JPH09227495A - フェノール誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた医薬として有用な新規フェノール誘導
体を提供するものである。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、ＯＲ⁰は保護されていてもよい水酸基、Ｒ¹は水
素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ²は水素原子もしく
は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ³は置
換基を有していてもよいフェニル基、ＸはＯ、Ｓまたは
ＮＲ⁸、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基、アリール基、
水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷
は（１）Ｒ⁴が水素原子であって、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水
素原子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基である
か、または（２）Ｒ⁴がアルコキシ基または低級アルキ
ルチオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基または
低級アルキルチオ基であって、Ｒ⁶が水素原子を表
す。）で示されるフェノール誘導体（但し、２−（３−
フェニルウレイド）−４−メトキシフェノール及び２−
｛３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド｝−４−
メトキシフェノールを除く。）又はその薬理的に許容し
得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規フェノール誘導体及びその製法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】近年の生活水準の向上及び食生活の西洋
化等に伴う、高カロリー・高コレステロールを多く含む
食生活への変化並びに全人口にしめる高齢層の割合の増
加等の原因によって、血管中のコレステロールの沈着量
に起因する動脈硬化、心筋梗塞等、虚血性心疾患の疾病
が増加し社会問題化している。

【０００３】これまでにも、血中のコレステロール量を
低下させる薬剤の開発が行われてきたが、消化管でのコ
レステロールの吸収及び血管壁でのコレステロールの沈
着を抑制するもの、あるいは動脈硬化病巣そのものを退
縮させる薬剤は未だ見いだされていない。

【０００４】ところで、動脈硬化発症の初期病変とし
て、単球／マクロファージ由来泡沫細胞の血管内皮下へ
の集積が認められている。泡沫細胞への脂質の蓄積は、
１）血中の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が血管内皮細胞
下で化学的修飾を受け、スカベンジャー受容体を介して
単球／マクロファージに取り込まれる、２）取り込まれ
た、酸化的変質を受けたＬＤＬ中のコレステロールエス
テルはライソゾーム内で加水分解され、生成された遊離
コレステロールは細胞質へ転送される、３）そこでアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）によって再エステル化を受け、脂肪滴
として蓄積し、粥状動脈硬化病変である泡沫細胞を形成
する。従って、このＡＣＡＴの作用を阻害することによ
りコレステロールの生体内への取り込み抑制、さらには
コレステロールエステルの生成を抑制することが可能で
ある。

【０００５】かかるＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物と
しては、例えば特開平２−１８８５６８号公報、特開平
２−９２９５０号公報に記載されているものの、これら
に示された化合物はＡＣＡＴ阻害作用は有するが、粥状
動脈硬化病変の形成に重要なマクロファージの泡沫化を
惹起するＬＤＬの酸化的変質については特に効果は示さ
れていない。

【０００６】また、抗酸化作用を奏し、フェノール骨格
を有する２−（３−フェニルウレイド）−４−メトキシ
フェノールが、特公昭４９−１３７８５号に記載されて
おり、スイス特許第５０９７５４号には、２−｛３−
（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド｝−４−メトキ
シフェノールが記載されているが、虚血性疾患、動脈硬
化等に有効であることは何等記載されていない。

【０００７】ところで、粥状動脈硬化巣の形成に重要な
役割を演じている泡沫細胞は、酸化的変質を受けたＬＤ
Ｌがマクロファージに取り込まれた結果、そのマクロフ
ァージが泡沫化したものである。このように酸化的変質
を受けたＬＤＬがマクロファージの泡沫化の原因であり
粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じていることは
Ｄｉａｎｅ Ｗ．Ｍｏｒｅｌ等によって報告されてい
る。（ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲＯＳＩＳ、４巻 ３５
７−３６４頁、１９８４）。さらには、上記ＬＤＬの酸
化的変質を防ぐことにより動脈硬化巣の退縮が起こるこ
とが、ＴＯＲＵＫＩＴＡ等の報告（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻、５９２８−５
９３１頁、１９８７）で明らかにされている。従って、
上記したＡＣＡＴ阻害作用に加えてＬＤＬの酸化的変質
を抑制することは粥状動脈硬化巣の形成、拡大の防止、
及びその退縮に極めて重要である。

【０００８】一方、脂質過酸化反応がいかなる機序で細
胞膜傷害、ひいては細胞死を導くかは完全には明らかに
されていないが、かかる細胞傷害過程に活性酸素の産生
亢進が重要な役割を担っている事は共通の認識として理
解されている。さらに、活性酸素は脂質の過酸化のみな
らず、酵素や蛋白質の変性及び核酸の障害などを引き起
こし、これらが様々な臓器障害の原因となることが知ら
れている。例えば心臓においては、冠動脈の閉塞によっ
て起こる心筋梗塞発作の初期では、心原性ショックや致
死性不整脈などの重篤な状態に陥るため、初期治療には
梗塞部位の血流再開のための再灌流療法（血栓溶解、経
皮的冠形成（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢ
Ｇ）等）が施行される。しかし最近、血行再開によって
心筋組織障害の悪化が生じる虚血／再灌流障害と呼ばれ
る病態が注目されている。この発症機序の一つとして活
性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸
素ラジカルは再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に
伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によ
って心筋障害を来すことが問題とされてきた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、活性酸素を
消去し、抗酸化作用を有することにより、動脈硬化、心
筋梗塞、虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈の抑制等
に有効である新規なフェノール誘導体並びに該化合物を
含有する治療薬を提供するものである。また、本発明は
このような新規フェノール誘導体の製法をも提供するも
のである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【００１１】

【化９】

【００１２】（但し、ＯＲ⁰は保護されていてもよい水
酸基、Ｒ¹は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ²は水
素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキル
基、Ｒ³は置換基を有していてもよいフェニル基、Ｘは
Ｏ、ＳまたはＮＲ⁸、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基、
アリール基、水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は（１）Ｒ⁴が水素原子であって、
Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基または低級
アルキルチオ基であるか、または（２）Ｒ⁴がアルコキ
シ基または低級アルキルチオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原
子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基であって、
Ｒ⁶が水素原子を表す。）で示されるフェノール誘導体
又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする虚血性
疾患及び／または動脈硬化治療薬に関する。

【００１３】更に、本発明は、新規化合物である一般式
〔Ｉ〕で示されるフェノール誘導体（但し、２−（３−
フェニルウレイド）−４−メトキシフェノール及び２−
｛３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド｝−４−
メトキシフェノールを除く。）又はその薬理的に許容し
得る塩に関する。

【００１４】

【発明の実施の形態】フェノール誘導体〔Ｉ〕におい
て、ＯＲ⁰における水酸基の保護基としては、水酸基の
保護基となり得る慣用の保護基をいづれも用いることが
でき、例えばアシル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル基等が挙
げられるが、とりわけ、アシル基または低級アルコキシ
カルボニル基が好ましい。

【００１５】また保護基がアシル基である場合、当該ア
シル基としては、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基が
挙げられるが、とりわけ脂肪族アシル基として低級アル
カノイル基またはシクロアルカノイル基が好ましい。

【００１６】ここで、当該アシル基は置換基を有してい
てもよく、このような置換基としては、例えば、アラニ
ン、バリン、グリシン、リジン等のα−アミノ酸から水
酸基を除いた基等が挙げられる。なお、α−アミノ酸か
ら水酸基を除いた基のアミノ基は保護されていてもよ
い。この保護基としては、例えば、アセチル基、プロピ
オニル基等の低級アルカノイル基、低級アルコキシカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等のフェニル
低級アルコキシカルボニル基等のアシル基が挙げられ
る。

【００１７】Ｒ²の低級アルキル基上の置換基として
は、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロ
ゲン原子、水酸基、アリール基、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、スルホニル基、カルバモイル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、ホルミル基等が挙げられ
るが、とりわけ、エステル化されていてもよいカルボキ
シル基が好ましい。

【００１８】Ｒ³のフェニル基上の置換基としては、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基置換低級アル
ケニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基置換低級アルコキ
シ基、トリハロゲノ置換低級アルキル基、低級アルキル
基、低級シクロアルキル基、アミノ基、ニトロ基、シア
ノ基、ホルミル基、スルホニル基、カルバモイル基、低
級アルキルチオ基、メルカプト基、ヒドラジノ基、アリ
ール基等が挙げられるが、とりわけ、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基置換低級アルケニル基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルコキシ基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基置換低級アルコキシ基、トリハロ
ゲノ置換低級アルキル基または低級アルキル基が好まし
い。

【００１９】また、Ｒ³のフェニル基上の置換基として
は、上記置換基を同一または異なって１〜４個有してい
てもよい。またＲ³のフェニル基上の置換基が水酸基で
ある場合、当該水酸基は保護されていてもよく、保護基
としては、Ｒ⁰で定義したものが挙げられる。

【００２０】Ｒ²がエステル化されたカルボキシル基置
換低級アルキル基、Ｒ³がエステル化されたカルボキシ
ル基置換低級アルケニル基、エステル化されたカルボキ
シル基、エステル化されたカルボキシル基置換低級アル
コキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニ
ル基である場合、当該エステル基としては例えば、低級
アルキル基、アラルキル基等が挙げられる。

【００２１】ＸがＮＲ⁸で表わされる場合のＲ⁸における
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げ
られるが、Ｘとしては酸素原子または硫黄原子が好まし
く、とりわけ酸素原子が好ましい。

【００２２】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕のうち好
ましい化合物としては、一般式〔Ｉ〕において、（１）
Ｒ⁴が水素原子であって、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素原子、
アルコキシ基または低級アルキルチオ基であるか、また
は（２）Ｒ⁴がアルコキシ基または低級アルキルチオ
基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基または低級ア
ルキルチオ基であって、Ｒ⁶が水素原子である化合物が
挙げられる。

【００２３】また、本発明の化合物のうち、薬効上好ま
しい化合物としては、一般式〔Ｉ〕において、ＯＲ⁰が
アシル基又は低級アルコキシカルボニル基で保護されて
いてもよい水酸基であり、Ｒ²が水素原子、低級アルキ
ル基もしくはエステル化されていてもよいカルボキシル
基置換低級アルキル基であり、Ｒ³がフェニル基、また
はエステル化されていてもよいカルボキシル基置換低級
アルケニル基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基置換低級アルコ
キシ基、トリハロゲノ置換低級アルキル基及び低級アル
キル基から選ばれる基で置換されたフェニル基、ＸがＯ
またはＳである化合物が挙げられる。

