HU203082B - Process for producing condensed 4-aminopyridine derivatives - Google Patents

Process for producing condensed 4-aminopyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203082B
HU203082B HU885131A HU513188A HU203082B HU 203082 B HU203082 B HU 203082B HU 885131 A HU885131 A HU 885131A HU 513188 A HU513188 A HU 513188A HU 203082 B HU203082 B HU 203082B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amino
group
ppm
hydrogen
Prior art date
Application number
HU885131A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50784A (en
Inventor
Manoj Chandrasinhji Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1987/002546 external-priority patent/WO1989002739A1/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT50784A publication Critical patent/HUT50784A/hu
Publication of HU203082B publication Critical patent/HU203082B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

HU 203 082 Β
Z5 oxigén- vagy kénatom, q 1 vagy 2,
Y2 és Y3 metiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatom, és ahol az 1-es vagy 2-es helyzetben nem szerepel nitrogénatom, vagy A jelentése (c) általános képletű csoport, akkor
Z3 és Z4 közül csak az egyiknek a jelentése lehet -(CHj)p- általános képletű csoport
A találmány szerinti vegyületek gátolják az agyban az acetil-kolinésztcráz enzimet, és az Alzheimer-kór kezelésére használhatók.
A jelen találmány tárgya eljárás új, kondenzált 4-amino-piridin-származékok előállítására. A jelen találmány szerinti vegyületek gátolják az agyban az acetilkolin-észteráz enzimet, és az AJzheimer-kőr kezelésére használhatók.
Leírták, hogy az antikolinészteráz hatást mutató tetrahidro-amino-akridin-származékok az Alzheimer-kórban szenvedő betegeken végzett pszichológiai vizsgálatokban javították a betegek teljesítőképességét [W. K. Summers és munkatársai, The New England Journal of Medicine, 315,1241-1245. (1986)]. Beszámoltak arról is, hogy az antikolinészteráz-hatású fizosztigmint kísérletek keretében használták az Alzheimer-kór kezelésére [S. D. Brinkman és munkatársai, Neurobiol. Aging, 4, 139-145. (1983)].
Az alábbi szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekről azt közlik, hogy antikolinészteráz hatásuk van:
A 4 652 567 számú amerikai szabadalmi leírás az Alzheimer-kór kezelésére benzo(C)-l,5-naftiridin-származékokat ajánl.
A 4 631 286 számú amerikai szabadalmi bejelentés 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol-t és más, rokonszerkezetű vegyületeket ajánl az Alzheimer-kór kezelésére.
A 4 550 113 számú amerikai szabadalmi leírás a 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciklopenta(b)kinolin-monohidrát-hidrokloridot javasolja az ideggyulladás a perifériás (környéki) idegrendszer sérülései, az örökölt neuromuszkuláris (idegi és/vagy izomeredetű) betegségek és a kiterjedt elmeszesedés (sclerosis multiplex) kezelésére.
A 4 578 394 számú amerikai szabadalmi leírás dihidro-piridin-származékokat javasol az Alzheimer-kór kezelésére.
A 4 540 564 számú amerikai szabadalmi leírás is dihidro-piridin-származékokra vonatkozik, e vegyületek elősegítik, hogy bizonyos hatóanyagok bejussanak az agyba.
G. K. Patnaik és munkatársai [J. Med. Chem., 9, 483-488. (1966)] leírtak olyan 4-helyettesített-2,3-polimetilén-kinolokat, amelyeknek fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő, központi serkentő és légzésserkentő hatásuk van.
Az 1 186 061, 1 186 062 és 1 186 063 számú brit szabadalmi leírások benzonaftridin-származékokat ismertetnek.
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol az (I) általános képletben A jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol az (a) általános képletben az 1-es vagy 2-es helyen lévő metincsoportok közül az egyiknek a helyén nitrogénatom szerepelhet, ekkor R3 mindig hidrogénatom,
B jelentése (f), (g), (h1), (i) vagy (j) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelöl,
R1 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,
R2 jelentése adott esetben egy ciklohexil- vagy 1 vagy 2 fenilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2,
Z3 és Z4 jelentése egymástól függetlenül -(CH^p- ál25 talános képletű csoport, ahol p jelentése 1 vagy 2, vagy oxigénatom vagy kénataom, azzal a megkötéssel, hogy Z3 és Z4 közül legalább az egyiknek a jelentése -(CHj)p- csoport,
Z5 jelentése oxigénatom vagy kénatom, q jelentése 1 vagy 2,
Y2 és Y3 jelentése metiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom és ahol az 1-es vagy 2-es helyzetben nem szerepel nitrogénatom, vagy A jelentése (c) általános képletű csoport, akkor
Z3 és Z4 közül csak az egyiknek a jelentése lehet -(CH2)P- általános képletű csoport.
A jelen találmány szerinti hatóanyagokból az Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények állíthatók elő.
A jelen találmány szerinti vegyületek egyik csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (I) általános képletben
R1, R2, A és B jelentése az (I) általános képletre megadott,
Z3 és Z4 közül legalább az egyiknek a jelentése metiléncsoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek ugyancsak előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (I) általános képletben
A és B jelentése az (I) általános képletre megadott,
R1, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Abban az esetben, ha R3 jelentése halogénatom, akkor a halogénatom előnyösen fluoratom.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (I) általános képletben
HU 203 082 Β
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol az 1-es és 2-es helyzetben lévő metincsoportok közül az egyiknek a helyén nitrogénatom szerepelhet, vagy
A jelentése (c) általános képletű csoport,
B, R>, R2, R3, R4. Z3, Z\ Z5, Y2, Y3, p és q jelentése az (I) általános képletre megadott, n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy
a) ha A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol az 1-es vagy 2-es helyzetben nem szerepel nitrogénatom, akkor
Z3 jelentése oxigénatom, kénatom vagy metiléncsoport, és Z* jelentése -(CHjjp- általános képletű csoport, vagy
Z* jelentése kénatom és Z3 -(CHjjp- általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 vagy 2.
E vegyületek körében még előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 hidrogénatom vagy halogénatom.
Abban az esetben, ha R3 jelentése halogénatom, akkor ez a halogénatom előnyösen fluoratom.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjába azon (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói tartoznak, ahol az (1) általános képletben
B jelentése (h1) vagy (i) általános képletű csoport, és
A, R1, R2, R\ η, Z5, Y2 és Y3 jelentése az (I) általános képletre megadott.
