DD289263A5 - Verfahren zur herstellung von diaryl-verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Diarylverbindungen der Formel * bei der m gleich 0 oder 1 ist; W vorzugsweise Wasserstoff, eine gerade, verzweigte oder zyklische C1-16-Alkylgruppe darstellt; X insbesondere (CH2)pNHCON H mit p als ganzer Zahl von 0 bis 2 ist; Y (CH2)q mit q als ganzer Zahl von 1 bis 3 oder CHCH (E oder Z) ist; Z eine C1-6-Alkylgruppe ist, die bei Bedarf durch eine oder mehrere polare Gruppen ersetzt wird; Ringe A bei Bedarf durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen ersetzt wird, vorzugsweise bestehend aus Halogen, Hydroxyl-, Nitro-, C1-4-Alkoxy- und C1-4-Alkylgruppen unter der Voraussetzung, dasz die Verbindung nach Formel (I) kein * (4-Methylphenyl)methyl!phenylazetamid oder * ist. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen wirken insbesondere hemmend auf Cholesterolazyltransferase und finden Verwendung in der Prophylaxe bzw. Therapie von Atherosklerose. Formel (I){Verfahren; Herstellung; Verwendung; Diarylverbindungen; Cholesterolazyltransferase; Atherosklerose; Prophylaxe; Therapie}
Description
in der Verbindung der Formel (III) eine Aminogruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), bei der X-NHCOCH2 ist, herstellt, wobei P in der Verbindung der Formel (II) eine Aminogruppe und Q in
der Verbindung der Formel (III) eine Karboxylmethylgruppe ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), bei der X-NHCOO ist, herstellt, wobei P in der Verbindung der Formel (II) eine Isozyanatgruppe und Q
in der Verbindung der Formel (III) eine Hydroxylgruppe ist
Hierzu 1 Formelblatt
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diarylverbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung in der Medizin, besonders in der Prophylaxe oder Therapie vor. Atherosklerose.
Der intrazelluläre Cholesterolestermetabolismus in der Arterienwand beruht auf dem Wirken einer Reihe von Enzymen, einschließlich Azylkoenzym A: Cholesterolazy !transferase (ACAT), Cholesterylesterhydrolase (CEH), saure Cholesterolhydrolase und Cholesterolesterase. Davon steuern ACAT und Cholesterylesterhydrolase das Konzentrationsgleichgewicht von Cholesterolester in der Arterienwand:
ACAT
Cholesterol . Cholesterolester
CEH
ACAT kann darüber hinaus eine Schlüsselrolle bei der gastrointestinalen Aufnahme von Cholesterol dadurch spielen, daß (a) mehr als 90% des in der Lymphe auftretenden Cholesterols veresters ist, (b) eine erhebliche ACAT-Aktivität bei verschiedenen Tierarten in den intestinalen Muskosazellen beobachtet wurde, (c) die Stelle der größten intestinalen ACAT-Aktivität das Jejunum ist, wo das meiste Cholesterol aufgenommen wird, (d) die ACAT-Aktivität in den Jejunumparallelen bei diätetischem Cholesterol steigt und (e) die ACAT-Aktivität beträchtlich bei Tieren mit experimenteller Atherosklerose und bei atherosklerotischem menschlichen Gewebe und Zellkulturen erhöht ist.
Eine neue Klasse von Diarylverbindungen wurde entdeckt, die auf ACAT hemmend wirken und sich als besonders zweckdienlich bei Verwendung als hypolipämische Mittel sowie für die Verringerung des Konzentrationsgleichgewichts von Cholesterol und Cholesterolester in der Arterienwand erwiesen, wobei sie die Entwicklung von atherosklerotischen Schädigungen verzögern. Die vorliegende Erfindung sieht Verbindungen vor, die der Formel (I) (siehe Formelblatt) entsprechen, für die gilt:
m ist 0 oder 1;
W ist Wasserstoff, eine gerade, verzweigte oder zyklische Ci-u-Alkylgruppe oder eine gerade, verzweigte oder zyklische Cj-is-Alkenyl-bzw. Alkiny !gruppe oder
Ph(CHj)n, wobei Ph Phenyl und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, die Phenylgruppe bei Bedarf durch ein oder mehrere Atome bzw. Gruppen, im einzelnen bestehend aus Halogen, Hydroxyl-, Nitro-, C1^-AIkOXyI- oder C^-Alkylgruppen, ersetzt wird und dabei in besagter Alkylgruppe die Wasserstoffatome bei Bedarf durch Halogen substituiert werden, odor R'NHCO, wobei R1 Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe ist, oder R2CONH, wobei R2 Wasserstoff oder eine Ci-e-Alkylgruppe Ist;
-NHCIiNHlNH.-NHCJiNCNlNH,-NHC(ICHCN)NH1-NHC(ICHNOj)NH oder-CH(A)CONH, wobei A Halogen ist;
funktioneilen Derivate.
c'nde oder entlang der Kette einer geraden oder verzweigten Alkyl-, Alker.yl- oder Alkinylgruppe befindet, wie zum Beispiel-CH2CH(C6H11)CH3.
a-(p-Tolyl)-o-Kresolkarbanilat Chem. Ber. 96,765 (1963),
jedoch beinhalten diese Quellen keine Offenbarung bzw. keinen Hinweis für eine Anwendung dieser besagten Verbindungen inder Therapie.
und physiologisch funktioneilen Derivate verwendet werden können.
der Formel (I) oder in eines ihrer physiologisch verwertbaren Salze oder Solvate umgewandelt wurden.
gekennzeichnet:
n-C4HsNHCO-oder
n-C3H7CONH; X ist -(CH2)PNHCONH mit ρ als ganzer Zahl von O bis 2,-NHCONHCH2,-CONH,-NHCOCH2,-NHCOO,-CSNH,-NHC(:NCN)NH
oder-CH(Br)CONH;
verwertbaren Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate.
aufweisen und wie folgt gekennzeichnet sind:
YiSt-(CH2J2-;
m beträgt 1 und Z ist p-lsobutyl oderp-Neopentyl;
und ihre physiologisch verwertbaren Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate.
und seine physiologisch verwertbaren Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate.
a) Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verarbeitbaren Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate für die Anwendung in der Therapie
b) Rezepturen für die Arzneimittelherstellung mit einer Verbindung der Formel (I) und/oder einem ihrer pharmazeutisch verarbeitbaren Salze, Solvate oder physiologisch funktionellen Derivate und mindestens einem pharmazeutischen Trägerstoff
c) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch verarbeitbaren Salze, Solvate oder physiologisch funktionellen Derivate in der Herstellung eines Medikaments fürdie Prophylaxe bzw. Therapie eines klinischen Zustande, wobei ein ACAT-Hemmstoff indiziert wird
d) eine Methode für die Prophylaxe bzw. Therapie eines klinischen Zustande bei einem Säugetier, wie z. B. einem Menschen, wobei ein ACAT-Hemmstoff indiziert wird, der die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch verarbeitbaren Salze, Solvate oder physiologisch funktionellen Derivate bei besagtem Säugetier einschließt
β) Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (einschließlich ihrer Salze, Solvate und physiologischfunküonellen Derivate).
Im Hinblick auf die Punkte a), c) und d) oignen sich die Verbindungen der Formel (I) aufgrund ihrer Eigenschaft, die ACAT-Aktivität zu hemmen, als hypolipämische Mittel und zur Reduzierung des Konzentrationsgleichgewichts von Cholesterol und Cholesterpleeter in der Zellwand, wodurch die Entwicklung von atherosklerotlschen Schädigungen verzögert wird und diese Verbindungen In der Prophylaxe bzw. Therapie von Atherosklerose angewendet werden können. Im nachfolgenden wird der Begriff „Verbind, ing(en) der Formel (I)" für die Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend definiert sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate verwendet.
Die für die gewünschte biologische Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel (I) ist von einer Reihe von Faktoren abhängig, wie z. B. von der gewählten speziellen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Empfängers. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 1 ng bis 100 mg, gewöhnlich von 50 ng bis 50mg, pro Tag je Kilogramm Körpergewicht, d.h. zum Beispiel 500 ng bis 5mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann zum Beispiel im Bereich von 10ng bis 1 mg/kg liegen und am günstigsten als Infusion von 0,1 ng bis 50g je Kilogramm pro Minute verabreicht werden. Die für diesen Zweck geeigneten Infusionsflüssigkeiten können zum Beispiel 0,01 ng bis 10Og+, gewöhnlich 0,1 ng bis 10Og+, je Milliliter enthalten. Bei Einzeldosen liegt die mögliche Menge des Wirkstoffs zum Beispiel bei 100ng bis 100mg, und so können zum Beispiel Injektionsampullen lOOngbis 1mg und Rezepturen für Einzeldosen für die orale Verabreichung wie Tabletten und Kapseln, zum Beispiel 0,001 bis 50mg, gewöhnlich 0,02 bis 20mg, enthalten. Im Fall von physiologisch verwertbaren Salzen beziehen sich die vorstehend genannten Masseangaben auf die Masse des aus dem Salz gewonnenen Diarylions.
Für die Prophylaxe oder Behandlung von vorstehend genannten Zuständen können die Verbindungen der Formel (I) als Verbindung per se angewendet werden, wobei die Arzneimittelrezeptur jedoch vorzugsweise auch einen verarbeitbaren Trägerstoff enthält. Bei diesem Trägerstoff muß die Verarbeitbarkeit in der Hinsicht gegeben sein, daß er mit anderen Bestandteilen der Rezeptur kompatibel und somit für den Empfänger unschädlich ist. Der Trägerstoff kann fest und/oder flüssig sein und bildet mit der Verbindung vorzugsweise eine Einzeldosenrezeptur, wie zum Beispiel eine Tablette mit einem Wirkstoffanteil von 0,05 bis 95Ma.-%. Die Rezepturen der vorliegenden Erfindung können ebenso andere pharmakologisch aktiven Substanzen enthalten. Es lassen sich eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (I) in die Rezepturen der Erfindung einbeziehen, die mit jedem bekannten Verfahren der Arzneimittelherstellung, das Im wesentlichen die Vermischung der Bestandteile beinhaltet, hergestellt wurden.
Die Rezepturen eignen sich für die orale, rektale, bukkale (d. h. sublinguaie) und parenteral (d. h. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung, wobei jedoch die geeignetste Art der Verabreichung im gegebenen Fall vom Wesen und der Schwere des zu behandelnden Zustande und von der Art der speziellen Verbindung der Formel (I) oder ihrem physiologisch verwertbaren Salz abhängig ist.
Für die orale Verabreichung geeignete Rezepturen können als abgeteilte Arzneiformen vorliegen, wie z. B. Kapseln, Dragees oder Tabletten mit einer vorher festgelegten Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einem ihrer physiologisch verwertbaren Salze, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäCrigen Flüssigkeit oder als Öl-inWasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Rezepturen lassen sich mit jedem entsprechenden pharmazeutischen Verfahren herstellen, bei dem der Wirkstoff mit dem Trägerstoff (der ein oder mehrere akzessorische Bestandteile beinhalten kann) verarbeitet wird. Im allgemeinen erfolgt die Herstellung der Rezepturen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen der Wirkverbindung mit einem flüssigen und/oder fein verteilten festen Trägerstoff und, wenn erforderlich, durch anschließendes Formen des Produkts. Eine Tablette kann zum Beispiel durch Pressen oder Formen der in pulvriger oder granulierter Form vorliegenden Verbindung hergestellt werden, der bei Bedarf ein oder mehrere akzessorische Ingredienzen zugegeben werden. Bei gepreßten Tabletten kann die Herstellung so erfolgen, daß die in rieselnder Form, wie z.B. als Pulver oder Granulat, vorliegende Verbindung in einer entsprechenden Maschine zusammengepreßt wird, wobei diese Verbindung bei Bedarf mit einem Bindemittel, Schmierstoff, indifferenten Verdünnungsmittel und/oder oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel(n) versetzt wurde. Ein mögliches Verfahren zur Herstellung von geformten Tabletten besteht darin, daß in einer entsprechenden Maschine die mit einem indifferenten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtete pulvrige Verbindung geformt wird. Für die bukkale (sublinguaie) Verabreichung geeignete Rezepturen können als Drageesaus einer Verbindung der Formel (I) oder einem ihrer physiologisch verwertbare Salze mit einem aromatisieren Trägerstoff, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, vorliegen sowie als Pastillen aus der Verbindung und einem Trägerstoff, wie z. B. Gelatine und Glyzerin oder Sucrose und Akaziengummi.
Die für die parenteral Verabreichung geeigneten Rezepturen der vorliegenden Erfindung sind am besten sterile wäßrige Präparat', mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem ihrer physiologisch verwertbaren Salze und sollten in Übereinstimmung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotoniert sein. Diese Präparate werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung ebenfalls durch subkutane, intramuskuläre oder intradermale Injektion erfolgen kann. Eine günstige Herstellungsmethode für diese Präparate besteht darin, die Verbindung mit Wasser zu vermischen und die entstehende Lösung zu sterilisieren und blutisotonieren. Injizierbare Zusammensetzungen enthalten erfindungsgemäß den Wirkstoff in einer Massenkonzentration von 0,1 bis 5%.
Rezepturen, die sich für die rektale Verabreichung eignen, sind vorzugsweise Einzeldosenzäpfchen. Ihre Herstellung kann so erfolgen, daß eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verwertbaren Salze mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägerstoffen, wie z. B. Kakaobutter, gemischt und das entstandene Gemisch anschließend geformt wird. Rezepturen für die örtliche Applikation auf der Haut haben vorzugsweise die Form einer Salbe, Creme, Lotion, Paste, eines Gels, Sprays, Aerosols oder Öls. Geeignete Trägerstoffe sind Vaselin, Lanolin, Polyäthylenglykole, Alkohole und Verbindungen von zwei oder mehreren dieser Substanzen. Der Wirkstoff liegt im allgemeinen in einer Massenkonzentration von 0,1 bis 15% der Zusammensetzung, z. B. 0,5 bis 2%, vor.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können auf irgendeine herkömmliche Weise hergestellt werden, z. B. mit nachfolgend beschriebenem Verfahren. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
W-P (II) ,
wobei für W die bisherige Definition gilt und P nachfolgend definite wird, mit einer Verbindung der Formel (III) (siehe
eine Amino- oder Hydroxygruppe, ist und mit P, z. B. Isozyanat, in Verbindung (II) reagieren kann oder als andere Möglichkeit Pin der Verbindung (II) eine nukleophile Gruppe, ζ. B. Aminogruppe, ist und mit der Gruppe Q, ζ. B. -CH2CO2H, in der
nichtpolaren Lösungsmittel, z. B. THF, bei Vorhandensein einer geeigneten Base, z. B. DMAP.
die bisherige Definition gilt, Ring A bei Bedarf entsprechend der bisherigen Definition ersetzt wird und R eine Gruppe ist, die sichin die Gruppe Q der Verbindung (III) umwandeln läßt, mit einem geeigneten Reagens bzw. Reagenzien und unier solchen
entsprechend der bisherigen Festlegungen ersetzt wurde, und dabei zum Beispiel Triäthylsilan bei Vorhandensein von
einer Verbindung der Formel (VII) (siehe Formdblatt) reagiert, wobei für η und Z die bisherigen Definitionen gelten und die
q die bisherige Definition gilt und Ring A bei Bedarf entsprechend der bisherigen Festlegungen ersetzt wurde, mit einemgeeigneten Reagens bzw. Reagenzien und unter solchen Bedingungen reagiert, so daß die Gruppe R der Verbindung (Vl) in dero-Position, z. B. im Fall einer Nitrogruppe, bei niedriger Temperatur durch selektive Nitrierung unter Verwendung vonkonzentrierter H2SO4VHNO3 substituiert wird.
a) 2-Nitro-3,5-dlfluorophenylessigs8ure
Eine Lösung aus 3,5-Difluorophenylessigsäure (20g, Fluorochem) in konzentrierter H2SO4 (150ml) wurde bei -15°C gerührt und tropfenweise mit konz. HNO3 (75 ml) über einen Zeitraum von einer Stunde bei einer Temperatur von -5 bis -1O0C versetzt. Das Gemisch wurde eine weitere halbe Stunde bei -1O0C gerührt und dann in Eiswasser (1,01) gegeben. Danach erfolgte eine Ausätherung (3x), und die gebundenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2x), über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem Feststoff verdampft, wobei ein kristalliner Stoff entstand und aus Äther/Hexan (Volumenkonzentration 1:4) rekristallisiert wurde, so daß das gewünschte Produkt in einer Menge von 20,8g entstand. Analyse: errechnet: C 44,24; H 2,30; N 6,45 gefunden: C44,18; H 2,38; N 6,24 200MHz 1H NMR in Übereinstimmung mit beabsichtigter Struktur
b) 2,4-Difluoro-6-[4-(2,2-dimethylpropyl)benzoylmethylM-nitrobenzol
Eine Suspension des Produktes von a) (10g) in Neopentylbenzol (40ml, Fluka) wurde bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten mit Oxalylchlorid (8,8g), danach mit DMF (5-10 Tropfen) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, verdampfte dann unter reduziertem Druck zu einer Jrangegelben Lösung, zu der AICI3 (7,4 g) über einen Zeitraum von 15 Minuten portionsweise hinzugegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur, danach 4 Stunden bei 60°C gerührt uno anschließend in Eis/konz. HCI (300g/50ml) gegeben. Danach erfolgte eine Ausschüttelung mit Äthylazetat (3x), und die gebundenen Extrakte wurden mit 2N HCI, 2N wss. NaOH (2x), 2N HCI und Wasser (2x) gewaschen, über MgSO4/künstlicher Kohle getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem braunen Öl verdampft, das durch eine Silikasäule unter Verwendung von Äther/Hexan (Volumenkonzentration 3:7) blitzchromatografiert wurde. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand aus Äther/Hexan (Volumenkonzentration 1:3) kristallisiert, so daß 6,3 g des gewünschten Produkts entstanden. Analyse: errechnet: C 65,72; H 5,54; N 3,99 gefunden: C65,71; H 5,48; N 4,03 200MHz Ή NMR in Übereinstimmung mit beabsichtigter Struktur
c) 2,4-Dlfluoro-e-{2-[4-(2,2-dlmothylpropyl)phonyl]8thyl)·" nitrobenzol
Eine Lösung des Produkts von b) (11,1 g) in Trifluoressigsäure (16 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und mit Triathylsilan (12,5ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur und danach 3 Stunden bei 5O0C gerührt wobei die Zugabe von weiteren Mengen von Triathylsilan (je 30ml) nach 1,5 und 2,5 Stunden erfolgte, und dann in Wasser (250ml) gegeben. Es folgte eine Ausätherung (2x), und die gebundenem Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2x), über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem Öl verdampft, das durch eine Silikasäule unter Verwendung von Äther/Hexan (Volumenkonzentration 1:4) blitzchromatografiert wurde. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck zu 11 ,Og des gewünschten Produkts verdampft. Analyse: errechnet: C 68,47; H 6,31; N 4,20 gefunden: C 68,75; H 6,75; N 4,24 200MHz Ή NMR in Übereinstimmung mit beabsichtigter Struktur
d) 2,4-Dlfluoro-6-{2-[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]athyl}artllln
10% Pd/C (600mg) wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung des Produkts von c) (10,9g) in Äthanol (150ml) zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 1 atm* H2 über einen Zeitraum von 3,5 Stunden (Aufnahme 2 300 ml) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, der Rückstand mit Äthanol gewaschen und das Filtrat unter reduzieitem Druck zu einem öl verdampft, das ruhend kristallisierte, so daß 8,0g des gewünschten Produktes entstanden. Analyse: errechnet: C 75,25; H 7,59; N4,ö/ gefunden: C 75,61; H 8,01; N 4,62 200MHz 1H NMR in Übereinstimmung mit beabsichtigter Struktur
e) N-Heptyl-N'-(2,-f-dlfluoro-6-{2-[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]-äthyl}phenyl)harnstoff
Eine Lösung des Produkts von d) (4,5g) in THF (50ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit Heptylisozyanat (5,5g, bestehend aus 36MoI % Benzol, hergestellt mit einem in „Organic Syntheses", Sammelbd. 3, S.846, beschriebenem Verfahren) und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (750mg) versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über einen Zeitraum von ca, 60 Stunden ge-ührt, danach unter reduziertem Druck zu einem Öl verdampft, das durch eine Silikasäule unter Verwendung von Äther/Hexan (Volumenkonzentration 2:1) blitzchromatografiert wurde. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert und mit Methanol pulverisiert, so daß 4,5g des Stoffs entstanden. Es folgte eine Blitzshromatografie durch eine Silikasäule unter Verwendung von Äther/Hexan (Volumenkonzentration 2:1) und anschließend die Gefriertrocknung aus Dioxan, so daß 5,3g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 105-1070C entstanden
Analyse: errechnet: C 72,97; H 8,56; N 6,31 gefunden: C 72,16; H 3,45; N 6,17 200 MHz Ή NMR in Übereinstimmung mit beabsichtigter Struktur
2) N-Heptyl-N'-{-[2-(4-isobutylphenyi)äthyl)phenyl)harnstoff, Schmelzpunkt: 105-1070C
3) N-[2-{2-[4-(2,2-Dimethylpropyl)phenyl]äthyl}phenyl]-N'-heptylharnstoff, farbloser Schaum
4) N Heptyl-N'-{2-[3-(4-isobutylphenyl)propyl]phenyl}harnstoff, Schmelzpunkt: 79-820C
5) N-Heptyl-N'-2-(4-isobutylphenylmethyl)phenylharnstoff, Schmelzpunkt: 107-1ü9°C
6) N-Heptyl-N'-[2-(4-isobutylphenylvinyl)phenyl]harnstoff, Schmelzpunkt: 860C (Erweichung 78°C)
7) N-{2-[2-(4-lsobutylphenyl)äthyl|phenyl-N-pentylharnstoff, Schmelzpunkt: 105-106°C
8) N-Dezy!-N'-{2-[2-(4 isobutylphenyOäthyllphenylJharnstoff, Schmelzpunkt: 105-107°C
9) N-Zyklohexanmethyl-N'-{2-[2-(4-isobutylphenyl)äthyl]phenyl}harnstoff, Schmelzpunkt: 137-1390C
10) N-{2-[2-(4-lsobutylphenyl)äthyl|phenyl}-2-bromdekanamid, Schmelzpunkt: 96-97°C
11) N-{2-[2-(4-lsobutylphenyl)äther]phenyl}nonanethioamid, Schmelzpunkt: 34-36°C
12) N-Heptyl-2-|2-(4-isobutylphenyl)äthyl]phenylazetamid, Schmelzpunkt: 50-520C
13) N-2-|2-(4-lsobutylphenyl)äthyllphenyloxykarbonylheptylamin, Schmelzpunkt: 55-570C
14) N-Heptyl-N'-{2-[2-(4-isobutylphenyl)äthyl]-4,6-difluorophenyl}harnstoff, Schmelzpunkt: 100-102"C
15) N-Zyklohoxyl-N'-{2-[2-(4-isobutylphenyl)äthyl]phenyl}harnstoff, Schmelzpunkt: 143-1450C
16) N-{2-(2-('Msobutylphenyl)äthyl]phenyl}-N'-nonylhornstoff, Schmelzpunkt: 104-1070C
17) N-{2-[2-i4-lsobutylphenyl)äthyl)phenyl}-N'-undezylharnstoff, Schmelzpunkt: 98-1000C
18) N-Benzyl-N'-{2-[2-(4-isobutylphenyl)äthyl]phenyl}harnstoff, Schmelzpunkt: 153-1540C
19) N-{2-l2-(4-lsobutylphenyl)äthyl]phenyl}-N'-phenylharnstoff, Schmelzpunkt: 161-1630C
20) 2-[2-(4-lsobutylphenyl)äthyl]phenylharnstoff, Schmelzpunkt: 171-1720C
21) N-[(N-1-Butylkarbamoyl)methyl]-N'-{2-|2-(4-neopentylphenyl)äthyl-4,6-difluoro]phenyl}harnstoff, Schmelzpunkt: 160-1610C
22) N-[(N-1-Butylkarbamoyl)methyll-N'-{2-[2-(4-neopentylphenyl)-äthyl]phenyl}harnstoff, Schmelzpunkt: 146-1470C
23) N-(2-Butyramidoäthyl)-N'-{2-I2-(4-neopentylphenyl)äthyl-4,6-difluorolphenyl}harnstoff, kein Schmelzpunkt (Lyophilisat)
24) N-{2-[2-(4-lsobutylphenyl)äthyl]benzyl-N'-hexylharnstoff, Schmelzpunkt: 950C
25) N-[2,4-Difludro-6-(i -phenyläthyDphenylJ-N'-heptylharnstoff, Schmelzpunkt: 111-113°C
26) 2-Zyan-1-heptyl-3-(2-I2-(4-isobutylphenyl)äthyl]phenyl}guanidin, Schmelzpunkt: 82-840C
27) {2,4-Difluoro-6-[4-(2,2-dimethylpropyl)benzylJphenyl}-N-heptylkarbamat, Schmelzpunkt: 58-59°C
28) {2,4-Difluoro-6-{2-|4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]-1-äthyl}-phenyl}-N"-heptylkarbamat, Schmelzpunkt: 55-560C
•latm= 101,325- 103Pa-Anm.d. Übers.
-7- 289 26'
29) N-{2-Äthyl-(2'-p-neopentylphenyl)-3,5-difluorophenyl)-2-bromodekanamid, Schmelzpunkt: 76-78°C
30) N-(1,1-Dlmethylprop-2-inyl)-N'-(2,4-difluoro-6-{2-|4 (2,2-dimethylpropyl)phenyl|äthyl)phenyl)harnstoff, Schmelzpunkt: 145-1480C
Die NMR-, IR- und Elementaranalysen der Verbindungen 2 bis 30 ergaben eine Übereinstimmung mit den beabsichtigten Strukturen.·
In den folgenden Beispielen ist der „Wirkstoff irgende!ne der vorstehend definierten Verbindungen mit der Formel (I), vorzugsweise eine der in den Synthesebeispielan 1 bis 30 enthaltenen Verbindungen und im Idealfall die Verbindung dos Synthesebeispiels
1. Tablettenrezepturen Die folgenden Rezepturen A, B und C können du cn Naßgranulierung der Bestandteile a) bis c), a) bis d) und a) bis c) mit je einer Povidonlösung, einer nachfolgenden Zugabe von Magneslumstearat und Pressen hergestellt werden.
Rezeptur A
a) Wirkstoff
b) Laktose B. P.
c) Natriumstärkegtykollat
d) PovidonB.P.
e) Magnesiumstearat
Rezeptur B
a) Wirkstoff
b) Laktose
c) AvicelPH101
d) Natriumstärkeglykollat
e) PovidonB.P.
f) Magnesiumstearat
Rezeptur C
a) Wirkstoff
b) Laktose
c) Stärke
d) Povidon
e) Magnesiumstearat
Beiden folgenden Rezepturen D und E besteht eine direkte Preßfähigkeit der vermengten Ingredienzen. Die im Beispiel E verwendete Laktose liegt in einem preßfähigen Zustand vor.
| mg/Tablette | mg/Tablette |
| 250 | 250 |
| 210 | 26 |
| 20 | 12 |
| 15 | 9 |
| CJl | 3 |
| 500 | 300 |
| mg/Tablette | mg/Tablette |
| 250 | 250 |
| 150 | _ |
| 60 | 26 |
| 20 | 12 |
| 15 | 9 |
| CJl | 3 |
| 500 | 300 |
| mg/Tablette | |
| 100 | |
| 200 | |
| 50 | |
| CJl | |
| 4 | |
| 359 |
| Rezeptur D | mg/Kapsel |
| 250 | |
| Wirkstoff | 4 |
| Magnesiumstearat | 146 |
| vorgoi.itinierte Stärke NF15 | 400 |
| Rezeptur E | mg/Kapsel |
| 250 | |
| Wirkstoff | 5 |
| Magnesiumstearat | 145 |
| Laktose | 100 |
| Avicel | 500 |
-8- 289 Rezeptur F (für dosierte Freisetzung)
| Wirkstoff | mg/Tablette | |
| a) | Hydroxypropylmethylzellulose | 500 |
| b) | (Methocel K4M Premium) | 112 |
| Laktose B. P. | ||
| O | Povidon B. P. C. | 53 |
| d) | Magnesiumstearat | 28 |
| e) | Ί | |
700
Die Rezeptur kann durch Naßgranulierung der Bestandteile a) bis c) mit einer Povidonlösung bei nachfolgender Zugabe von Magnesiumstearat und anschließendes Pressen hergestellt.
2. Rezepturen für Kapseln Rezeptur A
Kapseln können hergestellt werden, indem die Bestandteile der vorstehend genannten Rezeptur D vermengt werden und das Gemisch in die zweiteiligen, harten Gelatinekapseln gefüllt wird. Die Rezeptur B (Infra) wird auf ähnliche Weise hergestellt.
Rezeptur B
mg/Kapsel
a) Wirkstoff 250
b) Laktose B. P. 143
c) Natriumstärkeglyküllat 25
d) Magnesiumstearat 2
420
Rezeptur C
mg/Kapsel
a) Wirkstoff 250
b) Macrogel 4 000 BP 350
600
Die Herstellung der Kapseln kann so erfolgen, daß ds Macrogel 4 000 BP geschmolzen, der Wirkstoff in der Schmelze fein verteilt und dieses Gemisch in die zweiteiligen, harten Gelatinekapseln gefüllt wird.
Rezeptur D
mg/Kapsel
Wirkstoff 250
Lezithin 100
Erdnußöl 100
450
Die Herstellung der Kapseln kann durch Feinteilung des Wirkstoffs in Lezithin und Erdnußöl und Einfüllen der Dispersion in weiche, elastische Gelatinekapseln erfolgen.
| mg/Kapsel | |
| a) Wirkstoff | 250 |
| b) mikrokristalline Zellulose | 125 |
| c) Laktose BP | 125 |
| d) Äthylzellulose | 13 |
| 513 |
Die Rezeptur für Kapseln mit dosierter Freisetzung kann hergestellt werden, indem die vermengten Ingredienzen a) bis c) unter Verwendung eines Extruders extrudiert werden und dann das Extrudat spheronisiert und getrocknet wird. Die getrockneten Pellets werden mit Äthylzellulose (d) als Membran für die dosierte Freisetzung überzogen und in zweiteilige, harte Gelatinekapseln eingefüllt.
3. Rezeptur für intravenöse Injektion
sterile, pyrogenfreie Phosphatpuffer (pH9,0) ad 10ml
Der Wirkstoff wird in der Hauptmenge des Phosphatpuffers bei 35—40°C aufgelöst, dann aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in sterile Glasfläschen von 10 ml (Typ 1) gefiltert, die mit sterilen Verschlüssen und Schutzkappen dicht verschlossen werden.
4. Rezeptur für Intramuskuläre Injektion Wirkstoff 0,20g Benzylalkohol 0,10g Glykofurol75 1,45g Wasserfürinjektion q.s.ad 3,00ml
Der Wirkstoff wird in Glykoiurol gelöst. Dann wird der Benzylalkohol zugegeben und aufgelöst sowie Wasser ad 3ml zugesetzt. Das Gemisch wird anschließend durch einen sterilen Mikroporenfilter filtriert und in sterilen Glasflaschchen von 3ml (Typ 1) dicht verschlossen.
5. Siruprezeptur
Wirkstoff 0,2500g
Sorbitlösung 1,5000g
Glyzerin 1,0000g
Natriumbenzoat 0,0050g
Aroma 0,0125 ml
Wasser, reinstes q.s.ad 5,0ml
Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des reinsten Wassers aufgelöst und mit Sorbitlösung versetzt. Der Wirkstoff wird hinzugegeben und aufgelöst. Es folgen eine Vermischung der entstandenen Lösung mit Glyzerin und ein anschließendes Auffüllen mit reinstem Wasser auf das geforderte Volumen.
β, Zapfchenrezeptur
mg/Zäpfchen
Wirkstoff^!*)· 250
Hartfett, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770
2020
Ein Fünftel des Witepsol H15 wird bei maximal 450C in einer Pfanne mit Dampfmantel geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200pm-Sieb gegeben und dem geschmolzenen Trägerstoff unter Rühren, mit einem Silverson mit Schneidkopf, zugesetzt, bis eine glatte Dispersion erreicht ist. Unter Beibehaltung einer Temperatur von 45°C erfolgt die Zugabe des restlichen Witepsol H15 zur Suspension, die gerührt wird, um die Homogenität des Gemischs zu sichern. Die gesamte Suspension wird dann durch ein rostfreies 250pm-Stahlsieb gegeben und unter ständigem Rühren auf 4O0C abgekühlt. Bei einer Tem1 oratur von 38-400C erfolgen das Einfüllen von aliquoten Teilen des Gemischs von 2,02 g in die entsprechenden Plastikformen und das Abkühlen der Zäpfchen auf Zimmertemperatur.
| 7. Pessarrezeptur | mg/Pessar |
| 250 | |
| Wirkstoff (63 m) | 380 |
| wasserfreie Dextrose | 363 |
| Kartoffelstärke | 7 |
| Magnesiumstearat | |
1000
Die vorstehend genannten Ingredienzen werden ohne Zwischenschritte gemischt und aus dem entstandenen Gemisch Pessare durch Pressen hergestellt.
Biologische Untersuchung
In-vitro-lnhlbltlon von ACAT
Die Veresterung von Cholesterol in vitro bei Vorhandensein von ACAT und der Testverbindung wurde radiometrisch unter Verwendung von [14C]oleoyl CoA als Substrat untersucht:
[14C]oleoyl CoA + Cholesterol-> [l4C]oleoylcholesterol + CoASH
Das Enzym ist In vivo membranassoziiert. Deshalb wird Mikrosomenprotein als Quelle von sowohl ACAT als auch Cholesterol verwendet.
Die Verbindungen der Erfindung wurden im Hinblick auf das der intestinalen Epithelzellinio 407 eines Menschenembryos entnommene Enzym untersucht.
[14C)oleoyl CoA wurde mit Mikrosomenprotein bei 37°C, pH 7,0, bei Vorhandensein verschiedener Konzentrationen der Testverbindung bebrütet. Nach 4 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Chloroform/Methanol unterbrochen, das eine bekannte Menge von |3H]oleoylcholestdrol zum Verlustausgleich für jedes [I4Cl-Produkt enthielt. Ein bekanntes Volumen der entstandenen niedrigeren Phase, die durch die Reaktion lipidisches Material enthält, wurde getrocknet, in Hexan erneut aufgelöst, das unmarkiertes Oleoylchloesterol (Dünnschichtchromatografiemarkierer) enthält, und auf eine Platte zur quantitativen Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) gegeben. Danach erfolgte die Sichtbarmachung des Oleoylcholesteioltupfens (Joddampf), seine Entfernung vn der Platte und Messung der Radioaktivität mit der Szintillationsmethode.
* Der Wirkbestandteil wird als Pulver verwendet, wobei mindestens 90% der Teilchen einen Durchmesser von 63 pm oder weniger aufweisen.
Für jede Testverbindung wurde ein ACAT-Inhibitlon-Konzentrations-Diagramm erstellt und der entsprechende IC60-Wert bestimmt. Pel allen Verbindungen der Synthesebeispiele 1 bis 30 wurde eine bedeutende ACAT-Inhibitionswlrkung festgestellt.
Die Verbindung des Synthesebeispiels 1 zum Beispiel wies einen IC6o-Wert für die ACAT-Inhibition von 0,022 μΜ auf.
Toxlzltat
Die Zytotoxizität der Verbindung des Synthesebeispiels 1 wurde In vitro untersucht, indem ihre Auswirkungen auf die Stoffwechselfunktion von isolierten Rattenleberzellen analysiert wurden. Bei Konzentrationen bis zu 100|',M wurden keine Auswirkungen auf die Glukoneogenese festgestellt. Bei einer Konzentration von 100μΜ wurde nach 90 Minuten ein 15%igor Anstieg der ATP-Werte beobachtet.
W-X
(D
W-P(ir)
•m
(I)
(12)
(CH2Jq--ι — CO
/(CH2Jq-I CO2 H
ITZT)
(IOC)
(CH2Jq-I CO2M
(TZttL)
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I), worin
m 0 oder list,
VV Wasserstoff, eine gerade, verzweigte oder zyklische Cvie-Alkylgruppe oder eine gerade,
verzweigte oder zyklische C2-ie-Alkenyl- bzw. Alkinylgruppe oder PH(CH2),, bedeutet, wobei Ph Phenyl und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, die Phenylgruppe bei Bedarf durch ein oder mehrere Atome bzw. Gruppen, im einzelnen bestehend aus Halogen, Hydroxyl-, Nitro-, C1^-AIkOXyI-oderC1^j-Alkylgruppen, ersetzt wird und dabei in besagter Alkylgruppe die Wasserstoffatome bei Bedarf durch Halogen ersetzt werden, oder worin R1NHCO bedeutet, wobei R1 Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe ist, oder für R2COHN steht, wobei R2 Wasserstoff oder eine Ci_e-Alkylgruppe ist: worin ferner
X -(CH2)pNHCONH mit ρ als ganzer Zahl von O bis 2,-NHCONHCH2,-CONH.-NHCOCHz,
-NHCOO,-CSNH^NHCSNH,-NHC(INH)NH1-NIHC(INCN)NH^NHC(ICHCN)Nh, -NHC(:CHNO2)NH oder-CH(A)CONH, wobei A Halogen ist, bedeutet
und
Y -(CH2)C1- mit q als ganzer Zahl von 1 bis 3 oder-CH=CH-(E oder Z) ist und
Z eine C^-Alkylgruppe bedeutet, die bei Bedarf durch eine oder mehrere im einz. Inen
ausgewählte polare Gruppen ersetzt wird;
Ring A wird bei Bedarf durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, im einzelnen bestehend aus Halogen, Hydroxyl-, Nitro-, C1^-AIkOXy- und C^-Alkylgruppen, ersetzt, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome in besagter Alkylgruppe bei Bedarf durch Halogen substituiert werden;
Ring A wird bei Bedarf durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, im einzelnen bestehend aus Halogen, Hydroxyl-, Nitro-, C1^-AIkOXy- und C^-Alkylgruppen, ersetzt, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome in besagter Alkylgruppe bei Bedarf durch Halogen substituiert werden;
unter der Voraussetzung, daß die besagte Verbindung der Formel (I) kein N-{2-[(4-Methylphenyl)methyl]phenyl} azetamid odera-(p-Tolyl)-o-kresolkarbanilat ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
W-P (II) (
wobei W durch Anspruch 1 bestimmt ist, mit einer Verbindung der Formel (III) erfolgt, wobei m, Y und Z durch Anspruch 1 bestimmt sind und Ring A bei Bedarf entsprechend Anspruch 1 substituiert ist, entweder P in der Verbindung der Formel (II) oder Q in der Verbindung der. Formel (III) eine nukleophile Gruppe ist, die mit Q in der Verbindung der Formel (III) bzw. als andere Möglichkeit P in der Verbindung der Formel (II) reagieren kann, so daß eine Verbindung der Formel (I) mit einer wie im Anspruch 1 definierten Bindung X entsteht; sowie bei Bedarf die Umwandlung der Verbindung mit der Formel (I) in ein entsprechendes Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) entsprechend der Beschreibung von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß folgendes gilt:
W ist Wasserstoff, gerades Cv-n-AlkyljZyklohexyljZyklohexylmethyl oder
1,1-Dimethylprop-1-inyl
oder
Phenyl bzw. Benzyl oder
n-C4H9NHCO-oder
n-C3H7CONH-;
X ist -(CH2)pNHCONH mit ρ als ganzer Zahl von O bis 2,-NHCONHCH2,-CONH,
X ist -(CH2)pNHCONH mit ρ als ganzer Zahl von O bis 2,-NHCONHCH2,-CONH,
-NHCOCH^-NHCOO, CSNH,-NHCONCN)NH oder-CH(Br)CONH;
Z ist Wasserstoff (d.h. mist O) oder, wenn m1 ist, p-lsobutyl oder p-Neopentyl;
Ring A ist nichtsubstituiert oder disubstituiert mit Fluoratomen an der 2,4-oder 3,5-Position; und physiologisch verwertbare Salze, Solvate und physiologisch funktioneile Derivate davon.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) entsprechend der Beschreibung von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß folgendes gilt:
W ist n-Heptyl;
X ist -NHCOf)JH,-NHCOCH2 oder-NHCOO;
Y ist -(CHj)2-;
m ist 1 undZp-lsobutyloderp-Neopentyl;
Ring A ist an der2,4-Position mit Fluoratomen disubstituiert; und physiologisch verwertbare Salze, Solvate und physiologisch funktioneile Derivate davon.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man N'-Heptyl-N'-(2,4-difluor-6-{2-[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]-äthyl} phenylharnstoff oder ein physiologisch verwertbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), bei der X-NHCONH ist, herstellt, wobei Pin der Verbindung der Formel (II) eine Isozyanatgruppe und Q
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