【００２４】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕のうち、
他の好ましい化合物としては、一般式〔Ｉ〕において、
ＯＲ⁰が水酸基であり、Ｒ¹が水素原子であり、Ｘが酸素
原子である化合物が挙げられる。

【００２５】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕には、不
斉炭素に基づく光学活性体が存在しうるが、本発明はこ
れらの光学異性体及びその混合物をいずれをも含むもの
である。

【００２６】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕は、遊離
の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途
に使用することができる。かかる薬理的に許容し得る塩
としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き
無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸塩などがあげら
れる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合に
は塩基性塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属
塩）としても用いることができる。

【００２７】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕もしくは
その塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、
また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散
剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用い
ることができる。

【００２８】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕又はその
薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年
令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り経
口投与の場合は５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合
は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

【００２９】本発明の一般式〔Ｉ〕で示される化合物
は、種々の方法、例えば下記に示す〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕
または〔Ｃ法〕で製することができる。

【００３０】〔Ａ法〕ＸがＯまたはＳである本発明のフ
ェノール誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ｃ〕

【００３１】

【化１０】

【００３２】（式中、ＯＲ⁰⁰は保護されていてもよい水
酸基を表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。）
で示されるアニリン誘導体またはその塩と、ホスゲン、
トリホスゲンまたはチオホスゲンとを反応させ、次い
で、一般式〔ｂ〕

【００３３】

【化１１】

【００３４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン誘導体またはその塩とを反応さ
せ、ＯＲ⁰⁰が保護された水酸基である場合は所望により
当該水酸基の保護基を除去することにより製造すること
が出来る。

【００３５】〔Ｂ法〕Ｒ²が水素原子である本発明のフ
ェノール誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ｃ〕

【００３６】

【化１２】

【００３７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアニリン誘導体またはその塩と、一般
式〔ｄ〕

【００３８】

【化１３】

【００３９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイソシアネート誘導体を反応させ、Ｏ
Ｒ⁰⁰が保護された水酸基である場合は所望により当該水
酸基の保護基を除去することにより製造することが出来
る。

【００４０】〔Ｃ法〕更に、本発明のフェノール誘導体
〔Ｉ〕は、（１）アニリン誘導体〔ｃ〕またはその塩
と、一般式〔ｅ〕

【００４１】

【化１４】

【００４２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルバミン酸エステル誘導体とを反応
させて製するか、（２）一般式〔ｆ〕

【００４３】

【化１５】

【００４４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるフェニルカルバミン酸エステル誘導体
と、アミン誘導体〔ｂ〕を反応させ、ＯＲ⁰⁰が保護され
た水酸基である場合は所望により当該水酸基の保護基を
除去することにより製造することができる。

【００４５】アミン誘導体〔ｂ〕又はアニリン誘導体
〔ｃ〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸
との塩及びアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無
機塩基との塩が使用できる。

【００４６】以下、上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ
法〕について詳述する。

【００４７】〔Ａ法〕：アニリン誘導体〔ｃ〕またはそ
の塩とホスゲン、トリホスゲン又はチオホスゲンとの反
応及び引き続く、アミン誘導体〔ｂ〕またはその塩との
反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施
することができる。塩基としては、トリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等を、また溶媒としては、ジクロロメタ
ン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール
ジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等を好適に
用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、と
りわけ０〜５０℃で好適に進行する。

【００４８】〔Ｂ法〕：アニリン誘導体〔ｃ〕またはそ
の塩とイソシアネート誘導体〔ｄ〕との反応は、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、スルホラン、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、トルエン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、ジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル等の適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができ
る。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜５０℃
で好適に進行する。

【００４９】〔Ｃ法〕： （１）アニリン誘導体〔ｃ〕またはその塩と化合物
〔ｅ〕との反応は、ベンゼン、シクロヘキサン、トルエ
ン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等適当な溶
媒中で実施することができる。また本反応は、５０℃〜
１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。

【００５０】（２）フェニルカルバミン酸エステル誘導
体〔ｆ〕とアミン誘導体〔ｂ〕またはその塩との反応
は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等を適宜用
いることができる。また本反応は、５０℃〜１５０℃、
とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。

【００５１】上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕にお
いて、ＯＲ⁰⁰が保護された水酸基である場合は所望によ
り、公知の方法に従って当該水酸基の保護基を除去すれ
ばよい。当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、
常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方法で
実施することができる。

【００５２】かくして得られたフェノール誘導体〔Ｉ〕
のＯＲ⁰が水酸基である場合は、さらに所望により公知
の方法に従って、例えば、アシル化により当該水酸基を
保護することができる。アシル化反応は、常法に従い、
例えば、シクロ低級アルカン酸、置換基を有していても
よい低級アルカン酸等の遊離酸、その反応性誘導体等を
用いて実施することができる。その反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化
エステル等が挙げられる。反応は、常法に従って実施で
きるが、アシル化剤として、例えば、酸ハロゲン化物を
用いる場合は、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド等）の存在下、適当な溶媒
（塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中または無溶
媒で好適に実施できる。またアシル化剤として遊離酸を
使用する場合には、常用の縮合剤の存在下に反応を行う
のが好ましい。

【００５３】また低級アルコキシカルボニル基でアシル
化する反応は、ハロゲン化炭酸低級アルキルを用いて上
記アシル化反応と同様に実施すればよく、その他慣用の
保護基も常法に従って水酸基に導入することができる。

【００５４】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕は、上記
の如くして得られる目的物を他のフェノール誘導体へ相
互変換することによっても製造することができる。この
ような相互変換反応としては、その化合物が有する置換
基の種類に応じ、適宜選択すればよいが、例えば次の
（ａ）〜（ｄ）法の如く実施することができる。

【００５５】（ａ）法：Ｒ²がカルボキシル基置換低級
アルキル基及び／またはＲ³がカルボキシル基置換低級
アルケニル基、カルボキシル基またはカルボキシル基置
換低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されたフェニ
ル基であるフェノール誘導体〔Ｉ〕は対応のＲ²がエス
テル化されたカルボキシル基置換低級アルキル基及び／
または対応のＲ³がエステル化されたカルボキシル基置
換低級アルケニル基、エステル化されたカルボキシル基
またはエステル化されたカルボキシル基置換低級アルコ
キシ基から選ばれる基で置換されたフェニル基である化
合物を無機塩基または無機酸の存在下に加水分解させる
ことにより製造することができる。無機塩基としては、
水酸化カリウム等を好適に用いることができ、無機酸と
しては塩酸、臭化水素酸等を好適に用いることができ
る。無機塩基を用いる反応は、０℃〜１００℃で、無機
酸を用いる反応は０℃〜５０℃で好適に進行する。

【００５６】（ｂ）法：Ｒ²が置換基を有していてもよ
い低級アルキル基であるフェノール誘導体〔Ｉ〕は、対
応のＲ²が水素原子である化合物をアルキル化すること
により製造できる。アルキル化は脱酸剤の存在下、低級
アルキルハライド（低級アルキルクロリド、低級アルキ
ルブロミド等）または低級アルキルスルホネート（メタ
ンスルホネート、トルエンスルホネート等）等を反応さ
せることにより実施することができる。脱酸剤として
は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン
等）等を好適に用いることができる。本反応は、０〜５
０℃で好適に進行する。

【００５７】（ｃ）Ｒ³が水酸基置換フェニル基である
フェノール誘導体〔Ｉ〕は対応のＲ³が保護された水酸
基置換フェニル基である化合物を無機酸の存在下に加水
分解させることにより製造することができる。無機酸と
しては塩酸、臭化水素酸等を好適に用いることができ
る。本反応は０℃〜５０℃で好適に進行する。

【００５８】（ｄ）ＸがＮＲ⁸であるフェノール誘導体
〔Ｉ〕は、対応するＸが硫黄原子であるフェノール誘導
体〔Ｉ〕と、一般式Ｒ⁸ＮＨ₂（式中、Ｒ⁸は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物を反応させることに
より製造することができる。

【００５９】上記（ａ）〜（ｄ）に記載の反応に用いる
溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定され
ず、例えばジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン、トルエン、酢酸エチル、低級アルコール、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、酢酸、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセト
ン水又はそれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

【００６０】本発明の原料化合物のアミン誘導体〔ｂ〕
は、例えば、一般式〔ｈ〕

【００６１】

【化１６】

【００６２】（但し、Ｚ¹はアミノ基の保護基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物と、一般式〔ｉ〕

【００６３】

【化１７】

【００６４】（但し、Ｙ²はハロゲン原子、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応さ
せた後、保護基を除去して製することができる。

【００６５】また、原料化合物〔ｃ〕のうち、Ｒ¹が水
素原子であるアニリン誘導体〔ｃ〕は、一般式〔ｇ〕

【００６６】

【化１８】

【００６７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物をアジド化後、還元することに
より製造することができる。また、Ｒ¹が低級アルキル
基であるアニリン誘導体〔ｃ〕は、Ｒ¹が水素原子であ
るアニリン誘導体〔ｃ〕のアミノ基に保護基を１個導入
した後、一般式〔ｎ〕

【００６８】

【化１９】

【００６９】（但し、Ｙはハロゲン原子を表わし、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
反応させ、次いで保護基を除去することにより製するこ
とができる。

【００７０】カルバミン酸エステル誘導体〔ｅ〕または
フェニルカルバミン酸エステル誘導体〔ｆ〕は、例え
ば、アミン誘導体〔ｂ〕またはアニリン誘導体〔ｃ〕と
クロロギ酸フェニルを反応させる方法により製すること
ができる。

【００７１】なお、本発明において、アルコキシ基とし
ては炭素数１〜１６のものが挙げられ、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基としては炭素数１〜６、とりわけ
１〜４のものが挙げられる。また、低級アルケニル基、
低級アルカノイル基としては炭素数２〜７、とりわけ２
〜５のものが挙げれる。更に、シクロアルキル基として
は炭素数３〜８、とりわけ３〜６のものが挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素
が挙げられる。アリール基としてはフェニル基、低級ア
ルコキシフェニル基又はナフチル基等が挙げられる。

【００７２】以下に本発明の化合物の具体的な合成方法
を実施例として示す。

【００７３】

【実施例】

実施例１ （１）（２−アミノ−４−メトキシフェノキシ）メトキ
シメタン１．５ｇ及びＮ−（４−クロロフェニル）イソ
シアネート１．２６ｇをテトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）溶媒中室温で１．５時間撹拌後、溶媒を減圧留去す
る。残渣に水を加えて酢酸エチル抽出後、洗浄、乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた結晶性残渣をイソプ
ロピルエーテル−酢酸エチル混液から再結晶して、下記
第１表記載の［２−｛３−（４−クロロフェニル）ウレ
イド｝−４−メトキシフェノキシ］メトキシメタン１．
８７ｇ（収率６９％）を得る。

【００７４】融点（℃）：１２８−１３０ （２）［２−｛３−（４−クロロフェニル）ウレイド｝
−４−メトキシフェノキシ］メトキシメタン１．７５ｇ
のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃塩酸（３ｍｌ）を加
え、室温で６時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
酢酸エチル抽出後、洗浄、乾燥し、更に溶媒を減圧留去
する。得られた結晶を酢酸エチルから再結晶して、下記
第２表記載の２−〔３−（４−クロロフェニル）ウレイ
ド〕−４−メトキシフェノール１．０７ｇ（収率７０
％）を得る。

【００７５】融点（℃）：１８４−１８６ 実施例２〜１１ 対応するアニリン誘導体〔ｃ〕とフェニル（又は４−ク
ロロフェニル）イソチオシアネート又はフェニルイソシ
アネートとを実施例１と同様に処理して下記第１及び第
２表記載化合物を得る。

【００７６】

【表１】

【００７７】

【表２】

【００７８】実施例１２ （１）トリホスゲン１．９ｇのジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メト
キシフェノキシ）メトキシメタン２．４ｇ及びトリエチ
ルアミン（２．７ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）
溶液を滴下した後、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去す
る。残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え溶液と
し、室温下（２−アミノ−４−メトキシフェノキシ）メ
トキシメタン２．４ｇ及びトリエチルアミン（２．７ｍ
ｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、更
に、１．５時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に水
を加えて結晶を濾取し、洗浄、乾燥後、酢酸エチルから
再結晶して下記第３表記載のＮ，Ｎ^'−ビス（２−メト
キシメトキシ−５−メトキシフェニル）ウレア３．４ｇ
（収率６７％）を得る。

【００７９】融点：１８３−１８５℃ （２）Ｎ，Ｎ^'−ビス（２−メトキシメトキシ−５−メ
トキシフェニル）ウレア３．０ｇのメタノール（２０ｍ
ｌ）及びアセトン（２０ｍｌ）溶液に濃塩酸（２ｍｌ）
を加え、室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣を酢酸エチル抽出後、洗浄、乾燥し、更に溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精
製し、酢酸エチルから再結晶して下記第４表記載の２−
｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ウレ
イド｝−４−メトキシフェノール１．５ｇ（収率６５
％）を得る。

【００８０】融点（℃）：１６４−１６６ 実施例１３〜１８ 対応するアニリン誘導体〔ｃ〕とホスゲンまたはトリホ
スゲンと対応するアミン誘導体〔ｂ〕を実施例１２と同
様に処理して下記第３及び第４表記載化合物を得る。

【００８１】

【表３】

【００８２】

【表４】

【００８３】実施例１９ （１）ホスゲン２．４ｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）
溶液を−７８℃に冷却し、３−メトキシカルボニルアニ
リン塩酸塩３．０ｇ及びトリエチルアミン（７ｍｌ）の
ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を滴下した後、０℃
まで昇温し、溶媒を減圧留去する。残渣にジクロロメタ
ン（８０ｍｌ）を加え、室温下（２−アミノ−４−メト
キシフェノキシ）メトキシメタン２．５２ｇ、トリエチ
ルアミン（２ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の
混合溶液を滴下し、更に、室温で１時間撹拌する。反応
液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ルから再結晶して下記第５表記載の｛２−［３−（３−
メトキシカルボニルフェニル）ウレイド］−４−メトキ
シフェノキシ｝メトキシメタン４．３ｇ（収率８５％）
を得る。

【００８４】（２）｛２−［３−（３−メトキシカルボ
ニルフェニル）ウレイド］−４−メトキシフェノキシ｝
メトキシメタン３．６ｇ、８５％水酸化カリウム２．０
ｇ、水２ｍｌ及びメタノール２００ｍｌの混合溶液を２
４時間加熱還流する。メタノールを減圧留去後、水を加
えエーテルで洗浄する。水層を１０％塩酸でｐＨを１に
調整し、析出する結晶を濾取する。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝３：１）で精製して下記第６表記載の｛２−［３
−（３−カルボキシフェニル）ウレイド］−４−メトキ
シフェノキシ｝メトキシメタン２．７６ｇ（収率８０
％）を得る。

【００８５】（３）｛２−［３−（３−カルボキシフェ
ニル）ウレイド］−４−メトキシフェノキシ｝メトキシ
メタン２．７ｇのメタノール（６０ｍｌ）及びクロロホ
ルム（３０ｍｌ）の混合溶液に１０％塩酸（２０ｍｌ）
を加えて、室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧留去し、析
出する結晶を濾取する。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝５：
１）で精製し、アセトン−エーテル混液から再結晶して
下記第７表記載の２−｛３−（３−カルボキシフェニ
ル）ウレイド｝−４−メトキシフェノール１．０６ｇ
（収率４５％）を得る。

【００８６】融点：１７３−１７５℃ 実施例２０ 対応するアニリン誘導体〔ｃ〕とホスゲンとアミン誘導
体〔ｂ〕を実施例１９と同様に処理して下記第５、第６
及び第７表記載化合物を得る。

【００８７】

【表５】

【００８８】

【表６】

【００８９】

【表７】

【００９０】実施例２１ （１）ホスゲン３．９７ｇのジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メト
キシフェノキシ）メトキシメタン４．９０ｇ及びトリエ
チルアミン１１．１９ｍｌのジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）溶液を滴下した後、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留
去する。残渣にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、
室温下Ｎ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ペン
チル−Ｎ−フェニルアミン７．０５ｇ、トリエチルアミ
ン（５．６０ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）
の混合溶液を滴下し、更に、室温で終夜撹拌する。反応
液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）で精製して下記に示す｛２−［３−フェ
ニル−３−〔５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ペ
ンチル〕ウレイド］−４−メトキシフェノキシ｝メトキ
シメタン１０．５３ｇ（収率８３％）を得る。

【００９１】

【化２０】

【００９２】（２）｛２−［３−フェニル−３−〔５−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ペンチル〕ウレイ
ド］−４−メトキシフェノキシ｝メトキシメタン２．８
０ｇ、アニソール０．６４ｇ、水０．５ｍｌ及び４規定
塩化水素−ジオキサン溶液１５ｍｌの混合物を氷冷下、
２時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノ
ール＝１５：１）で精製し、イソプロピルエーテルで結
晶化することにより、下記に示す２−［３−フェニル−
３−（５−カルボキシペンチル）ウレイド］−４−メト
キシフェノール０．７２ｇ（収率３３％）を得る。

【００９３】融点：１３１−１３４℃

【００９４】

【化２１】

【００９５】実施例２２ ２−（３−フェニルウレイド）−４−メトキシフェノー
ル２．６ｇ、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）及びジク
ロロメタン（３０ｍｌ）の混合溶液を−５０℃に冷却
し、クロロ炭酸エチル（１．１５ｍｌ）を滴下する。同
温で１．５時間撹拌後、１０％塩酸を加え、室温まで戻
す。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。結晶性残渣にエーテル−ヘキサン混液を加えて濾取
し、酢酸エチル−ヘキサンの混液から再結晶することに
より下記第８表記載のＯ−エトキシカルボニル−２−
（３−フェニルウレイド）−４−メトキシフェノール
２．３ｇ（収率：７０％）を得る。

【００９６】融点（°Ｃ）：１４９−１５１ 実施例２３〜２８ ２−（３−フェニルウレイド）−４−メトキシフェノー
ルと対応原料化合物を実施例２２と同様に処理して下記
第８表記載化合物を得る。

【００９７】

【表８】

【００９８】参考例１ 水素化ナトリウム（６２％）２．１３ｇのジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアニリン１１．３８ｇの
ＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液を滴下する。室温で３０分間撹
拌後、再び氷冷し、６−ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル１３．２０ｇのＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を
滴下する。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣
に水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をメタノール（１８０ｍｌ）に溶解し１
０％パラジウム−カーボン２ｇを加えて常温常圧で２時
間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）精製してＮ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ペンチル−Ｎ−フェニルアミン１１．１６
ｇ（収率：８５％）を得る。

【００９９】融点（℃）：３２−３４ 参考例２ 水素化ナトリウム（６２％）４２６ｍｇのＤＭＦ（１０
ｍｌ）懸濁液に氷冷下、４−アミノフェノール１．０９
ｇを少量づつ加える。室温で２０分間撹拌後、再び氷冷
し、ブロモ酢酸エチル１．２２ｍｌを滴下する。更に室
温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
えてクロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製
して４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニルアミ
ン１．１１ｇ（収率：５７％）をシロップとして得る。

【０１００】参考例３ （１）水素化ナトリウム（６２％）４．２２ｇのＤＭＦ
（１００ｍｌ）懸濁液に氷冷下、４−メトキシフェノー
ル１２．４１ｇのＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を滴下する。
室温で３０分間撹拌後、再び氷冷し、塩化メトキシメタ
ン８．８６ｇを滴下する。更に室温で１時間撹拌後、溶
媒を減圧留去し、残渣に水を加えてエーテル抽出し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；酢酸メチル：ヘキサン＝
１：２０）で精製してＯ−メトキシメチル−４−メトキ
シフェノール１３．５７ｇ（収率：８１％）を得る。

【０１０１】（２）Ｏ−メトキシメチル−４−メトキシ
フェノール１１．８６ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を−
７８℃まで冷却し、１規定ｓｅｃ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液９１ｍｌを滴下する。更に１５分間撹拌後、ｐ
−トルエンスルホニルアジド１５ｇのＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、更に２時間撹拌する。上記反応液を
氷冷下にて０．３規定ピロリン酸ナトリウム（Ｎａ₄Ｐ₂
Ｏ₇）水溶液２５３ｍｌに注ぎ込み、１時間撹拌後、水
を加えてエーテル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、溶出物を
濃縮して残渣１３．７５ｇを得る。これをＴＨＦ（１０
０ｍｌ）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド
５ｇのＴＨＦ懸濁液１５０ｍｌに氷冷下にて滴下した。
２時間撹拌後、水（５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム
水溶液（５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）を順次加えて、不
溶物を濾過し、濾液を濃縮した後、エーテル抽出し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製して下記第９表記載の（２−アミノ−４
−メトキシフェノキシ）メトキシメタン１．８０ｇ（収
率：１４％）を無色シロップとして得る。

【０１０２】参考例４〜９ 対応原料化合物を参考例３と同様に処理して下記第９表
記載化合物を得る。

【０１０３】

【表９】

【０１０４】参考例１０ （１）３−メトキシフェノール２５．０ｇの二硫化炭素
溶液（１００ｍｌ）を、臭素１０．３ｍｌの二硫化炭素
溶液（２０ｍｌｍｌ）に氷冷下滴下する。室温で３０分
間撹拌後、水を加えてエーテル抽出し、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣を減圧留去して３−メトキシ−６
−ブロモフェノール３４．８ｇ（収率：８５％）を得
る。

【０１０５】沸点（℃）：９６−９８℃／４ｍｍＨｇ （２）水素化ナトリウム（６０％）１．９ｇのＤＭＦ
（１００ｍｌ）懸濁液に氷冷下、３−メトキシ−６−ブ
ロモフェノール９．５ｇのＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を少
量づつ加える。室温で３０分間撹拌後、再び氷冷し、塩
化メトキシメタン３．７ｍｌを加える。更に室温で１時
間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてエーテ
ル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１）で精製して無色シロップ得る。この
ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を−７８℃まで冷却し、２．
３４規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液２０ｍｌを少
量づづ滴下する。更に３０分間撹拌後、ｐ−トルエンス
ルホニルアジド９．２ｇのＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を徐
々に滴下し、更に２時間撹拌する。次ぎに上記反応液に
０．３規定ピロリン酸ナトリウム（Ｎａ₄Ｐ₂Ｏ₇）水溶
液１４２ｍｌを注ぎ込み、０〜５℃で２時間撹拌する。
不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付
し、溶出物を濃縮後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、リ
チウムアルミニウムハイドライド３．２ｇのＴＨＦ懸濁
液（８０ｍｌ）に氷冷下にて滴下する。１時間撹拌後、
水（３．２ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液
（３．２ｍｌ）及び水（９．６ｍｌ）を順次加えて不溶
物を濾過し、エーテル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して下
記第１０表記載の（２−アミノ−５−メトキシフェノキ
シ）メトキシメタン２．２ｇ（収率：２６％）を無色シ
ロップとして得る。

【０１０６】

【表１０】

【０１０７】

【発明の効果】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕または
その薬理的に許容する塩は、優れた脂質過酸化抑制作
用、マクロファージ泡沫化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑
制作用、ＡＣＡＴ阻害作用、マウス抗酸化作用、再灌流
誘発不整脈抑制作用等を有することから、虚血性疾患
（心筋梗塞、脳梗塞、再灌流障害等）、動脈硬化、炎症
等の予防または治療薬として有用である。また本発明の
目的物は、毒性も低く、医薬品化合物として使用する場
合、高い安全性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 277/08 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 277/08 279/18 9451−4Ｈ 279/18 335/18 7106−4Ｈ 335/18 (72)発明者 窪田 均 兵庫県川辺郡猪名川町白金３−39−６ (72)発明者 齋藤 敬子 埼玉県浦和市円正寺166番地２

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、ＯＲ⁰は保護されていてもよい水酸基、Ｒ¹は水
   素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ²は水素原子もしく
   は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ³は置
   換基を有していてもよいフェニル基、ＸはＯ、Ｓまたは
   ＮＲ⁸、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基、アリール基、
   水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷
   は（１）Ｒ⁴が水素原子であって、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水
   素原子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基である
   か、または（２）Ｒ⁴がアルコキシ基または低級アルキ
   ルチオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基または
   低級アルキルチオ基であって、Ｒ⁶が水素原子を表
   す。）で示されるフェノール誘導体（但し、２−（３−
   フェニルウレイド）−４−メトキシフェノール及び２−
   ｛３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド｝−４−
   メトキシフェノールを除く。）又はその薬理的に許容し
   得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁴が水素原子、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素
   原子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴がアルコキシ基または低級アルキル
   チオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基または低
   級アルキルチオ基、Ｒ⁶が水素原子である請求項１記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 ＯＲ⁰がアシル基又は低級アルコキシカ
   ルボニル基で保護されていてもよい水酸基であり、Ｒ²
   が水素原子、低級アルキル基もしくはエステル化されて
   いてもよいカルボキシル基置換低級アルキル基であり、
   Ｒ³がフェニル基、またはエステル化されていてもよい
   カルボキシル基置換低級アルケニル基、エステル化され
   ていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、
   低級アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボ
   キシル基置換低級アルコキシ基、トリハロゲノ置換低級
   アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換さ
   れたフェニル基であり、ＸがＯまたはＳである請求項
   １、２または３記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＯＲ⁰が水酸基であり、Ｒ¹が水素原子で
   あり、Ｘが酸素原子である請求項１、２、３又は４記載
   の化合物。
6. 【請求項６】一般式〔ｃ〕 【化２】 （但し、ＯＲ⁰⁰は保護されていてもよい水酸基、Ｒ¹は
   水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及び
   Ｒ⁷は（１）Ｒ⁴が水素原子であって、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷
   は水素原子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基で
   あるか、または（２）Ｒ⁴がアルコキシ基または低級ア
   ルキルチオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基ま
   たは低級アルキルチオ基であって、Ｒ⁶が水素原子を表
   す。）で示されるアニリン誘導体またはその塩と、ホス
   ゲン、トリホスゲンまたはチオホスゲンとを反応させ、
   次いで、一般式〔ｂ〕 【化３】 （但し、Ｒ²は水素原子もしくは置換基を有していても
   よい低級アルキル基、Ｒ³は置換基を有していてもよい
   フェニル基を表す。）で示されるアミン誘導体とを反応
   させ、ＯＲ⁰⁰が保護された水酸基である場合は所望によ
   り当該水酸基の保護基を除去し、更に要すれば生成物を
   その薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般
   式 【化４】 （但し、ＯＲ⁰は保護されていてもよい水酸基、Ｘ¹はＯ
   またはＳを表し、他の記号は前記と同一意味を有す
   る。）で示されるフェノール誘導体（但し、２−（３−
   フェニルウレイド）−４−メトキシフェノール及び２−
   ｛３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド｝−４−
   メトキシフェノールを除く。）又はその薬理的に許容し
   得る塩の製法。
7. 【請求項７】 一般式〔ｃ〕 【化５】 （但し、ＯＲ⁰⁰は保護されていてもよい水酸基、Ｒ¹は
   水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及び
   Ｒ⁷は（１）Ｒ⁴が水素原子であって、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷
   は水素原子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基で
   あるか、または（２）Ｒ⁴がアルコキシ基または低級ア
   ルキルチオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基ま
   たは低級アルキルチオ基であって、Ｒ⁶が水素原子を表
   す。）で示されるアニリン誘導体またはその塩と、一般
   式〔ｄ〕 【化６】 （但し、Ｒ³は置換基を有していてもよいフェニル基、
   ＸはＯ、ＳまたはＮＲ⁸、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル
   基、アリール基、水酸基または低級アルコキシ基を表
   す。）で示されるイソシアネート誘導体を反応させ、Ｏ
   Ｒ⁰⁰が保護された水酸基である場合は所望により当該水
   酸基の保護基を除去し、更に要すれば生成物をその薬理
   的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−
   Ａ〕。 【化７】 （但し、ＯＲ⁰は保護されていてもよい水酸基を表し、
   他の記号は前記と同一意味を有する。）で示されるフェ
   ノール誘導体（但し、２−（３−フェニルウレイド）−
   ４−メトキシフェノール及び２−｛３−（３，４−ジク
   ロロフェニル）ウレイド｝−４−メトキシフェノールを
   除く。）又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
8. 【請求項８】 一般式〔Ｉ〕 【化８】 （但し、ＯＲ⁰は保護されていてもよい水酸基、Ｒ¹は水
   素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ²は水素原子もしく
   は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ³は置
   換基を有していてもよいフェニル基、ＸはＯ、Ｓまたは
   ＮＲ⁸、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基、アリール基、
   水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷
   は（１）Ｒ⁴が水素原子であって、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水
   素原子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基である
   か、または（２）Ｒ⁴がアルコキシ基または低級アルキ
   ルチオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基または
   低級アルキルチオ基であって、Ｒ⁶が水素原子を表
   す。）で示されるフェノール誘導体又はその薬理的に許
   容し得る塩を有効成分とする虚血性疾患及び／または動
   脈硬化治療薬。
9. 【請求項９】 Ｒ⁴が水素原子、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素
   原子、アルコキシ基または低級アルキルチオ基である請
   求項８記載の治療薬。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁴がアルコキシ基または低級アルキ
    ルチオ基、Ｒ⁵及びＲ⁷が水素原子、アルコキシ基または
    低級アルキルチオ基、Ｒ⁶が水素原子である請求項８記
    載の治療薬。
11. 【請求項１１】 ＯＲ⁰がアシル基又は低級アルコキシ
    カルボニル基で保護されていてもよい水酸基であり、Ｒ
    ²が水素原子、低級アルキル基もしくはエステル化され
    ていてもよいカルボキシル基置換低級アルキル基であ
    り、Ｒ³がフェニル基、またはエステル化されていても
    よいカルボキシル基置換低級アルケニル基、エステル化
    されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子、水酸
    基、低級アルコキシ基、エステル化されていてもよいカ
    ルボキシル基置換低級アルコキシ基、トリハロゲノ置換
    低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置
    換されたフェニル基であり、ＸがＯまたはＳである請求
    項８、９または１０記載の治療薬。
12. 【請求項１２】 ＯＲ⁰が水酸基であり、Ｒ¹が水素原子
    であり、Ｘが酸素原子である請求項８、９、１０または
    １１記載の治療薬。