ES2197257T3 - N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas. - Google Patents
N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.Info
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- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract
DE ACUERDO CON LA INVENCION, LOS COMPUESTOS SUSTITUIDOS SON LAS N[(AMINOIMINOMETIL O AMINOMETIL)FENIL]PROPILAMIDAS DE LA FORMULA (I) DE ESTE DOCUMENTO, QUE MUESTRAN UNA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA UTIL Y, CONSECUENTEMENTE, SE INCORPORAN A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y SE UTILIZAN EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN CIERTAS ENFERMEDADES. MAS ESPECIFICAMENTE, SON INHIBIDORES DEL FACTOR XA. LA PRESENTE INVENCION SE DIRIGE A LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), A LAS COMPOSICIONES QUE CONTENGAN LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), A LOS METODOS DE PREPARACION Y A SU UTILIZACION, QUE SON PARA TRATAR A PACIENTES QUE PADEZCAN O ESTEN SOMETIDOS A ESTADOS QUE SE PUEDEN MEJORAR CON LA ADMINISTRACION DE UN INHIBIDOR DEL FACTOR XA.
Description
N-(aminoiminometil o
aminometil)fenil-propilamidas
sustituidas.
Los compuestos de la fórmula I presentan una útil
actividad farmacológica y por ello se incorporan a composiciones
farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que sufren
ciertos trastornos médicos. Más especialmente, dichos compuestos son
inhibidores del Factor Xa. La presente invención se dirige a los
compuestos de la fórmula I, a composiciones que contienen los
compuestos de la fórmula I, y a su uso para la fabricación de un
medicamento para tratar a pacientes que sufren, o son propensos a
enfermedades que se pueden mejorar por la administración de un
inhibidor del Factor Xa.
El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada
de la coagulación. Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa
ensamblado en el complejo de la protrombinasa (Factor Xa, Factor
Va, calcio y fosfolípidos) son inhibidos por los compuestos de la
fórmula I. La inhibición del Factor Xa se obtiene por la formación
directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima y es por
tanto independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La
inhibición efectiva del Factor Xa se consigue administrando los
compuestos ya sea por administración oral, percusión intravenosa
continua, administración intravenosa en embolada, o ya sea por
cualquier otra ruta parenteral de tal modo que dicha inhibición
alcanza el efecto deseado de evitar la formación, inducida por el
Factor Xa, de la trombina a partir de la protrombina.
La terapia anticoagulante está indicada para el
tratamiento y profilaxis de una variedad de trastornos trombóticos
tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema
arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente
con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y
periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica
de estos vasos incluyen principalmente el infarto de miocardio
agudo (AMI), angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de los
vasos sanguíneos asociada con la terapia trombolítica y la
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques
isquémicos transitorios, ictus, claudicación intermitente e
injertos de derivaciones (bypass) de las coronarias (CABG) o de las
arterias periféricas. La terapia anticoagulante crónica puede ser
beneficiosa también en la prevención de la estrechez luminal de los
vasos (restenosis) que ocurre a menudo después de PTCA y CABG, y en
el mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en
pacientes en hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la
vasculatura venosa, la formación patológica de trombos tiene lugar
frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después
de operaciones quirúrgicas abdominales, de la rodilla y de la cadera
(trombosis de las venas profundas, DVT). La DVT predispone además
al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Comúnmente
aparece una coagulopatia intravascular sistémica, diseminada (DIC)
en ambos sistemas vasculares durante el shock séptico, ciertas
infecciones virales y cáncer. Este trastorno se caracteriza por un
rápido consumo de los factores de coagulación y de sus inhibidores
plasmáticos dando como resultado la formación de coágulos con
peligro para la vida a lo largo de la microvasculatura de varios
sistemas orgánicos. Las indicaciones descritas antes incluyen
algunas de las posibles situaciones clínicas, pero no todas, en las
que la terapia anticoagulante está justificada. Los expertos en
este campo conocen las circunstancias que requieren una terapia
anticoagulante profiláctica ya sea aguda o crónica.
Esta invención se dirige a un compuesto de la
fórmula I, en el que la fórmula I es como sigue:
R_{1} y R_{2} son hidrógeno o considerados
juntos son =NR_{9};
R_{3} es -CO_{2}R_{6},
-C(O)R_{6}, -CONR_{6}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o
-CH_{2}SR_{7};
R_{4} es un grupo de la fórmula
o R_{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo;
R_{5} es alquilo, alquenilo, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, alquilo inferior, acilo
inferior, aroilo o heteroarilo;
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{9} es hidrógeno, R_{10}O_{2}C-,
R_{10}O-, HO-, ciano, R_{10}CO-, HCO-, alquilo inferior, nitro,
o Y^{1}Y^{2}N-, donde R_{10} es alquilo opcionalmente
sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo
opcionalmente sustituido, y donde Y^{1} e Y^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo;
A y B son hidrógeno o considerados juntos son un
enlace;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1 ó 2; o
una de sus sales, uno de sus N-óxidos, uno de sus
hidratos o uno de sus solvatos, farmacéuticamente
aceptables.
Como se han usado antes, y como se usan a lo
largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a
menos que se indique otra cosa, se deberá entender que tienen los
siguientes significados:
``Paciente'' incluye tanto los seres humanos como
otros mamíferos.
``Alquilo'' significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene 1 a 15 átomos
de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a
12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo
están unidos a una cadena lineal de alquilo. ``Alquilo inferior''
significa 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal
o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más
halo, cicloalquilo o cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo y dodecilo.
``Alquenilo'' significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
con 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo
preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más
preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilos inferiores tales como
metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de
alquenilo. ``Alquenilo inferior'' significa 2 a 4 átomos de carbono
en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo
puede estar sustituido con uno o más halo. Los ejemplos de grupos
alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo,
i-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
``Cicloalquilo'' significa un sistema de anillos
no aromático monocíclico o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono.
Los ejemplos de anillos de cicloalquilo monocíclico incluyen
ciclopentilo, fluorociclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El
grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más halo,
metileno (H_{2}C=) o alquilo. Los ejemplos de anillos de
cicloalquilo multicíclico incluyen 1-decalina,
adman-(1- o 2-)ilo y norbornilo.
``Cicloalquenilo'' significa un sistema de
anillos no aromático monocíclico o multicíclico que contiene un
doble enlace carbono-carbono y que tiene 3 a 10
átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquenilo
monocíclico incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo. Un ejemplo de anillo de cicloalquenilo multicíclico
es norbornilenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido
con uno o más halo, metileno (H_{2}C=) o alquilo.
``Heterociclilo'' significa un sistema de anillos
no aromático monocíclico o multicíclico de 3 a 10 átomos en el
anillo. Los anillos preferidos incluyen 5 a 6 átomos en el anillo
en el que uno de los átomos del anillo es oxígeno, nitrógeno o
azufre. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más halo. Los anillos de heterociclilo monocíclico preferidos
incluyen pirrol, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. El
resto tio o el resto nitrógeno del heterociclilo pueden estar
también opcionalmente oxidados al correspondiente N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido.
``Arilo'' significa un radical carbocíclico
aromático que contiene 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de
arilo incluyen fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser los mismos o
diferentes, donde ``sustituyente del grupo arilo'' incluye
hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxi, acilo, aroilo, halo, nitro,
ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, Y^{1}Y^{2}N-,
Y^{1}Y^{2}N-alquilo, CO- o
Y^{1}Y^{2}NSO_{2}- donde Y^{1} e Y^{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Los
sustituyentes preferidos del grupo arilo incluyen hidrógeno,
alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano,
alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, Y^{1}Y^{2}N-,
Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}- donde Y^{1} e
Y^{2} son independientemente hidrógeno y alquilo.
``Heteroarilo'' significa un sistema de anillos
de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico con 5 a 10
miembros, en el cual uno o más de los átomos de carbono del sistema
de anillos es un elemento distinto del carbono, por ejemplo,
nitrógeno, oxigeno o azufre. El ``heteroarilo'' también puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. Los
ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirazinilo, furanilo,
tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
quinolinilo, indolilo, e isoquinolinilo.
``Aralquilo'' significa un grupo
aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son
como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos
contienen un resto de alquilo inferior. Los ejemplos de grupos
aralquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y
naftilenmetilo.
``Hidroxialquilo'' significa un grupo
HO-alquil- en el que el alquilo es como se ha
definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen
alquilo inferior. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen
hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
``Acilo'' significa un grupo
H-CO- o alquil-CO- en el que el
grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los acilos
preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos de grupos
acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo,
2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.
``Aroilo'' significa un grupo
aril-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos aroilo incluyen
benzoilo y 1-naftoilo y
2-naftoilo.
``Alcoxi'' significa un grupo
alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y
heptoxi.
``Ariloxi'' significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi
y naftoxi.
``Aralquiloxi'' significa un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos aralquiloxi incluyen
benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi.
``Alquiltio'' significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen
metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
``Ariltio'' significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos ariltio incluyen
feniltio y naftiltio.
``Aralquiltio'' significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Un ejemplo de grupo aralquiltio es
benciltio,
``Y^{1}Y^{2}N-'' significa un grupo amino
sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se
han descrito previamente. Los ejemplos de estos grupos incluyen
amino (H_{2}N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y
dietilamino.
``Alcoxicarbonilo'' significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos de grupos
alcoxicarbonilo incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
``Ariloxicarbonilo'' significa un grupo
aril-O-CO-. Los ejemplos de grupos
ariloxicarbonilo incluyen fenoxi- y naftoxicarbonilo.
``Aralcoxicarbonilo'' significa un grupo
aralquil-O-CO-. Un ejemplo de grupo
aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
``Y^{1}Y^{2}NCO-'' significa un grupo
carbamoilo sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2}
son como se han descrito previamente. Los ejemplos de estos grupos
son carbamoilo (H_{2}NCO-), y dimetilaminocarbamoilo
(Me_{2}NCO-).
``Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-'' significa un grupo
sulfamoilo sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2}
son como se han descrito previamente. Los ejemplos de estos grupos
son aminosulfamoilo (H_{2}NSO_{2}-), y dimetilaminosulfamoilo
(Me_{2}NSO_{2}-).
``Acilamino'' es un grupo
acil-NH- en el que el acilo es como se define en
esta memoria.
``Aroilamino'' es un grupo
aroil-NH- en el que el aroilo es como se define en
esta memoria.
``Alquilsulfonilo'' significa un grupo
alquil-SO_{2}-. Los grupos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
``Alquilsulfinilo'' significa un grupo
alquil-SO-. Los grupos preferidos son aquellos en
los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
``Arilsulfonilo'' significa un grupo
aril-SO_{2}-.
``Arilsulfinilo'' significa un grupo
aril-SO-.
``Halo'' significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los preferidos son fluoro, cloro o bromo, y más preferidos son
fluoro o cloro.
``Profármaco'' significa un compuesto que puede
ser o no biológicamente activo por si mismo pero que, por medios
metabólicos, solvolíticos u otros medios fisiológicos, puede ser
convertido en una entidad química biológicamente activa.
Un compuesto preferido objeto de la invención es
el compuesto de la fórmula I en el que R_{1} y R_{2}
considerados juntos son =NH.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que R_{3} es
-CO_{2}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7}.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que n es 1.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que R_{3} es
-CO_{2}R_{6} y R_{6} es alquilo inferior.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que R_{3}
es-CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7} y R_{7} es
hidrógeno o alquilo inferior.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que R_{1} y R_{2}
considerados juntos son =NH y forman un aminoiminometilo sobre el
resto fenilo que está en la posición meta en relación con la
posición de unión del resto fenilo al resto propilo.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que Ar es arilo opcionalmente
sustituido.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que Ar es fenilo.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que R_{5} es fenilo
opcionalmente sustituido, bifenilo opcionalmente sustituido,
naftilo opcionalmente sustituido, o heterobifenilo opcionalmente
sustituido.
Otro compuesto preferido objeto de la invención
es el compuesto de la fórmula I en el que R_{10} es alquilo
inferior.
Incluidos dentro del alcance de la fórmula I
están los compuestos en los que R_{1} y R_{2} considerados
juntos son =NR_{9}, donde R_{9} es R_{10}O_{2}C-,
R_{10}O-, ciano, R_{10}CO-, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, nitro, o Y^{1}Y^{2}N-. Tales derivados pueden
constituir por si mismos el compuesto biológicamente activo útil
para tratar una enfermedad capaz de ser modulada mediante la
inhibición de la producción del Factor Xa en un paciente que sufre
dicha enfermedad, o pueden actuar como profármacos para dichos
compuestos biológicamente activos que se forman a partir de ellos en
condiciones fisiológicas.
\newpage
Los compuestos (especies) según la invención se
seleccionan entre los siguientes:
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar
por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, con lo que se
quiere indicar métodos usados hasta ahora o descritos en la
bibliografía, o por los métodos según esta invención.
El esquema A es un ejemplo de un método general
para preparar intermedios para uso en la preparación de los
compuestos de la fórmula I según la invención.
ESQUEMA
A
\newpage
ESQUEMA A
(continuación)
El esquema B es un ejemplo de un método general
para convertir los intermedios preparados según el esquema A en los
compuestos de la fórmula I según la invención.
(Esquema B pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
B
El esquema C es un ejemplo de un método general
para efectuar interconversiones entre los compuestos de la fórmula I
según la invención.
ESQUEMA
C
\newpage
ESQUEMA C
(continuación)
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I en
los que R_{3} es hidroximetilo se pueden convertir en los
correspondientes compuestos de tiolmetilo tratando el alcohol con
un haluro de alquilo o un haluro de arilsulfonilo y desplazando el
alquilo o sulfonato de arilo con NaSH. Después, los compuestos de
tiolmetilo se pueden alquilar o acilar para dar otros compuestos
dentro del alcance de la invención.
El esquema D es un ejemplo de un método general
para convertir un intermedio de nitrilo en un compuesto de la
fórmula I y de métodos generales adicionales para efectuar
interconversiones entre los compuestos de la fórmula I según la
invención.
(ESQUEMA D pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
D
El esquema E es un ejemplo de un método general
adicional para efectuar interconversiones entre los compuestos de la
fórmula I según la invención.
ESQUEMA
E
\newpage
ESQUEMA E
(continuación)
El esquema F es un ejemplo de un método general
para preparar los compuestos según la presente invención en los que
R_{4} de la fórmula I es fenetilo opcionalmente sustituido.
ESQUEMA
F
El esquema G es un ejemplo de un método general
para preparar los compuestos según la presente invención en los que
R_{4} de la fórmula I es metilo.
ESQUEMA
G
Debe ser evidente para los expertos en la técnica
que ciertos compuestos de la fórmula I pueden presentar isomerismo,
por ejemplo isomerismo geométrico, por ejemplo isomerismo E o Z, e
isomerismo óptico, por ejemplo configuraciones R o S. Los isómeros
geométricos incluyen las formas cis y trans de los
compuestos de la invención que tienen restos alquenilos. Los
isómeros geométricos individuales y los estereoisómeros dentro de
la fórmula I, y sus mezclas, están dentro del alcance de la
invención. Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas, por la
aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas
cromatográficas y técnicas de recristalizacion, o se preparan
separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus
intermedios, por ejemplo por la aplicación o adaptación de los
métodos descritos aquí.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la forma de base o ácido libre o en la forma de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro
del alcance de la invención.
Cuando el compuesto de la presente invención está
sustituido con un resto básico, se forman sales de adición de ácido
y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la
práctica, el uso de la forma de sal inherentemente equivale al uso
de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden usar para
preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente
aquellos que, cuando se combinan con la base libre, producen sales
farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones no son
tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales,
de forma que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el Factor
Xa inherentes en la base libre, no están viciados por efectos
secundarios achacables a los aniones. Aunque se prefieren las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las
sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de
base libre incluso si la sal particular, per se, se desea
sólo como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando se forma
la sal solamente con fines de purificación, e identificación, o
cuando se usa como un intermedio para preparar una sal
farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio
iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance
de la invención son las que se derivan de los siguientes ácidos:
ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
ciclohexilsulfámico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico
y similares. Las correspondientes sales de adición de ácido
comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruro e
hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato,
citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato,
propionato, succinato, fumarato, maleato,
metilen-bis-B-hidroxinaftoatos,
gentisatos, mesilatos, isetionatos y
di-p-toluoiltartratos,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato,
respectivamente.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta
invención se preparan por reacción de la base libre con el ácido
apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos
conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los
compuestos de esta invención se preparan o bien disolviendo la base
libre en una solución acuosa o acuoso-alcohólica o
en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y
aislando la sal mediante la evaporación de la solución, o bien
haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente
orgánico, en cuyo caso se separa la sal directamente o se puede
obtener mediante la concentración de la solución.
La base libre de los compuestos de esta invención
se puede regenerar a partir de las sales mediante la aplicación o
adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos
originales de esta invención se pueden regenerar a partir de sus
sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por ejemplo
solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución acuosa de
amoniaco.
Cuando el compuesto de la invención está
sustituido con un resto ácido, se pueden formar sales de adición de
base y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la
práctica, el uso de la forma de sal inherentemente equivale al uso
de la forma de ácido libre. Las bases que se pueden usar para
preparar las sales de adición de base incluyen preferiblemente
aquellas que, cuando se combinan con el ácido libre, producen sales
farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos cationes no son
tóxicos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las
sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el
Factor Xa inherentes en el ácido libre, no están viciados por
efectos secundarios achacables a los cationes. Las sales
farmacéuticamente aceptables, que incluyen por ejemplo sales de
metales alcalinos y alcalino-térreos, dentro del
alcance de la invención son las que se derivan de las siguientes
bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio,
hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio y similares.
Las sales metálicas de los compuestos de la
presente invención se pueden obtener poniendo en contacto un
hidruro, hidróxido, carbonato o un compuesto reactivo similar, del
metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de
ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser
agua o puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico,
preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona
tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un
éster tal como acetato de etilo. Tales reacciones se realizan
normalmente a temperatura ambiente pero, si se desea, se pueden
realizar con calentamiento.
Las sales amínicas de los compuestos de la
presente invención se pueden obtener poniendo en contacto una amina
en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del
compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas
de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como
tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, o cetonas tales
como acetona. Las sales de aminoácidos se pueden preparar de forma
similar.
Las sales de adición de base de los compuestos de
la presente invención se pueden regenerar a partir de las sales
mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por
ejemplo, los compuestos originales de la invención se pueden
regenerar a partir de sus sales de adición de base por tratamiento
con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Como podrá ser obvio para los expertos en la
técnica, algunos de los compuestos de esta invención no forman sales
estables. Sin embargo, lo más probable es que las sales de adición
de ácido estén formadas por compuestos de esta invención que tienen
un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o en las que los
compuestos contienen un grupo amino como sustituyente. Las sales
preferibles de adición de ácido de los compuestos de la invención
son aquellas en las que no hay un grupo ácido lábil.
A la vez que son útiles por si mismas como
compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son
útiles para los fines de purificación de los compuestos, por
ejemplo sacando utilidad de las diferencias de solubilidad entre las
sales y los compuestos originales, los productos secundarios y/o
los materiales de partida por métodos bien conocidos por los
expertos en la técnica.
Los materiales de partida y los intermedios se
preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos,
por ejemplo, métodos como los descritos en los ejemplos de
referencia o sus evidentes equivalentes químicos, o mediante los
métodos según esta invención.
La presente invención se explica adicionalmente
con ejemplos pero no está limitada por los siguientes ejemplos
ilustrativos que ilustran la preparación de los compuestos según la
invención.
En los espectros de resonancia magnética nuclear
(NMR) los desplazamientos químicos se expresan en ppm en relación
con tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el siguiente
significado: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m =
multiplete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de
dobletes; dt = doblete de tripletes; br = ancho.
Compuesto
1
A una solución en agitación de
3-cianobenzaldehído (20 g; 153 mmol) en 100 ml de
THF seco, bajo N_{2} a temperatura ambiente, se añade
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (61,2 g; 183 mmol).
Se deja agitando la mezcla durante la noche a temperatura ambiente
y después se concentra en vacío. El residuo crudo se cromatografía
(EtAc al 40% en hexano) para dar 27,3 g (96%) del acrilato 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J=12 Hz, 1H), 3,8 (s,
3H).
Compuesto
2
A una solución en agitación del compuesto 1
(27,33 g) en 150 ml de EtOH, se añaden 2 g de Pd al 10%/CaCO_{3}.
La mezcla resultante se hidrogena con H_{2} a 310 kPa en un
agitador Parr durante 8 horas a temperatura ambiente. Se filtra
después la mezcla a través de un lecho de celita y se concentra el
filtrado en vacío para dar 26,93 g (98%) del compuesto 2 como un
aceite claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,33-7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J=7,8 Hz,
2H), 2,62 (t, J=7,8 Hz, 2H).
Compuesto
3
A una solución en agitación del compuesto 2 (16,8
g; 89 mmol) en 200 ml de THF:MeOH (2:1) a temperatura ambiente se
añaden gota a gota 9 ml de una solución 10 N de NaOH. Después de 2
h, se separa en vacío la mayor parte del disolvente y se añaden 30
ml de HCl 5 N. La mezcla resultante se extrae varias veces con EtAc.
Los extractos reunidos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran para dar 9,8 g (63%) del ácido puro 3 como un sólido
blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,35-7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,7 (t,
J=7,9 Hz, 2H).
Compuesto
4
A una solución en agitación del ácido carboxílico
3 (8,2 g; 47 mmol) y DMF (0,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} seco bajo
N_{2} a temperatura ambiente se añade gota a gota cloruro de
oxalilo (6,1 ml; 70 mmol). Después de 1 hora, cesa el
desprendimiento de gas y se separan en vacío el disolvente y el
exceso de cloruro de oxalilo. Se vuelve a disolver el residuo en
100 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y se enfría a 0ºC. Se añade
mercaptopiridina (5,6 g; 50 mmol) seguida por trietilamina (7,9 ml;
56 mmol). Se deja que se caliente la mezcla a temperatura ambiente
y se agita durante 1 hora. Se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2}
y se lava con NaOH 1 N. Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}), se
filtra y se concentra. El residuo se cromatografía (eluyente = EtAc
al 50% en hexano) para dar 5,12 g (84%) del tioéster 4 como un
aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,63 (t, J=9 Hz,
1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,27-7,62 (m,
6H), 3,05 (s, 4H).
Compuesto
5
Se añade MgSO_{4} (19,55 g; 162 mmol) a una
solución en agitación de cinamaldehído (10,2 ml; 81 mmol) y
p-anisidina (10 g; 81 mmol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}
bajo N_{2} a 0ºC. Después de 4 horas, se filtra la mezcla y se
concentra el filtrado para dar 18,87 g (98 %) del compuesto imina 5
como un sólido marrón-dorado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,28 (m, 1H), 7,52
(m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H),
3,82 (s, 3H).
Compuesto
6
A una solución en agitación del tioéster 5 (7 g;
26 mmol) enCH_{2}Cl_{2} seco (120 ml) bajo N_{2} a -78ºC, se
añade una solución de TiCl_{4} (26,1 ml de solución 1 M en
CH_{2}Cl_{2}). Después de 15 minutos, se añade gota a gota
trietilamina (3,6 ml; 26 mmol). Se deja en agitación la mezcla
resultante durante ½ h a -78ºC y después se añade gota a gota una
solución de la imina 1 (4,42 g; 19 mmol en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}). Se deja calentar la mezcla a 0ºC. Después de 1,5
horas a esta temperatura, se sofoca la mezcla con solución saturada
de NaHCO_{3} y se somete a reparto con agua. Se lava la capa
orgánica con NaOH 1 N, se seca (MgSO_{4}) y se concentra en vacío.
El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al 40% en
hexano) para dar 2,42 g (32%) de una mezcla 5:1 de las
b-lactamas trans/cis 6a y 6b como una
goma.
Trans-isómero principal 6a.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,2-7,6 (m, 11H), 6,82 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,65 (d,
J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72
(s, 3H), 3-3,42 (m, 3H).
Compuesto
7
A una solución en agitación de 6a, 6b (1,5 g; 3,8
mmol) en 60 ml de THF/CH_{3}CN (1/3) a -20 C, se añade una
solución de nitrato cérico amónico (CAN, 3,15 g; 5,7 mmol en 10 ml
de agua). Después de 15 minutos, se añaden otros 1,5 g de CAN en 5
ml de agua. Después de 30 minutos más, se sofoca la mezcla con
solución saturada de NaHCO_{3} y se deja que alcance la
temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra a través
de un lecho de celita, lavando el lecho de celita varias veces con
CH_{2}Cl_{2} (total aproximadamente 200 ml). Se separan las
capas del filtrado y la capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se concentra en vacío. El producto crudo se cromatografía
(eluyente = EtAc al 60% en hexano) para dar 476 mg (43%) del
trans-isómero 7a puro junto con 85 mg de una mezcla de los
isómeros cis-7b y trans-7a.
Trans-isómero principal 7a.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,17-7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25
(s, 1H), 6,14 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H),
3-3,33 (m, 3H).
Cis-isómero menor 7b.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,21-7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,45
(s, 1H), 6,1 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H),
3,02-3,17 (m, 1H), 2,8-2,93 (m,
1H).
Compuesto
8
A una solución en agitación de la
trans-\beta-lactama 7a en CH_{2}Cl_{2}
seco bajo N_{2} a temperatura ambiente, se añade gota a gota
trietilamina (4,04 ml; 29 mmol). Se añade después cloruro de
bifenilcarbonilo (5,05 g; 23,2 mmol) seguido por DMAP (50 mg).
Después de 30 minutos, se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se
lava con HCl 1 N. Después, la capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se
cromatografía (eluyente = EtAc al 30% en hexano) para dar 2,19 g
(81%) del producto 8 como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,06 (m, 2H),
7,2-7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,23
(dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H),
3,1-3,3 (m, 2H).
\newpage
Compuesto
9
A una solución en agitación de la
\beta-lactama 8 (2,19 g; 4,7 mmol) en 50 ml de
THF a temperatura ambiente, se añade gota a gota solución de NaOH 1
N (13,6 ml). Después de 2 horas, se separa en vacío la mayor parte
del THF y se añaden 20 ml de HCl 1 N. La mezcla resultante se
extrae con EtAc. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra
y se concentra en vacío. El producto crudo se purifica por RPHPLC
(CH_{3}CN:agua,TFA al 0,1%, gradiente de 40 - 100) y las
fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar 1,1 g
(50 %) del ácido carboxílico 9 como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,18-7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2
(dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3-3,22 (m,
3H).
Compuesto
10
A una solución en agitación del ácido carboxílico
9 (105 mg; 0,22 mmol) en 3 ml de MeOH seco a temperatura ambiente,
se añaden tamices moleculares (aproximadamente, 50 mg). Se hace
burbujear entonces HCl gaseoso durante aproximadamente 2 minutos. Se
deja después la mezcla en agitación durante la noche a temperatura
ambiente y después se concentra bajo una corriente de N_{2}. Se
añade entonces al residuo una solución de NH_{3} en MeOH (3 ml de
solución 7 N) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1,5 horas,
se deja enfriar y se separa el disolvente en vacío. Se purifica el
residuo por RPHPLC (CH_{3}CN:agua,TFA al 0,1%, gradiente de 40 -
100) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para
dar 73 mg (53%) del producto 10 como un sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz,
2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H),
6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H),
3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H),
3,05-2,88 (m, 2H).
Compuesto
11
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 11 se purifica por HPLC de fase inversa
(CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
\newpage
^{1}HNMR (MeOH-d_{4}, d):
8,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
7,15-7,67 (m, 14H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,3
(d, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m,
1H), 3,1 (m, 2H).
Compuesto
12
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de o-toluoilo reemplaza al cloruro de
4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la
\beta-lactama. El producto final 12 se purifica
por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se
liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H),
6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6
Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H),
3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H), 2,3
(s, 3H).
Compuesto
13
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de m-toluoilo reemplaza al cloruro de
4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la
\beta-lactama. El producto final 13 se purifica
por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se
liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H),
6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6
Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H),
3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H),
2,35 (s, 3H).
Compuesto
14
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
4'-etil-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 14 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 8
Hz, 2H), 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4-7,9 (m, 12H), 7,2
(d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz,
1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5
(m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t,
3H).
Compuesto
15
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
3',4'-dimetoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 15 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,4-7,7
(m, 11H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,4 (dd,
J = 15,6 Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H),
3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m,
1H).
Compuesto
16
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de 4-(2'-piridil)benzoilo reemplaza
al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de
acilación de la \beta-lactama. El producto final
16 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al
0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4
(d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9
(s, 2H), 7,4-7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J =
16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 1H).
Compuesto
17
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de 4-(3'-piridil)benzoilo reemplaza
al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de
acilación de la \beta-lactama. El producto final
17 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al
0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2
(d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,9
(s, 2H), 7,4-7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J =
16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 1H).
Compuesto
18
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de 4-(4'-piridil)benzoilo reemplaza
al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de
acilación de la \beta-lactama. El producto final
18 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al
0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (s, 4H), 7,8
(s, 2H), 7,5-7,8 (m, 11H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J =
16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 1H).
Compuesto
19
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
2'-metil-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 19 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6-7,12 (m,
13H), 6,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H),
5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,3-3,15
(m, 1H), 3,11-2,9 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Compuesto
20
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
3'-metil-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al clorurode 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 20 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9
Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68-7,15 (m, 13H),
6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd,
J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m,
1H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Compuesto
21
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
2'-metoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 21 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J =
9,5 Hz, 2H), 7,65-6,95 (m, 15H), 6,64 (d, J = 15,9
Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz,
1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,3-3,17 (m, 1H),
3,1-2,9 (m, 2H).
Compuesto
22
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
3'-metoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 22 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,23 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J =
9,6 Hz, 2H), 7,68-7,18 (m, 12H), 6,96 (dd, J = 9,6,
2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz,
1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H),
3,28-3,17 (m, 1H), 3,08-2,86 (m,
2H).
Compuesto
23
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de 2-naftilcarbonilo reemplaza al cloruro
de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la
\beta-lactama. El producto final 23 se purifica
por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se
liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H),
8,08-7,85 (m, 4H), 7,68-7,2 (m,
12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H),
5,03 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H),
3,28-3,2 (m, 1H), 3,13-2,95 (m,
2H).
Compuesto
24
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de 1-naftilcarbonilo reemplaza al cloruro
de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la
\beta-lactama. El producto final 24 se purifica
por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se
liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,67 Hz, 1H),
8,18-8,07 (m, 1H), 8,05-7,9 (m, 2H),
7,7-7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4
(dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s,
3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,12-2,95
(m, 2H).
Compuesto
25
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
3'-etil-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 25 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H),
7,55-7,15 (m, 11H), 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4
(dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s,
3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m,
2H), 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Compuesto
26
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
4'-metoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 26 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
9,1 Hz, 2H), 7,72-7,22 (m, 11H), 7,03 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 6,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H),
4,97 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H),
3,28-3,15 (m, 1H), 3,08-2,88 (m,
2H).
Compuesto
27
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
2',4'-dimetoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 27 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,23 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 7,68-7,15 (m, 14H),
6,72-6,52 (m, 1H), 6,45-6,3 (m, 1H),
5,04-4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51
(s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H),
3,08-2,85 (m, 2H).
Compuesto
28
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
2'-etil-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 28 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
9 Hz, 2H), 7,68-7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz,
1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H),
3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,52 (q, J = 9,6
Hz, 2H), 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H).
Compuesto
29
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
4'-metil-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 29 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J =
9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,2 (m,
13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H),
4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H),
3,28-3,18 (m, 1H), 3,08-2,88 (m,
2H), 2,35 (s, 3H).
Compuesto
30
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
3'-etoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 30 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,7 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9
Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68-7,12 (m, 12H),
6,98-6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4
(dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J
= 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H),
3,08-2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Compuesto
31
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
4'-etoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 31 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7-7,22 (m,
11H), 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,38
(dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,06 (q,
J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H),
3,08-2,85 (m, 2H), 1,32 (t, J = 8,2 Hz, 3H).
Compuesto
32
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El
cloruro de
2'-etoxi-4-bifenilcarbonilo
reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la
etapa de acilación de la \beta-lactama. El
producto final 32 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J =
9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59-6,95 (m,
13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H),
4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47 (s,
3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m,
2H), 1,24 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
Compuesto
33
A una solución en agitación de
2-naftaldehído (20 g; 0,13 mol) en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, se añade p-anisidina
(15,8 g; 0,13 mol) seguido por sulfato de magnesio anhidro (16,9 g;
0,14 mol). Después de 3,5 horas, se filtra la mezcla y el filtrado
se concentra en vacío para dar 31,5 g (92 %) de la imina 33.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,64 (s, 1H), 8,19
(m, 2H), 7,78-7,98 (m, 3H),
7,43-7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83
(s, 3H).
Compuesto
34
Se prepara como se ha descrito para el compuesto
33 anterior, usando
trans-3-(2'-naftil)acroleína,
p-anisidina y sulfato de magnesio anhidro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,35 (d, J = 9 Hz,
1H), 7,78-7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H),
7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Compuesto
35
Se prepara como se ha descrito para el compuesto
33 anterior, usando
trans-3-(4'-bifenil)acroleína,
p-anisidina y sulfato de magnesio anhidro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,33 (d, J = 9 Hz,
1H), 7,2-7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s,
3H).
Compuesto
36
Se prepara como se ha descrito para el compuesto
33 anterior, usando
trans-4-bifenilcarboxaldehído,
p-anisidina y sulfato de magnesio anhidro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,52 (s, 1H), 7,97
(m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H),
7,35-7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85
(s, 3H).
Compuesto
37
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 partiendo de la imina 33 y del tioéster 4. El cloruro
de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa
de acilación de la \beta-lactama. El producto
final 37 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
9,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,77-7,98 (m, 6H),
7,43-7,67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,54
(s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
Compuesto
38
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 partiendo de la imina 34 y del tioéster 4. El cloruro
de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa
de acilación de la \beta-lactama. El producto
final 38 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,27 (s, 2H), 9,1 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 7,4-7,95
(m, 16H), 6,86 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10,6 Hz, 1H), 5,03
(m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 2H).
Compuesto
39
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 partiendo de la imina 35 y del tioéster 4. El cloruro
de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa
de acilación de la \beta-lactama. El producto
final 39 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,30-8
(m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 5,04
(m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
\newpage
Compuesto
40
Este compuesto se prepara de manera similar al
compuesto 10 partiendo de la imina 36 y del tioéster 4. El cloruro
de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa
de acilación de la \beta-lactama. El producto
final 40 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:
H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28-7,8
(m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H),
2,6 (dd, 1H).
Compuesto
41
A una solución en agitación del ácido carboxílico
9 (980 mg; 2 mmol) y trietilamina (0,44 ml; 3,2 mmol)) en THF seco
bajo N_{2} a 0ºC, se añade gota a gota cloroformiato de
i-butilo (0,39 ml; 3 mmol). Después de 15 minutos, se añade
gota a gota una solución de borohidruro de sodio (153 mg; 4 mmol en
5 ml de agua). Se deja que la mezcla alcance la temperatura
ambiente. Después de 1 hora, la mayor parte del THF se elimina en
vacío. Se añade entonces agua y se extrae la mezcla con acetato de
etilo. Los extractos reunidos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía
(eluyente = EtAc al 35% en hexano) para dar 720 mg (76%) del
alcohol 41.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,92 (t, J=9 Hz,
2H), 7,2-7,72 (m, 16H), 6,67 (t, J=15,5 Hz, 1H),
6,27 (dd, J=15,5, 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 3,12 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 2H), 1,95 (m,
1H).
Compuesto
42
A una solución en agitación del alcohol 41 (106
mg; 0,22 mmol) en 3 ml de MeOH seco a temperatura ambiente, se
añaden tamices moleculares (aproximadamente, 50 mg). Se hace
burbujear entonces HCl gaseoso durante aproximadamente 2 minutos.
Se deja después la mezcla en agitación durante la noche a
temperatura ambiente y después se concentra bajo una corriente de
N_{2}. Se añade entonces al residuo una solución de NH_{3} en
MeOH (3 ml de solución 7 N) y se mantiene la mezcla a reflujo
durante 1,5 horas, se deja enfriar y se separa el disolvente en
vacío. Se purifica el residuo por RPHPLC (CH_{3}CN:agua,TFA al
0,1%, gradiente de 40 - 100) y las fracciones que contienen el
producto se liofilizan para dar 29 mg (22%) del producto 42 como la
sal trifluoroacetato.
Compuesto
43
A una solución en agitación del compuesto alcohol
(88 mg; 0,2 mmol) en 2 ml de THF:DMF 2:1, bajo N_{2} a 0ºC, se
añade NaH (15 mg de una dispersión al 60%; 0,4 mmol). Después de 15
minutos, se añade yoduro de metilo (0,02 ml; 0,3 mmol) y se deja
que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Después de 2 horas,
se sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3}. La mayor
parte del THF se separa en vacío y el residuo se diluye con agua y
se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El producto crudo se
cromatografía (eluyente = EtAc al 35% en hexano) para dar 21 mg
(23%) del producto 43 junto con 34 mg del alcohol 41
recuperado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,93 (d, J = 9,3 Hz,
2H), 7,15-7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
6,22 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (s,
3H), 3,27 (m, 1H), 2,87-3,03 (m, 2H), 2,12 (m,
1H).
Compuesto
44
Se hace burbujear H_{2}S por una solución en
agitación del compuesto 43 (20 mg; 0,04 mmol) en 1,5 ml
de
\break{piridina:Et _{3} N}2:1, durante aproximadamente 1 minuto. Se deja la mezcla en agitación durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra bajo una corriente de N_{2} y después se recoge en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añade yoduro de metilo (1 ml) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se separa entonces el disolvente en vacío, se recoge el residuo en 2 ml de MeOH y se añade NH_{4}OAc (30 mg). La mezcla resultante se mantiene a reflujo durante 1 hora y después se deja enfriar. Se separa entonces el disolvente en vacío, y se purifica el residuo por RPHPLC (CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%, gradiente de 40% - 100%) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar 13 mg (51%) del producto 44 como la sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,17-7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz,
1H), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J =
9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 2,35 (m, 1H).
Compuesto
45
Una mezcla del alcohol 41 (480 mg; 1 mmol),
piridina (0,40 ml; 4,9 mmol) y anhídrido acético (0,12 ml; 1,2 mmol)
se agita durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente,
se añaden 3 gotas de piridina y anhídrido acético. Al día
siguiente, la reacción no es completa y por ello se añaden 4 ml de
DMAP. Después de 1 hora, la reacción es completa según se comprueba
por TLC. Se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con
solución de HCl 0,1 N. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se concentra para dar 520 mg del compuesto 45.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,98 (t, J=8 Hz,
2H), 7,73 (t, J=8 Hz, 2H), 7,67 (t, J=8 Hz, 2H),
7,17-7,58 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,55 (d, J=18 Hz,
1H), 6,21 (dd, J=18,5, Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m,
1H), 2,68-2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
Compuesto
46
El compuesto 45 se convierte en la
correspondiente amidina 46 usando la secuencia de sulfuro de
hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio descrita para la
conversión de 43 en 44. El producto 46 se purifica por RPHPLC y se
aísla como su sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,7 (d, 1H), 7,18-8 (m,
18H), 6,6 (d, J=18 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=18,6, Hz, 1H), 4,83 (m, 1H),
4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s,
3H).
Compuesto
47
El ácido carboxílico 9 se convierte en su
correspondiente amidina 47 usando la secuencia de sulfuro de
hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio descrita para la
conversión de 43 en 44. El producto 47 se aísla por RPHPLC como su
sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8
(d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,22-7,77 (m, 14H), 6,73 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,4
(dd, J=15,6, 7,9 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,08-3,45
(m, 3H).
Compuesto
49
A una solución en agitación del ácido carboxílico
48 (120 mg; 0,29 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco bajo N_{2}
a temperatura ambiente, se añade trietilamina (0,05 ml; 0,38 mmol).
Se añade gota a gota cloroformiato de iso-propilo
(0,38 ml de una solución 1 M en tolueno). Después de 30 minutos, se
añade DMAP (18 mg; 0,15 mmol) y se deja que la mezcla se agite
durante 1,5 horas más a temperatura ambiente. Se diluye entonces la
mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de HCl 1 N.
Después, la capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
concentra. El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al
40% en hexano) para dar 44 mg (33%) del correspondiente éster
isopropílico. Este compuesto se convierte después en la
correspondiente amidina 49 por el procedimiento del sulfuro de
hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio como se ha descrito
para la conversión de 43 en 44. El producto 49 se purifica por
RPHPLC y se aísla como su sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32
(dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H),
3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J=6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 Hz, 3H).
Compuesto
50
Este compuesto se prepara por la conversión del
compuesto 48 en la correspondiente amidina usando la secuencia de
sulfuro de hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio descrita
para la conversión de 43 en 44. El producto 50 se purifica por
RPHPLC y se aísla como su sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32
(dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H),
3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J=6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 Hz, 3H).
Compuesto
51
Por una solución en agitación del ácido
carboxílico 50 (96 mg; 0,18 mmol) en 3 ml de EtOH a temperatura
ambiente, se hace burbujear HCl durante aproximadamente 3 minutos.
Se deja la mezcla en agitación durante 7 horas a temperatura
ambiente y después se guarda en el refrigerador (0ºC) durante el
fin de semana. Se separa después el disolvente en vacío y se
purifica el residuo por RPHPLC. El producto 51 se aísla como la
sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,16-7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32
(dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H),
3,07 (d, J=7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H).
Compuesto
52
Una mezcla del compuesto 11 y Pd al 10% sobre C
(25 mg) en EtAc (2 ml): EtOH (5 ml) se hidrogena con H_{2} a 310
kPa durante 19 horas a temperatura ambiente. Se filtra después la
mezcla a través de un lecho de celita y se concentra el filtrado. El
producto crudo se purifica por RPHPLC (CH_{3}CN:agua, TFA al
0,1%, gradiente de 10 - 100% de CH_{3}CN) y las fracciones que
contienen el producto se liofilizan para dar 21 mg del compuesto
52.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43-7,65
(m, 7H), 7,09-7,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s,
3H), 2,95-3,15 (m, 3H), 2,54-2,75
(m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Resolución del compuesto
10
El compuesto 10 racémico (aproximadamente 650 mg,
diastereoisómero único mostrando la
supuesta
\break{ syn -estereoquímica)}se resuelve en sus dos enantiómeros 53 (el isómero que eluye más tarde) y 54 (el isómero que eluye antes) usando HPLC preparatoria (columna Chiralpak® AD, 50 mm ID x 500 mm, 15 micras). La fase móvil es heptano (A) con TFA al 0,1% e i-propanol (B) con TFA al 0,1%, isocrática 20% de A, 80% de B (caudal: 200 ml/minuto). El isómero que eluye más tarde se aísla por concentración en vacío. El rendimiento es de 180 mg. Por HPLC analítica (Chiralpak® AD), se encuentra que el % ee del enantiómero 53 es 100%. Los espectros ^{1}H NMR para 53 y 54 son idénticos.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz,
2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H),
6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H),
3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H),
3,05-2,88 (m, 2H).
Compuesto
55
La hidrogenación del compuesto 53 (el enantiómero
que eluye más tarde) se lleva a cabo como para el compuesto 52
anterior excepto que se omite el acetato de etilo. El producto se
purifica por RPHPLC (CH_{3}CN:agua, TFA al 0,1%, 40 - 100% de
CH_{3}CN) y el producto 55 se aísla como la sal
trifluoroactato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,07-7,8 (m,
16H), 4,37 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,97-3,17 (m, 3H),
2,57-2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Compuesto
56
A una solución de
N-\alpha-Boc-D-fenilalanina
(38 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano seco, se añade
N-metil-morfolina (38 mmol) en una
única porción, seguido por cloroformiato de isobutilo (38 mmol) de
forma similar, a -20ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 10
minutos a -20ºC y se filtra a una solución etérea de diazometano
(\sim70 mmol) a 0ºC. La solución resultante se deja en reposo a
0ºC durante 20 minutos. El exceso de diazometano se descompone por
la adición gota a gota de ácido acético glacial y los disolventes
se separan en vacío.
El aceite resultante se disuelve en 150 ml de
metanol seco. Se añade lentamente con agitación, a temperatura
ambiente, una solución de benzoato de plata (8 mmol) en 17 ml de
trietilamina. La mezcla de reacción negra resultante se agita
durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se separa el metanol en
vacío y se recoge el residuo en 700 ml de acetato de etilo. La
mezcla se filtra a través de celita y se lava secuencialmente con
bicarbonato de sodio saturado (3 x 150 ml), agua (1 x 150 ml),
bisulfato de potasio 1 N (3 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml). La
capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se
concentra en vacío, y se purifica por cromatografía instantánea
(hexano:acetato de etilo 3:1).
\newpage
Compuesto
57
El compuesto 57 se prepara usando el
procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando
N-\alpha-Boc-D-alanina.
Compuesto
58
El compuesto 58 se prepara usando el
procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando
N-\alpha-Boc-D-homofenilalanina.
Compuesto
59
El compuesto 59 se prepara usando el
procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando
N-\alpha-Boc-D-3-piridilalanina.
Compuesto
60
El compuesto 60 se prepara usando el
procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando
N-\alpha-Boc-D-isoleucina.
Compuesto
61
El compuesto 61 se prepara usando el
procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando
N-\alpha-Boc-D-ciclohexilalanina.
Compuesto
62
Una solución del compuesto 56 (11 mmol) en 70 ml
de tetrahidrofurano seco se enfría a -78ºC y se añade a la misma una
solución de hexametildisilazano-litio en
tetrahidrofurano (33 mmol) con una jeringa a una velocidad tal que
la temperatura no suba por encima de -60ºC. Se calienta la mezcla
de reacción a -25ºC durante 40 minutos y se vuelve a enfriar a
-78ºC. Se añade una solución de bromuro de
3-cianobencilo (27 mmol) en 20 ml de
tetrahidrofurano con una jeringa a una velocidad tal que la
temperatura no suba por encima de -60ºC. Se deja que la mezcla de
reacción alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora.
Se añaden 125 ml de bicarbonato de sodio saturado
y se separa el tetrahidrofurano en vacío. El material restante se
somete a reparto entre 500 ml de acetato de etilo y 150 ml de
bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lava
adicionalmente con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml) y
salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra en vacío. El residuo se tritura con 40 ml de
hexano:acetato de etilo 4:1. Se separa el material sólido por
filtración y se descarta. El filtrado, que contiene el producto
deseado, se concentra en vacío.
Compuesto
63
El compuesto 63 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 57.
Compuesto
64
El compuesto 64 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 58.
Compuesto
65
El compuesto 65 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 59.
Compuesto
66
El compuesto 66 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 60.
Compuesto
67
El compuesto 67 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 61.
\newpage
Compuesto
68
A una solución del compuesto 62 (5 mmol) en 60 ml
de cloruro de metileno se añaden 20 ml de ácido trifluoroacético,
gota a gota a 0ºC. La solución resultante se agita durante 2 horas
a 0ºC. Se separan los disolventes en vacío y el residuo se purifica
por HPLC de fase inversa usando un gradiente de 30% a 70% de
acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al
0,1%.
Se separa el acetonitrilo en vacío y el material
restante se somete a reparto entre bicarbonato de sodio saturado y
acetato de etilo. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de
etilo y las capas orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran en vacío.
Compuesto
69
El compuesto 69 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 63.
Compuesto
70
El compuesto 70 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 64.
\newpage
Compuesto
71
El compuesto 71 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 65.
Compuesto
72
El compuesto 72 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 66.
Compuesto
73
El compuesto 73 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 67.
Compuesto
74
Solución (A): A una solución de 11,8 ml de
n-butil-litio en hexano (19 mmol) en 13 ml
de tetrahidrofurano, se añade una solución de
1-bromo-2-fluorobenceno
(19 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano, gota a gota por medio de una
jeringa a -78ºC. La agitación a -78ºC se continúa durante 1 hora.
Se añade una solución de cloruro de cinc (19 mmol) en 38 ml de
tetrahidrofurano a lo largo de 2 minutos a -78ºC. La solución
resultante se deja que alcance la temperatura ambiente durante 40
minutos.
Solución (B): A una solución de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (1 mmol) en 11 ml de
tetrahidrofurano, se añade hidruro de
diisobutil-aluminio (1 mmol) como una solución en
hexano, a temperatura ambiente, seguido por yodobenzoato de metilo
(16 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente.
La solución (A) se añade a la solución (B) y se
deja agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
la noche. Se diluye la mezcla de reacción con 300 ml de éter
dietílico y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 75 ml) y
salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra en vacío.
Compuesto
75
El compuesto 75 se prepara según el método
descrito para el compuesto 74,empleando
1-bromo-3-fluorobenceno
en la preparación de la solución (A).
Compuesto
76
El compuesto 76 se prepara según el método
descrito para el compuesto 74, empleando
1-bromo-4-fluorobenceno
en la preparación de la solución (A).
Compuesto
77
El compuesto 77 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 74, empleando
3,4-etilendioxi--bromobenceno en la preparación de
la solución (A).
Compuesto
78
El compuesto 78 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 74, empleando
3,4-metilendioxi--bromobenceno en la preparación de
la solución (A).
Compuesto
79
El compuesto 79 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 74, empleando
3,4-dimetoxi--bromobenceno en la preparación de la
solución (A).
Compuesto
80
El compuesto 80 se prepara según el método
descrito en el ejemplo 74, empleando
3-ciano--bromobenceno en la preparación de la
solución (A).
Compuesto
81
Se hace burbujear amoniaco gas dentro de una
suspensión del compuesto 80 (24 mmol) en 200 ml de metanol durante
cinco minutos. A la solución resultante se añade rodio sobre
alumina (5 g) y se agita la suspensión bajo una presión positiva de
hidrógeno durante 36 horas. Se separa el catalizador por filtración
y se separa el metanol en vacío para dar un aceite que se tritura
con éter y se filtra.
Compuesto
82
Una solución del compuesto 81 (15,4 mmol),
trietilamina (17 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (15,4
mmol), y 4-dimetilaminopiridina (1,5 mmol) en 60 ml
de dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluye la solución con 800 ml de acetato de etilo y se
lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 150 ml) y salmuera. La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra
en vacío, y se purifica por cromatografía instantánea
(hexano:acetato de etilo 3:2).
Compuesto
83
Una solución del compuesto 81 (2 mmol), anhídrido
acético (8 mmol) y dimetilaminopiridina (0,2 mmol) en 20 ml de
piridina se agita a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se vierte sobre 200 ml de ácido clorhídrico al
5% y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran,
se concentran en vacío, y se purifican por cromatografía
instantánea (hexano:acetato de etilo 3:1).
Compuesto
84
El compuesto 84 se prepara según el método
descrito para el compuesto 74, empleando
4-ciano-bromobenceno en la
preparación de la solución (A).
Compuesto
85
El compuesto 85 se prepara según el método
descrito para el compuesto 81, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 84.
Compuesto
86
El compuesto 86 se prepara según el método
descrito para el compuesto 82, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 85.
Compuesto
87
\newpage
El compuesto 87 se prepara según el método
descrito para el compuesto 83, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 85.
Compuesto
88
A una solución de cumalato de metilo(6,5
mmol) y 3-nitroestireno (32,5 mmol) en 30 ml de
m-xileno, se añade paladio al 10% sobre carbono (2,5 g) en
una sola porción. La mezcla de reacción se calienta a 140ºC durante
la noche. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra a
través de celita y el filtrado se concentra en vacío. La suspensión
resultante se tritura con hexano:acetato de etilo 3:1. el sólido,
que es el producto deseado, se separa por filtración.
Compuesto
89
El compuesto 89 se prepara usando un método
idéntico al usado para el compuesto 88, empleando
4-nitroestireno.
Compuesto
90
A un matraz que contiene 100 ml de ácido nítrico
fumante se añade ácido
4-bifenil-carboxílico (20 mmol), en
porciones a 0ºC. Se continúa agitando durante 15 minutos a 0ºC. Se
añade lentamente agua (100 ml) y se recoge el filtrado y se
recristaliza en etanol.
Compuesto
91
El compuesto 91 se prepara según el método
descrito para el compuesto 74, empleando
3-benciloxi-bromobenceno en la
preparación de la solución (A).
\newpage
Compuesto
92
El compuesto 92 se prepara según el método
descrito para el compuesto 74, empleando
4-benciloxi-bromobenceno en la
preparación de la solución (A).
Compuesto
93
A una suspensión del compuesto 74 (1,6 mmol) en
10 ml de metanol y 20 ml de tetrahidrofurano, se añaden 10 ml de
hidróxido de sodio 2 N, gota a gota a temperatura ambiente. La
solución resultante se deja en agitación a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se separan los disolventes orgánicos en vacío y se
diluye el residuo con 20 ml de agua y se lleva a pH 2 con ácido
clorhídrico 1 N. El material sólido se separa por filtración y se
seca en vacío.
Compuesto
94
El compuesto 94 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 75.
Compuesto
95
El compuesto 95 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 76.
\newpage
Compuesto
96
El compuesto 96 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 77.
Compuesto
97
El compuesto 97 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 78.
Compuesto
98
El compuesto 98 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 79.
Compuesto
99
El compuesto 99 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 82.
\newpage
Compuesto
100
El compuesto 100 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 83.
Compuesto
101
El compuesto 101 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 86.
Compuesto
102
El compuesto 102 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 87.
Compuesto
103
El compuesto 103 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 88.
Compuesto
104
El compuesto 104 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 89.
Compuesto
105
El compuesto 105 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 91.
Compuesto
106
El compuesto 106 se prepara según el método
descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el
ejemplo 90.
Compuesto
107
A una solución del compuesto 96 (2 mmol) en 10 ml
de DMF, se añade diisopropil-etilamina (2 mmol) en
una sola porción a temperatura ambiente, seguido por
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
\hbox{(2 mmol)}de forma similar. Se agita la mezcla de reacción durante 2 minutos a temperatura ambiente y se añade una solución del compuesto 70 (2 mmol) en 15 ml de dimetilformamida en una sola porción. Se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente.
Se diluye la mezcla de reacción con 300 ml de
éter dietílico y se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N
(3 x 75 ml), agua, bicarbonato de sodio saturado (3 x 75 ml) y
salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra en vacío.
\newpage
Compuesto
108
El compuesto 108 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
93 en lugar del compuesto 96.
Compuesto
109
El compuesto 109 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
94 en lugar del compuesto 96.
Compuesto
110
El compuesto 110 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
95 en lugar del compuesto 96.
Compuesto
111
El compuesto 111 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el ácido
4-bifenil-carboxílico en lugar del
compuesto 96 y empleando el compuesto 68 nen lugar del compuesto
70.
Compuesto
112
El compuesto 112 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
97 en lugar del compuesto 96.
Compuesto
113
El compuesto 113 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
98 en lugar del compuesto 96.
Compuesto
114
El compuesto 114 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
115
El compuesto 115 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
100 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
\newpage
Compuesto
116
El compuesto 116 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
101 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
117
El compuesto 117 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
102 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
118
El compuesto 118 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
103 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
119
El compuesto 119 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
104 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
120
El compuesto 120 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
90 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
\newpage
Compuesto
121
El compuesto 121 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
105 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
122
El compuesto 122 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
106 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar
del compuesto 70.
\newpage
Compuesto
123
El compuesto 123 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 69 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
124
El compuesto 124 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 73 en lugar
del compuesto 70.
\newpage
Compuesto
125
El compuesto 125 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 71 en lugar
del compuesto 70.
Compuesto
126
El compuesto 126 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto
99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 72 en lugar
del compuesto 70.
\newpage
Compuesto
127
El compuesto 127 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el ácido
indol-6-carboxílico en lugar del
compuesto 96 y empleando el compuesto 69 en lugar del compuesto
70.
Compuesto
128
El compuesto 128 se prepara usando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el ácido
indol-5-carboxílico en lugar del
compuesto 96 y empleando el compuesto 69 en lugar del compuesto
70.
Compuesto
129
A una solución del compuesto 107 (1,2 mmol) en 10
ml de metanol y 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden 10 ml de
hidróxido de sodio 2 N, gota a gota a 0ºC. Se deja que la solución
alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. Se enfría la solución a 0ºC y se añade ácido
clorhídrico 1 N hasta un pH de 7. Se separan los disolventes
orgánicos en vacío y se diluye el residuo con 25 ml de agua, se
añade ácido clorhídrico
\hbox{1 N}hasta un pH inferior a 2 y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se concentran y se secan en vacío.
Se disuelve el ácido (1,1 mmol) en 15 ml de
tetrahidrofurano y se enfría a -20ºC. Se añade
N-metilmorfolina
\hbox{(1,45 mmol)}en una sola porción, seguido por cloroformiato de isobutilo (1,45 mmol) gota a gota por medio de una jeringa. Se deja agitando la mezcla de reacción a -20ºC durante 20 minutos. Se filtra la mezcla de reacción a una solución de borohidruro de sodio (11 mmol) en 20 ml de agua a 0ºC. Se continúa agitando durante 1,5 horas a 0ºC. Se diluye la mezcla de reacción con 300 ml de acetato de etilo y se lava con agua (3 x 100 ml) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El alcohol resultante se purifica por cromatografía instantánea (acetato de etilo:hexano 2:3).
Compuesto
130
El compuesto 130 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 108 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
131
El compuesto 131 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 109 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Compuesto
132
El compuesto 132 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 110 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
133
El compuesto 133 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 112 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
134
El compuesto 134 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 113 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
135
El compuesto 135 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 114 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
136
El compuesto 136 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 115 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
137
El compuesto 137 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 116 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
138
El compuesto 138 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 117 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
139
El compuesto 139 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 118 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Compuesto
140
El compuesto 140 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 119 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
141
El compuesto 141 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 120 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
142
El compuesto 142 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 121 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
143
El compuesto 143 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 122 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
144
El compuesto 144 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 123 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Compuesto
145
El compuesto 145 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 124 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
146
El compuesto 146 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 125 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Compuesto
147
El compuesto 147 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el
compuesto 126 en lugar del compuesto 107.
Compuesto
148
A una solución del compuesto 129 (0,5 mmol) en 8
ml de cloruro de metileno se añade piridina (0,6 mmol) en una sola
porción a 0ºC. Se añade anhídrido acético (0,6 mmol) en una sola
porción, seguido por dimetilaminopiridina de forma similar. Se deja
que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se
continúa agitando durante la noche. Se somete a reparto la mezcla
de reacción entre 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N y 30 ml de
cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra en vacío.
\newpage
Compuesto
149
El compuesto 149 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 130 en lugar
del compuesto 129.
Compuesto
150
El compuesto 150 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 131 en lugar
del compuesto 129.
Compuesto
151
El compuesto 151 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 132 en lugar
del compuesto 129.
Compuesto
152
El compuesto 152 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 133 en lugar
del compuesto 129.
Compuesto
153
El compuesto 153 se prepara siguiendo el método
descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 134 en lugar
del compuesto 129.
\newpage
Compuesto
154
A una solución del compuesto 135 (1,1 mmol) en 30
ml de cloruro de metileno se añaden 10 ml de ácido trifluoroacético
en una sola porción, a 0ºC. La solución resultante se agita durante
3 horas a 0ºC. Se separan los disolventes en vacío y el residuo se
somete a reparto entre bicarbonato de sodio al 10% y acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra
y se concentra en vacío. La amina libre (1,1 mmol) se disuelve en
10 ml de ácido acético glacial y se añade paraformaldehído (1,1
mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. Se continúa
agitando durante la noche a temperatura ambiente.
Se vierte la mezcla de reacción sobre 50 ml de
hidróxido de sodio 2 N enfriado en hielo y se extrae con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidas se vuelven a
lavar con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran en vacío. El producto deseado se purifica por HPLC de
fase inversa usando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo en
agua, tamponada con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Compuesto
155
A una solución del compuesto 154 (0,5 mmol) en 10
ml de acetona seca, se añade yoduro de metilo (en gran exceso, 2
ml) en una sola porción, a temperatura ambiente. La solución
resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche.
Se separan los disolventes en vacío para dar la deseada sal de
tetrametilamonio.
\newpage
Compuesto
156
A una solución del compuesto 111 (0,8 mmol) en 2
ml de dimetilformamida y 8 ml de tetrahidrofurano, se añade yoduro
de sodio (1 mmol) en una sola porción a 0ºC. Se agita la solución
durante 1 hora a 0ºC y se añade yoduro de metilo (en gran exceso) en
una sola porción. Se deja que la solución alcance la temperatura
ambiente y se agita durante la noche. Se vierte la mezcla de
reacción sobre 100 ml de agua-hielo y se extrae con
acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
vuelven a lavar con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran, se concentran en vacío y se purifican por cromatografía
instantánea (acetato de etilo: hexano 1:2).
Compuesto
157
El compuesto 157 se prepara siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto 154, empleando el
compuesto 123 en lugar del compuesto 135.
\newpage
Compuesto
158
El compuesto 158 se prepara según el método
descrito para el compuesto 155, partiendo del compuesto 157.
Compuesto
159
A una solución del compuesto 129 (1 mmol) en 50
ml de metanol seco, se añaden tamices moleculares 3\mathring{A}
triturados (aproximadamente 1 g). La mezcla se agita durante 10
minutos a 0ºC y se hace burbujear cloruro de hidrógeno gas por la
mezcla de reacción durante 10 minutos a 0ºC. Se deja que la mezcla
de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita durante la
noche. Se hace burbujear nitrógeno gas por la mezcla de reacción
durante 5 minutos y se separa el metanol en vacío. Se seca el
residuo en vacío para eliminar todas las trazas de cloruro de
hidrógeno, y después se vuelve a mezclar con 75 ml de metanol seco.
Después se enfría la mezcla a 0ºC y se hace burbujear amoniaco gas
a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se deja que
la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y después se
caliente a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente se hace burbujear nitrógeno gas por la reacción durante 5
minutos y se filtra la mezcla a través de celita, se concentra en
vacío, y se purifica por HPLC de fase inversa usando un gradiente
de 20% a 80% de acetonitrilo en agua tamponada con ácido
trifluoroacético al 0,1%. Se separa el acetonitrilo en vacío y se
liofiliza la fase acuosa para dar el producto deseado como su sal
trifluoroacetato.
\newpage
Compuesto
159
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22
(d, 1H, J=9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J=7,2 Hz),
7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m,
7H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1H),
4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H),
2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m,
2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, calculado 591, encontrado 592
(M+H)+.
Se hace burbujear sulfuro de hidrógeno durante 10
minutos a temperatura ambiente por una solución del compuesto 129 (1
mmol)en 20 ml de piridina y 4 ml de trietilamina. Se deja
agitando la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se
hace burbujear nitrógeno gas por la mezcla de reacción durante 5
minutos y se separan los disolventes en vacío. Se seca el residuo
en vacío, y después se disuelve en 15 ml de acetona seca. Se añaden
a esta solución 5 ml de yoduro de metilo y esta solución se
calienta a 50ºC durante 1 hora, y después se concentra en vacío. Se
disuelve el residuo en 20 ml de metanol y se añade acetato de amonio
(2 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. Se calienta la
mezcla de reacción a 65ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se
separa el metanol en vacío y se purifica el residuo por HPLC de
fase inversa usando un gradiente de 20% a 80% de acetonitrilo en
agua tamponada con ácido trifluoroacético al 0,1%. Se separa el
acetonitrilo en vacío y se liofiliza la fase acuosa para dar el
producto deseado como su sal trifluoroacetato.
Los siguientes compuestos se preparan con los
materiales de partida apropiados por procedimientos sustancialmente
similares a los procedimientos descritos antes.
Compuesto
161
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,27
(d, 1H, J=9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J=7,2 Hz),
7,65-7,55 (m, 2H), 7,54-7,42 (m,
2H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, J=8,4 Hz),
4,25 (s, 4H), 4,24-4,11 (m, 1H),
4,05-3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J=6,0, 15,6 Hz),
2,70-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43 (m,
1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,35-2,20
(m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB, calculado 591, encontrado 592
(M+H)+.
Compuesto
162
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22
(d, 1H, J=9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J=7,2 Hz),
7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m,
7H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1H),
4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H),
2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m,
2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB: calculado 591, encontrado 592
(M+H)+.
Compuesto
163
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,97 (d,2H,
J=7,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,65-7,35 (m,
7H), 7,28-7,05 (m, 6H), 4,26-4,10
(m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0 Hz,
15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H),
2,32-2,18 (m, 1H), 2,03-1,90 (m,
2H), 1,87 (s, 3H).
MS, nebulización de iones: calculado 551,
encontrado 552 (M+H)+.
\newpage
Compuesto
164
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,96 (d, 2H,
J=7,2 Hz), 7,81-7,65 (m, 4H),
7,65-7,40 (m, 4H), 7,38-7,05 (m,
7H), 4,25-4,10 (m, 1H), 4,05-3,85
(m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70-2,55
(m, 2H), 2,54-2,43 (m, 1H),
2,35-2,20 (m, 1H), 1,98-1,90 (m,
2H), 1,89 (s, 3H).
MS, nebulización de iones: calculado 551,
encontrado 552 (M+H)+.
Compuesto
165
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): d 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35
(d, 1H, J=9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=7,2 Hz),
7,68 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,62 (br s, 2H), 7,55-7,31
(m, 5H), 7,25-7,03 (m, 5H),
4,65-4,45 (m, 1H), 3,53 (s, 3H),
3,20-2,82 (m, 5H).
MS, LRFAB: calculado 505, encontrado 506
(M+H)+.
\newpage
Compuesto
166
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,26
(d, 1H, J=9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J=7,2 Hz),
7,65-7,56 (m, 2H), 7,54-7,42 (m,
2H), 7,32 (d, 2H, J=2,4 Hz), 7,28-7,08 (m, 6H),
7,02 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,25-4,12 (m,
1H), 4,06-3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 15,6
Hz), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43
(m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H),
2,01-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB: calculado 557, encontrado 558
(M+H)+.
Compuesto
167
NMR: 9,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0
Hz), 8,1 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=8,0 Hz),
7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H),
5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3, (s,
3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H),
2,1-2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
MS, calculado 594,3, encontrado 594.
\newpage
Compuesto
168
NMR: 9,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0
Hz), 8,1 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=7,0 Hz),
7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H),
5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3, (s,
3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H),
2,1-2,3 (m, 2H).
MS, calculado 552,1, encontrado 552.
Compuesto
169
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): d 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92
(d, 2H, J=7,2 Hz), 7,60-7,65 (m, 4H),
7,62-7,40 (m, 4H), 7,37-7,01 (m,
7H), 4,85-4,65 (m, 1H), 4,22-4,02
(m, 1H), 3,55-3,36 (m, 2H),
2,82-2,62 (m, 2H), 2,60-2,45 (m,
1H), 2,05-1,73 (m, 3H).
MS LRFAB: calculado 509, encontrado 510
(M+H).
\newpage
Compuesto
170
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=9,0
Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,1-7,6 (m, 11H), 4,5
(m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H,
J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz),
2,0 (d, 1H, J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 549,2,
encontrado 549.
Compuesto
171
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz),
7,75-7,9 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H),
7,0-7,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd,
1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d,
2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 507,3,
encontrado 507.
\newpage
Compuesto
172
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=10,0
Hz), 7,7 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,6 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,5 (m, 3H),
7,0-7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,5 (m, 3H),
4,1 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz),
3,1 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 494,2,
encontrado 494.
Compuesto
173
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=10,0
Hz), 7,8 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,6 (d, 2H,
J=10,0 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 4,5 (m,
3H), 4,1 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0
Hz), 3,1 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,1 (d, 3H,
J=10,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 549,3,
encontrado 549.
\newpage
Compuesto
174
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,0
Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,4-7,6 (m,
4H), 7,1-7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,3 (m,
1H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0
Hz), 3,0 (d, 2H, J=4,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 507,3,
encontrado 507.
Compuesto
175
MS: calculado 494,2, encontrado 494.
\newpage
Compuesto
176
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, J=9,6 Hz), 8,42 (s, 1H),
8,32 (d, 2H, J=7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=1,2, 7,2 Hz),
7,75-7,40 (m, 7H), 7,25-7,13 (m,
4H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,48-4,35
(m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H),
3,10-2,62 (m, 4H), 2,15-1,95 (m,
1H).
MS (LRFAB): calculado 567, encontrado 568
(M+H)+.
Compuesto
177
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37-8,22 (m, 3H), 7,97
(d, 2H, J=7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H),
7,25-7,15 (m, 3H), 7,13-7,05 (m,
2H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,62-3,48
(m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H),
2,85-2,65 (m, 2H), 2,06-1,92 (m,
1H).
MS (LRFAB): calculado 522, encontrado 523
(M+H)+.
\newpage
Compuesto
178
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,23 (d, 4H, J=6 Hz), 8,28 (d, 1H, J=10 Hz), 7,77 (d, 2H, J=10 Hz),
7,71-7,42 (m, 8H), 7,22-7,12 (m,
4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 4,45-4,25
(m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H),
3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,65 (m,
2H), 2,05-1,95 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 492, encontrado 493
(M+H)+.
Compuesto
179
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,38-9,21 (m, 4H), 8,28 (d, 1H, J=10 Hz), 8,16 (d,
1H, J=10 Hz), 7,70-7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J=7
Hz), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,03 (m, 8H),
4,48-4,23 (m, 1H), 3,64-3,40 (m,
2H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,84-2,62
(m, 2H), 2,03-1,87 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 507, encontrado 508
(M+H)+.
\newpage
Compuesto
180
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=8,4 Hz),
8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,86 (br s, 4H),
7,83-7,73 (m, 1H), 7,63-7,43 (m,
4H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,14-7,05
(m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H),
3,63-3,48 (m, 2H), 3,02-2,88 (m,
2H), 2,87-2,65 (m, 2H), 2,08-1,93
(m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 522, encontrado 523
(M+H)+.
Compuesto
181
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,82 (s, 1H),
7,82 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J=7,2 Hz),
7,63-7,45 (m, 4H), 7,38-7,27 (m,
1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,13-7,05
(m, 1H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,43-4,28 (m, 1H),
3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,86 (m,
2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,08-1,92
(m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 492, encontrado 493
(M+H)+.
\newpage
Compuesto
182
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, J=10 Hz), 7,93 (s, 1H),
7,83 (d, 2H, J=7 Hz), 7,65 (d, 2H, J=7 Hz),
7,62-7,45 (m, 5H), 7,42-7,28 (m,
2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,13-7,07
(m, 1H), 4,45-4,28 (m, 1H),
3,63-3,53 (m, 2H), 3,05-2,87 (m,
2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H),
2,02-1,93 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 534, encontrado 535
(M+H)+.
Compuesto
183
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d
10,05 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J=10 Hz),
7,78 (d, 2H, J=7 Hz), 7,73-7,40 (m, 10H),
7,21-7,13 (m, 4H), 7,13-7,05 (m,
1H), 4,43-4,25 (m, 1H), 3,63-3,45
(m, 2H), 3,03-2,85 (m, 2H),
2,83-2,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
2,01-1,93 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 534, encontrado 535
(M+H)+.
\newpage
Compuesto
184
NMR: 8,5 (d, 1H, J=7,0 Hz),
7,8-8,0 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H),
7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J=6,0
Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=9,0
Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 535,3,
encontrado 535.
Compuesto
185
NMR: 8,5 (d, 1H, J=7 Hz), 7,8-8,0
(m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3
(m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H,
J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H,
J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 549,3,
encontrado 549.
\newpage
Compuesto
186
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): d 9,30-9,11 (m, 3H),
8,31 (br s, 2H), 8,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz),
7,86-7,68 (m, 2H), 7,64-7,48 (m,
6H), 4,30-4,15 (m, 1H), 4,14-4,04
(m, 2H), 2,75 (d, 2H, J=6,0 Hz), 1,95-1,82 (m, 1H),
1,80-1,68 (m, 2H), 1,65-1,46 (m,
5H), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,31-1,15
(m, 1H), 1,13-0,93 (m, 2H),
0,92-0,65 (m, 4H).
MS (LRFAB): calculado 512, encontrado 513
(M+H)+.
Compuesto
187
NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d,
2H, J=9,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H),
7,3-7,5 (m, 8H), 7,2-7,1 (m, 6H),
3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=8,0
Hz).
M.S. calculado 520,1, encontrado 520.
\newpage
Compuesto
188
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 2H, J=10,0
Hz), 8,1 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H),
7,6-7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,4 (d, 2H, J=9,0 Hz),
3,7 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, J=9,0
Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 459,2,
encontrado 459.
Compuesto
189
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J=10,0
Hz), 8,1 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 4H),
7,4-7,6 (m, 6H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, J=9,0 Hz),
3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J=9,0
Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 475,1,
encontrado 475.
\newpage
Compuesto
190
NMR: 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=10,0
Hz), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m,
6H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 3H), 2,9
(s, 6H), 1,3 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 459,2,
encontrado 459.
Compuesto
191
NMR: 9,3 (d, 1H, J=9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, J=9,0
Hz), 8,4 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,7-8,0 (m, 4H),
7,3-7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (s,
3H), 3,1 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H,
J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 501,1,
encontrado 501.
\newpage
Compuesto
192
M.S. APCI calculado 392, encontrado 393
(M+H)+.
Compuesto
193
M.S. APCI calculado 392, encontrado 393
(M+H)+.
Compuesto
194
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J=10,0
Hz), 8,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz),
7,3-7,6 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 2H),
4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J=6,0
Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, H),
1,1-1,3 (m, 8H).
Espectro de masas M+H: calculado 473,1,
encontrado 473.
Compuesto
195
Compuesto
196
Compuesto
197
A una solución en agitación de la sal de ácido
acético del éster metílico del ácido
(R)-3-aminobutírico (8,9 g; 50 mmol)
y trietilamina (Et_{3}N) (21 ml; 150 mmol) en cloruro de metileno
(CH_{2}Cl_{2}) seco, bajo N_{2} a temperatura ambiente, se
añade gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (BOC_{2}O)
(21,8 g; 100 mmol). Se añade después
4-dimetilaminopiridina (DMAP) (aproximadamente 50
mg) y se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. En este punto, se lava la mezcla con solución saturada de
bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}). Se seca la capa orgánica sobre
sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El
producto crudo se cromatografía (eluyente = 20%-40% de acetato de
etilo (EtAc o EtOAc) en hexano) para dar el compuesto 197.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 4,92 (bs, 1H), 3,96
(bm, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,39 (s,
9H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Compuesto
198
A una solución en agitación del compuesto 197
(2,00 g; 9,21 mmol)en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) seco,
bajo nitrógeno a -78ºC, se añade gota a gota una solución de
hexametildisilazano-litio (LHMDS) (25,8 ml de
solución 1,0 M en THF). Se calienta después la mezcla de -20 a
-25ºC durante 30 minutos y después se vuelve a enfriar a -78ºC. Se
añade después gota a gota una solución de bromuro de
3-cianobencilo (4,51 g; 23,0 mmol) en THF seco y la
solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente.
Después de 1 hora a temperatura ambiente, se sofoca la mezcla con
solución saturada de NaHCO_{3} y la mayor parte del THF se separa
en vacío. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lava con
agua. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía
instantánea (eluyente = acetato de etilo al 25 % en hexano). El
residuo semisólido se tritura entonces con EtAc al 20% en hexano y
el sólido blanco se separa por filtración. Se concentra entonces el
filtrado en vacío para dar el compuesto 198.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,25-7,50 (m, 4H), 5,21 (bd, 1H), 3,88 (m, 1H),
3,60 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,14
(d, J=7,9 Hz, 3H).
Compuesto
199
A una solución en agitación del compuesto 198
(4,20 g; 12,7 mmol)en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2}
a temperatura ambiente, se añaden 20 ml de ácido trifluoroacético.
La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche y
después se concentra en vacío para dar 4,20 g del compuesto 199 como
la sal del ácido trifluoroacético (TFA).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
8,07 (bs, 1H), 7,73-7,43 (m, 4H), 3,60 (s, 3H),
3,51 (m, 1H), 3,05-2,82 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz,
3H).
Alternativamente, el compuesto 4 se puede
preparar como se indica a continuación:
Compuesto
200
A una solución en agitación de la sal de ácido
acético del éster metílico del ácido
D-3-aminobutírico (6,98 g; 39,4
mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade solución saturada de
NaHCO_{3} (40 ml). Se añade después cloroformiato de bencilo (9,0
ml; 63 mmol) gota a gota y se deja agitar la mezcla vigorosamente a
temperatura ambiente. Después de 3 horas, se separa la capa
orgánica y se lava con agua. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se
cromatografía (eluyente = EtAc al 10% en CHCl_{3}) para dar el
compuesto 200}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,40-7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11
(m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J=7,9 Hz,
3H).
Compuesto
201
A una solución en agitación del compuesto 200
(3,45 g; 13,71 mmol) en 20 ml de THF seco bajo N_{2} a -78ºC, se
añade gota a gota una solución de LHMDS (41.2 ml de solución 1,0
M). Se calienta después la mezcla a -20ºC durante 30 minutos y
después se vuelve a enfriar a -78ºC. Se añade después gota a gota
una solución de bromuro de 3-cianobencilo (4,51 g;
23,0 mmol) en THF seco y la solución resultante se deja calentar a
temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se
sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3} y la mayor
parte del THF se separa en vacío. Se recoge el residuo en
CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se
purifica por cromatografía instantánea (eluyente = EtAc al 30% en
hexano). El residuo semisólido se tritura entonces con EtAc al 20%
en hexano y el sólido blanco se separa por filtración. Se concentra
entonces el filtrado en vacío para dar el compuesto 201.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,20-7,65 (m, 9H), 5,57 (bd, 1H), 5,12 (s, 2H),
3,97 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,16
(d, J=7,9 Hz, 3H).
Compuesto
199
A una solución en agitación del compuesto 201
(2,5 g; 7,1 mmol) en 25 ml de etanol (EtOH), se añaden 500 mg de Pd
al 10%/C. Se agita la mezcla bajo una presión de 100 kPa de
hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se
filtra la mezcla por un lecho de celita para separar el catalizador.
Se concentra entonces el filtrado en vacío para dar 1,45 g del
compuesto 202.
Compuesto
203
A una solución de la sal del compuesto 199 con
TFA(373 mg; 1,8 mmol) y Et_{3}N (0,67 ml; 4,8 mmol) en 50
ml de EtOH absoluto, se añade cloruro de
3'-piridil-4-fenil-carbonilo
(compuesto 224 preparado como se indica en el ejemplo 224) (384
mg; 1,8 mmol) en una porción, bajo N_{2} a temperatura ambiente.
Se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la noche.
Se separa después el disolvente en vacío y el producto crudo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente = EtAc al
70% en hexano) para dar el compuesto 203.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,88 (m, 1H), 8,63
(m, 1H), 7,85-8,00 (m, 7,70 (m, 2H),
7,57-7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H),
3,10-2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Compuesto
204
Por acilación del compuesto 199 según el
procedimiento del ejemplo 203, empleando el compuesto 228 con
cloruro de
4'-piridil-4-fenil-carbonilo
(compuesto 231 preparado como se indica en el ejemplo 231) se
obtiene después de tratamiento y cromatografía, el compuesto
204.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,70 (m, 2H),
8,02-7,65 (m, 4H), 7,57-7,32 (m,
7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H),
1,30 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Compuesto
205
Por acilación del compuesto 199 según el ejemplo
203, en CH_{2}Cl_{2} en lugar de EtOH absoluto, y empleando
cloruro de
3'-piridil-4-fenilcarbonilo
con cloruro de 4-bifenilcarbonilo, se obtiene
después de tratamiento y cromatografía, el compuesto 205.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,93 (m, 2H),
7,73-7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H),
3,10-2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J=7,9 Hz, 3H).
\newpage
Compuesto
206
Por acilación del compuesto 199 según el ejemplo
203, empleando cloruro de
3'-piridil-4-fenilcarbonilo
con cloruro de 2-bifenilcarbonilo, se obtiene
después de tratamiento y cromatografía, el compuesto 206.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,55-7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H),
6,85-6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,65 (s, 3H),
3,05-2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Compuesto
207
A una solución del compuesto 204 (608 mg; 1,47
mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade ácido
m-cloroperbenzoico (mCPBA) (381 mg; 2,21 mmol), bajo N_{2}
a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante la noche. En este punto, se diluye la
mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de
Na_{2}CO_{3} al 5%. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}),
se filtra y se concentra para dar el compuesto 207.
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 430, encontrado
(FAB) = 430.
Compuesto
208
A una solución del compuesto 203 (150 mg; 0,36
mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade mCPBA (124 mg; 0,72
mmol), bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se deja agitando la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. En este
punto, se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con
solución de Na_{2}CO_{3} al 5%. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para dar el compuesto
208.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,57 (m, 1H), 8,30
(m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 4,50 (m,
1H), 3,68 (s, 3H), 3,07-2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J=7,9
Hz, 3H).
Compuesto
209
Se hace burbujear cloruro de hidrógeno gas (HCl
(g)) por una solución del compuesto 207 (480 mg)en 5,0 ml de
metanol (MeOH) seco que contiene tamices moleculares 3\mathring{A}
(pelets, aproximadamente 50 mg) durante aproximadamente 2 minutos
a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche y después se concentra en vacío. Se añade
una solución de amoniaco (NH_{3}) en MeOH (5,0 ml de solución 7
N) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1 hora. Después se
separa el disolvente en vacío y el producto crudo se purifica por
RPHPLC (CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%, gradiente de 10 % a 100 %
de CH_{3}CN) y las fracciones que contienen el producto se
liofilizan para dar el compuesto 209.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,42 (m, 1H), 8,00-7,85 (m, 6H),
7,68-7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),
3,18-3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 447, encontrado
(FAB) = 447.
Compuesto
210
Por tratamiento del compuesto 203 de forma
similar al ejemplo 209 se obtiene después de purificación por
RPHPLC, el compuesto 210.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,36 (m, 3H), 8,50-8,27 (m, 2H),
8,00-7,80 (m, 3H), 7,80-7,40 (m,
4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-2,81 (m, 3H),
1,25 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 431, encontrado
(FAB) = 431.
\newpage
Compuesto
211
Por tratamiento del compuesto 204 de forma
similar al ejemplo 209 se obtiene después de purificación por
RPHPLC, el compuesto 211.
Compuesto
212
Por tratamiento del compuesto 205 de forma
similar al ejemplo 209 anterior se obtiene después de purificación
por RPHPLC, el compuesto 212.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,30 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05-7,40
(m, 12H), 4,48 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,20-2,97 (m,
3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 430, encontrado
(FAB) = 430.
Compuesto
213
Por tratamiento del compuesto 208 de forma
similar al ejemplo 209 anterior se obtiene después de purificación
por RPHPLC, el compuesto 213.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,67 (m, 1H), 8,50-8,35 (m, 2H),
8,00-7,78 (m, 5H), 7,72-7,48 (m,
5H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 3H),
1,32 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 447, encontrado
(FAB) = 447.
Compuesto
214
Se hace burbujear sulfuro de hidrógeno (H_{2}S)
por una solución del compuesto 203 (498 mg; 1,21 mmol)en 5,0
ml de piridina y 1,0 ml de Et_{3}N, durante aproximadamente 2
minutos. Se deja agitando la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante la noche, y después se concentra a sequedad bajo
una corriente de N_{2}. Se recoge el residuo en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se añaden 5 ml de yoduro de metilo. Se mantiene
la mezcla a reflujo durante 3 horas, y se deja enfriar a temperatura
ambiente y se concentra en vacío. Después, se recoge el residuo en
5 ml de MeOH seco y se añade NH_{4}OAc (300 mg). Se mantiene la
mezcla resultante a reflujo durante 3 horas, y después se concentra
en vacío. El producto crudo se purifica por RPHPLC
(CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%, gradiente de 10% a 100% de
CH_{3}CN) y las fracciones que contienen el producto se
liofilizan para dar el compuesto 214.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
9,35 (s, 1H), 8,92 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,17 (m, 1H),
8,08-7,92 (m, 4H), 7,66-7,50 (m,
4H), 4,50 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 3,58 (s, 3H),
3,15-3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 445, encontrado
(FAB) = 445.
Compuesto
215
Por tratamiento del compuesto 204 de forma
similar al compuesto 203 del ejemplo 214 anterior, se obtiene
después de purificación por RPHPLC, el compuesto 215.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,05 (m, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,20-7,97 (m, 5H),
7,65-7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,13
(s, 3H), 3,13-2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J=7,9 Hz,
3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 445, encontrado
(FAB) = 445.
\newpage
Compuesto
216
Por tratamiento del compuesto 206 de forma
similar al compuesto 203 del ejemplo 214 anterior, se obtiene
después de purificación por RPHPLC, el compuesto 216.
Compuesto
217
A una solución en agitación de metóxido de sodio
en MeOH (12,4 ml de la solución 0,5 M), se añade hidrocloruro de
hidroxilamina. Una vez que se ha disuelto todo el sólido, se añade
la solución a una solución del compuesto 207 (530 mg; 1,24 mmol) en
5 ml de MeOH a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante la noche bajo N_{2}. En
este punto se separa el disolvente en vacío y se purifica el
producto por cromatografía instantánea (eluyente = MeOH al 10% en
CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones que contienen el producto se
concentran en vacío y después se liofiliza el residuo en agua para
dar el compuesto 217.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 9,60 (s, 1H),
8,60-7,10 (m, 12H), 5,80 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H),
4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J=7,9 Hz,
3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 463, encontrado
(FAB) = 463.
Compuesto
218
Por tratamiento del compuesto 208 de forma
similar al compuesto 207 del ejemplo 217 anterior, se obtiene
después de purificación por cromatografía instantánea, el compuesto
218.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d):
8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,00-7,75 (m, 5H),
7,72-7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (s, 3H),
3,15-2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 463, encontrado
(nebulización de iones) = 463.
Compuesto
219
A una solución en agitación del compuesto 204
(319 mg; 0,77 mmol) en 4 ml de MeOH/THF (1/1), se añade solución de
NaOH 1 N (10 ml). Se deja agitando la mezcla resultante durante 2
horas a temperatura ambiente y después se acidifica con 12 ml de
solución de HCl 1 N. El producto sólido, compuesto 219, se separa
por filtración y se seca en vacío.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 9,30 (bs, 1H), 8,50
(bs, 1H), 8,30-7,80 (m, 6H),
7,65-7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H),
3,20-2,85 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Compuesto
220
A una suspensión del compuesto 219 en
CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se añade gota a gota trietilamina
(0,11 ml; 0,77 mmol) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Después
de 10 minutos, se añade gota a gota cloroformiato de isopropilo
(0,77 ml; 0,77 mmol). Después de 10 minutos, se añade DMAP (31 mg)
y se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. En este punto, se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se
lava con HCl 1 N. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra y se concentra. El producto crudo se cromatografía con 40%
de EtOAc en hexano seguido por 70% de EtOAc en hexano, para dar el
compuesto 220.
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 442, encontrado
(nebulización de iones) = 442.
Compuesto
221
Por tratamiento del compuesto 220 de forma
similar al compuesto 203 del ejemplo 214 anterior, se obtiene
después de purificación por RPHPLC, el compuesto 221.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,53 (m, 1H), 8,23-7,92
(m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H),
4,32 (s, 3H), 3,14-2,93 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,99
(m, 3H), 0,87 (m, 3H).
M.S. M+: calculado = 473, encontrado (FAB) =
473.
Compuesto
222
Se disuelve 4-bromobenzoato de
etilo (7,0 g; 31 mmol) en 100 ml de THF. A esta solución se añade
Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,0 g; 1,0 mmol), bromuro de
tetrabutilamonio (592 mg; 1,8 mmol), hidróxido de potasio (KOH)
pulverizado (3,4 g; 61 mmol) y
dietil-(3-piridil)borano (3,0 g). La mezcla
resultante se mantiene a reflujo durante 2,5 horas, se deja enfriar
a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El producto crudo se
recoge en MeOH y se cromatografía (eluyente = gradiente, de 50% de
EtAc en hexano hasta 70% de EtAc en hexano), para dar, después de
la evaporación del disolvente, el compuesto 222.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,83 (s, 1H), 8,60
(m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,90-7,30 (m, 3H), 4,34 (m,
2H), 1,37 (m, 3H).
Compuesto
223
A una solución en agitación del compuesto 222
(2,7 g; 12 mmol) en 21 ml de THF/MeOH 1/1 a temperatura ambiente, se
añade gota a gota solución de hidróxido de sodio (25,5 ml de
solución 1,0 N). Después de 3 horas, se añaden 25 ml de HCl 1 N y
se separa por filtración el precipitado blanco. Se seca el sólido en
vacío, para dar el compuesto 223.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d):
8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,05-7,80
(m, 4H), 7,50 (m, 1H).
Compuesto
224
Se añade cloruro de tionilo (5 ml) a 1,3 g del
compuesto 223. La mezcla resultante se mantiene a reflujo durante 2
horas y después se concentra en vacío para dar el compuesto
224.
M.S. M+: calculado = 217, encontrado (El) =
217.
\newpage
Compuesto
225
Una mezcla de cumalato de metilo (10 g; 65 mmol),
4-vinilpiridina (35 ml; 325 mmol) y Pd al 10%/C (25
g) en mesitileno (300 ml) se calienta a 200ºC durante 30 horas. En
este punto, se deja enfriar la mezcla y se filtra a través de celita
lavando con CHCl_{3}. La mayor parte del disolvente se separa
entonces en vacío y el liquido restante se cromatografía (eluyente:
gradiente, 50% de EtAc en hexano hasta 70% de EtAc en hexano), para
dar el compuesto 225.
M.S. M+: calculado = 213, encontrado (El) =
213.
Compuesto
226
Por tratamiento del compuesto 225 con hidróxido
de sodio en THF/MeOH como en el ejemplo 223, se obtiene el compuesto
226.
M.S. M+: calculado = 199, encontrado (El) =
199.
Compuesto
227
Por tratamiento del compuesto 226 con cloruro de
tionilo a reflujo como en el ejemplo 224, se obtiene el compuesto
227.
M.S. M+: calculado = 217, encontrado (El) =
217.
Compuesto
228
A
N-BOC-homofenilalanina-metiléster
(5,57 g; 18,1 mmol)en 30 ml de THF bajo N_{2} a -78ºC, se
añade gota a gota una solución de LHMDS (54,3 ml de la solución 1 N
en THF). Se deja entonces que se caliente la mezcla a 0ºC durante 30
minutos y después se vuelve a enfriar a -78ºC. Se añade entonces
gota a gota una solución de bromuro de
3-cianobencilo (7,48 g; 38,0 mmol) en THF seco y la
solución resultante se deja que se caliente a temperatura ambiente.
Después de 1 hora a temperatura ambiente, se sofoca la mezcla con
solución saturada de NaHCO_{3} y la mayor parte del THF se separa
en vacío. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lava con
agua. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía
instantánea (eluyente = EtAc al 25% en hexano). El residuo
semisólido se tritura entonces con EtAc al 20% en hexano y el sólido
blanco se separa por filtración. Se concentra entonces el filtrado
en vacío hasta el compuesto 228.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d):
7,82-7,08 (m, 9H), 5,32 (bd, 1H), 3,84 (m, 1H),
3,60 (s, 3H), 3,06-2,57 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,47
(s, 9H).
Compuesto
229
A una solución en agitación del compuesto 228
(1,42 g; 3,35 mmol)en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a
0ºC, se añaden 3,5 ml de ácido trifluoroacético. Se deja agitando
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y después se
concentra en vacío para dar el compuesto 229 como la sal de
TFA.
MS: M+. calculado = 322; encontrado (El) =
322.
Compuesto
230
Por acilación del compuesto 229 según el ejemplo
203, con el compuesto 224 se obtiene, después de tratamiento y
cromatografía, el compuesto 230.
MS: M+. calculado = 503; encontrado (El) =
503.
Compuesto
231
Por acilación del compuesto 230 con HCl/MeOH, y
después NH_{4}OAc de forma similar al compuesto 207 en el ejemplo
209 anterior, se obtiene, después de purificación por RPHPLC, el
compuesto 231. MS: M^{+}+H+ calculado = 521; encontrado (El) =
521.
Compuesto
232
Por tratamiento del compuesto 230 de forma
similar al compuesto 203 en el ejemplo 214 anterior, se obtiene,
después de purificación por RPHPLC, el compuesto 232.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): 9,35
(s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,17 (m, 1H),
8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m,
5H), 7,27-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, 1H),
3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Compuesto
233
Por hidrólisis del compuesto 230 con hidróxido de
sodio en THF/MeOH usando el mismo procedimiento del ejemplo 223, se
obtiene, después de tratamiento, el compuesto 233.
MS: M^{+}+H+ calculado = 490; encontrado (FAB)
= 490.
Compuesto
234
Por tratamiento del compuesto 233 de forma
similar al compuesto 203 en el ejemplo 214 anterior, se obtiene,
después de purificación por RPHPLC, el compuesto 234.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): 9,38
(s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H),
8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m,
5H), 7,26-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H),
3,12-2,97 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Compuesto
235
Las moléculas descritas aquí inhiben la
coagulación sanguínea en virtud de su capacidad para inhibir la
penúltima enzima de la cascada de la coagulación, el Factor Xa en
lugar de la trombina. Se inhiben tanto el Factor Xa libre como el
Factor Xa ensamblado en el complejo de la protrombinasa (Factor Xa,
Factor Va, calcio y fosfolípidos). La inhibición del Factor Xa se
obtiene por la formación directa de un complejo entre el inhibidor
y la enzima y es por tanto independiente del cofactor plasmático
antitrombina III. La inhibición efectiva del Factor Xa se consigue
administrando los compuestos ya sea por administración oral,
perfusión intravenosa continua, administración intravenosa en
embolada, o ya sea por cualquier otra ruta parenteral de tal modo
que dicha inhibición alcanza el efecto deseado de evitar la
formación, inducida por el Factor Xa, de la trombina a partir de la
protrombina.
La terapia anticoagulante está indicada para el
tratamiento y profilaxis de una variedad de trastornos trombóticos
tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema
arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente
con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y
periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica
de estos vasos incluyen principalmente el infarto de miocardio
agudo (AMI), angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de los
vasos sanguíneos asociada con la terapia trombolítica y la
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques
isquémicos transitorios, ictus, claudicación intermitente e
injertos de derivaciones (bypass) de las coronarias (CABG) o de las
arterias periféricas. La terapia anticoagulante crónica puede ser
beneficiosa también en la prevención de la estrechez luminal de los
vasos (restenosis) que ocurre a menudo después de PTCA y CABG, y en
el mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en
pacientes en hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la
vasculatura venosa, la formación patológica de trombos tiene lugar
frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después
de operaciones quirúrgicas abdominales, de la rodilla y de la cadera
(trombosis de las venas profundas, DVT). La DVT predispone además
al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Comúnmente
aparece una coagulopatia intravascular sistémica, diseminada (DIC)
en ambos sistemas vasculares durante el shock séptico, ciertas
infecciones virales y cáncer. Este trastorno se caracteriza por un
rápido consumo de los factores de coagulación y de sus inhibidores
plasmáticos dando como resultado la formación de trombina con
peligro para la vida a lo largo de la microvasculatura de varios
sistemas orgánicos. Las indicaciones descritas antes incluyen alguna
de las posibles situaciones clínicas, pero no todas, en las que la
terapia anticoagulante está justificada. Los expertos en este campo
conocen las circunstancias que requieren una terapia anticoagulante
profiláctica ya sea aguda o crónica.
Estos compuestos se pueden usar solos o en
combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes,
antiplaquetarios o fibrinolíticos. Por ejemplo la administración
conjunta de los inhibidores del Factor Xa con heparina estándar,
heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos de la trombina
(por ejemplo, hirudina), aspirina, antagonistas del receptor de
fibrinógeno, estreptoquinasa, uroquinasa y/o activadores del
plasminógeno tisular puede dar como resultado una mayor eficacia o
eficiencia antitrombótica o trombolítica. Los compuestos descritos
aquí se pueden administrar para tratar complicaciones trombóticas
en una variedad de animales tales como los primates incluidos los
seres humanos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros,
ratas y ratones. La inhibición del Factor Xa es útil no sólo en la
terapia anticoagulante de individuos que tienen trastornos
trombóticos sino que es útil siempre que se requiera la inhibición
de la coagulación sanguínea tal como para evitar la coagulación de
la sangre completa almacenada y para evitar la coagulación de otras
muestras biológicas para ensayo o almacenaje. Por tanto, cualquier
inhibidor del Factor Xa se puede añadir o poner en contacto con
cualquier medio que contiene o se sospecha que contiene el Factor
Xa y en el que se desea que la coagulación sanguínea sea
inhibida.
En adición a su uso en la terapia anticoagulante,
los inhibidores del Factor Xa pueden encontrar utilidad en el
tratamiento o prevención de otras enfermedades en las que la
generación de trombina ha sido implicada como desempeñando un papel
patológico. Por ejemplo, se ha considerado que la trombina
contribuye a la morbilidad y mortalidad de enfermedades crónicas y
degenerativas tales como artritis, cáncer, aterosclerosis y
enfermedad de Alzheimer en virtud de su capacidad para regular
muchos tipos diferentes de células por medio de la escisión y
activación especificas de un receptor de trombina de la superficie
celular. La inhibición del Factor Xa bloqueará de forma efectiva la
generación de trombina y por tanto neutralizará todos los efectos
patológicos de la trombina sobre diferentes tipos de células.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente
invención en la fabricación de un medicamento para tratar un efecto
patológico de la trombina, por ejemplo los trastornos que se han
descrito aquí anteriormente.
La presente invención incluye también dentro de
su alcance, formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno
de los compuestos de la formula I en asociación con un excipiente o
un recubrimiento farmacéuticamente aceptables.
En la práctica los compuestos de la presente
invención en general se pueden administrar parenteralmente,
intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, a través del
colon, nasalmente, intraperitonealmente, rectalmente u
oralmente.
Los productos según la invención se pueden
presentar en formas que permiten la administración por la vía más
adecuada y la invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen al menos un producto según la invención
que son adecuadas para uso en medicina humana o veterinaria. Estas
composiciones se pueden preparar según los métodos habituales,
usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes,
medios acuosos estériles y los diferentes disolventes orgánicos no
tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en forma de
comprimidos, pastillas, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones
acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden
contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende
edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizantes con el fin
de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de la
sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente de
acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del producto, el
particular modo de administración y las precauciones a ser
observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar
comprimidos se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato
de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes
desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos
silicatos complejos combinados con lubrificantes tales como
estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Para
preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles
de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas
pueden contener ciertos agentes emulsionantes o agentes que
facilitan la suspensión. Se pueden usar también diluyentes tales
como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y
cloroformo o sus mezclas.
Para administración parenteral, se usan
emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos según la
invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite
de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones
acuoso-orgánicas tales como agua y propilenglicol,
ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como
soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente
aceptables. Las soluciones de las sales de los productos según la
invención son especialmente útiles para la administración por
inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que
comprenden también las soluciones de las sales en agua destilada
pura, se pueden usar para administración intravenosa con la
condición de que su pH sea ajustado adecuadamente, de que estén
prudentemente tamponadas y se hagan isotónicas con una cantidad
suficiente de glucosa o cloruro de sodio y de que sean
esterilizadas por calor, irradiación o microfiltración.
Las composiciones adecuadas que contienen los
compuestos según la invención pueden ser preparadas por medios
convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención se
pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para uso en un
nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o pueden ser
absorbidos o adsorbidos sobre un vehículo sólido adecuado para uso
en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración
rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos
conocidos y que contienen al menos un compuesto de la fórmula
I.
El porcentaje de ingrediente activo en las
composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario
que constituya una proporción tal que se obtenga una dosis
adecuada. Naturalmente, se pueden administrar varias formas
farmacéuticas unitarias, aproximadamente al mismo tiempo. La dosis
empleada será determinada por el médico, y depende del efecto
terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración
del tratamiento, y del estado del paciente. En el adulto, las dosis
varían generalmente desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 100, preferiblemente desde aproximadamente 0,01
hasta aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día por
inhalación, desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100,
preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10, mg por
kg de peso corporal al día por administración oral, y desde
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50, preferiblemente de
0,01 a 10, mg por kg de peso corporal al día por administración
intravenosa. En cada caso particular, las dosis deben ser
determinadas de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a
ser tratado, tales como la edad, peso, estado general de salud y
otras características que puedan influir en la eficacia del producto
medicinal.
Los productos según la invención se pueden
administrar tan frecuentemente como sea necesario con el fin de
obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden
responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden
encontrar adecuadas dosis de mantenimiento más débiles. Para otros
pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en
la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los
requerimientos fisiológicos de cada paciente particular.
Generalmente, el producto activo puede ser administrado oralmente de
1 a 4 veces al día. No hace falta decir que para otros pacientes,
será necesario prescribir no más de una o dos dosis al día.
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención presentan marcadas actividades farmacológicas según los
ensayos descritos en la bibliografía y más adelante, y se cree que
los resultados de estos ensayos se corresponden con la actividad
farmacológica en humanos y otros mamíferos.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para actuar como inhibidores del Factor Xa, trombina,
tripsina, activador del plasminógeno tisular
(t-PA), activador del
plasminógeno-uroquinasa (u-PA),
plasmina y proteína C activada se evalúa mediante la determinación
de la concentración de inhibidor que da como resultado un 50% de
perdida en la actividad enzimática (IC50) usando enzimas
purificadas.
Todos los ensayos enzimáticos se realizan a
temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pocillos
usando una concentración final de enzima de 1 nM. Las
concentraciones del Factor Xa y trombina se determinan por
titulación en el sitio activo y las concentraciones de todas las
otras enzimas se basan en la concentración de proteína suministrada
por el fabricante. Los compuestos según la invención se disuelven
en DMSO, se diluyen con sus respectivos tampones y se ensayan en una
concentración máxima final en DMSO de 1,25%. Las diluciones del
compuesto se añaden a los pocillos que contienen tampón y enzima y
se pre-equilibran durante un tiempo entre 5 y 30
minutos. Las reacciones enzimáticas se inician por la adición de
sustrato y se hace seguimiento del color desarrollado a partir de
la hidrólisis de los sustratos de péptido-p-nitroanilida de
forma continua durante 5 minutos a 405 nm sobre un lector de placas
Vmax (Molecular Devices). En estas condiciones, se utiliza en todos
los ensayos menos del 10% del sustrato. Las velocidades iniciales
medidas se usan para calcular la cantidad de inhibidor que da como
resultado una inhibición del 50% de la velocidad control (IC50).
Los valores Ki aparentes se determinan entonces según la ecuación de
Cheng-Prusoff (IC50 = Ki[1+[S]/Km])
asumiendo una cinética de inhibición competitiva.
Un ensayo adicional in vitro se puede usar
para evaluar la potencia de los compuestos según la invención en
plasma humano normal. El tiempo parcial de tromboplastina activada
es un ensayo de coagulación basado en el plasma que depende de la
generación in situ del Factor Xa, de su ensamblaje en el
complejo de protrombinasa y de la subsiguiente generación de
trombina y fibrina que finalmente lleva a la formación de un
coágulo como criterio de valoración del ensayo. Este ensayo se usa
actualmente clínicamente para hacer seguimiento de los efectos ex
vivo del fármaco anticoagulante heparina, usado comúnmente así
como de los agentes antitrombina que actúan directamente que están
en evaluación clínica. Por tanto, la actividad en este ensayo in
vitro se considera como un marcador sustituto de la actividad
anticoagulante in vivo.
Los tiempos parciales de tromboplastina activada
se determinan por duplicado con un instrumento MLA Electra 800. Se
añade un volumen de 100 \mul de un agrupamiento de plasma humano
normal citratado (George King Biomedical) a una cubeta que contiene
100 \mul de un compuesto según la invención en tampón Tris/NaCl
(pH 7,5) y se coloca en el instrumento. Después de un periodo de
calentamiento de 3 minutos, el instrumento añade automáticamente
\hbox{100 \mu l}de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido por 100 \mul de CaCl_{2} 0,035 M para iniciar la reacción de coagulación. La formación de coágulos se determina espectrofotométricamente y se mide en segundos. La potencia del compuesto se cuantifica como la concentración requerida para doblar un tiempo de coagulación control medido con el plasma humano en ausencia del compuesto según la invención.
Los compuestos según la invención se pueden
evaluar también en cuanto a su eficacia antitrombótica in
vivo en dos modelos bien establecidos de trombosis vascular
aguda experimental en animales. Un modelo de trombosis de la vena
yugular en conejo y un modelo de trombosis de la arteria carótida
en rata se usan para demostrar la actividad antitrombótica de estos
compuestos en modelos animales, distintos paradigmas de la
trombosis venosa humana y de la trombosis arterial humana,
respectivamente.
Este es un modelo bien caracterizado de trombosis
venosa rica en fibrina que esta validado en la literatura y ha
demostrado ser sensible a varios fármacos anticoagulantes
incluyendo la heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant
Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI
1-161) in Experimental Venous
Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight
Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B.
Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen and U. Hedner. Thrombosis
and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). El
propósito de utilizar este modelo es evaluar la capacidad de los
compuestos para evitar la formación de trombos venosos (coágulos)
in vivo generados en el sitio de la lesión y en la estasis
parcial de la vena yugular.
Se anestesian conejos blancos de Nueva Zelanda
machos y hembras, con un peso de 1,5-2 kg, con 35
mg/kg de quetamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 ml/kg
(i.m.). Se canula la vena yugular derecha para la infusión del
anestésico (quetamina/ xilazina 17/2,5 mg/kg/h a una velocidad de
aproximadamente 0,5 ml/h) y para la administración de las
sustancias de ensayo. Se canula la arteria carótida derecha para
registrar la presión sanguínea arterial y recoger muestras de
sangre. La temperatura corporal se mantiene a 39ºC con una GAYMAR
T-PUMP. Se aísla la vena yugular externa izquierda y
se atan todas las ramas laterales a lo largo de 2-3
cm expuestos del vaso sanguíneo. Se canula la vena yugular interna,
justo por encima de la bifurcación de la yugular común, y se hace
avanzar la punta de la cánula justo hasta la proximidad de la vena
yugular común. Se aísla un segmento de 1 cm de la vena con pinzas
vasculares no traumáticas y se forma una estenosis relativa
colocando una ligadura alrededor de la vena con una aguja de 18G
justo por debajo de la pinza más distal. Esto crea una región de
flujo reducido y estasis parcial en el sitio de la lesión. El
segmento aislado se lava suavemente con solución salina
2-3 veces a través de la cánula de la yugular
interna. Después, se llena el segmento aislado con 0,5 ml de
polioxietilen-éter al 0,5% (W-1) durante 5 minutos.
\hbox{W-1}es un detergente que rompe el alineamiento de las células endoteliales del segmento, con lo que proporciona una superficie trombogénica para iniciar la formación de coágulos. Después de 5 minutos, se elimina el W-1 del segmento, y el segmento se lava de nuevo suavemente con solución salina 2-3 veces. Se separan entonces las pinzas vasculares, restaurando el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. Se permite que se formen coágulos y crezcan durante 30 minutos, tras lo cual se corta la vena justo por debajo de la ligadura estenósica y se inspecciona la existencia o no de flujo sanguíneo (la ausencia de flujo sanguíneo se registra como una oclusión completa). Se liga entonces el segmento completo, aislado, de la vena y el coágulo formado se separa y se pesa (peso húmedo). El efecto de los agentes de ensayo sobre los pesos finales de los coágulos se usa como el criterio principal de valoración. Se mantienen los animales durante treinta minutos más para obtener una medida farmacodinámica final de la anticoagulación. La administración del fármaco se inicia 15 minutos antes de la lesión vascular con W-1 y se continúa durante el periodo de formación y maduración del coágulo. Se obtienen tres muestras de sangre (de 3 ml cada una) para la evaluación de los parámetros hemostáticos; una de ellas, justo antes de la administración de W-1; una segunda 30 minutos después de la separación de las pinzas vasculares y una tercera a la terminación del experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una reducción del peso final del coagulo en las preparaciones tratadas con un compuesto según la invención en relación con los animales testigos tratados con el vehículo.
La eficacia antitrombótica de los inhibidores del
Factor Xa frente a la trombosis arterial rica en plaquetas se puede
evaluar usando un modelo bien caracterizado de trombosis inducida
por FeCl_{2} en la arteria carótida de la rata (Superior Activity
of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat
Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L.
Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M. L. Ogletree, Journal
of Cardiovascular Pharmacology, 22,
526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis
Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, and G.E.
Sandusky, Thrombosis Research, 60,
269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition
in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and
E.F. Heminger, Thrombosis Research, 64,
405-412 (1991). Este modelo se usa ampliamente para
evaluar el potencial antitrombótico de una variedad de agentes
incluyendo la heparina y los inhibidores de la trombina de acción
directa.
Se anestesian con pentobarbital de sodio (50
mg/kg i.p.) ratas Sprague Dawley, con un peso de
375-450 g. Después de alcanzar un nivel aceptable de
anestesia, se afeita la superficie ventral del cuello y se prepara
para cirugía aséptica. Se conectan los electrodos del
electrocardiograma y se hace seguimiento de la derivación II a lo
largo del experimento. La vena y la arteria femorales derechas se
canulan con tubos flexibles de PE-240 para la
administración de un compuesto según la invención y para obtener
muestras de sangre y monitorizar la tensión sanguínea,
respectivamente. Se hace una incisión en la línea media de la
superficie ventral del cuello. Se expone la traquea y se intuba con
tubos flexibles de PE-240 para asegurar la
permeabilidad de las vías respiratorias. Se aísla la arteria
carótida derecha y se colocan dos suturas de seda
4-0 alrededor del vaso para facilitar la
instrumentación. Se coloca alrededor del vaso una sonda de flujo
electromagnético (de lumen 0,95-1,0) para medir el
flujo sanguíneo. Distal a la sonda se coloca una tira de lámina de
parafina de 4 x 4 mm bajo el vaso para aislar éste del lecho
muscular que le rodea. Después de hacer medidas de flujo desde la
línea base, se coloca una tira de papel de filtro de 2 x 5 mm
previamente saturada con FeCl_{2} al 35% en la parte superior del
vaso hacia abajo de la sonda durante diez minutos y después se
separa. Se cree que el FeCl_{2} se difunde en el segmento
subyacente de la arteria y causa la desendotelialización que da como
resultado la formación aguda de trombos. Después de la aplicación
del papel de filtro empapado con FeCl_{2} se monitorizan la
presión sanguínea, el flujo sanguíneo de la arteria carótida y la
frecuencia cardiaca durante un periodo de observación de 60
minutos. Después de la oclusión del vaso (definida como el logro del
flujo cero), o 60 minutos después de la aplicación del papel de
filtro si se mantiene la permeabilidad, se liga la arteria proximal
y distal al área de la lesión y se extirpa el vaso. Se separa el
trombo y se pesa inmediatamente y se registra como el criterio
principal de valoración del estudio.
Después de la operación quirúrgica, se saca una
muestra de sangre control (B1). Todas las muestras de sangre se
recogen desde el catéter arterial y se mezclan con citrato de sodio
para evitar la coagulación. Después de cada muestra de sangre, el
catéter se enjuaga con 0,5 ml de solución salina al 0,9%. Se
administra un compuesto según la invención intravenosamente (i.v.)
empezando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl_{2}. El tiempo
entre la aplicación de FeCl_{2} y el tiempo en el que el flujo
sanguíneo de la carótida alcanza el cero, se registra como el tiempo
de la oclusión (TTO). Para los vasos que no se ocluyen en 60
minutos, al TTO se le asigna un valor de 60 minutos. Cinco minutos
después de la aplicación de FeCl_{2}, se saca una segunda muestra
de sangre (B2). Después de 10 minutos de la exposición a FeCl_{2},
se separa el papel de filtro del vaso y se monitoriza el animal
durante el resto del experimento. Una vez alcanzado el flujo
sanguíneo cero, se saca una tercera muestra de sangre (B3), y se
separa y se pesa el coágulo. Se realizan medidas patrón del tiempo
de sangría en las yemas de los dedos de las patas delanteras al
mismo tiempo que se obtienen las muestras de sangre. En todas las
muestras de sangre se realizan perfiles de coagulación que constan
del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) y el tiempo de
protrombina (PTT). En algunos casos se puede administrar oralmente
un compuesto según la invención. Las ratas se inmovilizan
manualmente usando técnicas estándar y los compuestos se administran
por sonda intragástrica usando una aguja de dosificación curvada de
calibre 18 (volumen de 5 ml/kg). Cinco minutos después de la
dosificación intragástrica, se anestesia el animal y se trata como
se ha descrito previamente. Se realizan entonces los experimentos
según el protocolo descrito antes.
A modo de ejemplo, el compuesto 184 muestra
valores de K_{i} de 27,0 nM, 1,72 \muM, y 2,71 \muM, en los
ensayos del Factor Xa, tripsina y trombina, respectivamente. El
compuesto 46 muestra valores de K_{i} de 94,0 nM, 129 nM, y 477
nM, en los ensayos del Factor Xa, tripsina y trombina,
respectivamente. El compuesto 167 muestra valores de K_{i} de
19,0 nM, 46 nM, y 1,228 \muM, en los ensayos del Factor Xa,
tripsina y trombina, respectivamente.
Claims (25)
1. Un compuesto de la fórmula
R_{1} y R_{2} son hidrógeno o considerados
juntos son =NR_{9};
R_{3} es -CO_{2}R_{6},
-C(O)R_{6}, -CONR_{6}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o
-CH_{2}SR_{7};
R_{4} es un grupo de la fórmula
o R_{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo;
R_{5} es alquilo, alquenilo, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R_{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, acilo C_{1-7}, aroilo o
heteroarilo;
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R_{9} es hidrógeno, R_{10}O_{2}C-,
R_{10}O-, HO-, ciano, R_{10}CO-, HCO-, alquilo
C_{1-6}, nitro, o Y^{1}Y^{2}N-, donde R_{10}
es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente
sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, y donde
Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo;
A y B son hidrógeno o considerados juntos son un
enlace;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1 ó 2; o
una de sus sales, uno de sus N-óxidos, uno de sus
hidratos o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} y R_{2} considerados juntos son =NH.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R_{1} y R_{2} considerados juntos son =NH y forman un
aminoiminometilo sobre el resto fenilo que está en la posición
meta en relación con la posición de unión del resto fenilo al
resto propilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{3} es -CO_{2}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o
-CH_{2}SR_{7}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
R_{3} es --CO_{2}R_{6} y R_{6} es alquilo
C_{1-6}.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
R_{3} es -CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7} y R_{7} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
n es 1.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Ar es arilo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Ar es fenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido, bifenilo
opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o
heterobifenilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar
un efecto patológico de la trombina.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar
los trastornos trombóticos de la vasculatura venosa o arterial.
15. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en combinación con la heparina o heparina de bajo
peso molecular para la fabricación de un medicamento para tratar la
trombosis venosa o arterial.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar
la restenosis.
17. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
18. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
19. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
20. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
21. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
22. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
23. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
24. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
25. Un compuesto seleccionado de:
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TW542822B (en) * | 1997-01-17 | 2003-07-21 | Ajinomoto Kk | Benzamidine derivatives |
WO1999010317A1 (fr) * | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Derives d'acide biarylalkylenecarbamique et bactericides a usage horticole et agricole |
US6740682B2 (en) | 1997-08-29 | 2004-05-25 | Tularik Limited | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors |
EP1080075B1 (en) * | 1998-03-23 | 2004-08-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Piperididinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives |
WO1999064392A1 (fr) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Derive de benzamidine |
US6610704B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-08-26 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic amides |
EP1058549A4 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-12 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS |
ID30516A (id) * | 1998-12-24 | 2001-12-13 | Aventis Pharm Prod Inc | Senyawa-senyawa (aminoiminometil atau aminometil) benzoheteroaril tersubstitusi |
KR20010089753A (ko) * | 1999-01-02 | 2001-10-08 | 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 | 아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
EP1022268A1 (en) * | 1999-01-02 | 2000-07-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
US6794412B1 (en) * | 1999-03-11 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin |
AU5414000A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Eli Lilly And Company | Compounds |
DK1245564T3 (da) * | 1999-10-28 | 2006-08-14 | Sankyo Co | Benzamidinderivater |
IL149398A0 (en) | 1999-11-02 | 2002-11-10 | Aventis Pharma Gmbh | USE OF RUSSELL'S VIPER VENOM-INDUCED PLASMA FACTOR Xa ACTIVITY TO MONITOR THE ACTIVITY OF FACTOR Xa INHIBITORS |
DE10006601A1 (de) | 2000-02-15 | 2001-08-16 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin |
GB0108903D0 (en) * | 2000-10-05 | 2001-05-30 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor |
US7479502B2 (en) | 2002-12-03 | 2009-01-20 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors |
DE102006048300A1 (de) | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. | Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans |
WO2010118889A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane mesylate |
NZ597957A (en) | 2009-07-29 | 2014-05-30 | Sanofi Sa | Otamixaban for treatment of elderly and renal impaired non-st elevation myocardial infarction patients |
GB0919194D0 (en) | 2009-11-02 | 2009-12-16 | Lytix Biopharma As | Compounds |
CN103561723B (zh) | 2011-03-29 | 2016-04-20 | 赛诺菲 | 具有改善稳定性的奥米沙班制剂 |
KR101852226B1 (ko) * | 2011-03-29 | 2018-04-25 | 사노피 | 오타믹사반의 벤조산염 |
WO2013042782A1 (ja) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
US9597322B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-21 | Sanofi | Otamixaban for use in the treatment of non-ST elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting |
DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
US10266745B2 (en) | 2017-02-03 | 2019-04-23 | Saudi Arabian Oil Company | Anti-bit balling drilling fluids, and methods of making and use thereof |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
BR9612423B1 (pt) * | 1996-01-02 | 2010-11-30 | composto de n-[(amino-imino-metil ou amino-metil) fenil] propil amidas substituìdas, e, composição farmacêutica. |
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