HU210687B - Process for the preparation of sulfonylamino-substituted bicyclyl hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for the preparation of sulfonylamino-substituted bicyclyl hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU210687B
HU210687B HU911277A HU127791A HU210687B HU 210687 B HU210687 B HU 210687B HU 911277 A HU911277 A HU 911277A HU 127791 A HU127791 A HU 127791A HU 210687 B HU210687 B HU 210687B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
preparation
acid derivatives
Prior art date
Application number
HU911277A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911277D0 (en
HUT57716A (en
Inventor
Takaharu Matsuura
Kazuhiro Shirahase
Mitsuaki Ohtani
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HU911277D0 publication Critical patent/HU911277D0/hu
Publication of HUT57716A publication Critical patent/HUT57716A/hu
Publication of HU210687B publication Critical patent/HU210687B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Description

A találmány tárgya eljárás új szulfonil-amino-szubsztituált biciklusos hidroxámsav-származékok előállítására.
A találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek igen jó antagonisztikus hatással vannak a tromboxán A2 (TXA2)-receptorra, közelebbről, szulfonil-amino-szubsztituált biciklusos hidroxámsav-származékokra vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, amelyek a TXA2 által előidézett trombózis, érszűkület vagy hörgőszűkület és hasonló betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A szakirodalomban ismertették, hogy a szulfonilamino-szubsztituált biciklusos karbonsav-származékok (a továbbiakban karbonsav-származékok) a TXA2-receptorra erős antagonisztikus hatást gyakorolnak (JPN Kokai 63-139 161 számú japán, USP 4 654 357 számú amerikai egyesült államokbeli, EP-A 312 906 számú európai és DE 3 720 760 számú német szabadalmi leírások stb.).
Ezeknek a karbonsav-származékoknak az a hátránya, hogy könnyen oxidálódnak és az anyagcsere útján átalakulnak az élő szövetekben.
Ezért felmerült az igény olyan TXA2-receptor antagonisták kifejlesztésére, amelyek gyógyszerészetileg hasonlók, de biológiailag stabilak, mint az ismert karbonsav-származékok.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új hidroxámsav-származékok előállítása képezi; a képletben R1 és R2 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxicsoport, X 3-8 szénatomos alkeniléncsoport,
Y metiléncsoport vagy oxigénatom és η 0, 1 vagy 2.
A találmány szerint előállított vegyületek igen jól használhatók trombózis, érszűkület vagy hörgőszűkület és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére, mivel a vérlemezkék aggregációjára erős inhibitorhatást gyakorolnak.
A jelen találmány feltalálói nagyszámú vegyületet szintetizáltak, és azt találták, hogy az (I) általános képletű hidroxámsav-származékok a szükséges követelményeknek megfelelnek. A találmány alapját ez a felismerés képezi.
A leírásban az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil- és hexilcsoport. Előnyös a metil-, etil-, vagy propilcsoport.
A .dialógén” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az „alkenilén” 3-8 szénatomos alkeniléncsoport, így például 1-butenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, 1pentenilén-, 2-pentenilén-, 3-pentenilén-, 4-pentenilén-, 1 hexenilén-, 2-hexenilén-, 3-hexenilén-, 4-hexenilén-, 5-hexenilén-, 1-heptenilén-, 2-heptenilén-, 3-heptenilén-, 4-heptenilén-, 5-heptenilén-, 6-hepteniléncsoport. Előnyös az 1-pentenilén-, 2-petenilén-, 3-pentenilén-, 4-pentenilén-, Ι-hexenilén-, 2-hexenilén-, 3 hexenilén-, 4-hexenilén- vagy 5-hexenilén-csoport.
Amint azt az (I) általános képlet szemlélteti, a találmány szerint előállított vegyületek hidroxámsav-származékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amint már azt a szakember eleve feltételezi, azok szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerint előállított vegyületek négy aszimmetriacentrummal rendelkeznek, amint azt az (I) általános képlet mutatja, és így a találmány tárgyához tartozik valamennyi lehetséges sztereoizomer előállítása is. A találmány szerint előállított vegyületeket egyebek között a legelőnyösebben az (IA) és (IB) általános képletű, optikai aktív formájukban használjuk - a képletekben R1, R2, R3, X, Y és n a fenti jelentésűek -, de a vegyületek igen nagy aktivitása miatt ezeket elegendő optikailag nem tiszta állapotban használni a találmány céljaira.
