PT101725B - Processo para a preparacao de um composto de diarilo anti-aterosclerotico e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents
Processo para a preparacao de um composto de diarilo anti-aterosclerotico e de composicoes farmaceuticas que o contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT101725B PT101725B PT101725A PT10172595A PT101725B PT 101725 B PT101725 B PT 101725B PT 101725 A PT101725 A PT 101725A PT 10172595 A PT10172595 A PT 10172595A PT 101725 B PT101725 B PT 101725B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- formula
- formulation
- preparation
- cholesterol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um novo composto de diarilo, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que o contêm e à sua utilização em medicina, em particular na profilaxia ou no tratamento de aterosclerose.
metabolismo do éster do colesterol intracelular na parede das artérias está associado a uma diversidade de enzimas incluindo a acil-coenzima A: o colesterol acil-transferase (ACAT), o éster colesterílico hidrolase (CEH), o colesterol ácido hidrolase e colesterol esterase. Entre estas admite-se que a ACAT e o éster colesterílico hidrolase controlem a concentração em estado estacionário do éster do colesterol na parede das artérias:
ACAT
Colesterol <-> Éster de colesterol
CEH
A ACAT também pode desempenhar uma função importante na absorção gastrointestinal do colesterol tendo em consideração que (a) mais que 90% do colesterol que aparece na linfa é esterifiçado, (b) se observou actividade substancial de ACAT nas células de mucosa intestinal de diversas espécies animais, (c) o sítio de maior actividade intestinal da ACAT é o intestino delgado onde ocorre a principal absorção do colesterol, (d) a actividade da ACAT no intestino delgado aumenta paralelamente no colesterol dietético e (e) a actividade aumenta significativamente nos animais submetidos a aterosclerose experimental e em tecido humano aterosclorótico e em culturas celulares.
São conhecidos compostos com actividade inibidora da ACAT desde a Patente Norte-americana 4,603,145 e Pedido de Patente Europeia 0297610. A patente USP 145 descreve novas diarilalcanamidas úteis como agentes farmacêuticos para a melhoria da aterosclerose por inibição da formação e desenvolvimento de lesões ateroscleróticas nas paredes das artérias dos mamíferos. A patente EPA 610 descreve derivados substituídos de ureia, tioureia, carbamato e tiocarbamato que são inibidores potentes da ACAT e são assim agentes úteis para a inibição da absorção intestinal do colesterol.
As referências seguintes descrevem compostos de diarilo ligados, alguns dos quais são referidos como possuindo utilidade terapêutica no tratamento de condições que não estão associadas com a ACAT, por exemplo, depressão e hipertensão:
DE-A-2340874
EP-A-0017484
WO-A-84/02704
Chem. Abs. 98:215869z
Chem. Abs. 83:9602u
J. Org. Chem. 46, 4416 (1981)
Chem. Abs. 97:38593m
-2JCS Chem. Comm. 1979, 499
Chem. Ber. 105. 1634 (1972)
Chem. Ber. 96. 765 (1963)
Coli. Czech. Chem. Comm. 33. 1880 (1968)
J. Med. Chem. 13 35 (1970)
Encontrou-se agora uma nova classe de compostos de diarilo ligados que exibem actividade inibidora da ACAT e que; são particularmente úteis como hipolipidémicos e também para fazerem decrescer a concentração estacionária do colesterol e do éster de colesterol na parede das artérias retardando desse modo a fonnação de lesões ateroscleróticas. Todos esses compostos, com a excepção de um deles, constituem o objecto da Especificação da Patente Europeia 0370740. 0 composto de excepção, que é o mais preferido na classe, é objecto do presente pedido divisional.
Consequentemente, de acordo com a presente invenção, proporcionam-se compostos com a fórmula (I)
F 0
conhecido como 1 - [2 , 4 - dif1uoro - 6 - { 2 - [ 4 - ( 2 , 2 dimetilpropil)fenil]etiljfenil]-3-heptilureia; e os seus sais e
- 3 solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais dos compostos com a fórmula (I) adequados para utilização em medicina são os sais farmaceuticamente aceitáveis. Todavia, os sais não farmaceuticamente aceitáveis estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção para utilização, como intermediários para a preparação do composto da invenção e dos seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com outros aspectos da invenção proporcionam-se também:
a) o composto com a fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis para utilização em terapia;
b) formulações farmacêuticas que incorporam um composto com a fórmula (I) e/ou um dos sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um veículo ou excipiente farmacêutico;
c) a utilização do composto com a fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de um estado clínico para o qual seja prescrito um inibidor de ACAT ;
d) um método para a profilaxia ou para o tratamento de um estado clínico de um mamífero tal como o ser humano para o qual seja prescrito um inibidor de ACAT, o qual consiste na administração a esse mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável;
e) processos para a preparação do composto com a fórmula (I) (incluindo os seus sais e solvatos).
Tomando em consideração os aspectos (a) , (c) e (d) , a capacidade do composto com a fórmula (I) para inibir a actividade de ACAT torna-o útil como hipolipidémico e como redutor da concentração estável do colesterol e do éster de colesterol nas paredes das artérias, retardando consequentemente a formação de lesões ateroscleróticas e proporcionando a aplicação deste composto na profilaxia ou no tratamento da aterosclerose.
De ora em diante todas as referências ao composto com a fórmula (1) englobam os seus sais e solvatos.
A quantidade do composto com a fórmula (I) necessária para se conseguir o efeito biológico desejado dependerá, como é evidente, de diversos factores, por exemplo, da utilizaçãc para o qual é pretendido, do modo de administração e do estado clínico do paciente. Em geral, admite-se que seja adequada uma dose diária compreendida entre 1 ng e 100 mg, tipicamente compreendida entre 50 ng e 50 mg por dia e por quilograma do peso do corpo, por exemplo, entre 500 ng e 5 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode estar compreendida, por exemplo, entre 10 ng e 1 mg/kg, podendo ser administrada convenientemente como infusão numa quantidade compreendida entre 0,1 ng e 50 g por quilograma e por minuto. Os fluídos de infusão adequados para este objectivo podem conter, por exemplo, entre 0,01 ng e 100 g, tipicamente entre 0,1 ng e 100 g, por mililitro. As doses unitárias podem conter, por exemplo, de 100 ng a 100 mg do composto activo; por exemplo as ampolas para injecções podem conter entre 100 ng e 1 mg e as doses unitárias administráveis oralmente, tais como as pastilhas ou as cápsulas, podem conter, por exemplo, entre 0,001 e 50 mg, tipicamente entre 0,02 e 20 mg. No caso dos sais farmaceuticamente aceitáveis, os
- 5 pesos anteriores indicados referem-se ao peso do ião do diarilo derivado do sal.
Para a profilaxia ou para o tratamento dos estados anteriormente referidos, é possível utilizar o composto de fórmula (I) de per si, mas de preferência faz-se a sua apresentação na forma de uma formulação farmacêutica utilizando um veículo aceitável. Como é evidente, o veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deverá ser prejudicial para o paciente. 0 veículo pode ser um sólido ou um líquido ou uma mistura de ambos, e de preferência prepara-se a formulação com o composto na forma de dose unitária, por exemplo, uma pastilha, a qual pode conter entre 0,05% e 95% em peso do composto. Nas formulações da presente invenção também é possível incorporar outras substâncias farmacologicamente activas. É possível incorporar uma ou várias formas do composto de fórmula (I) nas formulações da invenção, as quais podem ser preparadas utilizando qualquer técnica bem conhecida na especialidade farmacêutica consistindo essencialmente na mistura dos componentes.
As formulações englobam as que são adequadas para a administração oral, rectal, tópica, bucal (por exemplo, sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradermal ou intravenosa), embora a via mais adequada para qualquer caso específico dependa da natureza e da gravidade do estado que se pretende tratar e da natureza da forma particular do composto de fórmula (I).
As formulações adequadas para administração oral podem ser
-6apresentadas em unidades discretas, tais como cápsulas, comprimidos, pílulas ou pastilhas, contendo cada uma delas uma quantidade pre-determinada de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável; na forma de pó ou de grânulos,· em solução ou em suspensão num líquido aquoso ou não aquoso,· ou como emulsão do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. É possível preparar essas formulações utilizando qualquer método adequado da especialidade farmacêutica, consistindo em colocar em associação o composto e o veículo (o qual pode ser constituído por um ou vários ingredientes acessórios). Em geral, procede-se à preparação das formulações misturando uniforme e infimamente o composto com o veículo líquido ou o sólido finamente dividido, ou com uma mistura de ambos, e depois, se for necessário, faz-se a conformação do produto. Por exemplo, é possível preparar uma pastilha comprimindo ou moldando um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com um ou vários ingredientes acessórios. É possível preparar pastilhas comprimidas por compressão, numa máquina adequada, do composto numa forma fluindo livremente, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte e/ou agente(s) tensioactivos/dispersantes. Pode fazer-se a preparação de pastilhas moldadas humedecendo o pó com um diluente líquido inerte, utilizando uma máquina de moldar adequada.
As formulações adequadas para administração bucal (sublingual) englobam as pílulas constituídas pelo composto de fórmula (I), ou por um seu sal fisiologicamente aceitável, numa base aromatizante, normalmente sacarose e acácia ou goma tragacanto,· e as pastilhas constituídas pelo composto numa base inerte tal como a gelatina e a glicerina ou sacarose e acácia.
- 7As formulações da presente invenção adequadas para a administração parenteral são constituídas convenientemente por preparações aquosas esterilizadas contendo o composto de fórmula (I), ou um seu sal fisiologicamente aceitável, sendo essas preparações preferencialmente isotónicas com o sangue do paciente tratado. Essas preparações são administradas preferencialmente por via intravenosa, embora se possa efectuar também a administração por meio de injecção subcutânea, intramuscular ou intradermal. É possível obter essas preparações misturando convenientemente o composto com água e tornando a solução esterilizada resultante isotónica com o sangue. As composições injectáveis de acordo com a invenção conterão geralmente entre 0,1 e 5% p/p do composto de fórmula (I).
As formulações adequadas para administração rectal. são apresentadas preferencialmente na forma de supositórios de dose unitária. Estes podem ser preparados misturando o composzo de fórmula (I), ou um seu sal fisiologicamente aceitável, com um ou vários veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e depois proceder-se-á à conformação da mistura resultante. As formulações adequadas para aplicação tópica sobre a pele assumirão preferencialmente a forma de um unguento, creme, loção, pasta, gel, dispersão aerossol ou óleo. Os veículos que é possível utilizar englobam a vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois e combinações de dois ou vários destes veículos. Geralmente o composto activo encontra-se presente numa concentração compreendida entre 0,1 e 15% da composição,, por exemplo, entre 0,5 e 2%.
É possível preparar o composto de fórmula (I) utilizando
-8qualquer processo convencional, por exemplo, utilizando o processo descrito a seguir. De acordo com este aspecto da invenção é possível preparar o composto de fórmula (I) fazendo reagrr um composto de fórmula geral (II)
C7H15-P (II) em que P possui as significações adiante definidas, com um composto de fórmula geral (III)
Q
F em que Q representa um grupo nucleofílico, por exemplo, um grupo amino, susceptível de reagir com o grupo P, por exemplo, um isocianato, no composto de fórmula (II) para proporcionar um composto de fórmula (I) . Tipicamente efectua-se a reacção num solvente não polar tal como o THF, na presença de uma base adequada, por exemplo DMAP.
É possível preparar os compostos de fórmula (III) fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV)
-9R
em que R representa um grupo susceptível de ser convertido no grupo Q do composto (III), com um reagente ou reagentes adequados e sob condições que permitam efectuar a conversão de R em Q, por exemplo, convertendo um grupo nitro num grupo amino por hidrogenação catalítica.
É possível preparar os compostos de fórmula (IV) reduzindo selectivamente o grupo carbonilo de um composto de fórmula (V)
em que R possui a significação anteriormente definida utilizando, por exemplo, trietilsilano na presença de ácido trifluoroacético.
- 10Ê possível preparar os compostos de fórmula (V) fazendo reagir um composto de fórmula (VI)
(VI) em que R possui a significação anteriormente definida, com um composto de fórmula geral (VII)
(VII) utilizando, por exemplo, as condições de acilação de FriedelCrafts.
É possível preparar os compostos de fórmula geral (VI)
- 11 fazendo reagir um composto de fórmula geral (VIII)
(VIII) com um reagente ou reagentes adequados e sob condições que permitam substituir o grupo R do composto (VI) na posição q, por exemplo no caso em que R representa o grupo nitro, por nitração selectiva utilizando H2SO4C./HNOjc. a uma baixa temperatura.
Os compostos de fórmulas (II) e (VII) encontram-se comercialmente disponíveis ou é possível prepará-los utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou que são fáceis de encontrar na literatura química.
Pode efectuar-se a conversão opcional de um composto de fórmula geral (I) num sal correspondente por reacção com o ácido ou base apropriados.
Para uma melhor compreensão da presente invenção faz-se a apresentação dos Exemplos que se seguem a título ilustrativo.
- 12Exemplo de Síntese
Preparação____d_e____1- [2,4-difiuoro-6-{2 - Γ 4 - (2.2dimetilpropil)fenilletil}fenil1 -3-heptilureia (a) Ácido 2-nitro-3.5-difluorofenilacético
Agitou-se a temperatura de -15°C uma solução do ácido 3,5difluoro-fenil-acético (20 g; Fluorochem) em H2SO4C. (150 ml) e adicionou-se gota a gota, durante uma hora NHO^c. (75 ml), a uma temperatura compreendida entre -5 e -10°C. Agitou-se a mistura durante mais 0,5 horas à temperatura de -10°C e depois verteu-se em gelo/água (1,0 1) . Extraiu-se a mistura com éter (3 x) e lavaram-se com água (2 x) os extractos combinados, procedeu-se à secagem sobre MgSO^ e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um sólido que cristalizou e depois recristalizou a partir de éter/hexano (1:4 v/v) para proporcionar 2 0,8 g do produto desej ado.
Análise: Calcd C 44,24; H 2,30; N 6,45
Encontrado C 44,18; H 2,38; N 6,24 1H RMN a 200 MHz consistente com a estrutura proposta.
(b) 2,4-Difluoro-6-Γ4-(2,2-dimetilpropil)benzoilmetil)-1- nitrobenzeno
Agitou-se à temperatura ambiente uma suspensão do produto do passo (a) (10 g) em neopentil benzeno (40 ml; Fluka) e adicionouse gota a gota cloreto de oxalilo (8,8 g) durante cinco minutos e depois adicionou-se DMF (5-10 gotas). Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, depois evaporou-se sob
- 13 pressão reduzida para proporcionar uma solução laranja-amarelado à qual se adicionou gota a gota AICI3 (7,4 g) durante 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante durante 0,5 horas à temperatura ambiente, seguindo-se a agitação durante 4 horas à temperatura de 60°C, depois verteu-se em gelo/HClc. (300 g/50 ml). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x) e procedeu-se à lavagem dos extractos combinados utilizando HC1 2 N, NaOH aquoso 2N (2 x), Hcl 2N, e água (2 x), secou-se sobre MgSO4/carvão, e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho que se submeteu a cromatografia rápida em coluna de sílica utilizando éter/hexano (3:7 v/v). Procedeu-se à evaporação do eluato sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo a partir de éter/hexano (1:3 v/v) para proporcionar 6,3 g do produto desejado. Análise: Calcd C 65,72; H 5,54; N 3,99
Encont. C 65,71; H 5,48; N 4,03 'H RMN a 200 MHz consistente com a estrutura proposta.
(c) 2,4-Difluoro-6 -{2 - Í4 - (2,2-dimetilpropil) f enill etil} -1-nitrobenzeno
Agitou-se à temperatura ambiente uma solução do produto do passo (b) (11,1 g) em ácido trifluoroacético (16 ml) e adicionouse trietilsilano (12,5 ml). Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 3 horas à temperatura de 50°C tendo-lhe sido adicionado nesse período mais porções de trietilsilano (3 ml cada), após decorridas 1,5 horas e 2,5 horas, e depois verteu-se em água (250 ml). Extraiu-se a mistura com éter (2 x) e lavaram-se com água (2 x) os extractos combinados, secouse sobre MgS04, e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que se submeteu a cromatografia rápida em
- 14coluna de sílica utilizando éter/hexano (1:4 v/v) . Evaporou-se o eluato sob pressão reduzida para proporcionar 11,0 g do produto desej ado.
Análise: Calcd C 68,47; H 6,31; N 4,20
Encont. C 68,75; H 6,75; N 4,24 ^H RMN a 200 MHz consistente com a estrutura proposta.
(d) 2,4-Difluoro-6-{2-Γ4-(2,2-dimetilpropil)fenilletil}anilina
Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 10% de Pd/C (600 mg) a uma solução agitada do produto do passo (c) (10,9 g) em etanol (150 ml) e fez-se a hidrogenação da mistura à temperatura ambiente e â pressão de uma atmosfera de H2 durante 3,5 horas (absorção de 2300 ml). Filtrou-se a mistura, lavou-se o resíduo com etanol e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que cristalizou em repouso originando 8,0 g do produto desej ado.
Análise: Calcd C 75,25; H 7,59; N 4,62
Encont. C 75.61; H 8,01; N 4,62 1H RMN a 200 MHz consistente com a estrutura proposta.
(e) 1-Γ2,4-Difluoro-6-{2-Γ4 - (2.2-dimetilpropil)fenilletil}fenill-
3-heptilureia
Agitou-se à temperatura ambiente uma solução do produto do passo (d) (4,5 g) em THF (50 ml) e adicionou-se-lhe isocianato de heptilo (5,5 g contendo percentualmente 36 moles % de benzeno, preparado pelo processo descrito em Organic Synteses, Collective Volume 3, p. 846) e N,N-dimetilaminopiridina (750 mg) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante cerca de 60 horas ,
- 15 depois evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que se submeteu a cromatográfia rápida em coluna de sílica utilizando éter/hexano (2:1 v/v). Fez-se a evaporação do eluato sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo a partir de hexano e triturou-se com metanol para proporcionar 4,5 g de material. Submeteu-se este material a cromatográfia rápida em coluna de sílica utilizando éter/hexano (2:1 v/v) e depois liofilizou-se a partir de dioxano para proporcionar 5,3 g do produto desejado, p.f. 105-107°C.
| Análise: Calcd | C 72,97; H | 8,56; | N 6, | . 31 |
| Encont, | . C 72.16; H | 8,45; | N 6, | , 17 |
| τΗ RMN a 200 MHz | consistente | com a | estrutura proposta |
Exemplos de Formulação Farmacêutica
Nos Exemplos seguintes o termo ingrediente activo pode ser o composto de fórmula (I) conforme anteriormente definido.
i) Formulações em pastilhas
É possível preparar as formulações seguintes A, B e C por granulação a húmido dos ingredientes (a) a (c) , (a) a (d) e (a) a (c) respectivamente utilizando uma solução de povidona, seguindo-se a adição do estearato de magnésio e a compressão.
Formulação A
| ma/pastilha | mg/pastilha | ||
| (a) | Ingrediente activo | 250 | 250 |
| (b) | Lactose B.P. | 210 | 26 |
| (c) | Glicolato de amido e de | sódio 20 | 12 |
| (d) | Povidona B.P. | 15 | 9 |
| (e) | Estearato de magnésio | 5 | 3 |
| 500 | 300 | ||
| Formulação B | |||
| mg/pastilha | mg/pastilha | ||
| (a) | Ingrediente activo | 250 | 250 |
| (b) | Lactose 150 | 150 | - |
| (c) | Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| (d) | Glicolato de amido e de | sódio 20 | 12 |
| (e) | Povidona B.P. | 15 | 9 |
| (f) | Estearato de magnésio | 5 | 3 |
| 500 | 300 |
Formulação C mg/pastilha
| (a) | Ingrediente activo | 250 |
| (b) | Lactose | 200 |
| (c) | Amido | 50 |
| (d) | Povidona | 5 |
| (e) | Estearato de magnésio | 4 |
359
É possível preparar as seguintes formulações compressão directa dos ingredientes misturados.
D e E por
A lactose utilizada na formulação E é do tipo da utilizada para compressão
- 17directa.
Formulação D mg/cápsula Ingrediente activo250
Estearato de magnésio4
Amido pré-gelatinizado NF15146
400
Formulação E mg/cápsula Ingrediente activo250
Estearato de magnésio5
Lactose145
Avicel100
500
Formulação F (Formulação de libertação controlada) mg/pastilha (a) Ingrediente activo500 (b) Hidroxipropilmetilcelulose112 (Methocel K4M Premium) (c) Lactose B.P.53 (d) Povidona B.P.C.28 (e) Estearato de magnésio7
700
É possível preparar a formulação fazendo a granulação a húmido dos ingredientes (a) a (c) com uma solução de povidona, seguindo-se a adição do estearato de magnésio e a compressão.
(ii) Formulação em cápsulas
Formulação A
É possível preparar cápsulas misturando os ingredientes da Formulação D anterior e enchendo com a mistura resultante cápsulas de gelatina dura constituídas por duas partes. É possível preparar a Formulação B (infra) por um processo idêntico.
Formulação B mg/cápsula
| (a) | Ingrediente activo | 250 |
| (b) | Lactose | 143 |
| (c) | Glicolato de amido e de sódio | 25 |
| (d) | Estearato de magnésio | 2 |
420
Formulação C
| mg/cápsula | ||
| (a) | Ingrediente activo | 250 |
| (b) | Macrogel 4000 B.P. | 350 |
600
Ê possível preparar cápsulas fundindo o Macrogel 4000 BP,
- 19dispersando o ingrediente activo no produto fundido e enchendo com
| essa mistura cápsulas | de gelatina dura constituídas por duas |
peças.
| Formulação D | mg/cápsula |
| Ingrediente activo | 250 |
| Lecitina | 100 |
| Óleo de amendoim | 100 |
450
Ê possível preparar cápsulas dispersando o ingrediente activo na lecitina e no óleo de amendoim e enchendo com a dispersão cápsulas elásticas de gelatina macia.
Formulação E (Cápsula de libertação controlada) mg/cápsula
Ingrediente activo
250 (b)
Celulose microcristalina
125 (c)
Lactose BP
125 (d)
Etilcelulose
513
É possível preparar uma formulação para cápsulas de libertação controlada fazendo a extrusão da mistura de ingredientes (a) a (c) utilizando uma extrusora e fazendo depois a secagem do extrudado. Faz-se o revestimento dos grânulos secos com etil-celulose (d) de modo a proporcionar-20lhes uma membrana para libertação controlada e procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura constituídas por duas peças.
(iii) Formulação para injecção intravenosa
Ingrediente activo 0,200 g
Tampão de fosfato esterilizado livre de pirogénio (pH 9,0) até 10 ml
Dissolve-se o ingrediente activo na maior parte do tampão de fosfato a uma temperatura compreendida entre 35 a 40°C, depois ajusta-se o volume e filtra-se através de um filtro esterilizado microporoso procedendo-se ao enchimento de frascos de vidro esterilizados de 10 ml (Tipo 1) os quais são vedados com tampas e cintas esterilizadas.
| (iv) Formulação para iniecção intramuscular | ||
| Ingrediente activo | 0,20 | |
| Álcool benzílico | 0,10 | |
| Glicofurol 75 | 1,45 | |
| Água para injecções, | q.b. até | 3,00 |
Dissolve-se o ingrediente activo no glicofurol. Depois adiciona-se o álcool benzílico, dissolve-se e adiciona-se água até 3 ml. A seguir filtra-se a mistura através de um filtro microporoso esterilizado e procede-se ao enchimento de frascos esterilizados de 3 ml (Tipo 1), vedando-se depois.
(v) Formulação para xarope
| Ingrediente activo | 0,2500 | g |
| Solução de sorbitol | 1,5000 | g |
| Glicerol | 1,0000 | g |
| Benzoato de sódio | 0,0050 | g |
| Aroma | 0,0125 | ml |
| Água purificada, q.b. até | 5,0 | ml |
Dissolve-se o benzoato de sódio numa porção de água purificada e adiciona-se a solução de sorbitol. Adiciona-se o ingrediente activo e dissolve-se. Mistura-se a solução resultante com o glicerol e depois ajusta-se até ao volume pretendido utilizando água purificada.
(vi) Formulação para supositórios mg/supositório
Ingrediente activo (63 μτη) * 250
Gordura sólida, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
2020 * Utiliza-se o ingrediente activo na forma de pó em que pelo menos 90% das partículas possuem dimensões de diâmetro igual a 63 gm ou inferior.
Funde-se a quinta parte de Witepsol H15 numa autoclave em banho de vapor à temperatura máxima de 45°C. Criva-se o ingrediente activo através de um crivo de malha 200 gm e adiciona
-22se à base fundida com agitação, utilizando um equipamento de Silverson dotado com uma cabeça cortante, até se conseguir uma dispersão macia. Mantendo a mistura à temperatura de 45°C adiciona-se à suspensão a parte restante do Witepsol H15 ao mesmo tempo que se mantém a agitação para garantir uma mistura homogénea. Depois faz-se passar toda a suspensão através de um crivo de aço inoxidável de malha 250 pm. e mantendo-se a agitação deixa-se arrefecer para a temperatura de 40°C. A uma temperatura compreendida entre 38 e 40°C procede-se ao enchimento de alíquotas de 2,02 g da mistura em moldes de plástico adequados e deixa-se os supositórios arrefecerem até à temperatura ambiente.
(vii) Formulação para pessários mg/pessário
Ingrediente activo (63 Mm)250
Dextrose anidra380
Amido de batata363
Estearato de magnésio7
1000
Faz-se a mistura directa dos ingredientes anteriores e procede-se à preparação dos pessários por compressão da mistura resultante.
-23 Ensaio biológico
Inibição de ACAT in vitro
A esterificação in vitro de colesterol na presença de ACAT e do composto ensaiado foi determinada radiometricamente utilizando [14C]oleil-CoA como substrato:
[14C]oleil-CoA+colesterol----->[14C]oleil-colesterol+CoASH
A enzima está associada à membrana in vitro. Em consequência utiliza-se a proteína microssómica como fonte de ACAT e de colesterol. 0 composto da invenção é ensaiado contra a enzima derivada da linha celular do hepitélio intestinal do embrião humano 407.
Faz-se a inibição de [14C]oleil-CoA utilizando proteína microssómica à temperatura de 37°C, pH 7,0, na presença de diversas concentrações do composto ensaiado. Decorridos 4 minutos interrompe-se a reacção por adição de uma mistura de clorofórmiometanol arrefecida com gelo contendo uma quantidade conhecida de [3H]oleil-colesterol para compensar a perda de qualquer produto de [14C] . Procede-se à secagem de um volume conhecido da fase inferior resultante, a qual contém o material lipídico da reacção, redissolve-se novamente em hexano contendo oleil-colesterol não marcado (marcador TLC) e faz-se uma cromatografia quantitativa de película fina (TLC), sobre placas de gel de sílica. Visualiza-se uma mancha de oleil-colesterol (vapor de iodo), remove-se a placa de TLC e mede-se a sua radioactividade num contador de cintilação.
- 24Estabeleceu-se uma curva por pontos traduzindo a actividade inibidora de ACAT em função da concentração para o composto ensaiado e determinou-se o correspondente valor IC50. Verificou-se que o composto da invenção inibia significativamente a ACAT, com um valor IC50 para a inibição de ACAT de 0,022 μΜ.
Toxicidade
Investigou-se in vitro a citoxicidade do composto da invenção de síntese estudando os seus efeitos sobre a competência metabólica de células isoladas de fígado de ratazana. Não se observou qualquer efeito sobre a gluconeogénese para concentrações até 100 μΜ. Observou-se uma diminuição de 15% nos níveis de ATP decorridos 90 minutos, para uma concentração de 100 μΜ.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II) c7h15 (II) com um composto de fórmula (III) (III) sendo P no composto de fórmula (II) ou Q no composto de fórmula (III) um grupo nucleofílico susceptível de reagir comQ no composto de fórmula (III) ou, P no composto de fórmula- 1 (II) respectivamente para se obter o composto de fórmula '1).
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto de fórmula (II) P ser um grupo isocianato e no composto de fórmula III Q ser um grupo amino.
- 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o composto de fórmula (I) assim obtido ser convertido num sal ou solvato correspondente.' }
- 4. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender:(a) a preparação do composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 e, (b) a mistura do produto da fase (a) com um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente com um ou mais outros agentes farmacologicamente activos.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Λ '' '' compreender uma fase suplementar (c) no decurso da qual a mistura obtida na fase (b) é conformada para um comprimido ou uma cápsula.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827152A GB8827152D0 (en) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT101725A PT101725A (pt) | 1996-01-31 |
| PT101725B true PT101725B (pt) | 1997-08-29 |
Family
ID=10647180
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT92354A PT92354A (pt) | 1988-11-21 | 1989-11-20 | Processo para a preparacao de compostos de di-arilo e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| PT101725A PT101725B (pt) | 1988-11-21 | 1995-06-21 | Processo para a preparacao de um composto de diarilo anti-aterosclerotico e de composicoes farmaceuticas que o contem |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT92354A PT92354A (pt) | 1988-11-21 | 1989-11-20 | Processo para a preparacao de compostos de di-arilo e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0370740B1 (pt) |
| JP (1) | JPH02188568A (pt) |
| KR (1) | KR900007790A (pt) |
| AT (2) | ATE78812T1 (pt) |
| AU (1) | AU638950B2 (pt) |
| CA (1) | CA2003395A1 (pt) |
| CZ (1) | CZ277693B6 (pt) |
| DD (1) | DD289263A5 (pt) |
| DE (2) | DE68913762T2 (pt) |
| DK (1) | DK581889A (pt) |
| ES (2) | ES2052028T3 (pt) |
| FI (1) | FI895520A0 (pt) |
| GB (1) | GB8827152D0 (pt) |
| GR (1) | GR3006091T3 (pt) |
| HU (1) | HU205342B (pt) |
| IE (2) | IE940341L (pt) |
| IL (1) | IL92358A (pt) |
| LT (1) | LTIP418A (pt) |
| MX (1) | MX9203417A (pt) |
| MY (1) | MY106247A (pt) |
| NO (1) | NO172233C (pt) |
| NZ (1) | NZ231448A (pt) |
| PL (1) | PL162010B1 (pt) |
| PT (2) | PT92354A (pt) |
| RU (1) | RU2036901C1 (pt) |
| TW (1) | TW213445B (pt) |
| ZA (1) | ZA898842B (pt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ229828A (en) * | 1988-08-09 | 1992-03-26 | Squibb & Sons Inc | Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
| GB9020841D0 (en) * | 1990-09-25 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
| GB9027023D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
| IL100915A (en) * | 1991-02-19 | 1996-03-31 | Erba Carlo Spa | Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5364875A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| US5310748A (en) * | 1992-05-11 | 1994-05-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| CA2123728A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
| EP0706508A1 (en) * | 1993-06-30 | 1996-04-17 | The Wellcome Foundation Limited | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
| NZ264063A (en) * | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5547966A (en) * | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
| US5576335A (en) * | 1994-02-01 | 1996-11-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors |
| US5491152A (en) * | 1994-03-23 | 1996-02-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis |
| EP0784612A1 (en) * | 1994-10-04 | 1997-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
| EP0742208A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-13 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Ureido-benzamide derivatives |
| US5866609A (en) * | 1996-08-09 | 1999-02-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same |
| FR2946345B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-05-20 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
| FR2946346B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-05-20 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
| FR2946342B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-06-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
| FR2946340B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-06-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029786A (en) * | 1972-08-11 | 1977-06-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivatives for treating depression |
| GB1382526A (en) * | 1972-08-11 | 1975-02-05 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
| ZA801680B (en) * | 1979-04-03 | 1981-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same |
| US4269829A (en) * | 1979-06-18 | 1981-05-26 | Rohm And Haas Company | Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates |
| US4387106A (en) * | 1982-01-26 | 1983-06-07 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas |
| EP0130202A1 (en) * | 1982-12-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Tetracyclic compounds |
| US4603145A (en) * | 1983-05-06 | 1986-07-29 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides |
| US4716175A (en) * | 1987-02-24 | 1987-12-29 | Warner-Lambert Company | Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase |
| ATE61574T1 (de) * | 1987-07-02 | 1991-03-15 | Warner Lambert Co | N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase. |
-
1988
- 1988-11-21 GB GB888827152A patent/GB8827152D0/en active Pending
-
1989
- 1989-11-20 IL IL9235889A patent/IL92358A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 ES ES89312025T patent/ES2052028T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 CA CA002003395A patent/CA2003395A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-20 MY MYPI89001613A patent/MY106247A/en unknown
- 1989-11-20 EP EP89312025A patent/EP0370740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 JP JP1301811A patent/JPH02188568A/ja active Pending
- 1989-11-20 NZ NZ231448A patent/NZ231448A/en unknown
- 1989-11-20 NO NO894616A patent/NO172233C/no unknown
- 1989-11-20 DE DE68913762T patent/DE68913762T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 DK DK581889A patent/DK581889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 KR KR1019890016909A patent/KR900007790A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 IE IE940341A patent/IE940341L/xx unknown
- 1989-11-20 ES ES91107475T patent/ES2062610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 AT AT89312025T patent/ATE78812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 RU SU894742525A patent/RU2036901C1/ru active
- 1989-11-20 AU AU45363/89A patent/AU638950B2/en not_active Ceased
- 1989-11-20 EP EP91107475A patent/EP0450660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 DD DD89334709A patent/DD289263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 FI FI895520A patent/FI895520A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 PL PL89282377A patent/PL162010B1/pl unknown
- 1989-11-20 DE DE8989312025T patent/DE68902301T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 IE IE370089A patent/IE65411B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 PT PT92354A patent/PT92354A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 ZA ZA898842A patent/ZA898842B/xx unknown
- 1989-11-20 CZ CS896558A patent/CZ277693B6/cs unknown
- 1989-11-20 HU HU896019A patent/HU205342B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 TW TW078109041A patent/TW213445B/zh active
-
1991
- 1991-05-08 AT AT91107475T patent/ATE102604T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203417A patent/MX9203417A/es unknown
- 1992-10-27 GR GR920402420T patent/GR3006091T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP418A patent/LTIP418A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-21 PT PT101725A patent/PT101725B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT101725B (pt) | Processo para a preparacao de um composto de diarilo anti-aterosclerotico e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| PT87622B (pt) | Processo de preparacao de compostos de carbamato e ureia anti-ateroscleroticos e anti-hiperlipidemicos | |
| US5395853A (en) | Anti-atherosclerotic diaryl compounds | |
| JPS60166616A (ja) | サッカラーゼ抑制剤 | |
| JPH0193569A (ja) | アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤 | |
| ES2369510T3 (es) | Moduladores del receptor de la vitamina d. | |
| US4039589A (en) | α-Substituted benzhydrol derivatives and a process for the preparation thereof | |
| JPS6049629B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| CS209856B2 (en) | Method of making the new derivatives of the aminoacids | |
| JPS63502180A (ja) | アミノグリコシド ステロイド、それらの製造方法、それらの使用法及びそれらを含有する治療用組成物 | |
| AU620966B2 (en) | Novel n-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| PT86776B (pt) | Processo para a preparacao de acido piperazinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
| JPH06502415A (ja) | オキシスルホニルカルバメート | |
| GB2024814A (en) | Acyl (bicyclic aryl) - aminoalkanoic acids | |
| CZ410498A3 (cs) | Polyolové sukcináty a jejich farmaceutické formulace | |
| AU685980B2 (en) | Inhibition of leukotriene biosynthesis with urea derivatives | |
| BR112012022349B1 (pt) | Composto, método para tratar uma doença, e, processo | |
| US4853415A (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers | |
| EP0270292A2 (en) | Radiation sensitizers | |
| IL37284A (en) | 3-aminoalkyl-7-ureido coumarine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62277351A (ja) | オレイン酸、リノ−ル酸またはリノレン酸の置換されたアニリドおよびその製法 | |
| CS209861B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19951025 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19981231 |