E vegyületek körében előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Abban az esetben, ha
R3 jelentése halogénatom, akkor ez a halogénatom előnyösen fluoratom.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az (I) általános képletben
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol az 1-es vagy 2-es helyzetben lévő metincsoportok helyén nitrogénatom szerepelhet, vagy
A jelentése (c) általános képletű csoport,
B jelentése (g) vagy (h1) általános képletű csoport,
R1, R2, R3, q, Y2 és Y3 jelentése az (I) általános képletre megadott, és n jelentése 1 vagy 2.
A jelen találmány szerinti vegyületek körében előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése az (1) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy az R3 csoport az (a) általános képletű csoportnak csak a 4-es helyzetéhez kapcsolódhat, és
R1, R2 és B jelentése az (I) általános képletre megadott. E vegyületek körében különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R3 jelentése halogénatom, és még előnyösebben fluoratom.
A jelen találmány szerinti, különösen előnyös vegyületek például a következők:
9-amino-4-oxa-12,3,4-tetrahidro-akridin,
9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-akridin, 9-amino-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-akridin, 9-amino-2-oxa-12,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-2-tia-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-8-fluor-4-oxa-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-4-oxa-12,3,4,5,6,7,8-oktahidro-akridin, 9-amino-2,3-dihidro-tieno[3,2-b]kinolin, 9-amino-5-aza-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-2,3-dihidro-8-fluor-tieno[32-b]kinolin, 9-amino-1,2-dihidro-akridin-4(3H)-on,
9-amino-1,3-dihidro-8-fluor-tieno[3,4-b]kinolin, 9-amino-4-tia-12,3,4-tetrahidro-akridin,
8- fluor-9-amino-122,4-tetrahidro-akridin, és a
9- amino-8-fluor-2-tia-12,3,4-tetrahidro-akridin.
A jelen találmány szerinti további előnyös vegyületek például a következők:
9-amino-4,5-tiaza-123,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-4-tia-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-akridin, 9-amino-2-tia-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-akridin, 9-amino-2-oxa-12,3,4,5,6,7,8-oktahidro-akridin, 9-amino-3-tia-1,2,3,4-tetrahidro-akridin.
A jelen találmány szerinti előnyös gyógyászati készítmények a fentiekben megadott előnyös vegyületeket tartalmazzák. Még előnyösebbek azok a jelen találmány szerinti készítmények, amelyek hatóanyagként a fentiekben megadott, előnyösebb és különösen előnyös vegyületeket tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti vegyületeket az A-reakcióvázlattal szemléltetett, és az alábbiakban ismertetett módon állíthatjuk elő.
Amint ezt az A-reakciővázlat szemlélteti, először egy (Π) általános képletű, ahol A jelentése a fenti, amino-nitrilt egy (III) általános képletű, ahol B jelentése a fenti, ketonnal reagáltatunk és így (IV) általános képletű ketimint állítunk elő. A reakciót valamely semleges oldószerben, előnyösen egy aromás oldószerben (például benzolban vagy toluolban), valamely sav, előnyösen egy erős sav (például p-toluol-szulfonsav) jelenlétében végezzük. A reakciót legalább körülbelül 100 ’C hőmérsékleten végezzük, de egyébként a hőmérséklet nem döntő jelentőségű. A reakciót általában a reakcióelegy forrpontján hajtjuk végre, például oly módon, hogy a reakcióelegyet egy Dean-Stark-féle feltéttel, előnyösen körülbelül 6-16 órán át forraljuk, és az összegyűlt vizet időnként leengedjük. Nincs döntő jelentősége, hogy milyen nyomáson végezzük a reakciót. Általában körülbelül 03-2 atmoszféra közötti nyomáson, előnyösen a környezet nyomásával megegyező (általában körülbelül 1 atmoszféra) nyomáson dolgozunk.
Az oldószer ledesztillálása után kapott (IV) általános képletű nyers ketímint ezután egy semleges oldószerben, előnyösen egy vízmentes, éterszerű oldószerben (például tetrahidro-furánban), körülbelül 0 ’C és körül3
HU 203 082 Β belül 25 *C közötti hőmérsékleten egy bázissal (például lítium-diizopropil-amiddal) reagáltatjuk Nincs döntő jelentősége, hogy milyen nyomás mellett végezzük a reakciót. Általában körülbelül 0,5 atmoszféra és körülbelül 2 atmoszféra közötti nyomáson, és előnyösen a környezet nyomásával megegyező (általában körülbelül 1 atmoszféra) nyomáson hajtjuk végre a reakciót
A fenti első lépést különösen jól el lehet végezni, amikor kiindulási anyagként olyan (ΠΙ) általános képletű ketont használunk, amely a B csoport részeként nem tartalmaz heteroatomot Így például norkámfor (vagy valamely más, heteroatomot nem tartalmazó keton) és antranilsav-nitril benzollal készült elegyét 15 órán át p-toluol-szulfonsav jelenlétében 80 ’C hőmérsékleten forralva, és a keletkező vizet azeotróp desztilláció útján eltávolítva a megfelelő ketiminhez jutunk, amely utóbbit 0 *C hőmérsékleten, tetrahidro-furánban 4 órán át lítium-diizopropil-amiddal kezelve, az 1. példa szerinti vegyületet kapjuk, hozam: 25%. Ezt az eljárást szemlélteti továbbá a 2., 3., 4., 30. és 36. példa.
A fenti első lépés általános alkalmazhatóságát az korlátozza, hogy nehéz olyan karbonil-vegyületekből ketimineket képezni, amelyek oxigénatomot tartalmaznak. A titán(IV)-kloridot - az oxigénnel szemben mutatott nagy affinitása (kötődő-képessége) révén - már korábban is felhasználták a ketiminek előállítása során [lásd H. Weingarten és munkatársai, J. Org. Chem., 32, 3246 (1967)]. Ezt a megfigyelést használtuk fel a jelen munka során a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-származékok előállításához, amikor a megfelelő o-amino-nitrileket különféle karbonil-vegyületekkel reagáltattunk egyetlen reakciólépésben.
A karbonilcsoportot tartalmazó vegyület lehet például egy keton, egy lakion vagy más, hasonló vegyület. A reakciót egy semleges oldószerben, egy Lewis-sav (például titán(IV)-klorid) és szükség esetén egy bázis, dőnyösen egy amin-bázis (például trietil-amin) jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószerek például az aromás oldószerek (például a benzol vagy toluol), és a klórozott oldószerek (például diklór-metán vagy 1 /2-diklór-etán). A reakció hőmérsékletének legalább körülbelül 0 *Cnak kell lennie, és előnyösen körülbelül 25 *C és körülbelül 120 *C között van. Nincs döntő jelentősége, hogy milyen nyomáson végezzük a reakciót, általában körülbelül 0,5 atmoszféra és körülbelül 2 atmoszféra közötti nyomáson, előnyösen a környezet nyomásával megegyező (általában körülbelül 1 atmoszféra) nyomáson dolgozunk.
így például, ha delta-valerolaktont diklór-metánban titán(IV)-klorid és 2 egyenértéknyi mennyiségű trietil-amin jelenlétében, 25 *C hőmérsékleten antranilsavnitrillel kondenzálunk, akkor 28%-os hozammal a 7. példa szerinti vegyülethez jutunk. Ezt a módszert használjuk a 7-12., 14-19., 26-29., 31-33., 35. és 37-46. példák szerinti vegyületek előállítására. Az 5. és 6. példa szerinti vegyületet úgy állítottuk elő, hogy antranilsav-nitrilt vízmentes cink-klorid jelenlétében, magas hőmérsékleten (140 ’C) kondenzáltunk a megfelelő ketonokkal.
A jelen találmány szerinti, az aminocsoporton egyszeresen helyettesített vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületeket az R’X általános képletű, ahol
R9 jelentése megegyezik R2 fent megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy R’ jelentése hidrogénatomtól csak eltérő lehet, és
X jelentése halogénatom, például klór-, brómvagy jódatom, megfelelő halogeniddel melegítjük. A reakciót dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében végezhetjük. Ezt a módszert szemlélteti a 20-25. és 34. példák szerinti vegyületek előállítása.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hpgy a megfelelő (I) általános képletű vegyület bázis formáját egy szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy etanol és dietil-éter elegyében a megfelelő sav egy vagy több egyenértéknyi, előnyösen fölöslegből vett mennyiségével reagáltatjuk. Az ilyen sók előállításához felhasználható, alkalmas savak például a szokásos ásványi savak, például a halogén-hidrogénsavak, kénsav és foszforsav, továbbá a szerves savak, mint például az aszkorbinsav, citromsav, tejsav, aszparaginsav és borkősav, valamint ezek vizes oldatai, amelyek pH-ját 5,5-re, vagy ennél alacsonyabb értékre állítjuk be; alkalmasak továbbá az olyan savak, amelyek a testnedvekben csak kismértékben oldhatók, és a megfelelő sókból a bázisformájú hatóanyagok csak lassan szabadulnak fel, ilyen savak például a pamoesav, csersav és a karboxi-metil-cellulóz. Előnyösek a sósavas sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a memória (emlékezőképesség) különböző, a kolinerg rendszer csökkentett működéséből eredő, például az Alzheimer-kór eredményeképpen fellépő zavarainak kezelésére használhatjuk. Ezenkívül e vegyületek serkentik a neuromuszkuláris transzmissziót (ingerület-átadást), a serkentés mértékét növelik az izgatható szövetekben (idegszövetben, sima- és harántcsíkolt izomzatban), továbbá az idegekben és a neuromuszkuláris szinapszisokban ezek sérülése esetén elősegítik a vezetőképesség helyreállítását A jelen találmány szerinti vegyületek antidepresszáns hatást is mutatnak, amely különösen előnyös az Alzheimer-kórban szenvedő betegek esetében. A jelen találmány szerinti vegyületek általában kevésbé toxikusak, és terápiás szélességük nagyobb, mint az ismert vegyületeké, például a takriné és fizosztigminé, ezáltal a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból előnyösek.
Az Alzheimer-kór kezelése során a jelen találmány szerinti vegyületek dózisa az adagolás módjától és a kezeléshez kiválasztott vegyülettől függ. Továbbá, a dózis a kezelt betegtől, valamint ennek életkorától, testsúlyától és állapotától, továbbá a tünetek jellegétől és súlyosságától fiigg. Általában azonban naponta körülbelül 1 mg és körülbelül 300 mg közötti dózist alkalmazunk, mégpedig egyetlen vagy több részre osztott dózis formájában. Az előnyös napi dózis körülbelül 1 mg és körülbelül 150 mg közölt van, egyetlen vagy több részre osztott formában.
A kezelést általában kis dózisokkal kezdjük, e dózisok lényegesen kisebbek, mint az adott vegyület optimális (legkedvezőbb) dózisa. Ezután a dózist kis lépésenként növeljük, mindaddig, míg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük.
A jelen találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében alkalmazzuk, e vivőanyagok arányát az adott hatóanyag oldhatósága és kémiai jellege, az alkalmazás módja és a szokásos orvosi gyakorlat szabja meg. így
HU 203 082 Β például, e vegyületeket adagolhatjuk orálisan (szájon át) kapszulák, tabletták, szuszpenziók vagy oldatok formájában, vagy pedig beadhatjuk őket parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével adott) injekciók fámájában.
E vegyületeket előnyösen kapszulák vagy tabletták formájában adagoljuk. Parenterális adagolás esetében alkalmazhatjuk e vegyületeket olyan steril oldatok formájában, amelyekben más, oldott anyagok is vannak jelen, például megfelelő mennyiségű nátrium-klorid 10 vagy glükóz, ez utóbbiak teszik az oldatot izotóniássá (a vérrel azonos ozmózisnyomásúvá).
A kapszula- és tablettaformájú készítményekben a hatóanyag egy vagy több olyan, gyógyászatilag használatos töltőanyag kíséretében lehet jelen, amely töltő- 15 anyagok a kapszulák és tabletták előállításához felhasználhatók. A gyógyászati készítmények készítéséhez alkalmazható ilyen töltőanyag például a keményítő, tejcukor és az agyag bizonyos fajtái. A tabletták lehetnek bevonatlanok vagy önmagában ismert módszerekkel be- 20 vonhatjuk őket, így késleltethetjük szétesésüket és felszívódásukat a gyomor- és bélrendszerben, és ezáltal hosszabb idő alatt kifejlődő, tartós hatást érhetünk el.
Az (I) általános képletű vegyületek vizes szuszpenzióban a hatóanyag egy vagy több olyan, gyógyászati 25 töltőanyag kíséretében van jelen, amelyet szokásosan alkalmaznak a vizes szuszpenziók előállítása során. Alkalmas ilyen töltőanyagok például a metil-cellulóz, nátrium-alginát, gumiaiábikum, lecitin és más, hasonlók.
A vizes szuszpenziók tartlmazhatnak továbbá egy vagy 30 több tartósítószert, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőanyagot és egy vagy több édesítőszert.
A nem vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy növényi olajban, például földimogyoró-olajban, oliva-olajban, szezámolajban, vagy kókusz- 35 dióolajban szuszpendáljuk, vagy pedig alkalmazhatunk ásványi olajat, például cseppfolyós halmazállapotú paraffint is, és a szuszpenzió tartalmazhat valamely sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. E készítményekben lehet valamely édesítő- 40 szer, ízesítőanyag és antioxidáns is.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az olvadáspont-értékek nem korrigáltak.
A vékonyréteg-kromatográffás vizsgálatokat szilikagé- 45 len végeztük.
Az ‘H-NMR-spektrumok adatainak megadása során az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
s szingulett
bs széles szingulett 50
vbs nagyon széles szingulett
d dublett
bd széles dublett
dd dublett dublettje
t triplett 55
bt széles triplett
q kvartett
bq széles kvartett
m multiplett
bm széles multiplett 60
mt triplett multiplettje
1. példa
9-Amino-122,4-tetrahidro-l,4-metano-akridin 3 fi g (30,0 mmól) antranilsav-nitril, 32 g (30,0 mmól) 65 norkámfor és 50 mg p-toluol-szulfonsav 50 ml benzollal készült oldatát egy Dean-Stark-féle feltéttel 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékletre hűtjük, és az elvált vizet (körülbelül 1,5 ml) leengedjük. 5 Ezután a benzol fölöslegét negyed óra alatt csökkentett (1333 Pa) nyomáson ledesztiUáljuk Az így kapott olajos maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidro-furánban, az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 36 ml 1 mólos tetrahidro-furános lítium-diizopropil-amid-oldatot (36 mmól). A kapott elegyet 3 órán át 0 *C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 40 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A kapott szerves részt kétszer 50 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy flash-krómatográfiás (gyorskromatográfiás) oszlopra visszük. Az oszlopot metanol és diklór-metán 5:95 arányú, 1% trietil-amint is tartalmazó elegyével eluáljuk, ily módon olaj formájában 1,6 g (hozam: 25%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben megszilárdul, op.: 185-186 ’C.
2. példa
9-Amino-8-fluor-l ,2 2,4-tetrahidro-1,4-metano-akridin
Az 1. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az antranilsav-nitril helyett 2-amino-6-fluor-benzonitrilt használunk, ily módon 23%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 173 ’C.
3. példa
9-Amino-7-ídór-l 2 2,4-tetrahidro-1,4-metano-akridin
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az antranilsav-nitril helyett 2-amino-5-klór-benzonitrilt használunk. Ily módon 14%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 183-184 ’C.
4. példa
9-Amino-l ,4-dihidro-l ,4-metano-akridin
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy norkámfor helyett 5-norbomén-2-ont használunk. Ily módon 26%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 123 ‘C.
5. példa
9-Amino-2-oxa-l ,22,4-tetrahidro-akridin
2,95 g (25 mmól) antranilsav-nitrilt, 3,1 g (25 mmól) cink-kloridot és tetrahidro-4H-pirán-4-ont feloldunk 40 ml toluolban, és az elegyet 23 napig forraljuk. Utána a reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékletre hűtjük, a reakciót 70 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután a vizes elegyet négyszer 60 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves részeket kétszer 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk. A szerves oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a sárga színű maradékot felvisszük egy flash-krómatográfiás szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyével eluáljuk, ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában 155 mg (hozam: 31%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 195-196 ’C.
6. példa
9-Amino-2-tia-l 2 2,4-tetrahidro-akridin
2,6 g (21,5 mmól) antranilsav-nitril, 5,0 g (43 mmól)
HU 203 082 Β.
tetrahidro-tiopirán-4-on és 2,54 g (213 mmól) cink-klorid elegyét 20 percig 120 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd részeket 100 ml dietil-éter segítségével kiszűrjük. Az így kapott, narancssárga színű, szilárd anyagot (súlya: 5,2 g) hozzáadjuk 125 ml telített, vizes etilén-diamin-tetraecetsav-oldalhoz, és az elegy pH-ját 12%-os nátrium-hidroxid-oldat segítségével 13-ra állítjuk. Ezután a vizes részt négyszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket kétszer 70 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztillálva, 2,0 g sárga színű, kenőcsszerű anyaghoz jutunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk. A szilárd részeket kiszűrjük, ily módon 136 g (hozam: 29%) világossárga színű, szilárd terméket kapunk, op.: 205’C (bomlik).
7. példa
9-Amino-4-oxa-123,4-tetrahidro-akridin
1,0 g (10,0 mmól) delta-valerolakton 10 ml diklór-metánnal készült oldatához -20 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 20 ml 1 mólos, diklór-metános titán(IV)-klorid-oldatot. Ennek hatására az elegy színe sötétsáirga lesz. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 2,0 g (20 mmól) trietil-amint, majd 13 g (10,0 mmól) antranilsav-nitril 30 ml diklór-metánnal készült oldatát, ekkor az elegy azonnal megsötétedik. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 25 ’C-ra) melegedni, és további 15 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 40 ml 25%os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 100 ml diklór-metánt, és átszűrjük egy 5,08 cm rétegvastagságú, diatomaföldből (Celit) készült szűrőágyon, és a szűrőágyat először 50 ml diklór-metánnal, majd ezután 100 ml vízzel kimossuk. A szerves részt elválasztjuk, 30 ml vízzel egyszer kimossuk^ és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 565 mg (hozam: 28%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz), delta: 2H, m, 2,02-2,18 ppm; 2H, t, 2,63 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 4,36 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, s,
4,64 ppm; 1H, t, 7,25 (J = 8,0 Hz); 1H, t,
7,5 (J = 8,0 Hz); 1H, d, 7,72 (J = 8,0 Hz).
8. példa
9-Amino-8-fluor-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidro-akridin A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyett 2-amino-6-fluor-benzonitrilt használunk. Ily módon 8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 195-196 ’C.
9. példa
9-Amino-7-klór-4-oxa-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyett 2-amino-5-klór-benzonitrilt használunk. Qy módon 2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 278-279 ’C.
10. példa
9-Amino-4-oxa-l,23,43,6,7,8-oktahidro-akridÍn A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyeit 2-amino-l-ciano-Ιό
-ciklohexént használunk. Ily módon 8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 145 ’C.
11. példa
9-Ammo-2,3,7,8-tetrahidro-lH-ciklopenta[e]-6H-pirano-[2’ ,3’-b]piridin
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyett 2-amino-l-ciano-l-ciklopentént használunk. Ily módon 22%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 164 ’C.
12. példa
9-Amino-23-dihidro-tieno[32-b]kinolin
1,1 g (11 mmól) tetrahidro-tiofén-3-on 10 ml diklór-metánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 11 ml 1 mólos, diklór-metánaos titán(IV)-klorid-oldatoL Ezután az elegyhez hozzáadjuk 23 g (22 mmól) trietil-amin és 1,2 g (10,0 mmól) antranilsav-nitril 30 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 1 ml tetrahidro-tiofén-3-ont és 1,0 ml titán-(IV)-klorid-oldatot, és a keverést további 16 órán át 25 ’C hőmérsékleten folytatjuk. Utána a reakciót 100 ml 12%-os, vizes nátrium-hidiroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és további 300 ml diklór-metán hozzáadása után az elegyet erélyesen összekeverjük. Az oldatlan részeket egy diatomaföldből (Celit) készült szűrőágyon átszűrjük, és a szerves részt elválasztjuk. A szerves oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot felvisszük egy flash-kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot metanol és diklór-metán 5 :95 arányú, 1% trietil-amint is tartalmazó elegyével eluáljuk, ily módon 13 g (hozam: 64%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt az anyagot kloroformból átkristályosítjuk, ily módon 560 mg (hozam: 32%) terméket kapunk, op.: 208-210 ’C.
13. példa
9-Amino-l 23,45,6,7,8-oktahidro-l ,4-metano-akridin
0,9 g (83 mmól) norkámfor 8,0 ml diklór-metánnal készült oldatához -20 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 1,7 g (16,4 mmól) trietil-amin és 1,0 g (8,2 mmól) 2-amino-1-ciano- 1-ciklohexén 24 ml diklór-metánnal készült elegyét, és a kapott reakcióelegyet 15 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót 60 ml 12%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet 60 ml diklór-metánnal erélyesen összekeverjük. Az oldatlan részeket egy 5,08 cm vastagságú, diatomaföldből (Cleit) készített szűrőágyon kiszűrjük, a szerves részt elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot pentánnal eldörzsöljük. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 225 mg (ltozam: 13%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 131-133 ’C.
14. példa
9-Amino-6-aza-l ,2,3,4-telrahidro-akridin
500 mg (4,2 mmól) 3-amino-4-ciano-piridin és 0,5 ml ciklohexanon 15 ml 1,2-diklór-etánnal készük oldatához keverés közben hozzáadunk 1,5 ml titán(IV)-kloridot, és az elegyet 12 órán át 90 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 2,0 ml ciklohexanont és 5,0 ml 1,2-611
HU 203082 Β
-diklór-etánt, és a melegítést további 12 órán át folytatjuk. Ezután újabb 2,0 ml ciklohexanont és 13 ml titán(IV)-kloridot adunk az elegyhez, és további 6 órán át 90 *C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Utána lehűtjük, és a reakciót 250 ml 5%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes elegyet 200 ml diklór-metánnal 25 percig erélyesen keverjük, majd a továbbiakban a 8. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluenskéntdiklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 95: 5:1 arányú elegyét használjuk, üy módon 170 mg (hozam: 20%) 95%-os tisztaságú, cím szerinti vegyűletet kapunk, amelyet újra kromatografálva továbbtisztítunk, és ily módon 75 mg cím szerinti vegyűletet kapunk, op.: 180-181 ’C.
15. példa
9-Amino-5-aza-l 23,4-tetrahidro-akridin A14. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-amino-4-ciano-piridin helyett 2-amino-3-ciano-piridint használunk. Ily módon 38%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 225-228 ’C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (CDC1, + CD3OD, 300 MHz), delta: 4H, bs, 1,86 ppm; 2H, bt, 23 ppm; 2H, bt, 2(97 ppm; 2H, vbs, 3,0-33 ppm; ÍH, dd, 73 ppm (J = 8,0,4,0 Hz); ÍH, dd, 8,18 ppm (J = 8,0, 1-2 Hz); ÍH, dd, 8,77 ppm (J = = 4,0, 1-2 Hz).
16. példa
9-Amino-43-oxaza-123,4-tetrahidro-akridin
360 mg (3,0 mmól) 2-amino-3-ciano-piridin és
360 mg (3,6 mmól) delta-valerolakton 7,0 ml 13-diklór-etánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,9 ml titán(IV)-kloridot, és az elegyet 18 órán át 90 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakciót 200 ml 15%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, majd az elegyhez hozzáadunk 200 ml diklór-metánt, és 25 percig erélyesen keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 15. példában leírt módon dolgozzuk fel, ily módon 8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyiűetet, op.: 269-270 ’C (bomlik).
17. példa
9-Amino-4,6-oxaza-133,4-tetrafiidro-akridin
A 16. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-amino-3-ciano-piridin helyett 3-amino-4-ciano-piridint használunk. Ily módon 16%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 237-238 ’C.
18. példa
9-Amino-5-aza-l 23,4-tetra/iidro-l,4-metano-akridin
A 16. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett norkámfort használunk. Ily módon 29%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 243-244 ’C.
19. példa
9-Amino-6-a2a-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,4-metano-akridin
A 16. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett norkámfort, és 2-amino-3-ciano-piridin helyett 3-amino-4-ciano-piridint használunk. Ily módon 16%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 236-237 ‘C.
20. példa
9-(N-Ciklohexibnetil-amino)-8-fluor-4-oxa-l 2,3,4-tetrahidro-akridin
110 mg nátrium-hidrid (60%-os, olajos készítmény, 2,75 mmól), 600 mg (2,75 mmól), a 8. példában leüt módon kapott tennék, 487 mg (2,75 mmól) ciklohexil-metil-bromid és 3,0 ml dimetil-formamid elegyét 12 (kán át 25 ’C hőmérsékleten, majd további 12 órán át 65 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 45 ml vízre öntjük, majd a vizes elegyet háromszor 35 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket kétszer 40 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött flash-kromatográfiás oszlopra visszük. Az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk, ily módon olajos terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve, világosbarna színű, kristályos anyag formájában 110 mg (hozam: 13%) cím szerinti vegyűletet kapunk, op.: 100 ’C.
21. példa
9-(N-Ciklohexiletil-amino)-8-fluor-4-oxa-l 23,4-tetrahidro-akridin
A 20. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexil-metil-bromid helyett ciklohexil-etil-bromidot használunk. Ily módon 34%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületek
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz), delta: 2H, m, 0,8-1,02 ppm; 4H, m, 1,02-1,4 ppm; 2H, m, 1,44-136 ppm; 5H, bd, 136-13 ppm; 2H, q, 1,92-2,04 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 2,8 ppm (J = 6 Hz); 2H, bt, 3,33 ppm; 2H, t, 4,36 ppm (J = 6 Hz); ÍH, bd, 5,6 ppm (J = = 20 Hz); ÍH, dd, 6,38 ppm (J = 14,0, 73 Hz); ÍH, dd, 734-7,38 ppm; ÍH, d, 7,48 ppm (J = 8,2 Hz).
22. példa
9-Bendlamino-8-fluor-4-oxa-123,4-tetrahidro-akridin
A 20. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexil-metil-bromid helyett benzil-bromidot használunk. By módon 38%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 134-135 ’C.
23. példa
9-(N-Feniletil-amino)-8-fluor-4-oxa-123,4-tetrahidro-akridin
A 20. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexil-metil-bromid helyett (2-bióm-etil)-benzolt használunk. Ily módon 20%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 125-126 ’C.
24. példa
9-(y-Ferül-propilamino)-8-fluor-4-oxa-l 23,4-tetrahidro-akridin
A 20. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexil-metil-bromid helyett l-bróm-3-fenil-propánt használunk. Ily módon olaj formájában, 53%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz), delta: 4H, m,
1,82-2,02 ppm, 4H, m, 2,62-2,78 ppm, 2H, bs, 2,34 ppm, 2H, t, 4,35 ppm (J = 6,0 Hz), ÍH, bd, 5,7 ppm (J = 20 Hz), ÍH, dd, 6,86
-713
HU 203 082 Β ppm (J = 14,7(5 Hz), 6H, m, 7,04-7,4 ppm, ÍH, d, 7,51 ppm (J = 8,2 Hz).
25. példa
9-(32-Dlfenil-propilamino)-8-fluor-4-oxa-l 22,4-tetrahidro-akridin
A 20. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexil-metil-bromid helyett 1-bróm-3,3-difenil-propánt használunk, üy módon 32%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 134— 135 ’C.
26. példa
9-Amina-4-tia-l 22,4-tetrahidro-akridin
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett delta-tiovalerolaktont használunk, üy módon 4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 190 ’C.
27. példa
9-Amino-3-metil-4-oxa-122,4-tetrahidro-akridin
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett 6-metil-tetrahidro-pirán-2-ont használunk. Ily módon 23%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 202-203 ’C.
28. példa
9-Aimno-3-metil-8-fluor-4-oxa-l 2,3,4-tetrahidro-akridin
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett 6-metil-tetrahidro- -pirán2-ont, és antranilsav-nitril helyett 2-amino-ó-fluor-benzonitrilt használunk, üy módon 13%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 217-218 ’C.
29. példa
9-Amino-8-fluor-2-tia-l 22,4-tetrahidro-akridin ki. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett tetrahidro-tiopirán-4-ont és antranilsav-nitril helyett 2-amino-6-fluor-benzonitrilt használunk. Dy módon 19%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 175-176 ’C.
30. példa
9-Amino-l 22,4-tetrahidro-l ,4-etano-akridin
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy norkámfor helyett biciklo[2.2.2]oktán-2-ont használunk. Dy módon 20%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, (φ.: 197-199 ’C.
31. példa
4-Amino-22-dihidro-furo[22-b]kinolin
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett gamma-buürolaktont használunk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 300 ‘C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz), delta: 2H, t, 3,17 ppm (J = 8 Hz); 2H, bs, 4,6 ppm; 2H, t, 4/59 ppm (1 = 8 Hz); ÍH, t, 738 ppm (J = 8 HZ); ÍH, t, 7,53 ppm (J = 8 Hz); ÍH, d, 7jS2 ppm (J = 8 Hz ); l H, d, 7,77 ppm (J = 8 Hz).
32. példa
7-Amino-6H-[1 ]benzopirano[4,3-b]kinolin
A 7. példában leírt módon járónk el, azzal az eltérés8 sel, hogy delta-valerolakton helyett 4-kromanont használunk. Ily módon 3%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 275 ’C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (DMSO, 300 MHz), delta: 2H, s, 5,3 ppm; ÍH, d, 6,97 ppm (J = 8,2 Hz); ÍH, t, 7,08 ppm (J = 7,0 Hz); 2H, m, 7,15-7,4 ppm; ÍH, t, 7,57 ppm (J = 7,0 Hz); ÍH, d, 7,78 ppm (J = 7,0 Hz); ÍH, d, 8,16 ppm (í = 8,0 Hz); ÍH, dd, 8,24 ppm (J = 7j0,23 Hz).
33. példa
7- Amino-6H-[l ]benzotiopirano[4,3-b]kinolin
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy delta-valerolakton helyett tiokromán-4-ont használunk. Ily módon 13%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 211-212 ’C.
34. példa
9-Metilamino-8-fluor-4-oxa-l ,22,4-tetrahidro-akridin
A 20. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexilmetil-bromid helyett jód-metánt használunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek sósavas sója 240 ’C-on olvad. Ή-NMR-spektrum (DMSO, 300 MHz), delta: 2H, m,
2,0 ppm; 2H, t, 2,95 ppm (J = 6(5 Hz); 3H, bd, 33 ppm; 2H, t, 4,53 ppm (J = 6,5 Hz); ÍH, dd, 7,34 ppm (J = 8,14 Hz); ÍH, dd, 7,44 ppm (J = 8,0 Hz); ÍH, m, 7,7-7,8 ppm; ÍH, bm, 7,94-8,06 ppm.
35. példa
9-Amino-22-dihidro-8-fluor-tieno[3,2-b]kinoUn (A-vegyület) és
9-amino-l ,3-dihidro-8-fluor-tieno[3,4-b] kinolin (B-vegyület)
A 12. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyett 2-amino-6-fluor-benzonitrilt használunk. Ily módon a cím szerinti két vegyület 1:1 arányú keverékéhez jutunk.
A-vegyület: op.: 137 ’C.
B-vegyület: op.: 198 ’C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz), delta: 2H, s, 4,09 ppm, 2H, s, 438 ppm, 2H, bs, 5,3 ppm, ÍH, dd, 7,0 ppm (J = 7,3, 14,5 Hz); ÍH, dd, 7,47 ppm (J = 7,3, 103 Hz); 1H, d, 7,68 ppm (J = 103 Hz).
36. példa
9-Amino-l 2,-dihidro-akridin-4(3H)-on Az 1. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nafkámfor helyett 1,2-ciklohexán-diont használunk. Ily módon 11 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 240 ’C (bomlik). 'H-NMR-spektrum (CDC1,, 300 MHz), delta: 2H, kvintett, 2,31 ppm; 4H, mt, 2,8-2,95 ppm; 2H, bs, 4,95 ppm; ÍH, t, 7,29 ppm (J = 8,5 Hz); ÍH, t, 7,64 ppm (J = 8,5 Hz); ÍH, d, 7,74 ppm (J = 8,5 Hz); ÍH, d, 83 ppm (J = = 831 Hz).
37. példa
8- Fluor-9-amino-l 22,4-ietrahidro-akridin
1,0 g (10,0 mmól) ciklohexanon 10 ml diklór-metánnal készült oldatához -20 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 20 ml 1 mólos, diklór-metános ti-815
HU 203 082 Β tán(IV)-klorid-oldatot, ennek hatására az elegy megsárgul. Utána hozzáadjuk 2,0 g (20 mmól) trietil-amin és 1,36 g (10,0 mmól) 2-amino-ó-fluor-benzonitril 30 ml diklór-metánnal készült elegyét, ennek eredményeképpen a reakcióelegy színe azonnal megsötétedik. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 25 *C-ra) melegedni, és további 15 órán át keveijiik. Utána az elegyhez hozzáadunk 100 ml 12%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 100 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet átszűrjük egy 5,08 cm vastag, diatomaföldből (Celit) készült szűrőágyon, és a szűrőágyat 50 ml diklór-metánnal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részt elválasztjuk, egyszer 30 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajat dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 218 mg (hozam: 10%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175 ’C.
38. példa
9-Amino-8-metil-l 23,4-tetrahidro-akridin
A 37. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-amino-6-fluor-benzonitril helyett 2-amino-6-metil-benzonitrilt használunk. Ily módon 11%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 143— 145 ’C.
39. példa
9-Amino-8-klór-l 23,4-íetrahidro-akridin
A 37. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-amino-6-fluor-benzoniüil helyett 2-amino-6-klór-benzonitrilt használunk. Ily módon 23%-os hazammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 144145 ’C.
40. példa
4-Amino-5-fluor-2,3-pentametilén-kinolin A 37. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexanon helyett cikloheptanont használunk. Ily módon 22%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 203 *C.
41. példa
4-Ainino-5-tíór23-pentameálén-kinoUn A 37. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexanon helyett cikloheptanont, továbbá 2-amino-6-fluor-benzonitril helyett 2-amino-6-klór-benzonitrilt használunk. Ily módon 11%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 194— 195 ’C.
42. példa
4-Amino-5-fluor-23-trimetilén-kinolin
A 37. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ciklohexanon helyett ciklopentanont használunk. Ily módon 6%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 179-181 ’C.
43. példa
9-Amino-8-klór-4-oxa-l ,22,4-tetrahidro-akridin A 7. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyett 2-amino-6-klór-benzonitrilt használunk. Ily módon 15%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 205 ’C.
44. példa
9-Amino-8-metil-4-oxa-l ,23,4-tetrahidro-airidin
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyett 2-amino-6-metil-benzonitrilt használunk. Ily módon 20%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 117-179 ’C. ‘H-NMR-spektrum (CDC1,, 300 MHz), delta: IH, d,
7,56 ppm (J = 7 Hz); IH, t, 731 ppm (J = = 7 Hz); IH, d, 6,95 ppm (J = 7 Hz); 2H, bs, 4,93 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J = 6 Hz); 3H, s, 2,89 ppm; 2H, t, 2,52 ppm (J = 6 Hz); 2H, m, 2,08-2,11 ppm.
45. példa
9-Amino-8-metoxi-l 23,4-tetrahidro-akridin
A 37. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-amino-6-fluor-benzonitril helyett 2-amino-6-metoxi-benzonitrilt használunk. Ily módon 14%os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 187-188 ’C.
46. példa
9-Amino~8-metoxi-4-oxa-l 23,4-tetrahidro-akridin
A 7. példában leüt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy antranilsav-nitril helyett 2-amino6-metoxi-benzonitrilt használunk. Ily módon 11%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 205-207 ’C. Ή-NMR-spektrum (CDC13,300 MHz), delta: 2H, m,
733 ppm; IH, dd, 6,57 ppm (J = 3,6 Hz); 2H, bs, 5,92 ppm; 2H, t, 4(29 ppm (J - 2, 6 Hz); 3H, s, 3,95 ppm; 2H, t, 2,5 ppm (J = 2, 6 Hz); 2H, m, 2,13-2,07 ppm.
47. példa
Az 1-16., 18., 26-29. és 35-46. példák szerinti vegyületeknek az agyban jelenlévő acetil-kolin-észteráz-enzimet gátió hatását a G. L. Ellman és munkatársai által leüt [Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961)] spektrofotometriás módszerrel határozzuk meg. Valamennyi vegyűlet moláris ICso-értéke (50%-os gátló koncentráció-értéke) 5 μΜ & 0,1 μΜ között van.

Claims (7)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
A jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol az (a) általános képletben az 1-es vagy a 2-es helyen lévő metincsoportok közül az egyiknek a helyén nitrogénatotn szerepelhet, ekkor R3 mindig hidrogénatom,
B jelentése (f), (g), (h1), (i) vagy (j) általános képletú csoport, ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelöl,
R1 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,
R2 jelentése adott esetben egy ciklohexil- vagy 1 vagy 2 fenilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport vagyhidrogénatom,
-917
HU 203 082 Β
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2,
Z3 és Z4 jelentése egymástól függetlenül
-(CH^p- általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 vagy 2, vagy oxigénatom vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy Z3 és Z4 közül legalább az egyiknek a jelentése -(CHj)p- csoport, ahol p jelentése a fenti,
Z5 jelentése oxigénatom vagy kénatom, q jelentése 1 vagy 2,
Y2 és Y3 jelentése metiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom és ahol az 1-es vagy 2-es helyzetben nem szerepel nitrogénatom, vagy A jelentése (c) általános képletű csoport, tűckor
Z3 és Z4 közül csak az egyiknek a jelentése lehet
-(CHxlp- általános képletű csoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol
A és B jelentése a fenti, ketimint bázissal kezelve gyűrűbe zárunk, majd kívánt esetben egy kapott vegyületet egy R’X általános képletű, ahol
R9 jelentése megegyezik R2 fent megadott jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, és
X jelentése halogénatom, halogeniddel reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol az 1-es vagy 2-es helyeztben lévő metincsoport helyén nitrogénatom szerepelhet, vagy
A jelentése (c) általános képletű csoport,
B, R>, R2, R3, R4, z3, Z4, Zs, Y2, Y3, p és q jelentése az 1. igénypontban megadott, n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol az 1-es vagy 2-es helyzetben nem szerepel nitrogénatom, akkor
Z3 jelentése oxigénatom, kénatom vagy metiléncsoport, és
Z4 jelentése -(CH^p- általános képletű csoport, vagy ’C jelentése kénatom és Z’-é -(CH^- általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (h1) vagy (i) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R1, R2 hidrogénatom és R3 halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3 csak az (a) általános képletű csoport 3-as helyzetéhez kapcsolódhat, és
R1, R2 és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,
B jelentése (k) általános képletű csoport, ahol r’ jelentése 1, 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 8-fluor-9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
HU885131A 1987-10-05 1988-10-04 Process for producing condensed 4-aminopyridine derivatives HU203082B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002546 WO1989002739A1 (en) 1987-10-05 1987-10-05 4-aminopyridine derivatives
PCT/US1988/001070 WO1989002740A1 (en) 1987-10-05 1988-03-30 4-aminopyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50784A HUT50784A (en) 1990-03-28
HU203082B true HU203082B (en) 1991-05-28

Family

ID=26776287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885131A HU203082B (en) 1987-10-05 1988-10-04 Process for producing condensed 4-aminopyridine derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0311303B1 (hu)
JP (1) JPH0692372B2 (hu)
CN (1) CN1032440A (hu)
AU (1) AU619213B2 (hu)
DE (1) DE3853863T2 (hu)
DK (1) DK553988A (hu)
ES (1) ES2072263T3 (hu)
HU (1) HU203082B (hu)
IE (1) IE60718B1 (hu)
IL (1) IL87861A0 (hu)
NO (1) NO176713C (hu)
NZ (1) NZ226445A (hu)
YU (1) YU48197B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753950A (en) * 1986-11-24 1988-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4868177A (en) * 1988-11-09 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use
JPH02180871A (ja) * 1988-11-16 1990-07-13 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc ヒドロキシ―１，２，３，４―テトラヒドロアミノアクリジンおよびその製造法
US4999358A (en) * 1989-06-26 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
JP2720549B2 (ja) * 1989-11-08 1998-03-04 三菱化学株式会社 ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
EP0430485A3 (en) * 1989-11-29 1992-01-22 Ube Industries, Ltd. Quinoline compound
GB9010296D0 (en) * 1990-05-08 1990-06-27 Beecham Group Plc Novel compounds
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
US5155226A (en) * 1991-02-19 1992-10-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
ES2042384B1 (es) * 1991-12-26 1994-06-01 Boehringer Ingelheim Espana Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos.
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
ES2100129B1 (es) * 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9524346D0 (en) * 1995-11-29 1996-01-31 Univ Strathclyde Polycyclic compounds
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
CN102219740B (zh) * 2010-09-10 2013-02-13 长春华洋高科技有限公司 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途
KR20140143804A (ko) * 2012-03-21 2014-12-17 메르크 파텐트 게엠베하 벤조［１，２―ｂ；４，５―ｂ′］디티오펜―４，８―디카르복실산 또는 이의 ２，３―디히드로 유도체의 제조 방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1251764B (de) * 1965-08-18 1967-10-12 C H Boehnnger Sohn Ingelheim/ Rhein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 12 3,4-Tetra hydro 9 -ammo acridmiumverbmdungen
US3700673A (en) * 1971-02-12 1972-10-24 Morton Norwich Products Inc 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones
US4550113A (en) * 1982-08-19 1985-10-29 Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles
GB2125696B (en) * 1982-08-23 1985-11-06 Nii Biolog Ispytaniam Khim Soe Compositions containing quinoline derivatives
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
JPS63239271A (ja) * 1986-11-05 1988-10-05 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体
JPS63225358A (ja) * 1986-10-31 1988-09-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd シクロペンタ〔ｂ〕キノリン誘導体
JPS63264485A (ja) * 1986-12-29 1988-11-01 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アミノキノリン誘導体
EP0268871A1 (en) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinoline derivatives
US4753950A (en) * 1986-11-24 1988-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
EP0282959A3 (en) * 1987-03-17 1989-05-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
ES2056849T3 (es) * 1987-04-23 1994-10-16 Hoechst Roussel Pharma Heteroalquilen-quinolinaminas condensadas, un procedimiento y productos intermedios para su preparacion y su uso como medicamentos.
JP2510586B2 (ja) * 1987-05-29 1996-06-26 ゴスダルストベンヌイ、インスチツ−ト、アゾトノイ、プロムイシュレンノスチ（ギアプ） ９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
YU184988A (en) 1990-04-30
JPH0692372B2 (ja) 1994-11-16
CN1032440A (zh) 1989-04-19
DE3853863D1 (de) 1995-06-29
EP0311303A3 (en) 1990-09-12
DE3853863T2 (de) 1995-09-21
ES2072263T3 (es) 1995-07-16
YU48197B (sh) 1997-08-22
NZ226445A (en) 1991-11-26
DK553988D0 (da) 1988-10-04
NO172783B (no) 1993-06-01
IE60718B1 (en) 1994-08-10
NO176713C (no) 1995-05-16
DK553988A (da) 1989-04-06
NO884400A (no) 1989-04-06
EP0311303A2 (en) 1989-04-12
AU619213B2 (en) 1992-01-23
AU2337088A (en) 1989-04-06
NO884400D0 (no) 1988-10-04
IL87861A0 (en) 1989-03-31
NO176713B (no) 1995-02-06
EP0311303B1 (en) 1995-05-24
JPH01132566A (ja) 1989-05-25
HUT50784A (en) 1990-03-28
IE883003L (en) 1989-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203082B (en) Process for producing condensed 4-aminopyridine derivatives
KR900007243B1 (ko) 4-아미노피리딘 유도체
KR19990035883A (ko) 신경세포 보호제
EP0665834B1 (en) Quinolone and acridinone derivatives for the treatment of urinary incontinence
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
US5455253A (en) Heterocyclic derivatives
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
IL94830A (en) Pharmaceutical and antioxidant preparations containing indanoindole, several such compounds and the process for their preparation
US5202440A (en) Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
US4678791A (en) 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression
PT85696B (pt) Processo para a preparacao de piridinas carbociclicas hetero {_f_} fundidas uteis como agentes dopaminergicos
WO1993022286A1 (en) Novel tetracyclic compound
JP2835050B2 (ja) ヘテロアルキレンキノリンアミン及びその製造方法
RU2039058C1 (ru) Производные 4-аминопиридина
US4511569A (en) Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility
JP2956788B2 (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
US4784996A (en) Pyrimidoindoles useful as hypoglycaemics
US5232927A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines
EP0306826A1 (en) N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5430036A (en) 6,11-substituted-6,11-dihydrobenzo[b]quinolizinium salts and compositions and method of use thereof
AU2006334172A1 (en) Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis
JPH04134083A (ja) ４―アミノ―５，６，７，８―テトラヒドロチエノ〔２，３―ｂ〕キノリン誘導体
KR20020001778A (ko) 폴리아로마틱 화합물을 기초로 하는 약제학적 조성물
PL144516B1 (en) Method of obtaining novel aromatic compounds
PH27109A (en) N-Úsubstituted alkylidine¾ fused-bicycloalkyldine and hetero-alkylidine quinolinamides a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee