7"butírico.
13. - Processo., de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-£4-(2,3^âi-hidro-2-oxo-lH-imidazOjíT4,5-b_7qui-nolin-7-iloxi) -l-oxobutil_7-4- (2-metoxietil) -piperazina, carácter izado pelo facto de se ligar N-(2-metoxietil)-piperazina com o ácido 4-/Γ(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/ 4,5-b^/quinolin-?--il)-oxi _3?-butírico.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-£A-£ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/T 4, 5-bJ7qui nolin-7-il) -oxi_7l-oxobutilJ^-4-fenilmetil.-piperazina, caracte-rizado pelo facto de se ligar N-benzilpiperazina com o ácido 4--£ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/T4,5-b_7quinolin-7-il) -oxiJT-' -butírico.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ±-£ 5-£ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo4f 4, 5-b_7qui nolin-7-il)-oxiJ7“l-oxopentilJ7-4-fenilmetilpiperazina, caracte- rizado pelo facto de se ligar N-benzilpiperazina com o ácido 4-jf* (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/~4,5-b_^quinolin-7-il) -oxi_J7--pentano.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-^4-( 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/~4,5-bJ7qui-nolin-7-iloxi) -l-oxobutilJ7-4-^ (4-fluorofenil) -metil_7~pipera-zina, caracterizado-pelo facto de se ligar N-(4-fluorobenzil)--piperazina com o acido 4-/” (2/3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazoJ/^4, 5--b _7quino 1in-7-il) -oxi__7-butirico.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-^4-(2/3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo^'4/5-bJ7<íui"· nolin-7-iloxi) -1-oxobutil^7-4-^£ 3-trif luorometil) -fenil_J7-me-til,_7-piperazinar caracterizado pelo facto de se ligar N-£ 3-- (trifluorometil)-benzil^-piperazina com o ãcido 4-/” (2,3-di--hidro-2-oxo-lH-imidazo/4,5-hJ7quinolin-7-il) -oxi J7-butí rico.
18. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-^4-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/'*4/5-b J7quino lin-7-iloxi) -l-oxobutil_7-4-J/’ (4-metoxifenil) -metil_7-piperazi-na, caracterizado pelo facto de se ligar N-/~ (4-metoxi) -benzilJ7--piperazina com o ãcido 4-/ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazQ/~4,5--b J^quinolin-?-!!) -oxi^-butírico.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-£ 4- (2,3-di-hidro-2-oxo-lE-imidazq/4,5-bJ7qui nolin-7-iloxi) -l-oxobutil-7-4- (2-tienilmetil) -piperazina, ca-racterizado pelo facto de se ligar N-(2-tienilmetil)-piperazi na com o acido A-f (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo^T4,5-b^qui nolin-7-il) -oxi^-butlrico.
20. - Processo de acordo.com a reivindicação 1/ para a preparação de l-^4-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo.£’4,5-b_7quÍ nolin-7-iloxi)-l-oxobutilJ7”4-(3-tienilmetil)-piperazina, ca-racterizado pelo facto de se ligar N-(3-tienilmetil)-piperazi na com o ácido A-C(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/*4,5-bJ7qui nolin-7-il) -oxi_7"-butírico ·
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-/" 4-Ç2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/~4,5-b_7qui nolin-7-iloxi) -l-oxobutil^-4-^ (tetra-hidro-lH-piran-2-il) --etil^/-piperazina, caracterizado pelo facto de se ligar N-/~ (tetra-bidro-2H-piran-2-il)-metil_7-piperazina com o ácido 4-/* (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo^"4,5-b^/qtainolin-?-!!) --oxi _7-butírico.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-jT4-(2,3-di-hidro-2-oxo-lK-imida2o/* 4,5-b 7qui nolin-7-iloxi)-l-oxobutil.^7-4-(2-piridinil)-piperazina, carac- terizado .pelo facto de se ligar I7(2-piridinil)-piperazina com o ácido (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/*4,5 -b_7quinolin-7- -il) -oxi_7-butírico.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-£ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo/4 ,5-b^qui nolin-7-il)-oxi-7-l-oxobutil>J7-4-(2-pirimidinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se ligar. N-(2-pirimidinil)-piperazina com o ácido 4-/" (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazoJ£’ 4,5-b__7qui nolin- 7 - il) -oxi ^-butiricc.
24. - Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação de 1-(ciclopentilmetil)-4-/“4-(2,3-di-hidro-2-oxo--IH-imidazo./'^ ,5-b_7quinolin-7-iloxi) -l-oxobutil_7-piperazina, caracterizado pelo facto de se.· ligar N- (ciclopentilmetil) -piperazina ccm 0 ácido 4r/“2,3-di-hidro-2-oxo-lK-iraidazo/*4,5-bJ7quinolin--7-il)-oxi^Z-butírico.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 1,. para a preparação de l-(ciclo-hexilmetil)-4-./*4-(2,3-di-hidro-2-oxo--IH-imidazqZ4,5-beJ7çpiinolin-7-iloxi) -l-oxobutil^-piperazina, caracterizado pelo facto de se ligar N-(ciclo-hexilmetil)-pipe razina com o ácido 4-/" (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazoZ" 4,5--b_7quinolin-7-il) -oxi J?“kutlrico.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-(ciclo-hexilmetil)-4-/" 5-(2,3-di-h.idro-2-oxo--lH-imidazo/” 4,5-b .7quinolin-7-iloxi)-1-oxopentil j7-piperazi-na, caracterizado pelo facto de se ligar N-(ciclo-hexilmetil)--piperazina com o acido 5-^T (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazq/*4,5--b J7guinolin-7-il) -oxi ^-pentanõico.
27. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-ciclo-heptanil-4-/”4r-(2,3-di-hidro-2-oxo-lH--imidazoiT 4,5-bJ7-quinolin-7-iloxi)-l-oxobutil^7-piperazina, caracterizado pelo facto de se ligar N-(ciclo-heptanil)-piperazina com o ácido 4-Z~ (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo-^'4,5--bJ7<3Uinolin-7-il) -oxiJ7-butírico.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4- (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazo^”4,5- -b J/quinolin-7 - iloxi) .-1-oxobutil ^7-4-^ (2-etil) -butil^7-pipe-razina, caracterizado pelo facto de se ligar N-^T(2-etil)-bu-til_7-piperazina com o ácido 4-,/- (2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imida-z9/4,5-b/7quinolin-7-il) -oxi J^-butirico.
29. - Processo de acordo, com a reivindicação 1, para a preparação de 1-(ciclo-hexilmetil)-4-/~6-(2,3-di-hidro-2-oxo--lH-imidazo/ 4,5-b^quinolin-7-iloxi) -l-oxo-hexil/7-piperazi-na, caracterizado pelo facto de se ligar N-(ciclo-hexilmetil)- -piperazina com o ácido 6-.ΖΓ (2,3 -di-hidro-2 -o xo - 1H- imidazo/’" 4,5--b ^guinolin-7-il) -oxo Jz-hexanõico.
30. - Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-/Γ2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-imidazo/-4/5--bJ7quinolin-l-il)-oxi _7-l-oxobutil _7-4-fenilmetil-piperazina, caracterizado pelo facto de se ligar N-benzilpiperazina com o ácido 4-/*.(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-imidazoZ’ 4,5-bJ7guino lin-7-il)-oxiJ7-butírico.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-(ciclo-hexilmetil)-4-^4-2,3-di-hidro-l-metil--2-oxo-lH-imidazoiT 4,5-bJ7-quinolin-7-iloxi_?-l-oxobutil J7-pi-perazina, caracterizado pelo facto de- se ligar N-(ciclo-hexil-metil)-piperazina com o ácido 4-/” (2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo--lH-imidazo/" 4,5-b J7çpiinolin-7-il) -oxi^-butírico.
32. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para inibir a adenosina monofosfato fosfo diasterase cíclica, ou.para aumentar a actividade inotrõpica cardíaca ou a agregação das plaquetas, sanguíneas em um mamífe- ’ ro, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz, compreendida entre 0,1 e 30 mg, de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como componente activo, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O Agsue Oiiciul da Prcpr.saade Industrial

Lisboa, 31 de Outubro de 1990