Ha az (I) általános képletben R1 hidrogénatom, akkor a vegyület tautomerjeinek az előállítása is a találmány tárgyához tartozik.
Úgy gondoljuk, hogy a hidroxámsavcsoportok a biciklusos váz 2-helyzetében hozzájárulnak a biológiai stabilitásra és/vagy a parciális agonisztikus hatásra gyakorolt hatás tökéletesítéséhez.
Ezért a rövidszénláncú alkil-, hidroxi- vagy halogéncsoport szubsztitúció a fend- vagy benzolszulfonilaminocsoporton - ami egy másik oldallánc - bármely helyzetben lehet.
Megjegyezzük, hogy a fő hatás szempontjából előnyös a szubsztituálatlan vagy a metil-, hidroxi-, klórvagy brómcsoporttal a 4. helyzetben szubsztituált fenilcsoport.
Várható továbbá, hogy a karbonsavak átalakítása hidroxámsav-származékokká javítja a biológiai stabilitást és/vagy csökkenti a parciális agonisztikus hatást a tromboxán A2-receptor antagonistákban.
A találmány szerint előállított vegyületek elfogadható sói az alkáli fémekkel, így lítiummal, nátriummal, vagy káliummal, az alkáliföldfémekkel, így a kalciummal vagy magnéziummal és a szerves bázisokkal, így trietil-aminnal, azetidinnel, 2-fenil-imidazollal, 1,4diamino-butánnal, n-butil-ciklohexil-aminnal, diciklohexil-aminnal, hexametilén-diaminnal, 3-metil-3-amino-pentánnal, piperidinnel, 2,2,6,6-tetrametil-piperidinnel, 2,2,4-trimetil-piperidinnel, 2-hidroxi-piridinnel, 4-hidroxi-piridinnel, 2,4,6-trimetil-piridinnel tetrahidro-2-metil-piridinnel vagy pirrolidinnel képezett sók. Kiváltképpen előnyösek a nátriummal, káliummal vagy kalciummal stb. képezett sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű amint - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, X, Y és n a fenti jelentésűek és Z elektronakceptorcsoport - kondenzálunk.
Az „elektronakceptorcsoport” bármely olyan csoportot jelent, amely a karbonilcsoportot aktiválni képes. Használhatók a szokásos acilezési reakciókban alkalmazott csoportok.
A találmány szerinti eljárás végezhetjük a hidroxámsavak szintézisére ismertetett módon [Organic Chemistry, Vol. 12. III. 406-432. (Academic Press)].
A kiindulási anyagokat előállíthatjuk a JPN Kokai 63-139 161 számú japán szabadalmi leírás, az 1314 028 számú japán szabadalmi bejelentés, a
HU 210 687 B
654 357 számú amerikai egyesült államokbeli vagy az EP-A 312 906 számú európai szabadalmi leírások, stb. alapján.
A találmány szerint előállított vegyületek gátolni tudják a tromboxán A2 által okozott hatásokat, így igen jól használhatók gyulladás, magas vérnyomás, trombózis, agyvérzés, szívinfarktus és agyi infarktus megelőzésére és kezelésére..
Az ismert TXA2-receptor antagonisták igen előnyös biológiai hatásokkal rendelkeznek orálisan beadva, mivel enyhén növelik a gyógyszer vérszintjét, de nem előnyösek a mellékhatások szempontjából ha egyszerre, intravénás injekcióban adják be ezeket, mert beadásuk után gyorsan magas vérszintet eredményeznek TXA2-receptor agonisztikus hatásuk (parciális agonisztikus hatás) következtében, bár ezek a mellékhatások csak átmenetiek.
A találmány szerint előállított vegyületek parciális agonisztikus hatásokkal lényegileg nem vagy csak csökkent mértékben rendelkeznek, amint ezt a későbbiekben kifejtjük. Amint azt már említettük, szükségtelen mondani, hogy azok a vegyületek, amelyek parciális agonisztikus hatásokkal nem vagy lényegileg nem rendelkeznek, főképpen alkalmasak injekciós felhasználásra. Szükség esetén a találmány szerint előállított vegyületek jó stabilitásuk és felszívódásuk miatt használhatók továbbá mint inhaláló vagy orális készítmények is vagy mint kúpok.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók a szokásos orális készítmények alakjában, ilyen szilárd készítmények például a tabletták, a porok, kapszulák és granulátumok és a folyékony készítmények, így a vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok és elixírek. Parenterális beadásra a találmány szerint előállított vegyületek lehetnek injekcióhoz alkalmas vizes vagy olajos szuszpenziók. Az ilyen készítmények előállításához a szokásos adalékok használhatók, így töltőanyagok, kötőanyagok, sikosító szerek, vizes vagy olajos oldószerek, emulgeáló és szuszpendáló szerek, továbbá konzerváló szerek, stabilizátorok vagy hasonlók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek dózisát általánosságban nehéz meghatározni, mivel ez összefügg a vegyület elérni kívánt terápiás hatásaitól, a beadás módjaitól, a beteg korától és testtömegétől stb. A szokásos napi dózis felnőtteknél azonban körülbelül 0,01-50 mg/kg testtömeg, előnyösen körülbelül 0,05-10 mg/kg testtömeg orálisan és körülbelül 0,001-5 mg, előnyösen körülbelül 0,005-1 mg/kg testtömeg parenterálisan, 1-5 dózisra elosztva.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
példa (lR,2S,3S,4S)-(5Z)-7-[3-(Fenil-szulfonil-amino)biciklo[2.2.1]hept-2-il]-hex-4-én-il-hidroxámsav (la)
1,133 g (3 mmol) (lR,2S,3S,4S)-(5Z)-7-[3-(fenilszulfonil-amino)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 915 μΐ (3 mmolx3,5) oxalil-kloridot adunk nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, és a reakciókeveréket 50 °C-on visszafolyatással melegítjük. Egy óra múlva a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékhoz bezolt adunk, és a keveréket a reagens feleslegének eltávolítása céljából újra bepároljuk. 1,04 g (3 mmolx5) hidroxilamin-hidrokloridot 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet 5 percig keverjük. A reakciókeverékhez adjuk az előzetesen elkészített savklorid-oldatot 6 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, és az elegyet 1,5 órán át erélyesen keverjük. Az így kapott oldatot megoszlatjuk etil-acetát és 0,5 n sósav között. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilén-diklorid/éter keverékéből átkristályosítjuk, így kapjuk az előállítani kívánt (la) képletű vegyületet. A kitermelés 910 mg (77,1%). A termék színtelen, oszlopos kristályokból áll, olvadáspontja 98-100 °C. IR-spektrum (nujol) vmax: 3340, 3246, 1648, 1161,
1093,1059,758,717,687 cm1.
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,95-2,30 (m, 17H),
3,00-3,13 (m, 1H), 5,20-5,43 (m, 2H), 5,75 (d, J =
Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 7,80-7,95 (m, 2H). [a]g·5 = +23,7°+0,6° (c = 1,011, metanol).
Elemi összetétel a C2oH28N204S képletre: számított: C 61,19, H7,20, N7.14, S 8,17%, talált: C 61,20, H7,17, N7,15 S 8,25%.
Az (la) képletű vegyület nátriumsóját úgy készítjük el, hogy 196 mg (0,5 mmol) (IA) képletű vegyületet 3 ml metanolban feloldunk, az oldathoz 0,163 n metanolos nátrium-metoxid-oldatot (3,06 ml, 0,5 mmol) adunk 0 °C-on, és az elegyet néhány percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és liofilizáljuk. így kvantitatíve kapjuk az (la) képletű vegyület nátriumsóját (207 mg) mint színtelen port.
2. példa (ÍR, 2S, 3S,4S)-( 5Z)-{3-[(4-Hidmxi-fenil-szulfonil)amino ]-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-hex-4-én-il-hidroxámsav (Ib)
1. 548 mg (1,5 mmol) metil-(lR,2S,3S,4S)-(5Z)-7(3-amino-biciklo[2.2.1]hept-il)-5-heptenoát-trifluorecetsav sót 4 ml metilén-dikloriddal készített oldathoz 2 ml metilén-dikloridban oldva 625 μΐ(1,5 mmolx3) trimetilamin-oldatot és 360 mg (1,5 mmol) p-acetoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk nitrogénatmoszférában, 0 °C-on, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 20 percig keveqük. Az így kapott oldatot megosztjuk etil-acetát és 2 n sósav között. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, eluensként toluol/etil-acetát 9:1 arányú keverékével kromatografáljuk. így 310 mg (45,9%) megfelelő szulfonamidot kapunk színtelen ragacsos anyag alakjában.
300 mg (0,66 mmol) fenti vegyület 3 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,64 ml (0,66 mmolx4) 1 n kálium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át keverjük. Az így kapott oldatot megosztjuk toluol és víz között, majd a vizes oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extrahál3
HU 210 687 Β juk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a szulfonamid hidroxivegyületét kapjuk kvantitatíve (258 mg) színtelen, ragacsos anyag alakjában.
’H-NMR-spektrum (CD3OD) δ ppm: 0,96-2,05 (m,
14H), 2,12 (brs, 1H), 2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,852,93 (m, 1H), 5,10-5,33 (m, 2H), 6,85-6,95 (m,
2H), 7,65-7,75 (m, 2H).
2. Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az (Ib) képletű vegyületet és nátriumsóját. A termék színtelen hab. A kitermelés 26,4%.
IR-spektrum (nujol) v^: 3270, 1642, 1604, 1587,
1500, 1148,1093, 837, 677 cm-1. ’H-NMR-spektrum (CD3OD) δ ppm: 0,97-2,15 (m,
1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 5,10-5,35 (m, 2H), 6,856,95 (m, 2H), 7,65-7,775 (m, 2H).
[a]p’° = +17,5±l,0° (c = 0,561, metanol).
Elemi összetétel a C20H28N2O5S.Ox2H2O képletre: számított: C 58,28, H6,96, N6,80, S 7,78%, talált: C 58,48, H7,02, N6,81, S 7,35%.
3. példa (lS,2S,3R,4R)-( 5Z)-6-{ 3-[( 4-Bróm-fenil-szulfonil)amino-metil]-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il }-pen-3-én-ilhidroxámsav (Ic)
Az (Ic) képletű vegyületet és nátriumsóját az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. A termék színtelen hab, a kitermelés 42,5%.
IR-spektrum (CHC13) v^: 3360, 1662, 1577, 1471,
1405, 1391, 1331, 1160, 1093, 1069, 1009, 820,
601 cm-1.
’H-NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,10-2,35 (m,
16H), 2,75-3,10 (m, 2H), 4,95-5,30 (m, 2H), 5,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62-7,83 (m, 4H).
[<x]d’5 = +15,3+',5° (c = 1,018%, metanol).
Elemi összetétel a C20H27N2O4SBr.O.4H2O képletre: számított: C 50,18, H5,87, N 5,85, S 6,70%, talált: C 50,24, H5,85, N6,01, S 6,78%.
4. példa (1R*,2R*, 3R *,4S*)-(5Z)-7-[(3-Fenil-szulfonil-amino)-7-oxabiciklo[2.2.I]hept-2-il]-hex-4-én-il-hidroxámsav (Id)
Az (Id) képletű vegyületet és nátriumsóját az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. A termék színtelen hab, a kitermelés 67,4%.
IR-spektrum (CHC13) v^: 3350, 1664, 1447, 1343,
1327,1160,1093, 982, 583 cm’. ’H-NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,20-2,30 (m,
13H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,02 (d, J = 4,3 Hz, 1H),
4,42 (brs, 1H), 5,10-5,37 (m, 2H), 5,63 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,47-7,66 (m, 3H), 7,84-8,00 (m, 2H).
5. példa (IR,2S,3S,4S)-( 5Z)-O-Metil-7-[3-(fenil-szulfonilamino)-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-hex-4-én-il-hidroxámsav (le)
Az (le) képletű vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő. A kitermelés 70,7%. Az olvadáspont 78-80 °C.
IR-spektrum (CHC13) v^: 3395, 3280, 3010, 2965,
2885, 1960, 1461, 1450, 1323, 1160, 1095, 590,
555 cm-’.
ΙΗ-NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,92-2,26 (m,
17H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,00 (brs,
1H), 5,20-5,38 (m, 2H), 7,44-7,67 (m, 3H), 7,877,92 (m, 2H), 8,53-8,96 (m 1H).
[α]ο,θ = +17,2 ±0,6° (c = 1,032, metanol).
Elemi öszsetétel a C21H30N2O4S képletre: számított: C 62,04, H7,44, N6,89, S 7,89%, talált: C 61,80, H7,40, N6,89, S 7,78%.
6. példa (lR,2S,3S,4S)-(5Z)-N-Metil-7-[3-(fenil-szulfonilamino)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-hex-4-én-il-hidroxámsav (If)
Az (If) képletű vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő. A kitermelés 78,7%. Olvadáspont 126-127 ’C.
IR-spektrum (CHC13) vmax: 3300, 3150, 1638, 1148,1091, 1074,765,723,690 cm1. ’H-NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,96-2,60 (m,
17H), 2,90-3,09 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 5,22-5,40 (m, 2H), 5,72-5,89 (brs, 1H), 7,42-7,62 (m, 3H),
7,84-7,95 (m, 2H).
[a]g'° = +22,9+0,6° (c = 1,011, metanol).
Elemi összetétel a C21H30N2O4Sx0,25 H2O képletre: számított: C 61,36, H7,48, N6,81, S 7,80%, talált: C 61,40, H7,40, N6,72, S 7,72%.
A találmány szerint előállított vegyületek erős tromboxán A2-receptor antagonisztikus hatással rendelkeznek, és kiválóan gátolják a vérlemezkék aggregációját vagy a tromboxán A2 által előidézett érszűkületet. Ez azt jelenti, hogy a vegyületek használhatók mint trombózis elleni és érszűkület elleni szerek. Az alábbi kísérlet a vegyületek képviselőinek inhibitorhatását szemlélteti vérlemezkék aggregációjára in vitro.
1. kísérlet
Antagonisztikus hatás (Inhibitorhatás vérlemezkék aggregációjára patkányokban)
Anyagok és eljárás
Hét hetes hím Sprague-Dowley patkány hasi artériájából műanyag fecskendővel 10 ml vért veszünk, a vér 1,5 ml ACD-t (86 mmol nátrium-citrát, 70 mmol citromsav és 110 mmol glükóz) és 20 gg prosztaglandin Eret tartalmaz. A vért műanyag kémcsőbe tesszük, mérsékelten rázzuk, forgatva és centrifugálva 10 percig (160 g), így vérlemezkékben dús plazmát kapunk. Ehhez a plazmához 25 gg/ml apirázt adunk, és a keveréket 40%-os marhaszérum-albuminra rétegezzük. Az így kapott keveréket 25 percig centrifugáljuk (1200 g). Az így elkészített vérlemezkeüledék szuszpenzióját kis mennyiségű pufferban (137 mmol NaCl, 2,7 mmol KC1, 1,0 mmol MgCl2, 3,8 mmol NaH2PO4, 3,8 mmol hepes, 5,6 mmol glükóz és 0,035% marhaszérum-albumin, pH = 7,35) 10 ml Sepharose 2B oszlopra visszük, és ugyanilyen pufferral eluálva mosott vérlemezkéket készítünk.
A vérlemezke aggregációs reakciót aggregométer4
HU 210 687 Β rel (NKK Hema Tracer 1 Model Pat-6A.6M, Nikkou Bioscience).
245 μΐ mosott vérlemezkét, amelynek koncentrációját 5xl08 μΐ-re beállítjuk, mérőküvettába teszünk, és a küvettát az aggregométerbe helyezzük. A beállított, mosott vérlemezkéket 37 °C-on keverjük (1000 ford/perc), és 3,8 μΐ 0,1 mólos kalcium-klorid-oldatot adunk hozzájuk. Egy perccel később a kísérleti vegyület 0,5 μΐ dimetil-szulfoxidos oldatát a vérlemezkékhez adjuk, és 2 perccel később Ιμΐ kollagént (Collagen reagent HormR, Hormon-Chemie München GmbH, a végső koncentráció 4 μΐ/ml) adunk mint indítót a vérlemezke-aggregációhoz. A vérlemezke-aggregációt a fénytranszmisszió növekedése és csökkenése alapján mérjük.
A koncentrációt, ami a vérlemezkék aggregációjának 50%-os gátlásához szükséges, az aggregáció mértékéből számítjuk ki. (Az aggregáció mértéke megfelel egy minta fénytraszmissziójának, amit a vérlemezke-aggregációt indító kollagén bevitele után 3 perccel mérünk, feltéve, hogy a mosott vérlemezkék és a pufferminták fénytranszmisszióját 0%-nak, illetve 100%-nak vesszük.)
A kapott eredményeket az 1. táblázat szemlélteti.
1. táblázat
Vegyület* Inhibitorhatás a vérlemezkeaggregációra, IC50
la 12 nM
Ib 10 nM
Ic 20 nM
le 60 nM
If 20 nM
Ref. vegyület 2nM
* Az la és Ib vegyületeket nátriumsóik alakjában használjuk.
A referenciavegyület az (A) képletű (1R,2S,3S,4S)(5Z)-7-[3-(tozil-amino)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-nátriumsó.
Amint az az eredményekből világosan látható, a találmány szerint előállított vegyületek a legfontosabb hatást tekintve hasonló hatással rendelkeznek, mint az ismert tromboxán A2-receptor antagonisták. Mivel a referenciavegyületet - amely úgy látszik a legerősebb inhibitorhatással van a vérlemezkék aggregációjára - a JPN Kokai 63-139 161 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül választottuk ki, az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek valamivel kisebb hatásúak mint a referenciavegyület. Jól ismert tény azonban az, hogy az ilyen fajta vegyületek ugyanazokat a farmakológiai hatásokat adják, amelyek orális beadásnál várhatók, ha ezeket mint az orális dózis 1/10 részét intravénás injekciójában adjuk be. Ezért, mivel a találmány szerint előállított vegyületeket intravénás beadásra alkalmasnak tartjuk, várható, hogy ezeknek a referencia vegyületnél kisebb dózisai hasonló farmakológiai hatásokat adnak, mint a referencia vegyület orálisan beadva.
A parciális agonisztikus hatást (az a hatás, amely alakváltozást indukál a patkány-vérlemezkékben) a vérlemezkék aggregációs reakciójához használt szokásos eljárással határoztuk meg. A mosott vérlemezkékhez 0,1 mólos vizes kalcium-klorid-oldatot adtunk és 1 perc múlva a hatás megállapítása céljából mértük a fénytranszmissziónak a kísérleti vegyület által előidézett csökkenését. Ennek eredményeképpen az (la) képletű vegyület nem mutatott parciális agonisztikus hatást még 1000 nM koncentrációban sem, míg a referencia vegyület ED50-értéke 1 nM volt.
Megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított (la) képletű vegyület parciális agonisztikus hatást lényegileg nem mutat, és hatása hosszabb, mint az ismert karbonsav-származékoké, a légzésgátló hatás meghatározásával, ami megfigyelhető, ha a TXA2-receptor antagonistát intravénásán egerekbe injekciózzuk. Jó a parciális agonisztikus hatás indexe is.
A találmány szerint előállított (la) képletű vegyület ezért igen alkalmas intravénás injekció céljára, mivel valójában parciális agonisztikus hatással nem rendelkezik.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű szulfonil-aminoszubsztituált biciklusos hidroxámsav-származékok, optikai izomerjeik, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben
    R1 és R2 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxicsoport,
    X 3-8 szénatomos alkeniléncsoport,
    Y metiléncsoport vagy oxigénatom és n 0,1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint
    - a képletben R1 és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek
    - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, X, Y és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Z elektronakceptorcsoport - kondenzálunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)- vagy (-)enantiomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás (+)-enantiomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R'-R3, X, Y és n jelentése az 1. igénypontban megadott -, optikai izomerjeiket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU911277A 1990-04-19 1991-04-18 Process for the preparation of sulfonylamino-substituted bicyclyl hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same HU210687B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10372890 1990-04-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911277D0 HU911277D0 (en) 1991-10-28
HUT57716A HUT57716A (en) 1991-12-30
HU210687B true HU210687B (en) 1995-06-28

Family

ID=14361715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911277A HU210687B (en) 1990-04-19 1991-04-18 Process for the preparation of sulfonylamino-substituted bicyclyl hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5137914A (hu)
EP (1) EP0453960B1 (hu)
JP (1) JP2984077B2 (hu)
KR (1) KR970002488B1 (hu)
AT (1) ATE116650T1 (hu)
CA (1) CA2040319C (hu)
DE (1) DE69106425T2 (hu)
DK (1) DK0453960T3 (hu)
ES (1) ES2069112T3 (hu)
GR (1) GR3015475T3 (hu)
HU (1) HU210687B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5534654A (en) * 1991-12-10 1996-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic-sulfonamide-type hydroxamic acid derivative
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
CA2277100C (en) * 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
US7914486B2 (en) 2001-12-20 2011-03-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Catheter having an improved balloon-to-catheter bond
US6923787B2 (en) 2001-12-20 2005-08-02 Scimed Life Systems, Inc. Catheter having an improved balloon-to-catheter bond
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
CN106459076B (zh) 2014-05-13 2019-01-04 诺华股份有限公司 用于诱导软骨发生的化合物和组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456616A (en) * 1982-12-27 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4663336A (en) * 1985-07-01 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4654357A (en) * 1985-08-09 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted sulfonamide prostaglandin analogs
NZ218115A (en) * 1985-11-18 1990-02-26 Shionogi & Co Bicyclic sulphonamides and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2040319A1 (en) 1991-10-20
DK0453960T3 (da) 1995-03-13
EP0453960B1 (en) 1995-01-04
ATE116650T1 (de) 1995-01-15
KR910018348A (ko) 1991-11-30
KR970002488B1 (ko) 1997-03-05
JP2984077B2 (ja) 1999-11-29
JPH04211642A (ja) 1992-08-03
EP0453960A1 (en) 1991-10-30
DE69106425T2 (de) 1995-05-04
CA2040319C (en) 1996-11-12
HU911277D0 (en) 1991-10-28
DE69106425D1 (de) 1995-02-16
ES2069112T3 (es) 1995-05-01
HUT57716A (en) 1991-12-30
US5137914A (en) 1992-08-11
GR3015475T3 (en) 1995-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101047211B1 (ko) 인자 ｘａ 억제제로서의 신규 사이클로알케인카복스아마이드
ES2197257T3 (es) N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.
AU776053B2 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
TW201298B (hu)
FR2665440A1 (fr) Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
HU210687B (en) Process for the preparation of sulfonylamino-substituted bicyclyl hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2680196B2 (ja) 血小板凝集阻害作用を有する新規化合物
HU211872A9 (en) Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics
JPWO2006070878A1 (ja) カルボン酸誘導体またはその塩
JPH07179407A (ja) 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
JP2558208B2 (ja) インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤
JPS6338026B2 (hu)
US20030162776A1 (en) Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
WO2005030706A1 (ja) アミド型カルボキサミド誘導体
EP3983387B1 (en) Sulfonylurea derivatives and uses thereof
WO1998042680A1 (fr) Nouveaux composes anilide et medicaments les contenant
EP0562796A1 (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
JP2561466B2 (ja) フェニルスルホニルアミノアルキルビシクロヘプチルヘプテン酸誘導体
KR0125576B1 (ko) 알케닐테트라졸 유도체
JPH05194370A (ja) スルホンアミド誘導体
AU723180B2 (en) Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
JPH02218660A (ja) 置換ヘキセン酸誘導体
JPH07206860A (ja) チアゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee