HU205342B - Process for producing diaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Process for producing diaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205342B
HU205342B HU896019A HU601989A HU205342B HU 205342 B HU205342 B HU 205342B HU 896019 A HU896019 A HU 896019A HU 601989 A HU601989 A HU 601989A HU 205342 B HU205342 B HU 205342B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU896019A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52040A (en
Inventor
William Paul Jackson
Clifford John Harris
Richard James Arrowsmith
John Gordon Dann
Kevin Julian O'connor
Robert Frederick Geoffre Booth
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HUT52040A publication Critical patent/HUT52040A/hu
Publication of HU205342B publication Critical patent/HU205342B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új díarilvegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással nyert új vegyületek és gyógyszerkészítmények alkalmasak atherosclerózís megelőzésére és kezelésére.
A sejten belüli koleszterin-észter metabolizmust a véredények falában különböző enzimek, így például a következők végzik: acil koenzim A: koleszterin acil transzferáz (ACAT), koleszterin-észter hidroláz (CÉH), sav koleszterin hidroláz és koleszterál észteráz. Ezek közül az ACAT és a koleszterin-észter hidroláz szabályozza a koleszterin-észter állandó koncentrációját az érfalakban:
ACAT_
Koleszterin _ Koleszterin észter
CÉH
Az ACAT fontos szerepet játszhat a koleszterin gyomor-bélrendszerben történő abszorpciójában is, azon az alapon, hogy a) több mint 90%-a a lymphben megjelenő koleszterinnek észterezve van; b) számottevő ACAT-aktivitást figyeltek meg több állatfaj esetében a bélnyálkahártyasejtekben; c) a legnagyobb ACAT-aktivitás ajejunumban található, itt történik túlnyomórészt a koleszterin abszorpciója; d) az ACAT-aktivitás a jejunumban egyenesen arányos az étrendi koleszterin növekedésével; és e) az ACAT-aktivitás jelentősen emelkedett kísérleti atherosclerózisos állatok esetében, és atherosclerózisos humán szövetekben és sejtkultúrákban.
Azt tapasztaltuk, hogy a díarilvegyületek egy bizonyos új csoportja ACAT-aktivitással rendelkezik, különösen alkalmas a vér zsírtartalmának, valamint az érfalak koleszterin- és koleszterinészter-tartalmának csökkentésére, és így képes atherosclerózisos megbetegedések gátlására.
A fenti hatásokkal rendelkező új diarilvegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben m értéke 0 vagy lf
W jelentése hidrogénatom, 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, Ph-fCH^náltalános képletű csoport, ahol Ph jelentése fenilcsoport és n értéke 0,1 vagy 2, vagy lehet még RqNHCO- vagy R2CONH- általános képletű csoport, amely képletben Rt és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -(CH2)pNHCOOH- általános képletű csoport, ahol p jelentése 0,1 vagy 2, -NHCONHCH2, -CONHL-, -NHCOCH2-NHCOO-, -CSNH-, -NH-C(:NCN)NH- képletű vagy -CH(A)CONH- általános képletű csoport, ahol A jelentése halogénatom,
Y jelentése -(CH2)q általános képletű csoport, ahol q értéke 1 és 3 közötti szám vagy -CH=CH- csoport (E vagy Z),
Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az A gyűrű adott esetben halogénatommal helyettesített - azzal a feltétellel, hogy a következő vegyületek nem tartoznak az oltalmi körbe: N-(2-[(4-metil-fenil)-metil]-fenil}-acetamid és (X-(p-tolil)-o-krezol-karbanilát.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek sóinak, szolvátjainak, valamint fiziológiailag reakcióképes származékainak előállítási eljárása is.
A fent említett két vegyület a következő irodalmi helyeken van ismertetve:
N-(2-[(4-metil-fenil)-metil]-fenil}-acetamid [Chem. Bér. 105,1634 (1972)] a-(p-tolil)-o-krezol-karbanilát [Chem. Bér. 96, 765 (1963)] __
A fenti irodalmi helyeken azonban semmiféle említés nem történik a vegyületek gyógyászati hatására vonatkozóan.
Az (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen fiziológiásán elfogadható sók, azonban fiziológiailag nem elfogadható sók is előállíthatók a találmány szerinti eljárással, és ezeket a vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazhatjuk fiziológiailag elfogadható sók, szolvátokés fiziológiailag reakcióképes származékok előállításához.
Különösen jó ACAT-gátló hatásuk alapján különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
W jelentése hidrogénatom, 7-11 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, ciklohexil-, ciklohexil-metilvagy l,l-dimetil-prop-2-inil-csoport, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, továbbá n-C4H9NHCOvagy n-C3H7CON— csoport;
I
X jelentése -(CH2)pNHCONH-csoport - ahol p értéke 0 és 2 közötti egész szám -, -NHCONHCH2,
-CONH, -NHCOCH2, -NHCOO, -CSNH,
I I II
-NHC(:NCN)NH, vagy-CH(Br)CONH;
I I
Z jelentése hidrogénatom (azaz m értéke 0), vagy ha m értéke 1, akkor p-izobutil- vagy p-neopentil-csoport, és az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy a 2,4vagy 3,5-helyzetben fluoratommal diszubsztituált, valamint ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sói és szolvátjai.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése n-heptil-csoport,
X jelentése -NHCONH, -NHCOCH2, vagy I I
NHCOO- csoport,
I
Y jelentése-(CH2)2-csoport, m jelentése 1 és
Z jelentése p-izobutil- vagy p-neopentil-csoport, és az A gyűrű a 2,4-helyzetben fluoratommal diszubsztituált, valamint ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sói és szolvátjai.
Különösen előnyös a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyület: N-heptil-N’-{2,4-difIuor-6-[2(4-/2,2-dimetil-propil/-feniI)-etil]-fenil }-karbamid, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá2
HU 205 342 Β nos képletű vegyületek, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények tehát alkalmasak olyan esetekben való felhasználásra, amikor ACAT-gátló hatású gyógyszer szükséges, különösen emlősök, így például humán egyedek esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyszerkészítmények ACAT-hatásuk alapján alkalmazhatók a vér zsírtartalmának, valamint az érfalak koleszterin és koleszterin-észter-tartalmának csökkentésére, és ily módon atherosclerotikus betegségek visszaszorítására és atherosclerosis megelőzésére és gyógyítására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek dózisa sok különböző tényezőtől függ, így például magától a választott vegyűlet fajtájától, az adagolás módjától, a beteg klinikai állapotától, és értéke általában naponta Ing és lOOmg köhött érték, különösen 50ng és 50mg közötti érték testtömeg-kg-onként, például 500ng-5mg/kg/nap. Intravénás adagolás esetében a dózis értéke általában lOng és lmg/kg közötti érték, amelyet infúzió formájában adagolunk 0,lng-0,5ng/kg/perc sebességgel. Az ilyen célra felhasználható infúziós folyadékok általában 0,01ng-100g, általában 0,lng-100g hatóanyagot tartalmaznak milliliterenként. Egy egységdózis például lOOng-lOOmg mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, így például egy injekciós ampulla lOOng-lmg mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az orális adagolásra alkalmas egységdózisok, így például tabletták vagy kapszulák 0,0l-50mg, előnyösen 0,02-20 mg hatóanyagot tartalmaznak. Amennyiben fiziológiásán elfogadható sók kerülnek hatóanyagként felhasználásra, a fenti mennyiségek a sóból származtatható diarilion mennyiségére vonatkoznak.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk. A gyógyszerkészítmények előállításánál felhasznált hordozóanyagoknak a hatóanyaggal, valamint a többi komponenssel kompatíbilisnek kell lenniük, és természetesen nem lehetnek károsak a betegre nézve sem. A felhasznált hordozóanyag lehet szilárd vagy folyékony, és a készítményeket előnyösen egységdózisok, így például tabletták formájában állítjuk elő, amelyek általában 0,05-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények adott esetben más, gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények egy vagy több (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot is tartalmazhatnak, és e készítményeket ismert módon a komponensek összekeverésével állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetnek például orális, rektális, helyi, bukkális (például nyelv alatti), továbbá parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) adagolásra alkalmas készítmények, és az adagolás legelőnyösebb módját általában az adott helyzetnek megfelelően, így például a betegség súlyosságának vagy az adott vegyűlet tulajdonságainak megfelelően választjuk meg.
Az orális adagolásra alkalmas készítményeket például kapszulák, ostyák, pirulák vagy tabletták formájában állítjuk elő, amelyek mindegyike meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként. Orális alkalmazásra alkalmas készítmények még a porok vagy granulátumok, vizes vagy nem vizes szuszpenziók vagy oldatok, továbbá olaj a vízben, vagy víz az olajban típusú emulziók. Ezeket a készítményeket ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük a hordozóanyaggal, amelyek egy vagy több további kiegészítő komponenst is tartalmazhatnak. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőségesen elkeverjük a folyékony vagy finom eloszlású hordozóanyaggal, vagy mindkettővel, majd kívánt esetben formázzuk a kapott terméket. Tabletták előállításánál például a kapott por- vagy granulátumanyagot sajtolással vagy öntéssel formázzuk, adott esetben egy vagy több kiegészítő komponens jelenlétében. A sajtolt tablettákat megfelelő gép segítségével állítjuk elő, szabadon folyó keverékből, így például porból vagy granulátumból kiindulva, amelyek még kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal és/vagy felületaktív/diszpeigáló anyaggal is el lehetnek keverve. Öntött tablettáknál az öntést szintén megfelelő gép segítségével végezzük, ahol a porított anyagot inért folyékony hígítóanyaggal nedvesítjük.
A bukkális (nyelv alatti) adagolásra alkalmas készítmények lehetnek pirulák vagy pasztillák, amelyek az • (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagon kívül még ízesítőanyagokat, általában cukrot, akácmézgát vagy tragantmézgát, továbbá zselatint vagy glicerint tartalmaznak.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények esetében az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot vizes steril hordozóanyaggal keverjük el. Ezen hordozóanyagok előnyösen a vérrel izotóniás anyagok. Az így kapott készítményeket előnyösen intravénásán adagoljuk, de a szubkután intramuszkuláris vagy intradermális adagolás is lehetséges. A találmány szerinti eljárással nyert injekciós készítmények általában 0,1-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények általában kúpkészítmények, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot egy vagy több ismert szilárd hordozóanyaggal, így például kakaóvajjal keverjük el, majd a kapott keveréket formázzuk.
A helyi alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek például kenőcsök, krémek, lemosók, paszták, gélek, spray-k, aeroszolok vagy olajok. Ezen készítmények esetében hordozóanyagként például vazelint, lanolint, polietilén-glikolokat, alkoholokat vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Ezen készítmények hatóanyagtartalma általában 0,1-15 tömeg%, előnyösen 0,5-2 tömeg%.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése a fenti és P jelentése valamely következőkben megadott csoport - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben m, Y és Z jelentése a fenti, az A gyűrű jelentése adott esetben valamely előzőekben szubsztituált csoporttal szubsztituált gyűrű, és Q jelentése nukleofil-csoport, így például amino- vagy
HU 205 342 B hidroxilcsoport, amely az előzőekben említett P csoporttal - például izocianát csoporttal - reagálni képes, vagy P jelentése nukleofil csoport, így például aminocsoport, amely a Q csoporttal, így például CH2CO2H csoporttal reagálni képes. A reakciót áltaIában nempoláros oldószerben, így például tetrahidrofuránban, alkalmas bázis, így például DMAP jelenlétében végezzük.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket (TV) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, a képletben m, Y és Z, valamint A jelentése a fenti, és R jelentése olyan csoport, amely megfelelő reagens alkalmazásával Q csoporttá alakítható, így például lehet nitrocsoport, amely katalitikus hidrogénezéssel aminocsoporttá alakítható.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek szelektív redukálásával állítjuk elő. Az (V) általános képletben m, q, R, Z és A jelentése a fenti. A reakciónál előnyösen trietil-szilánt alkalmazunk trifluor-ecetsav jelenlétében.
Az (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületek, valamint (VH) általános képletű vegyületek reagáltatásával állítjuk elő. A képletekben R, q, A, m és Z jelentése a fenti. A reakciót például a Friedel-Crafts-reakció körülményei között hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű vegyűletekből kiindulva állítjuk elő, amely képletben q jelentése a fenti, A jelentése a fenti, és a reakcióhoz olyan reagenst alkalmazunk amely alkalmas a (VI) általános képletű vegyület R csoportjának az o-helyzetbe való bevitelére. így például, ha R jelentése nitrocsoport, a (VIH) általános képletű vegyületet szelektív módon nitráljuk, konc. H2SO4/konc. HNO3 alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten.
A (Π) és (VII) általános képletnek megfelelő vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel analóg módon előállíthatók.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek sóit a megfelelő savak vagy bázisok alkalmazásával állítjuk elő. A fizilógiásan hatásos származékok, így például észterek előállítását ismert módon, a kémiai irodalomból ismert módszerek alkalmazásával állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa
N-Heptil-N’-{2,4-difluor-6-[2-(4-l2,4-dimetÍl-propil/-fenil)-etil]-fenil}-karbamid (a) 2-Nitro-3,5-difluor-fenil-ecetsav g 3,5-difluor-fenil-ecetsavat feloldunk -15 °C hőmérsékleten 150 ml konc. kénsavban, majd keverés közben hozzáadagolunk cseppenként 1 óra alatt -5 -10 °C hőmérsékleten 75 ml konc. salétromsavat, és a kapott keveréket még egy fél órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott keveréket háromszor éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot éter/hexán (1:4) elegyével kikristályosítjuk, amikor is 20,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
elemanalízis:
számított: C% = 44,24, H% = 2,30, N% = 6,45;
mért: C% = 44,18, H% = 2,38, N% = 6,24.
Az ‘H-NMR adatok (200 MHz) a kívánt szerkezetet igazolják.
(b) 2,4-Difluor-6-[4-(2,2-dimetil-propil)-benzoil-metilj-l-nitrobenzol lOg előző lépés szerint nyert terméket 40 ml neopentil-benzolban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk cseppenként 5 perc leforgása alatt 8,8 g oxalil-kloridot, majd 5-10 csepp DMFet. A kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a kapott narancssárgás oldathoz 7,4 g AlCl3-at adagolunk kis részletekben 15 perc leforgása alatt. A keveréket ezután fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd még 4 órán át 60 °C hőmérsékleten, majd jeges sósavba öntjük (300 g/ml). A kapott keveréket ezután etilacetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, majd egymást követően 2 n sósavval, kétszer 2 n nátrium-hidroxiddal, 2 n sósavval, majd kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a kapott barnás olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, éter: hexán = 3:7). Az eluátumot ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot éter/hexán elegyből (1:3) kikristályosítjuk, amikor is 6,3 g kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis:
számított: C% = 65,72 H% = 5,54, N% = 3,99;
mért: C% = 65,71, H% = 5,48, N% = 4,03.
Az 1 H-NMR adatok a kívánt szerkezetet igazolják.
(c) 2,4-Difluor-6-(2-[4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]etil}-l-nitro-benzol
11,1 g előző (b) lépés szerint nyert terméket elkeverünk 16 ml trifluor-ecetsavval, majd hozzáadunk 12,5 ml trietil-szilánt. A kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, mialatt további 3 ml-es trietil-szilán adagokat adagolunk hozzá, és 1,5 órán és 2,5 őrán át keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. A kapott keveréket ezután kétszer éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfíával tisztítjuk (szilikagél, éter: hexán - 1: 4), az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris llg kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis:
számított: C% = 68,47, H% = 6,31, N%4,20;
mért: C% = 68,75, H% = 6,75, N%»4,24.
Az 'H-NMR adatok a kívánt szerkezetet igazolják.
(d) 2,4-Difluor-6-{2-[4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]etil}-anilin
10,9 g előző (c) lépés szerint nyert anyagot feloldunk 150 ml etanolban, hozzáadagolunk 600 mg 10%os szénhordozós palládiumot, a kapott keveréket szobahőmérsékleten latm nyomáson 3,5 őrán át hidrogénezzük (felvétel: 2300 ml). A kapott keveréket szűrjük,
HU 205 342 Β a visszamaradó anyagot etanollal mossuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betőményítjük, a visszamaradó olajos anyag állás közben kikristályosodik, amikor is 8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Elemanalízis:
számított: C% = 75,25, H% = 7,59, N% = 4,62;
mért: C% = 75,61, H% = 8,01, N% = 4,62
Az 'H-NMR-adatok a kívánt szerkezetet igazolják.
(e) N-Heptil-N-{2,4-difluor-6-[2-(4-/2,2-dimetil-propil/-fenil)-etil]-fenil}-karbamid Előző (d) lépés szerinti 4,5 g feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 36 mól% benzolt tartalmazó 5,5 g heptilizocianátot (előállítása: Organic Syntheses, Collective Volume 3, p. 846), majd 750 mg Ν,Ν-dimetíl-amÍnopiridint. A kapott keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 60 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük, a kapott olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, éter hexán=2: 1). Az eluátumot csökkentett nyomáson betőményítjük, a viszamaradó kristályos anyagot hexánból kikristályosítjuk, metanollal elkeverjük, amikor is 4,5 g anyagot nyerünk. Ezt az anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, éter/hexán = 2 : 1), majd dioxánból fagyasztva szárítjuk, amikoris 5,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 105-107 °C.
Elemanalízis:
számított: C% = 72,97, H% = 8,56, N% = 6,31; mért: C%« 72,16, H% = 8,45, N% = 6,17.
Az Ή-NMR adatok a kívánt szerkezetet igazolják.
2-30. Példa
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk még elő:
2. N-heptil-N’-{2-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}karbamid, op.: 105-107 °C;
3. N-{2-[2-(4-/2,2-dimetil-propll/-fenil)-etil]-fenil}N’-heptil-karbamid, színtelen hab;
4. N-heptil-N’-(2-[3-(4-izobutil-fenil)-propil]-fenil}karbamid, op.: 79-82 °C;
5. N-heptil-N’-[2-(4-izobutil-fenil-metil)-fenil]-karbamid, op.: 107-109 °C;
6. N-heptil-N’-[2-(4-izobutil-fenil-fenil)-fenil]-karbamid, op.: 86°C (lágyul: 78 °C-on);
7. N’-{2-[2-(4-izobutil-feniÍ)-etil]-fenil)-N-pentilkarbamid, op.: 105-106 °C;
8. N-decíl-N’-{2-[(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}-karbamid, op.: 105-107 °C;
9. N-ciklohexil-metil-N’-{2-[-(4-izobutil-fenil)-etil]fenil}-karbamid, op.: 137-139 °C;
10. N-{2-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}-2-bróm-dekán-amid, op.: 96-97 °C.;
11. N-{2-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}-nonán-tioamid, op.: 34—36 °C;
12. N-heptil-2-[-(4-Ízobutil-fenil)-etil]-fenil-acetamid, op.: 50-52 °C;
13. N- (2.-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil-oxikarbonil }heptil-amin, op.: 55-57 °C;
14. N-heptil-N’-{2-[-(4-izobutil-fenil)-etil]-4,6-difluor-fenil)-karbamid, op.: 100-102 °C;
15. N-ciklohexil-N’-{2-[2-(4-izobutil-fenil)-etÍl]-fenil}-karbamid, op.: 143-145 °C;
16. N-(2-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}-N’-nonilkarbamid, op.: 104-107 °C;
17. N-{2-[-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}-N’-undecilkarbamid, op.: 98-100 °C;
18. N-benzil-N’-{2-[-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}karbamid, op.: 153-154 °C;
19. N-{2-[-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil}-N’-fenil-karbamid, op.: 161-163 °C;
20. 2-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]-fenil-karbamid, op.: 171-172 °C;
21. N-[(N-l-beutil-karbamoil)-metil]-N’-{2-[2-(4— neopentil-fenil)-etil-4,6-difluor]-fenil)-karbamid, op.: 160-161 °C;
22. N-[(-l-butil-karbamoil)-metil]-N’-{2-[2-(4-neopentil-fenil)-etil]-fenil }-karbamid, op.: 146-147 eC;
23. N-(2-butiramido-etil)-N’-{2-[2-(4-neopentil-fenil)etil-4,6-difluor]-fenil)-karbamid, olvadáspont nincs (liofilizátum);
24. N-{2-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]-benzil}-N’-hexilkarbamid, op.: 95 °C;
25. N-[2,4-difluor-6-(2-fenil-etil)-fenil]-N’-heptil-karbamid, op.: 111-113 °C;
26.2-ciano-l-heptil-3-{-2-[2-(4-izobutil-fenil)-etil]fenilj-guanidin, op.: 82-84 °C;
27. (2,4-difluor-6-[4-(2,2-dimetil-propil)-benzil]fenil}-N-heptil-karbamát, op.: 58-59 °C;
28. {2,4-difluor-6-[2-(4-/2,2-dimetil-propil/-fenil)-letil]-fenil}-N-heptil-karbamát, op.: 55-56 °C;
29. N- {[2-(2 ’-p-neopentil-fenil)-entil] -3,5 -difluor-fenil}-2-bróm-dekán-amÍd, op.: 76-78 °C; és
30. N-(l,l-dimetil-prop-2-inil)-N’-{2,4-difluor-6-[2' (4-82,2-/dimetil-propil/-fenil)-etil]-fenil)-karbamid, op.: 145-148 °C.
A fenti vegyületek NMR és IR spektrum adatai, valamint elemanalízis-adatai a kívánt szerkezetnek megfeleltek.
A fenti vegyületeknél az X csoport kialakítására például olyan (II), ill. (III) általános képletű vegyületeket alkalmaztunk, amelyek képletében a Q vagy P csoportok pl. az alábbiaknak felel meg:
P/Q
-CH(A)COC1
-CSC1
-NH2
-nh2
Q/P h2nh2ncicoch2C1COO-CH(A)CONH
-CSNH
-NHCOCH2
I
-NHCOO
-NCO
-NCO
-NH2
HOh2nch2-nhconhch2 PhOC(:NCN)NH—NHC(:NCN)NH I
-COCl H2N- -CONH
A 23) NMR adatai a következők:
‘HNMR (200 MH2S, CDCL·,): 0,8 (12Η, s+t, 4xCH3),
1,5 (2Η, m, -CH2CH3), 2,11, -CH2CH2CH3,2,4 (2H, s, -CH2-C, 2,7 (4Η, s, -ArCH2CH2-Ar), 3,3 (4Η, s, -HN60 CH2-CH2NH-), 6,5 (3H, m, 3xNH) és7,0 (6Η, m,aromás).
HU 205 342 Β
Gyógyszerkészítmény-előállítási példák
A fenti példákban valamely, az előző 1-30. példák szerint előállított vegyületet alkalmaztuk hatóanyagként (i) Tablettakészítmények
A következő A, B és C összetételből a kívánt készít- 5 ményt úgy állítottuk elő, hogy az (a)-(c), (a)-(d) és (a)-(c) összetevőket elkevertük, hozzáadtuk a povidon oldatot, majd ezt kővetően a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket sajtoltuk.
A összetétel mgltabletta mgltabletta 10 AB készítményt hasonlóképpen formulázzuk.
(a) Hatóanyag 250 250 B összetétel mg/kapszula
(b) Laktóz B.P. 210 26 (a) Hatóanyag 250
(c) Nátrium- (b) Laktóz Β. P. 143
keményítő-glikolát 20 12 (c) Nátrium-keményítŐ-glikolát 25
(d) Povidon Β. P. 15 9 15 (d) Magnézium-sztearát 2
(e) Magnézium- 420
sztearát 5 3 C összetétel mg/kapszula
500 300 (a) Hatóanyag 250
B összetétel mgltabletta mgltabletta (b) Makrogél 4000 BP 350
(a) Hatóanyag 250 250 20 600
(b) Laktóz 150 150 - A fenti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Makro-
(c) Avicel PH 101 60 26 gél 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot a kapott
(d) Nátrium- olvadékban diszpergáljuk, majd kétrészes zselatinkap-
• keményítő-glikolát 20 12 szulákba töltjük.
(e) Povidon Β. P. 15 9 25 D összetétel mg/kapszula
(f) Magnézium- Hatóanyag 250
sztearát 5 3 Lecitin 100
500 300 Földimogyoróolaj 100
C összetétel (a) Hatóanyag (b) Laktóz (c) Keményítő (d) Povidon (e) Magnéziumsztearát mg/tabletta
100
200
359
A következő D és E készítményeket közvetlenül az elkevert komponensek keverékéből sajtolással nyertük. Az E összetételben alkalmazott laktóz közvetlen sajtoláshoz alkalmas típus volt.
D összetétel
Hatóanyag
Magnézium-sztearát mg/kapszula 250 ' 4
Előgélesített keményítő NF15 146
400 45
E összetétel mgíkapszula
Hatóanyag 250
Magnézium-sztearát 5
Laktóz 145
Avicel 100 50
500
F összetétel mgltabletta
(a) Hatóanyag 500
(b) Hidroxi-propil-
metil-cellulőz 55
(Methocel K4M Prémium) 112
(c) Laktóz Β. P. 53
(d) Povidon Β. P. C. 28
(e) Magnézium-sztearát 7
700 60
A fenti készítményt úgy állítottuk elő, hogy az (a)— (c) komponenseket elkevertük a povidon oldattal, majd ezt követően hozzáadtuk a magnézium-sztearátot és sajtoltuk.
(ii) Kapszulakészítmények
A összetétel
A kapszula készítményeket úgy állítottuk elő, hogy az előző D készítménynek megfelelő összetevőket elkevertük, majd kétrészes kemény zselatin kapszulába töltöttük.
450
A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és a földimogyoróolajban diszpergáljuk, majd lágy, elasztikus zselatin kapszulákba töltjük.
E összetétel (szabályozott felszabadulásit kapszula készítmény) mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b) Mikrokristályos cellulóz 125 (c) Laktóz BP 125 (d) Etil-cellulóz 13
5Ϊ3
A szabályozott felszabadulású kapszulakészítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a)-(c) komponenseket extruder segítségével összekeverjük, majd formázzuk, és a kapott extrudátumokat szárítjuk. A száraz pelleteket ezután a (d) szerinti etil-cellulózzal bevonjuk, ami biztosítja a szabályozott felszabadulást, majd a kapott készítményt kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.
(iii) Intravénás injekció készítmény
Hatóanyag 0,200g
Steril, pirogénmentes foszfát-puffer (pH = 9) 10 ml-ig
A hatóanyagot a foszfátpuffer túlnyomó részében 3540 °C hőmérsékleten feloldjuk, majd a térfogatra kiegészítjük, steril mikropórusú szűrőn szűrjük, és steril 10 mles üvegfiolába (típus 1) töltjük, amit sterilen zárunk.
(iv) intramuszkuláris injekció készítmény
Hatóanyag 0,20 g
Benzil-alkohol 0,10 g
Glikofurol 75 1,45 g
Injekcióhoz alkalmas víz 3,00 ml-ig
HU 205 342 Β
A hatóanyagot a glikofurolban feloldjuk, hozzáadjuk a benzil-alko'holt, majd a 3 ml-ig szükséges mennyiségben a vizet. A kapott keveréket steril mikropórusú szűrőn szűrjük, majd sterilen 3 ml-es üvegfiolába töltjük.
(v) Szirup készítmény
Hatóanyag 0,2500 g
Szorbit oldat 1,5000 g
Glicerin 1,0000 g
Na-benzoát 0,0050 g
ízanyag 0,0125 ml
Tisztított víz 5,0 ml-ig
A nátrium-benzoátot feloldjuk a tisztított víz egy
részében, majd hozzáadjuk a szorbitoldatot. A kapott oldatban oldjuk ezután a hatóanyagot, majd az oldatot elkeverjük a glicerinnel, és tisztított vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki.
(vi) Kúpkészítmény mglkúp
Hatóany ag (63/um) * 25!
Kemény zsír, BP (Witepsol
Η15- Dy namit Nobel) 1770
2Ö2Ö * A készítményhez felhasznált hatóanyag szemcsemérete legalább 90%-ban 63 pm-es, vagy annál kisebb.
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Witepsol H15 1/5-ét gőzfűtésű edényben kb. 45 °C hőmérsékleten felolvasztjuk, a hatóanyagot 200 pm lyukbőségű szitán átszitáljuk, az olvadékhoz adjuk, és addig keverjük, amíg egészen sima diszperziót nyerünk. A hőmérsékletet 45 °C értéken tartva hozzáadagoljuk a fennmaradó Witepsol H 15-öt, és továbbkeverjük, amíg homogén keveréket nem nyerünk. Ezután a kapott szuszpenziót 250 pm lyukbőségű rozsdamentes acélból készült szitán átszűrjük, állandó folyamatos keverés közben, majd hagyjuk 40 °C-ra lehűlni. 38-48 °C hőmérsékleten a kapott keverék 2,02 gos részleteit plasztikformákba öntjük, és a kapott kúpkészítményeket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni.
(vii) Pesszárium készítmény mg/pesszárium'
Hatóanyag (63 pm) 250
Vízmentes dextróz 380
Burgonyakeményítő 363
Magnézium-sztearát 7
1000
A fenti komponenseket jól elkeverjük, és sajtolással a kívánt pesszáriumokat állítjuk elő.
Biológiai vizsgálatok
ACAT in vitro gátlása
Koleszterin in vitro észterezését vizsgáltuk ACAT és a vizsgálandó vegyületek jelenlétében radiometriásan, [_14C]oleoil CoA szubsztrát anyag alkalmazásával:
[_14C]oleoil CoA+koleszterin—>[~14C]oleoil-koleszterin+CoASH
Az enzim in vivő membránhoz kötött, így mind az ACAT, mind a koleszterin esetén mikroszomális proteint alkalmaztunk forrásként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket humán embrió 407 bélepitheliális sejtvonalból nyert enzimekkel szemben vizsgáltuk.
[_14C]oleoil-CoA szubsztrátot a mikroszomális proteinnel 37 °C hőmérsékleten pH = 7-nél különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületek jelenlétében inkubáltuk. 4 perc után a reakciót jéghideg kloroform/metanol-elegy adagolásával megállapítottuk, amely elegy ismert mennyiségű [-3H]oleoil-koleszterint tartalmaz a [_14C] tennék veszteségének kompenzálására. A kapott alsó fázis ismert mennyiségét amely a reakcióban nyert lipid anyagot tartalmazza megszárítjuk, jelzetlen oleoil-koleszterint (TLC jelző) tartalmazó hexánban feloldjuk, és kvantitatív TLC lemezen (szilikagél) futtatjuk. Az oleoil-koleszterin foltokat előhívjuk (jódgőz), a TLC lemezről eltávolítjuk, és a radiöktivitást szcintillációval meghatározzuk.
Ezután felvesszük az ACAT-gátlási aktivitás-koncentráció függvényt, és ebből meghatározzuk az IC50 értékeket. A vizsgálat alapján az 1-30. példák szerinti vegyületek mindegyike jelentős ACAT-gátló hatású. A
1. példa szerinti vegyület esetében például az IC50 érték 0,022 pmól.
Toxicitás
Az 1. példa szerint előállított vegyület citotoxicitását vizsgáltuk in vitro, izolált élő patkánysejteken. 100 pmól koncentrációnál a glucóneogenesisre semmi hatás nem volt megfigyelhető. 100 pmól koncentrációnál az ATP szint 15%-os csökkenése következett be 90 perc után.

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, sóik és szolvátjaik előállítására - a képletben m értéke 0 vagy 1,
W jelentése hidrogénatom , 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2—10 szénatomos alkinilcsoport, Ph(CH2)n- általános képletű csoport, ahol Ph jelentése fenilcsoport és n értéke 0,1 vagy 2, vagy lehet még RjNHCO- vagy R2CFONH- általános képletű csoport, amely képletekben Rt és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -(CH2)p-NHCONH általános képletű csoport, ahol p jelentése 0,1 vagy 2, NHCONHCH2-, -CONH-, NHC0CH2-, NHCOO-, -CSNH-, NH-C(:NCN)NH- képletű vagy -CH(A)CONH- általános képletű csoport, ahol A jelentése halogénatom,
Y jelentése -(CH2)q általános képletű csoport, ahol q értéke 1 és 3 közötti szám vagy -CH=CH- csoport (E vagy Z),
Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az A gyűrű adott esetben halogénatommal helyettesített, azzal a feltétellel, hogy a következő vegyületek nem tartoznak az oltalmi körbe: N-{2-[(e-metil-feniI})metilj-fenil-acetamid vagy a-(p-tolil)-o-krezol-karbanilát, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben W, Y, A, Z és m Jelentése a fenti és P és Q jelentései közül az egyik
HU 205 342 Β jelentése N2H(CH2)0_2-csoport, a másik jelentése valamely következő csoport -(CH2)pNCO csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, -COZ' -CH2COZ’, -OCOZ’, -ŐSZ’, -NHC(=NCN)Z’ és -CH(A)COZ’ általános képletű csoportok, amelyekben Z jelentése lehasadó csoport és A jelentése halogénatom, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyek képletében W jelentése hidrogénatom, 7-11 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, ciklohexil-, vagy 1, l-dimetilprop-2-inil-csoport, továbbá fenil- vagy bezilcsoport, továbbá n-C^gNHCO- vagy n-C3H7CONHcsoport;
X jelentése -(CH^p NHCONH - ahol p értéke 0,1 vagy 2-, -NHCONHCH2, -CONH, -NHCOCH2, f I I
-NHCOO, -CSNH, -NHC(:NCN)NH, vagy I I I
-CH(Br)CONH;
Z jelentése hidrogénatom (azaz m értéke 0), vagy ha mértéke 1, akkorp-izobutil- vagy p-neopentil-csoport, és az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy a 2,4- vagy 3,5helyzetben fluoratommal diszubsztituált-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek elpállítására, amelyek képletében W jelentése n-heptil,
X jelentése -NHCONH, -NHCOCH2, vagy 1 1
-NHCOO-csoport,
I
Y jelentése-(CH^-csoport, m jelentése 1 és
Z jelentése p-izobutil- vagy p-neopentil-csoport, és az A gyűrű a 2,4-heIyzetben fluoratommal diszubsztituált, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1, igénypont szerinti eljárás N-heptil-N’-{2,4difluor-6-[2-(4-/2,2-dimetil-propil/-feníl)-etiI]-feniI}-k
5 arbamid, valamint Fiziológiailag elfogadható sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
5. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyek képletében
10 X jelentése -NHCONH- csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynekképletében P jelentése izocianát-csoport, és olyan (Hl) általános képletű vegyületet alkalma15 zunk, amelynek képletében Q jelentése aminocsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyekképletében
X jelentése-NHCOCH2-csoport,
20 azzaljellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében P jelentése aminocsoport, és olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Q jelentése karboxi-metil25 csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyekképletében
X jelentése -NHCOO- csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (H) általános képletű vett gyületet alkalmazunk, amelynek képletében P jelentése izocianát-csoport, és olyan (Hl) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Q jelentése hidroxilcsoport.
35 8. A eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy sóját, vagy szolvátját - a képletben W, X, Υ, Ζ, n és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászati40 lag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal elkeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU896019A 1988-11-21 1989-11-20 Process for producing diaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same HU205342B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888827152A GB8827152D0 (en) 1988-11-21 1988-11-21 Anti-atherosclerotic diaryl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52040A HUT52040A (en) 1990-06-28
HU205342B true HU205342B (en) 1992-04-28

Family

ID=10647180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896019A HU205342B (en) 1988-11-21 1989-11-20 Process for producing diaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0370740B1 (hu)
JP (1) JPH02188568A (hu)
KR (1) KR900007790A (hu)
AT (2) ATE78812T1 (hu)
AU (1) AU638950B2 (hu)
CA (1) CA2003395A1 (hu)
CZ (1) CZ277693B6 (hu)
DD (1) DD289263A5 (hu)
DE (2) DE68913762T2 (hu)
DK (1) DK581889A (hu)
ES (2) ES2052028T3 (hu)
FI (1) FI895520A0 (hu)
GB (1) GB8827152D0 (hu)
GR (1) GR3006091T3 (hu)
HU (1) HU205342B (hu)
IE (2) IE940341L (hu)
IL (1) IL92358A (hu)
LT (1) LTIP418A (hu)
MX (1) MX9203417A (hu)
MY (1) MY106247A (hu)
NO (1) NO172233C (hu)
NZ (1) NZ231448A (hu)
PL (1) PL162010B1 (hu)
PT (2) PT92354A (hu)
RU (1) RU2036901C1 (hu)
TW (1) TW213445B (hu)
ZA (1) ZA898842B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB9020841D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
EP0706508A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic diaryl compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
EP0784612A1 (en) * 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4269829A (en) * 1979-06-18 1981-05-26 Rohm And Haas Company Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
EP0130202A1 (en) * 1982-12-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Tetracyclic compounds
US4603145A (en) * 1983-05-06 1986-07-29 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
ATE61574T1 (de) * 1987-07-02 1991-03-15 Warner Lambert Co N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase.

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP418A (en) 1994-09-25
TW213445B (hu) 1993-09-21
ATE78812T1 (de) 1992-08-15
FI895520A0 (fi) 1989-11-20
ES2062610T3 (es) 1994-12-16
EP0450660A1 (en) 1991-10-09
PT101725A (pt) 1996-01-31
AU4536389A (en) 1990-05-24
CZ277693B6 (en) 1993-03-17
DE68902301T2 (de) 1993-02-25
DE68913762D1 (de) 1994-04-14
EP0370740B1 (en) 1992-07-29
EP0450660B1 (en) 1994-03-09
MY106247A (en) 1995-04-29
DK581889D0 (da) 1989-11-20
GR3006091T3 (hu) 1993-06-21
GB8827152D0 (en) 1988-12-29
DD289263A5 (de) 1991-04-25
ZA898842B (en) 1991-07-31
CA2003395A1 (en) 1990-05-21
IL92358A (en) 1994-06-24
CS655889A3 (en) 1992-11-18
PT92354A (pt) 1990-05-31
IE940341L (en) 1990-05-21
NO894616L (no) 1990-05-22
IL92358A0 (en) 1990-07-26
NZ231448A (en) 1992-03-26
NO172233C (no) 1993-06-23
KR900007790A (ko) 1990-06-02
RU2036901C1 (ru) 1995-06-09
PL162010B1 (pl) 1993-08-31
MX9203417A (es) 1992-07-01
ATE102604T1 (de) 1994-03-15
ES2052028T3 (es) 1994-07-01
JPH02188568A (ja) 1990-07-24
HUT52040A (en) 1990-06-28
IE893700L (en) 1990-05-21
EP0370740A1 (en) 1990-05-30
PT101725B (pt) 1997-08-29
IE65411B1 (en) 1995-10-18
AU638950B2 (en) 1993-07-15
DE68913762T2 (de) 1994-06-23
DK581889A (da) 1990-05-22
NO894616D0 (no) 1989-11-20
DE68902301D1 (de) 1992-09-03
NO172233B (no) 1993-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205342B (en) Process for producing diaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same
JP2575183B2 (ja) 抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物
JP4806508B2 (ja) 前立腺がん、脱毛症又は他の高アンドロゲン症候群の治療又は診断のためのアンドロゲン受容体サプレッサー
JP2799242B2 (ja) 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物
JPH026456A (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
US5290814A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
EP0297610B1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
CN1058705C (zh) 取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、作为药物或诊断药的用途，以及含有它的药品
JP3177245B2 (ja) オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
WO2023114366A2 (en) Sulfonamide derivatives and their use as soluble epoxide hydrolase inhibitors
ES2207325T3 (es) ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas.
JP2009520813A (ja) カルバメート系抗生物質
JPH09227495A (ja) フェノール誘導体及びその製法
US4923896A (en) N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
CA2531787A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
KR840001969B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
CZ287034B6 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting biosynthesis of leukotrienes and use of urea derivative for preparing such pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee