HU199481B - Process for production of piridobenzooxadiasines and medical compositions containing them - Google Patents

Description

Találmányunk új triciklikus vegyületek előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás új pirido [3,2,1 -ijj-1,3,4-bénzoxadiazin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirido [3,2,1-ijj-1,3,4-benzoxadiazin-származékok (mely képletben

R* jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (2—7 szénatomos) alkanoiloxi-(l — 4 szénatomos)alkil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;

R² jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport

R³ jelentése hidrogénatom;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;

X jelentése halogénatom;

R® jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R® jelentése di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy

R⁵ és R® a szomszédos nitrogénatommal együtt amelyhez kapcsolódnak, valamely szénatomján adott esetben hidroxil-, fenil-, 1— szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal és/vagy 1—4 szénatomos amino-alkil-, (1— 4 szénatomos)alkanoil-amino-(l— 4 szénatomosalkil)-, mono-.(l—4 szénatomos alkil)- vagy di-(1—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4) szénatomos alkil)-, amino-, (1 — 4 szénatomos alkil)-amino-, benziloxikarbonil-amin-csoporttal, halogénatommal, pirrol-l-il- vagy N-(l— 4 szénatomos alkil)-piperazino-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy tiomoríolinocsoportot képez, mely utóbbi adott esetben dioxidja alakjában fordulhat elő; vagy valamely szénatomján adott esetben 1 — 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján adott esetben 1—5 szénatomos alkil-, οχο-alkil-, halogén-alkil-, karboxi-alkil-, az alkil- vagy alkenilcsoportban max. 5 C atomot tartalmazó fenil-oxo-alkil-, nitro-fenil-alkil-, hidroxi-alkil- vagy alkenilcsoporttal, (amino-fenil)-alkil-csoporttal, oxo- és karboxilcsoportot tartalmazó 1—4 szén atomos alkilcsoporttal, vagy szulfometilcsoporttal helyettesített vagy a 3-as C atomon oxocsoportot viselő piperazinocsoportot; vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot vagy homopiperazinocsoportot vagy egy C atomon N-(amino-benzil)-amino-csoporttal vagy dimetilamino-metilidén-amino-csoporttal helyettesített pirrolidino-csoportot képez) és gyógyászatilag alkalmas sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik hidrátjai vagy szolvátjai előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.

A leírásban használt „kis szénatomszámú jelző előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelöl, feltéve, hogy mást nem közlünk.

R¹ hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport (pl. metil-, etil-, n-propil· vagy n-butil-csoport), (2—7 szénatomszámú) alkanoil-oxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport (pl. acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil- vagy 1 - (pivaloil-oxi) -etil-csoport) vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport (pl. benzilcsoport) lehet.

R² jelentése adott esetben halogénatomnial helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, ahol a kis szénatomszámú alkilcsoport 1—4 szénatomos (pl. előnyösen metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, n-butil-csoport stb.) és a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom — előnyösen fluoratom — lehet.

R⁴ jelentésében a kis szénatomszámú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil·, n-butil-csoport stb.). A di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, pl. dimetil-amino-metil- vagy -etil- vagy dietil-amino-metil- vagy -etil-csoport lehet.

Az (I) általános’képletben lévő R⁵R®N-csoport előnyösen valamely alábbi lehet: 1-piperazinil-, 4-meti 1-1 -piperazinil-, 3-metil-l-piperazinil-, 3-feniI-l-piperazinil·, 3,4-dimetil· -1-piperazinil-, 4-etil-l-piperazinil-, 3-(4-amino-fenil)-1 -piperazinil-, 4-(n-propil)-1-piperazinil·, 4-(2-f Iuor-etil) -1 -piperazinil-, ‘ 4-allil-1 -piperazinil-, 4-(2-oxo-n-propil)-l-piperazinil-,

4- (karboxi-metil) -1 -piperazinil-, 4- (3-oxo-n-butil)-1 -piperazinil-, 4-(szulfo-metil)-1 -piperazinil-, 4- (4-amino-benzil)-l -piperazinil-, 4- (2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-, 3-oxo-1 -piperazinil-, 4-fenacil-l-piperazinil-, 4-(3-karboxi-propionil)-l-piperazinil-, 4-acetil-l-piperazinil·, 4- (4-nitro-benziI)-1 -piperazinil-, morfolino-, 2-Γηε1ιΊ-4-πιοΓίο1ϊηΐ1-, 2,6-dimetil-4-mor· folinil-, 4-tiomorfolinil-, l,l-dioxido-4-tiomorfolinil-, 4-(amino-metil)-1 -piperidil-, 4-[(metü-amino) -metil] -1 -piperidil-, 4-metoxi-1 -piperidil-4-hidroxi-l-piperidil, 4-(l-pirrolil)-l-piperidil·, 4-amino-l-piperidil-, 4-(metil-amino)-1-piperidil-, 4-(etil-amino)-1-piperidil-, 1-homopiperazinil-, 3-amino-l-pirrolidinil-, 3-(metil-amino) -1 -pirrolidinil-, 3- (etil-amino) -1 -pirrolidinil·, 3- (benziloxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinil·, 3-(amino-metil)-l-pirrolidinil-, 3-amino-4-fenil-l-pirrolidinil-, 3-amino-3-metiI-1-pirrolidinil-, 3-amino-4-metil-l-pirrolidinil·,

3-(4-amino-benzilamino)-l-pirrolidinil-, 3- (4-metil-1 -piperazinil)-1 -pirrolidinil-, 3- [(dimetil-amino) -metilidén-amino] -1 -pirrolidinil-, 3- [(metil-amino)-metil] -1-pirrolidinil-, 3-[(metil-amino)-metil] -4-fenil-Ι-pirrolidinil-, 3-metil-3- [ (metil-amino)-metil] -l-pirrolidinil·, 3- [(etil-amino) -metil] -l-pirrolidinil-, 3- (acetil-amino-metil)-l-pirrolidinil-, 3-[(dimetil-ami3

-3HU 199481 Β no) -metil] -1-pirrolidinil-, 3- [ (N-etil-N-metil-amino) -metil] -1 -pirrolidinil-, 3-amino-4-metoxi-1 -pirrolidinil-, 3-metoxi-4- (metil-amino) -1 -pirrolidinil-, 3- (etil-amino) -4-metoxi-l -pirrolidinil-, 3-amino-4-klór-l-pirrolidinil-, 3-klór-4-(metil-amino)-1-pirrolidinil-, 3-klór-4- (etil-amin)-1-pirrolidinil-, 3-amino-4-fluor-l-pirrolidinil-, 3-fluor-4-(metil-amino)-1-pirrolidinil-, 3-(etil-amino)-4-fluor-l-pirrolidinil-,

3-(amino-metil)-4-klór-1-pirrolidinil-, 3-klór-4- [ (metil-amino) -metil] -1 -pirrolidinil-, 3-kIór-4-J (etil-amino)-metil] -1-pirrolidinil-, 3- (amino-metil)-4-fluor-l-pirrolidinil-, 3-fluor-4-[(metil-amino)-metil]-1-pirrolidinil-, 3- [(etil-amino)-metil] -4-fluor-l-pirrolidinil-, 3- (amino-metil)-4-metil-Ι-pirrolidinil-, 3-metil-4- [ (metil-amino) -metil] -1-pirrolidinil-, 3- [ (etil-amino)-metil] -4-metil-l-pirrolidinil-, 3-hidroxi-Ι-pirrolidinil-, 3-metoxi-l-pirrolidinil3- klór-l-pirrolidinil-, 3-fluor-1 -pirrolidinil-, 3-hidroxi-4-metoxi-Ι-pirrolidinil-, 1-imidazolil-,

4- metil-1 -imidazolil-, 3-amino-4-hidroxi-1-pirrolidinil-, 3-(metil-amino)-4-hidroxi-l-pirrolidinil-, 3-etil-amino)-4-hidroxi- 1-pirrolidinil-,

3- (dimetil-amino) -4-hidroxi-1 -pirrolidinil-, [2- (dimetil-amino) -etil] -metil-amino-csoport stb

X halogénatomot, pl. fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot képvisel.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletíí vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat, valamint az (I) általános képletü vegyületek és sóik hidrátjait és szolvátjait oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (III) általános képletíí vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és X jelentése a fent megadott; X’ halogénatomot képvisel és a jelenlevő amino-, hidroxil- és/ /vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) valamely (IV) általános képletü aminnal reagáltatunk (mely képletben R⁵ és R® a fenti jelentésű), majd a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk; vagy

b) valamely (V) általános képletü vegyületet (mely képletben R^l, R², R⁵, R^B és X jelentése a fent megadott és a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) valamely (VI) általános képletü karbonil-vegyülettel (mely képletben R³ és R⁴ jelentése a fent megadott) vagy polimerjével, acetáljával, ketáljával vagy enol-éterével reagáltatunk, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk; majd majd ezt kővetően kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletü vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) az -NR⁵R® heterociklusos csoportban a fent meghatározott alkil-, alkenil- vagy acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő (I) általános képletü vegyületet N-alkilezzük, -alkenilezzük vagy -acilezzük; vagy (ii) az -NR⁵R® csoport helyén valamely szénatomján mono- vagy di-(kis szénatom4 számú alkil)-amino-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített heterogyűrűt tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítása esetén, egy helyettesítetlen amino- vagy kis szénatomszámú alkil-amino- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített heterogyűrűt tartalmazó (I) általános képletü vegyületbe kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be; vagy (iii) az -NR^SR⁶ csoport helyén 6-tagú, -SO₂- csoportot magábanfoglalo heterociklusos csoportot, azaz tiomorfolin-dioxid-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, tiomorfolincsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet oxidáljuk; vagy (iv) szabad amino- vagy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, védett amino- vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületből a védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk; vagy (v) az -NR⁵R® csoport helyén halogénpirrolidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, hidroxi-pirrolidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — amelyben R¹ valamely, a fent megadott karboxivédőcsoportot jelent — halogénezzűk és kívánt esetben az R¹ védőcsoportot lehasítjuk; vagy (vi) az -NR⁵R® csoport helyén p-amino-benzil-piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, nitrocsoporttal helyettesített (I) általános képletü vegyületben a nitrocsoportot redukáljuk; vagy (vii) a 10-es helyzetben egy C atomján (XIV) képletü csoporttal helyettesített pirrolidinocsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítása esetén (ahol R®° és R⁵¹ jelentése külön-külön metilcsoport), a megfelelő, aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletü vegyületet a (VII) képletü formamid-vegyület (mely képletben R⁵⁰ és R⁵¹ jelentése a fent megadott) valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy (viii) R¹ helyén valamely, a fent megadott karboxil-védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (I) általános képletü karbonsavat észterezünk;

(ix)az -NR⁵R® csoport helyén 3-[N-(amino-benzil) -amino] -pirrolidino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy

3-amino-vegyüIetet nitrobenzilezünk, majd redukálunk, és/vagy egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletü vegyületet sóvá, hidráttá vagy szolváttá vagy egy só hidrátjává vagy szolvátjává alakítunk,

a) eljárás

A kívánt vegyületeket — mint már említettük — oly módon állíthatjuk elő, hogy va-4HU 199481 Β lamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet (mely képletben R*. R², R³, R⁴ és X jelentése a fent megadott; X’ halogénatomot képvisel és a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R^s és R^e jelentése a fent megadott), majd szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk.

Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek újak és pl. az A-vagy B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő. A képletekben R², R³, R⁴, X és X’ jelentése a fent megadott; R’ jelentése védőcsoport, pl. benzil-, metoxí-benzil-, metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, tetrahidropiranil-, allil-, tercier butil-, tercier butil-dimetil-szilil-, acetil-, benzoilcsoport stb.; R jelentése védőcsoport, pl. formil-, acetil-, trifluor-acetil-, benzoil-, etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-csoport stb. és R”’ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagban adott esetben jelenlevő amino- vagy monoalkil-amino-csoport kívánt esetben valamely amino-védőcsoporttal (pl. formil-, acetil-, trifluor-acetil-, benzoil-, etoxikarbonil-,

2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, benziloxikarbonil- vagy tercier butoxikarbonilcsoporttal) védve lehet.

A (III) általános képletű vegyület és (IV) általános képletű amin vagy megfelelően védett amin reakcióját oldószer jelenlétében vagy anélkül előnyösen magasabb hőmérsékleten, a reakció teljes lejátszódásához szükséges idő alatt végezzük el. A reakcióhőmérséklet általában kb. 30—200°C, — előnyösen kb. 80—150°C.

A reakció előnyösen savmegkötöszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. trietil-amint, piridint, pikolint, N,N-dimetil-anilint, 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2] oktánt, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat stb.) alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű amin fölöslege is betöltheti a savmegkötöszer szerepét.

Reakcióközegként megfelelő inért oldószereket (pl. acetonitrilt, alkoholokat, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, piridint, pikolint, lutidint, N,N’-dimetil-propilén-karbamidot stb.) alkalmazhatunk. Két vagy több oldószer elegyét is felhasználhatjuk.

A védőcsoportot a reakció lejátszódása után, kívánt esetben, önmagukban ismert mód* szerekkel eltávolíthatjuk. így pl. a formilcsoportot savas vagy bázikus hidrolízissel — előnyösen bázikus kezeléssel—míg a benziloxi-karbonilcsoportot hidrogenolízissel távolíthatjuk el.

(III) általános képletű kiindulási anyagként pl. valamely alábbi vegyületet alkalmazhatunk:

9.10- difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

9.10- diklór-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -benzoxadiazin-6-karbonsav;

9-klór-10-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -l,3,4-bezoxadiazin-6-karbonsav;

9.10- difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6*karbon10 sav-etil-észter;

9.10- difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1.3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észter;

9.10- difluor-3-(2-fluor-etil)-7-oxo-2,3-dihidro₁₅ -fH-pirido [3.2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

9.10- difluor-2,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

9,10-dífluor-2-(hidroxi-metil) -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

9.10- difluor-2- [(dimetil-amino) -metil] -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,425 -benzoxadiazin-6-karbonsav;

(IV) általános képletű aminként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók: piperazin, 4-metil-piperazin, 3-metil-piperazin,

3-fenil-pperazin, 3-(4-amino-fenil)-piperazin,

3-(4-nitro-fenil)-piperazin, 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin, morfolin, 2-metil-morfolin, 2,6-dimetil-morfolin, tiomorfolin, 4-(amino-metil)-piperidin, 4- [(metil-amino)-metil] -piperidin, 4-[(etii-amino)-metil]-piperidin, 4-ami35 no-piperidin, 4-(metil-amino)-piperidin, 4- (etil-amino)-piperidin, 4-(benziloxi-karbonilamino) -piperadin, 4- (benziloxi-karbonil-metil-amino)-piperidin, 4-(benziloxi-karbonil-etiI -amino)-piperidin, 4-hidroxi-piperidin, 4-met₄₀ oxi-piperidin, 4-(1-pirrolil-pirrolidin, homopiperazin, 3- [ (etil-amino) -metil] -pirrolidin, 3- [ (etil-amino) -metil] -pirrolidin, 3- (acetilamino-metil)-pirrolidin, 3-hidroxi-pirrolidin, 3-metoxi-pirrolidirt, 3-amino-pirrolidin, 3-(benziloxi-karbonil-amino)-pirrolidin, 3-(metil⁴⁵ -amino)-pirrolidin, 3-(benziloxi-karbonil-metiI -amino)-pirrolidin, 3-amino-4-fenil-pirrolidin,

3-amino-3-metil-pirrolidin, 3-amino-4-metil-pirrolidin, 3- [(4-amino-benzil)-amino] -pir₅Q rolidin, 3-(4-metil-1-piperazinil)-pirrolidin,

3- [(dimetil-amino)-metilidén-amino] -pirrolidin, 3- [ (metil-amino) -metil] -4-fenil-pirrolidin, 3-metil-3- [(metil-amino) -metilj -pirrolidin, 3-(etil-amino)-pirrolidin, 3-(benzii _g5 oxi-karbonil-etil-amino)-pirrolidin, 3-[(dimetil-amino)-metil]-pirrolidin, 3- [ (N-etil-N-metil-amino) -metil] -pirrolidin, 3-amino-4-metoxí-pirrolidin, 3-metoxi-4- (metil-amino)-pirrolidin, 3-(etil-amino)-4-metoxi-pirro„ lidin, 3-amino-4-hidroxi-pirrolidin, 3-(metil⁶⁰ -amino) -4-hidroxi-pirrolidin, 3-(etil-amino)-4-hidroxi-pirrolidin, 3-(amino-metil)-4-metil-pirrolidin, 3-metil-4- [(metil-amino)-metil] -pirrolidin, 3-[(etil-amino)-metil]-4-metil-pirrolidin, 3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidin, 3- (acetil65 -amino-metil)-4-hidroxi-pirrolidin, imidazol,

-5HU 199481 Β

4-metil-imidazol, N,N,N’-trimetil-etilén-diamin stb.

A b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R⁵, R⁶ és X a fenti jelentésű és a jelenlévő amino-, hidroxilés/vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) valamely (VI) általános képletű karboniívegyülettel (mely képletben R³ és R⁴ jelentése a fent megadott és á jelenlévő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportók adott esetben védettek lehetnek) vagy polimerjével, acetáljával, ketáljával vagy enol-éterével reagáltatunk, majd szükség esetén a jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk.

A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületek újak és az A- vagy B-reakciósémában megadott módon, vagy egy (H) vagy (Va) általános képletű vegyület és (IV) általános képletű amin reakciójával állíthatók elő.

A (VI) általános képletű karbonil-vegyületben, polimerjében, acetáljában, ketáljában vagy enol-észterében levő amino- vagy monoalkil-amino-csoport kívánt esetben védve lehet pl. a (G) vagy (H) általános képletű vegyületekben levő R” csoporttal kapcsolatban felsorolt valamely védőcsoporttal.

A reakciót kívánt esetben oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban N,N’-dimetil-propilén-karbamidban, ecetsavban stb.) vagy két vagy több fenti oldószer elegyében hajthatjuk végre.

A reakciót szükség esetén savas katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Katalizátorként pl. ecetsavat, sósavat, kénsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, piridinium-p-toluol-szulíonátot, vas(III)kloridot, cink-kloridot, klór-trimetil-szilánt, Nafion H-t (perfluorozott gyantaszulfonsav; Aldrich Chemical Co. Inc.), Amberlyst-15-t (erősen savas makroretikuláris gyanta, Aldrich Chemical Co. Inc.) stb. alkalmazhatunk.

A reakciáhőmérséklet viszonylag tág határokon belül változtatható és általában kb. 20—150°C-on dolgozhatunk.

Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva kb. 1 mól vagy fölös menynyiségű (VI) általános képletű karbonil-vegyűletet, polimerjét, acetálját, ketálját vagy enol-éterét alkalmazzuk.

A reakció befejeződése után az aminovagy monoalkil-amino-csoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportót kívánt esetben önmagában ismert módon eltávolíthatjuk, így pl. a formilcsoportot savas vagy bázikus hidrolízissel, előnyösén bázikus hidrolízissel hasíthatjuk le. A benziloxikarbonil-csoportot hidrogenolízissel hasíthatjuk le.

(V), illetve (Va) általános képletű kiin dulási anyagként pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk:

6.7- difhior-8-hidroxi-l-(metil-amino)-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6.7- difluor-8-hidroxi-l-(metil-arnin)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észter;

6.7- difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-benzil-észter

6.7- di klór-8-hid roxi -1 - (metil-amino) -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6-klór-7-fluor-8-hidroxi-1-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6.7- difluor-l - [ (2-f luor-etil) -amino] -8-hidroxí-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6-fluor-8-hidroxi-7- (1 -im id azol il) -1 - (metil-amino) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6-fluor-8-hidroxi-7- (1-imidazolil)-l-(metíl-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinoíin-karbonsav-etil-észter;

6-fluor-8-hidroxi-7- (1-imidazoli 1) -1- (metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-benzil-észter;

6-fluor-l- ](2-f luor-etil) -amino] -8-hidroxi-7- (1-imidazol il)-4-oxo-1,4-dihid ro-3-kinoltn-karbonsav;

6-klór-8-hidroxi-7- (1 -imidazolil) -1- (metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

6- fluor-8-hidroxi-l- (metil-amino)-7- (4-metil-1 -piperazinil) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7- (3,4-dimetiI-1 -piperazinil) -6-fluor-8-hidroxi-1-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7-{3- [ (benziloxi-karbonil-etil-amino)-metil] -1 -pirrolidinil]-6-fluor-8-hidroxi-1 - (metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7- [3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-pirrolidinil]-6-fluor-8- hidroxi-l-(metil-amino-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7-{3- [(benziloxi-karbonil-metil-amino)-metil] -4-metil -1 -pirr ol idini l}-6-f luor-8-hidroxi-1 - (metil-amino) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav;

7-{3-.[(benziloxi-karbonil-amino)-metil] -4-klór-1 -pirrolidinil-6-fluor-8-hidroxi-1 - (metil· -amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav.

Az (V) általános képletű vegyűletekkel reakcióba hozandó (VI) általános képletű karbonil-vegyületként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók:

formaldehid, acetaldehid, aceton, metil-etil-keton stb; e vegyületek polimerjei pl. paraformaldehid, paracetaldehid, trioxán stb; e vegyületek acetáljai pl. dimetoxi-metán, 1,1dimetoxi-etán, 1,3-dioxolán, glikolaldehid-dimetilacetál, dimetilamino-aceraldehid-dimetilacetál stb.; e vegyületek ketáljai pl. 2,2-dimetoxi-propán stb.; e vegyületek enol-éterei pl. 2-metoxi-propén, 2-trimetilszililoxi-propén stb.

Az (i) lépés szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az R⁵R°N- csoport 6-tagú, -NR⁷- csoportot

-6HU 199481 Β magábanfoglaló heterocikluosos gyűrűt képvisel és R⁷ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azaz az.R⁵R^eN-heterociklikus gyűrű a (Vili) általános képletnek felel meg (ahol a piperazinil-gyűrű egy vagy több szénatomján helyettesítve is lehet és R⁷⁰ jelentése kis szénatomszámú alkenilcsoport, adott esetben az előzőekben definiált módon* helyettesített kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-alkil-csoport vagy valamely (II) általános képletű csq>ort, amelyben n értéke 0—4 és R® jelentése cls szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport). izeket a vegyületeket a megfelelő, R⁷ helyén lidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és az R⁷⁰ csoport bevitelére képes ágens reakciójával állítjuk elő. Ezt a reakciót — amely N-alkilezés vagy N-acilezés lehet — a kővetkezőképpen végezhetjük el. N-alkilezés.

Valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és X jelentése a fent megadott és a piperazinilcsoport egy vagy több szénatomján helyettesítve lehet és a jelenlevő hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok védettek lehetnek) (i) valamely (X) általános képletű vegyülettel (mely képletben Y jelentése kilépő csoport és R⁷⁰ a fenti jelentésű) reagáltatunk; vagy (ii) R⁷ helyén R⁹CO-CH₂-CH2- csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén, valamely (XI) általános képletű Michael-akceptorral hozunk reakcióba (mely képletben R⁹ jelentése 1—2 szénatomszámú alkilcsoport); vagy (iii) R⁷ helyén metil- vagy szulfo-metil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén, formaldehiddel és hangyasavval vagy valamely alkálifém-biszulfittal reagáltatunk.

N-acilezés

Egy (IX) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű anhidriddel (mely képletben Z jelentése előnyösen 2 vagy 3 szénatomos alkilénlánc) reagáltatva R⁷ helyén HOOC-Z-CO- általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

A fenti reakciók után a védőcsoportot kívánt esetben eltávolíthatjuk.

így pl. a kívánt vegyületet egy (IX) és (X) általános képletű vegyületet reakciójával állíthatjuk elő. Az Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, brómvagy jódatom), aciloxi-csoport (pl. acqtoxi-csoport), kis szénatomszámú alkánszülfoniloxicsoport (pl. metánszulfoniloxi-csoport), arilszulfoniloxl-csoport (pl. p-toluol-szulfoniloxi-csoport) adott esetben nitrált fenoxicsoport (pl. fenoxi-, 4-nitro-fenoxi-csoport) vagy szukcinimidooxi- vagy ftálimido-oxi-csoport lehet.

A (X) általános képletű vegyületekben jelenlevő aminocsoport kívánt esetben védve lehet pl. a (G) és (H) általános képletű vegyületeknél az R” szubsztituenssel kapcsolatban felsorolt valamely védőcsoporttal.

A reakciót szükség esetén oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, N,N’-dimetil-n-propiIén-karbamldot, dioxánt, tetrahidrofuránt, piridint stb. vagy két vagy több fenti oldószer elegyét alkalmazhatjuk.

A reakciót előnyösen savmegkötöszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. trietil-amint, piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, 1,4-diaza-biciklo [2.2.2] oktánt, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0.] undec-7-ént, nátrium-hidridet, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat stb. alkalmazhatunk.

A reakciót viszonylag tág hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Általában kb. 0—180°C-on — előnyösen kb. 0—110°C-on — dolgozhatunk. 1 mól (IX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1—4 mól — különösen előnyösen 1—2 mól — (X) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk.

(X) általános képletű vegyületként pl. metil-jodidot, etil-jodidot, etil-bromidot, 1-jód-butánt, 1-bróm-butánt, 1-jód propánt,

2-jód-propánt, l-fluor-2-jód-etánt, l-jód-2-metoxi-etánt, bróm-ecetsavat, allil-bromidot, ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjét, ecetsavanhidridet, acetil-kloridot, propionsavanhidridet, propionil-kloridot, benzoesavanhidridet, benzoil-kloridot, klór-acetont, l-klór-2-butanont, fenacil-kloridot, stb. alkalmazhatunk.

Másik eljárás szerint a kívánt vegyületeket egy (IX) általános képletű vegyület és (XI) általános képletű Michael-akceptor reakciójával állíthatjuk elő.

A reakciót kívánt esetben oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, dioxánt, tetrahidrofuránt, metanolt, etanolt, propanolt, glikol-monometil-étert stb. vagy két vagy több fenti oldószer elegyét alkalmazhatjuk.

A reakciót viszonylag tág hőmérséklet-tartományban elvégezhetjük. Általában kb. 30—170°C — előnyösen kb. 50—140°C-on — dolgozhatunk.

A fenti eljárásnál 1 mól (IX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1—5 mól —különösen előnyösen 1—2 mól — (XI) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk.

Michael-akceptorként pl. metil-vinil-ketont, etil-vinil-ketont stb. alkalmazhatunk.

A (IX) általános képletű vegyület formaldehiddel és hangyasavval vagy alkálifém-biszulfittal történő reagáltatása során R⁷ helyén metil- vagy szulfo-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót általában enyhe melegítés közben (pl. mintegy 50—100°C-on) hajthatjuk végre.

-7HU 199481 Β

Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IX) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű anhidriddel reagáltatjuk.

A reakciót szükség esetén oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. piridint, dimetil-formamidot, dioxánt, tetrahidrofuránt. stb. vagy két vagy több oldószer elegyét alkalmazhatjuk.

A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. trietil-amint, piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, 1—4-diaza-biciklo [2.2.2] oktánt, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat stb. alkalmazhatunk.

A reakciót viszonylag tág hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Általában kb. 0—120°C-ori — előnyösen kb. 0— 100°C-on dolgozhatunk.

mól (IX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1 mól vagy fölöslegben vett (XII) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk.

A fenti eljárás során anhidridként pl. borostyánkősavanhidridet, glutársavanhidridet, stb.· alkalmazhatunk.

A védőcsoportot a reakció után kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel eltávolíthatjuk. így pl. a formilcsoportot savas vagy — előnyösen — bázikus hidrolízissel, míg a benziloxikarbonilcsoportot hidrogenolízissel hasíthatjuk le.

A védőcsoport eltávolítását a termék izolálása előtt vagy után végezhetjük el.

(ii) eljárás

Az eljárás során az -NR⁵R⁶ csoport helyén valamely szénatomján mono- vagy di- (kis szénatomszámú alkil) -amino-alkil- vagy kis szénatomszámű alkoxicsoporttal helyettesített heterogyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő amino-alkil-, illetve (kis szénatomszámú) alkil-amino-alkrlvagy hidroxilcsoporttal helyettesített heterogyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be. Az alkilezést valamely (XIII) általános képletű vegyülettel végezhetjük el (ahol R¹⁰ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Y halogénatomot képvisel).

A kilépő csoport a (X) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott típusú kilépő csoport lehet. A reakciót a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon végezhetjük el. Az O-alkilezést úgy végezhetjük el, mint az N-alkilezést. Célszerűen protonmegkötőszer (pl. alkálifém-hidridek mint pl. nátrium-hidrid)jelenlétében dolgozhatunk.

(iii) eljárás

Az eljárás során az R^SR⁶N- csoport helyén 6-tagú, -SO₂- képletű csoportot magábanfoglalaló heterociklikus csoportot tartalmazó (I) általáno képletű vegyületeket a megfelelő, -S- csoportot magábanfoglaló (I) általános képletű dezoxi-vegyület oxidációjával állíthatunk elő.

Az oxidációt szerves vagy szervetlen oxidálószerek segítségével hajthatjuk végre. Oxidálószerként oxigén leadására képes sók vegyület felhasználható, így pl. szerves peroxidok, mint pl. egyszeresen helyettesített szerves peroxidok (pl. C₍-₄ alkil- vagy alkanoil-hidroperoxidok, mint pL tercier butil-hidroperoxid); perhangyasav, perecetsav, valamint hidroperoxidok fenil-helyettesített származékai, pl. kumén-hidroperoxid vagy perbenzoesav. A fenil-helyettesítő kívánt esetben kis szénatomszámú csoporttal (azaz I—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal), halogénatommal vagy karboxilcsoporttal helyettesítve lehet (pl. 4-metil-perbenzoesav,

4-metoxi-perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav, monoperftálsav stb.). Különböző szervetlen oxidálószerek is felhasználhatók pl. hidrogén-peroxid, ózon, permanganátok (pl. nátriumvagy kálium-permanganát), hipokloritok (pl. nátrium-, kálium- vagy ammónium-hipoklorit), peroximonokénsav vagy peroxidikénsav. Előnyösen 3-klór-perbenzoesavat alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen inért oldószerben (pl. valamely aprotikus inért oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban) hajthatjuk végre. Általában kb. —20°C és +50°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

Amennyiben az oxidálószert a sztöchiometrikus mennyiség kétszeresének megfelelő vagy ennél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, a megfelelő szulfont (azaz az -SO₂- tagot magábanfoglaló heterociklust tartalmazó vegyületet) kapjuk.

(iv) eljárás

A szabad amino- vagy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, egy vagy több védett aminovagy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekböl állítjuk elő.

Amino-vdőcsoportként pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (pl. acetilcsoport) vagy benziloxi-karbonil-csoport jöhet tekintetbe.

Az aminocsoporton levő védőcsoportokat savas hidrolízissel vagy bázikus hidrolízissel vagy hidrogenolízissel (pl. benziloxi-karbonil-csoport esetében) távolíthatjuk el.

A savas hidrolízissel lehasítható amino-védőcsoportokat előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak segítségével távolíthatjuk el. A savas hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten (azaz kb. 0—40°C-on) is dolgozhatunk. A bázikus közegben eltávolítható védőcsoportokat általában híg vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, 0— 30°C-on hasíthatjuk le.

A karboxilcsoport védőcsoportjaként pl. az R¹ szubsztituenssel kapcsolatban felsorolt védőcsoportok jöhetnek tekintetbe.

A fenti védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el, pl. hid-8HU 199481 Β rogénezés (benzilcsoport) vagy savas vagy bázikus hidrolízis útján. A reakciót előnyösen inért oldószerben, kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre. A tercier butilcsoportot trifluor-ecetsavval, anizol jelenlétében, kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, további oldószer (pl. metilén-klorid) jelenlétében vagy anélkül távolíthatjuk el.

(v) eljárás

Halogén-pirrolidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (pl. az R⁵R⁶N-csoport helyén (XV) képletű csoportot magukba foglaló vegyületek) a megfelelő hidroxi-helyettesített vegyületek pl. az R⁵R⁶N-képletű csoport helyén (XVI) -képletű csoportot tartalmazó vegyületek) halógénezésével állíthatók elő. Halogénezőszerként előnyösen tionil-halogenideket (különösen tionil-kloridot) vagy foszfor-trikloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy foszfor-pentakloridot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0—80°C-on hajthatjuk végre. A jelenlevő karboxilcsoportokat előnyösen megvédjük (pl. benzilezéssel), majd a reakció lejátszódása után kívánt esetben ismét felszabadítjuk (pl. hidrogénezéssel eltávolítjuk a benzilcsoportot).

(vi) eljárás

Az R⁵R^eN- csoport helyén (XVII) képletű csoportot tartalmazó vegyületeket) a megfelelő nitro-helyettesített (I) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót előnyösen víz vagy kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol vagy etanol) vagy ezek elegye jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót általában kb. 10—40°C-on végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

(vii) eljárás

A (XIV) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R⁵⁰ és R⁵¹ jelentése a fent megadott; pl. az R⁵R^eN- képletű csoport helyén (XVIII) képletű csoportot tartalmazó vegyületeket] oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület [azaz pl. az R⁵R⁶N- csoport helyén (XIX) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület] aminocsoportját a (VII) általános képletű formamid-származék (ahol R⁵⁰ és R⁵¹ jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával hozzuk reakcióba.

A (VII) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként pl. a megfelelő di- (kis szénatomszámú alkil) -acetálokat (pl. dimetil-acetálokat) alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen inért oldószerben (pl. dietil-éterben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) hajthatjuk végre. Általában szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk, azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékletet (pl. 0—100°C) is alkalmazhatunk.

(vili) eljárás

Az eljárás szerint R¹ helyén védett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (I) általános képletű karbonsav és a kívánt észtercsoportot tartalmazó megfelelő halogenid (előnyösen jodid vagy bromid) reakciójával állítunk elő. A reakciót bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok vagy szerves· aminok, mint pl. trietil-amin) hozzáadásával gyorsíthatjuk. Az észterezést előnyösen inért szerves oldószerben (pl. dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban) dimetil-szulfoxidban vagy — különösen előnyösen — dimetil-formamidban stb.) hajthatjuk végre. Általában kb. 0—40°C-on dolgozhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit vagy e vegyületek vagy sók hidrátjait vagy szolvátjait önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. egy (I) általános képletű karbonsavat ekvivalens mennyiségű kívánt bázissal reagáltatunk vagy egy (I) általános képletű bázist szerves vagy szervetlen savval hozunk reakcióba. A reakciót előnyösen oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként vizet vagy szerves oldószereket (pl. etanolt, metanolt, acetont stb. alkalmazhatunk. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk (pl. 0—50°C).

A fenti eljárásnál felhasználható, gyógyászatilag alkalmas savak példáiként az alábbi savakat soroljuk fel: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citrosav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, amino-szalicilsav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, glükonsav, glükuronsav, galakturonsav, aszparaginsav és glutaminsav; metionin, triptofán, lizin, arginin stb.

A savaddiciós sókból a bázikus (I) általános képletű vegyületeket valamely bázissal (pl. alkálifém-hidroxiddal, ammóniával stb.) történő kezeléssel szabadíthatjuk fel.

Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely fémbázissal vagy aminnal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy szerves aminnal) reagáltatjuk. A sóképzés pl. nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumkationokat, stb., illetve dietanol-amint, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamint, kolint, etilén-diamint stb. alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós vagy bázisokkal képezett sói bizonyos fizikai tulajdonságokban (pl. vízold9

-9HU 199481 Β hatóság) különböznek az (I) általános képletű szabad vegyülettől.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik nemszolvatált és szolvatált (illetve hidratált) formában lehetnek jelen. A hidratálódás az előállítási eljárás során automatikusan következnek be vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópikus tulajdonságai révén fokozatosan játszódhat le. A hidrátok szabályozott előállítása során a teljesen vagy részlegesen vízmentes terméket nedves atmoszféra hatásának tesszük ki (pl. mintegy +10°C és mintegy +40°C közötti hőmérsékleten). A vegyületek gyógyászatilag alkalmas oldószerekkel (pl. etanollal) képezett szolvátjai pl. a kristályosítás során képződhetnek.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek bizonyos képviselői aszimmetriacentrumokat tartalmaznak. Találmányunk a tiszta D-izomerek. tiszta L-izome16 rek valamint keverékeik (beleértve a racém keverékeket) előállítására egyaránt kiterjed.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív* organizmusok és mikoplazmák széles skálája éllen antibakteriális hatást fejtenek ki és ezért fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek in vitro és in vivő antibakteriális hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.

1) In vitro antibakteriális hatás

Az (I) általános képletű pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-származékok egyes képviselőinek in vitro antibakteriális hatását a standard agar-hígításos módszerrel határozzuk meg [Chemotherapy 22, 1126 (1974)]. A minimális gátlási koncentráció értékeket (MIC, pg/ml) az I. és II. táblázatban tüntetjük fel. A felhasznált vegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.

ί

-10HU 199481 B

in	cn	0	cn	CTi	cn
O	m	OJ		cn	CO	r-l
Ok		Ok			*	•k
0	0	0	0	0	0	tn

Ch

1-1 i-l in

O

O m

i-l o

Ok o

_I. táblázat_

Anti bakteriális spektrum MIC / +1,g/ml/

C1—I kű

H cn r-l

O

Ok o

o

OJ

Ok o

(SÍ ra ρ

o ra

0} tí m 1—I cn

H

-I CM

ΟΛ

CO ίin

O

Ok o

o o

o

Ok o

ví o

1—I o

ao o

o o

in

OJ o

•k a

ο ι—I o* o

	0
60
tí .	-M 0	m
in	e tí •rl Cl 'OJ P M a}	0 ·> 0 ra •rl rM
1 0	43	H +3
ϊη ra	>	O
-M tí	*·Η	tí
•rl 8	-P	ra
S N •H	•H N	ra
43 p	0	tícn
0 cö	P	rM rM
Ci 60	1	r-l Ol
aj ρ		•rl
0	Cl 0	OH rao «Ρι

σ\ A Ok 0	cn cn Ok 0	0 Ol Ok 0	cn cn O	cn cn Ok 0	in OJ vű
in	0	in OJ	0	0	kű
O	ι—1	O	r-l	rM	in
Ok	Ok	Ok	ot	*k	Ok
0	0	0	0	0	H
in	0	in OJ	0	0	kO
O	Ol	O	OJ	H	m
0.	Ok	Ok	·»	Ok	Ok
0	0	0	0	0	r-l
cn	in OJ	cn	kű	kO
m	•k	cn	in	in
Ok	»-O		•k	Ok
0		0	rM	r-l	a
co	00	cn	ω	co	CM A
c—	c—	cn	c-	t-	CM
0·	Ok	Ok	Ok	•k	Ok
0	0	0	0	0	KO

0	in	in OJ	0	A	A
rM	O	0	H	O	rM
•k			Ok	«s	«k
0	O	0	0	0	cn
0	co	0	cn	cn	<n
r-l	t—	r-l	cn	cn	1—1
Ok	·»			«1	·.
0	0	0	0	0	cn
0	in kŰ O	m cn 0	0	in kű O
Ol	0	0	Ol	O	in
Λ	Ok	Ok	Ok	Ok
o	0	0	0	0	OJ
cn	cn	0	cn	cn	η in
cn	cn	Ol	cn	cn	CM
·»	Ok	Ok	Ok	OJ	Ok
0	0	0	0	0	kO

cn	kű	0	co	co
cn	in	Ol	t-	t—	in
Λ	Ok	Ok	Ok	Ok
o	H	0	0	0	OJ H
cn	cn	cn	kű	kű
cn	H	cn	in	in	in
·»	Ok	Ok	Ok	Ok	•k
0	cn	0	H	rM	OJ H
cn	0	0	cn	σ\	cn
cn	OJ	CM	m	A	H
Ok	Ok	Ok	Ok	Ok	Ok
0	0	0	0	O	cn

ra cn	«1 in	ra	ra	a	<n
3 0	3 in	tí	tí	n	01
OOJ	0 co	οχ)	0	0	ra
0	0 CM	0 -p	0 ra	0 m	tí tó
	0	O-rl	O -rl	Ο -rl	0 h
OQ	0 tó	0 P	0 «tí cn	Ο ·0	0
0 H	a B	O CQ	01-1 cn	Ο T-i	0 ra
H	H	H	H S cn	H gCM	Ο ·Η
H ra	>>ra	>j ra	>s «01	Íkti'J-	o H
Λ tí	Λ tí	Xí 3	« (DH	xl aj cn	ta ra
A aj h	A aj	A ω	A’tí	A’tí CM	ra 0
« 5 Λ	ai M	ra ρ	ÖrlO	aJ-H	p aj
•P 30	+» tí	•P 3	+» AH		p ra
W «Η	ca ra	ca ra	ca aj h	ca aj £5

-11HU 199481 B r-1

CM

CT\ i-l ra rí

Antibakteriális spektrum MIC / jag/ml/ ^/^us Vegyület /példa- sorszáma/

C— rí

KO rí in ι—I cn rí

CM cn ra cKO in tó o

E •rl μ

-Φ •P tó ¢0

J3 ι

o •rl

E x>

o μ

φ «4 m

a

Ή taO β

o •P bfl §

ι §

Ő

oo	ra	o	ra	cn	o	ra	co	ra	in
t*·		CM	t-	(Λ	CM	o	t-	t-	o
*1	k	•k	«k	«k	•k	•k	«k	•k	k
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
in	KO	KO	KO	KO	cn	in	in	<n	cn
CM	in	in	tn	in	cn	CM	CM	r-1	<n
«k	«k	·.	«k	•k	•k	tfk	«k	r	•k
KO	r—1	rí	r-4	r-l	o	KO	KO	cn	o
					cn				in
in	o	in	Lf\	in	rí	cn	<n	cn	CM
CM	rí	O	o	o	o	cn	rí	cn	O
Vk	*k	*	•k	•k	«k	•k	' Ok		•k
KO	o	o	o	o	o	o	cn	o	o
					in				in
in	o	in	o	o	CM	ra	in	KO	CM
CM	CM	O	rd	rí	o	c-	CM	in	O
•k	*k	•k	•k	•k	«k	4k	•k		•k
vo	o	o	o	o	o	o	KO	rí	o
	o	in	o	o		KO		KO	o
	rí	O	rí	CM		in		in	r-í
	•k	•k	•k	•k	1	Vk		rk	«k
o	o	o	o	o		H	in	r-l	o

tn cm

	LA	LA	o	o		cn	ra	ra	in CM
r4	o	O	rí			<n	c-	C-	O
•k	Vk	•k	•k	«k	1	•k	•k	«k	•k
m	o	o	o	o		o	o	o	o
m	cn	o	cn	cn		ra	ra	ra	in
rí	cn	CM	cn	<n			C—	t-	o
•k	«k	•k	*k		1	•k		«k	*k
cn	o	o	o	o		o	o	o	o
	ra t-	o CM	ra c~-	o CM	o rí	cn rí	in CM	in	o rí
	•k	•k	•k	<k	•k	«k	n	k	«k
o	o	o	o	o	o	cn	KO	CM	o
in								r4

	LA Ό	cn	ra o	ra
LA	cn	o	rí	o	o	0Λ	KO	KŰ	δ
OJ	cn	o	O	rí	o	r-l	in	in	o
*»	•k	♦k		Λ	•k		«k
KO	o	o	o	o	o	cn	rí	r-í	o
					vl				Vl
	in	in			m				in
ra	CM	CM	in	tn	rí	o	cn	σ>	CM
t-	o	O	o	o	O	CM	cn	CA	o
*k	*	«k	·*	•k	«k	«k		•k
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
					in				in
in	in	in	o	o	CM	cn		ra	CM
CM	O	o	<—1	r-í	O	cn	r-4	t—	o
•s	«k	*	•k	•k	Vk	«k	Μ	*k
KŰ	o	o	o	o	o	o	cn	o	o
	cn	<n	in	in	in				cn
<n	rí	rí	cm	CM	CM	o	ιη	o
rí	o	o	O	O	O	rí	CM	rí	o
»k	·*	·.	«k	#k	•k	•k	•k
cn	o	o	o	o	o	o	KO	o	o
	cn	cn	in	in	cn				cn
cn	rí	rí	CM	CM	rí	o	o	o	rd
cn	o	O	O	O	o	rí	CM	CM	o
·*	•k	r	•k	•k	•k	•k	•k	•k	•k
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o

in

M·

•rí

•rí

•rl

cn

KO

rí

rí

β

τί

CM

’d·

O

O

cd

Φ

tí co

cn

O

O

A

o

b0

3 σ\

CG

β

Ph

H CM

a)

a)

Pí

•rí

P

u>co

tí

Φ

Φ

P

•P

Η Ό

0)

fl)

•p

•P

pH

•rí

TÍ

cd

φ

β Ά

Φ ιή

a

tí

r-í

+»

rí

o

IQ

O

Z

Jh cm

XI

rí

cd

rí ΦΝ

β Ο

> ο

G)

OG ι—1

X)

•rí ra

tö

Φ

cd

O |

o

rí

•rí

rí (Q rí

ιη

ο

QOtí r-4

tí

rí KO

β

Λ

Φ

•KO

•KO

Φ

β CM

Φ τίΚΟ

09 V

(Ö £4

rl H A

rO

•tí CM

O

Φ

o

a)

Sí>-3

sí cn

•rl

O O

•ρβ'ί

3 rí

tí

r4

Cö r4

O

β rí

β

b0

Sí

o

Φ

ΦΚ0

(Q

3 KO

Φ o

Φ

fl)

CÖ

0

tí

3

Φ

o

Φ

cd

Λ is

XlCM

ja

a

döü

-Ρ U

4-> σ>

o

Φ o

«Ρ

Φ O

P

Sí

+»

o

o rá

o

Φ

Φ H

Sí ou

Ο U

Ο Η

H

CŰ Pc

•rí

β Ρ»

a

Φ

Prl

a H

ra rá

rí

β o

ο β Eí

β Εί

Ρί ο

UChH

w

cd

W o

SS

wS

ki

ftPí

ΑΧ» «4

Ρί <4

-12HU 199481 B r-l

CM cn t-l oo r—l

H

S *h£ tó r—I táblázat /folytatás/ ü

a §

β •P

Φ öl m

CQ •H r-l

Ntf

-rl β

Φ •P £1 •rl

-P

OS ε

'tö

N ra μ

o ra a$ •Ö r-l 'Φ •p φ

r-l tó hű £

bo

I o

μ •rl

S

Λ

O β

Φ

VO in rl cn r-l

CM r—l

Cn co

MO in

M0	tn o	cn	cn
in	H CM	cn	cn
*	«k ·»	•k	•k
r4	m o	o	o
in	cn	cn	kO
CM	m	r-l	tn
	•k	·*	*k
VO	in O	cn	r-l
	CM
	in		in
co	in cm	cn	CM
tó	CM O	cn	o
•k	* *k	-—
o	M0 O	o	o
	in
cn	in cm	00	in
m	CM O	tó	o
•k	·» ·*	·*	•k
o	VD O	o	o
cn	in in	cn	o
cn	CM o	<n	i—1
•k	«k *k		*k
o	MO O	o	o
00	cn in	cn	in
tó	r-l O	m	O
«k	•k «k	*k	•k
o	cn O	o	o
M0	in O	cn	o
in	CM r-l	cn	r-l
*»	*k <K	*k	•k
rH	M0 O	o	o
00		m	o
tó	in	ι—1	CM
Λ	««		*k
o	CM 1	cn	o
	r-l
	CO		<n
	o		cn
in	o	00	o
CM	in o	tó	ö
*k	Λ *k	—	•k
M0	CM O	o	o
	r-l v)
	in		in
cn	cn cm	o	CM
cn	r-l O	r-l	O
*	«k a»	v*	•k
o	cn o	O	o
o	cn m	o	in
CM	r-l o	CM	O
•k	•k ·>	*k	»k
o	cn o	o	o
	in		tn
o	CO CM	o	r-f
r-l	tó o		o
•k	•k *k	•k
o	o o	o	o
	in		in
o	CO CM	o	CM
CM	tó o	r-l	o
*·	*k *k	·.	·*
o	o o	o	o
	in
	cn
	M0
	CM
	r-l

	cn
	<4
m		ra
φ	tű	Φ
β	ra	β
a	o	ο
ε	β	Β
o	Ή	ο
τ»	hű
3	3	3
φ	μ	Φ
ra	Φ	η
Pi	Φ	ΡΜ

hűen 3 CM μ

Q ra Pm tö H β

O T-|

Β μ

Ο φ T) N 3+» Φ 3 ra +»

CM OJ ra ö oo Ű CM •rl OkO

-p ocm ai Φ H μ o φ cd Pm w EH

H a •rl cn μ cm 3 in B CM •H rM ΒΛ 'á&g cq-ph aj r-l ' r-l

Φ β

O

-13HU 199481 Β

ΝΟ cs ιη cs «Φ cs η «ι Μί Ρ

in CN	OS	o	o	Q	o	cs	cs
o	cs	rd	rd	CN	CN	rd	rd
		*	*	·>	*	*	*
O	o	o	o	o	o	d	cs

US	OS	NO	OS	co	co	in
O	rs	in	cs	C-	C-	CN
			A	k	*	*
O	o	rd	o	o	o	lű

US	o	NO	o	co	co	US
o	CN	US	01	c—	t*	CN
tk	•k	w	«k	•k	*	*
o	o	rd	o	o	o	NO

in

CN o

tn ε

ρ

Ρ α>

Ρ α

ο •Η

Ρ 'β •Η rf

Φ

-Ρ ϋ

φ fi •Η

-Ρ cs cs α:

§ ν *3 cs a Q *< ο 03 r-1 Φ CS Ό rd ND CL

-P O Φ CS rd

Ö >>

ω

Φ >

>·

OJ \D

CN in

CN *4“

CN bO

CN

CN

o	o	NO	O	00	co	cs
CN	CN	US	CN	t—	c-	rd
	«k	·»	«k	•k	*	*
o	o	rd	o	o	o	rs

O in

ιη	Ο	OS	ο	OS	OS	US	NO
Ο	CN	cs	id	cs	cs	CN	in
		*	*	«k	«k	*	*
Ο	ο	ο	ο	ο	o	NO	rd

US	OS	00	o	OS	Ch
o	rs	ί-	Cl	cs	cs	US
			•k	«k	·»	*
o	o	ο	o	o	o	CN rd

rs rd

CS

US CN	tn	OS	US	o	o	cs	NO
o	o	cs	o	Cl	CN	id	US
		0k	*.	•k	··	•	*·
o	o	o	o	o	o	cs	id

OS	NO		NO	US	US
CS	US	US	US	CN	CN
*		*	•k	*	·»
o	rd	CN	rd	NO	NO
		rd

O in

O in

CO	cs	NO	CS	cs	cs
c-	rd	in	rd	rd	rd		US
		«k	*	«·	*		*“
o	cs	rd	cs	d	d	US	CN __1

CO	US		NO	US	US
c-	CN	US	US	CN	CN
	««	·>	Vk	•k	*
o	NO	CJ	rd	NO	NO	o
		id				o
						id
ON	NO	US	NO	cs	CS
cs	US	CN	US	rd	rd
«k	*k	*	Vk		*
o	rd	NO	rd	cs	CS	US

CM

in	o	OS	o	OS	o	cs
o	CN	cs	CM	CS	CN	rd
		«k	«*	fk	*	*
O	o	o	o	o	o	d

•rd rd •H

-P fi =S w

ra a σ» P (—í PCI -H

O H ÖO fflft ra o

o o <

O AP o Pm I P O >> ra >-□ Λ 3 ft m (Ρ aj rf os p 3 O m ctM

03 US	03	ra
3 US	2	3
cco	ü£	Ο
OCN	O-P	o ra
O	Ο «rí	Ο Ρ
ο pí	o e	ο Pd
o te	o co	Ο -rl σι
rd	rd	ρ Β σι
>> W	>3 n	>irfCJ
Λ 3	Λ 3	Λ Φ Ρ
&Φ	Ο«Φ	ο,Ρ —
Φ M	Φ (4	flj ·Η Ο
-P 3	•ρ ο	•Ρ Piírf
CO Φ	co Φ	Μ ΦΗ

ra o

□ m a P o iá OP P HCl >?rfMjf φ σι PiP CM Λ Ή -P fttó m φ b d

P

CT>

ci oi gg o

ο α Óid O rd M Φ φ O •P 0>

α φ

W<H o

I •rd

Ϊ4

Ό «Ρ <Ö £2 i>

•H •P

Φ φ

G

I o

in in

CN cs cs cs rd o oa (r 0) H 3

Φ 09 bO-H Ή rd rd Φ Φ O Ο Φ

Φ freundii IPO 12681 0,10 1,56 0,78 0,78 0,20 0,013 0,05 0,10 0,20 0,20 0,20 0,20

-14HU 199481 Β cn m

Γλ r-l

Μ σι η

ι—ι cn

-ρ s α} m « «ι Ό) -ρ γ4 0 42 -Ρ Ό( >» •Ρ Η

Ο • <Η hK.

α ·φ

Ο <η ρ

φ

-Μ >5

Μ ι£ ιοί νθ

ι ο

μ

J4

Ο

Η α

ε

Ν •Η

Ö ctf

W

Η ο

ιη	ο	Ο	ιη	cn	σ\	ω	ιη CJ	ω
Ο	Η	ι—1	ο	ρα	ρα	c—	Ο	t-
		»k			*	»	*	*
Ο	Ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο
ο	σ\	ο	ο	VP		ΡΑ	ιη	MŰ
γΜ	cn	γΜ	Γ—ί	in	ιη	Γ-1	Ο	ιη
		*<	Vk	Vk	•k	•	Vk	*
Ο	ο	Ο	Ο	γΜ	CM	ρα	ο	rM

Ο	ο	ο	ο	ω		ρα	ιη	C0
rM	ΟΙ	04	γΜ	Ε-		rM	ο	t-
		Vk	Vk	»>			*	•k
ο	ο	ο	ο	ο	ιη	ΡΑ	ο	ο

ιη	ο	ο	ο	C0		μο	ιη	cn
Ο	OJ	σι	Η	C—		ιη	Ο	ΡΑ
	V,	Vk		•k		·»	*	*
ο	ο	ο	ο	Ο	ιη	γΜ	ο	ο

σι

ιη			ιη				in
CJ	σ	ο	CJ	cn	MŰ	Mű	CJ	cn
Ο	Η	rM	Ο	ΡΑ	ιη	in	O	PA
		Vk	Vk	ν>	*	·»	*·	•
ο	ο	ο	Ο	ο	γΜ	rM	o	o
ιη			ιη				in
CJ	m	ιη	CJ	ο	ΡΑ	cn	CJ	o
ο	ο	ο	ο	σι	Η	PA	o	CJ
	V,	Vk		Vk	ν»	·»		*
ο	ο	ο	ο	ο	ρα	o	o	o
ΓΟ			ιη				in
cn	ΡΑ	ρα	Μ3				MŰ
ο	rM	γΜ	Q	ο	MŰ	o	O	in
ο	Ο	Ο	Ο	r—l	ιη	r-l	O	o
Vk		Vk	Vk	(k			F*	·*
ο	Ο	ο	ο	Ο	rM	o	o	o
ο	C0	ca		ΡΑ			o	PA
σι		σ-		rM		in	σι	rM
		Vk	1	k		*>	•k
ο	ο	ο		ΡΑ	tn	CM	o	PA
					CM	H

o	ca	CO	o	PA	in	cn	in
σι	c-	c-	CM	rM	in	σι	PA	CJ
		Vk	•k		v.	·»	»·	*
O	o	o	o	PA	CJ rM	MŰ	o	Mű

ŰA	ca	ca	cn	PA			O	PA
PA	c-	c-	PA	rM			rM	rM
		Vk	•k	•k			·»	•
o	o	o	o	PA	o	in	o	cn
					o	CJ

r-l

CO	PA	MO	co	in	cn	PA
P-	rM	in	0-	CJ		in	PA	rM
		•k	k. V.	vt		•k		··
o	PA	rM	o	Mű	o	σι	o	PA

ιη ι-Ι

o	o	o	in σι	cn	MO	co	in MŰ o	MŰ
rM	rM	rM	O	PA	in	σ-	O	in
Vt	v>		Vk	vt		·*	·>	*
o	o	o	o	o	rM	o	o	rM

in

	cn CJ	Mű •e cn	•H rM O o	•rl rM O O	<! Q	G) o	•H SM Φ hO	K •H μοο aj cn	cn
μ	tí b	CJ			PH	Ή	•P	ttfco	<<
Φ	S QJ		tí	OJ		•P	P	rM MŰ	2
P	P	p·*	•rt	•H	3 ®	at p,	φ in		β aS
o	03 O		Λ cm	Λ	r-l Gl	r-l Olt-	ShO	> o	3 ra
ti	φ Ctf		o I	o	r-l Ή	r-l 03 r—l	in	ü	□ o
.Ω	G -O	Φ	•HO	rlO	ai Fí CM	G) -rtkO	ra <·	ro Em	ε ö
O	φ O	aj	μ	μ pa	•rl Ο O		ŐH	3 <<’	O í-i
k	tsO μ	□	Φ	OMŰ	co Bkű	Φ o	φ rx	φ	3 ÖO
<y	Ο Φ	ö	fÖ	Λ CM	42 3	-d Öü	P ü	p cn	3 3
p	b P	o	o W	ü	a) a»H	F| Ο O	ο o	O rM	® μ
g	G> Ö r-t	ro H	ro tó	r-l ű o	Ο Η E4	μ em	μ X	ej ai
tó	<s «	o	WJ2<		P4 P<«	«42 <C	PM <!	PM O	« 0

-15HU 199481 Β cű cn tn cn

-4cn

'al Ρ íri CÖ -Q P >» rri

O

Kh

o	aj
H	S
S	Ό1 N
H	ta
3	SH
SH	o
-P x	ta
Φ	0)
P	•ö
m	rri 'Φ
ta	P«
•ri r—1
'01	-P
•ri	<D
SH	rri
Φ	23
P 3	>> bO Φ
JO •ri P	>.

rri cn

G>

cn

C—

CM kű

CM tn

CM ri·

CM tȣ> CM

CM s§ •rl S S N •rl §

bO

IH o

in	o	cn	o
CM	r-4	<n	r4
rf	<*	rf	«*
kű	o	o	o
in		kű in	o (ri
rf		rf	rf
CM	1	r4	o
r-l in		co	o
CM	1	l-	(ri
rf		rf	rf
kű		o	o
in		00	o
CM	1	c—	•ri
w		rf	rf
kŰ		o	o
m	o	cn	in CM
r-i	rri	cn	O
·.	rf	rf	rf
cn	o	o	o
kű	in CM	o	in CM
in	o	CM	O
	rf	rf	rf
(ri	o	o	o
o	m m o	in	in kű O
CM	o	O	o
rf	rf	rf	rf
o	o	o	o
	o	cn	cn
	CM	r-l	cn
	rf	rf	rf
in	o	<n	o
CM	co	kO	co
	t-	m	c—
	rf	rf	rf
o	o	r4	o
in	cn		o
	cn	rH	CM
	rf	·*	rf
o	o		o
in	1	ir\ CM	co [τ-
in	kű	ο
CM in	o	co	O
CM	rri	c-	rri
rf	rf	rf	rf
10	o	o	o

o	in
in	cn
cn	kű
CM	CM
	rri
g m	ra §			s
<ö φ	Φ H		ra	0) tí
Ρ m	P		PCD	rri ’ri 0\
o o	O‘ri	al	φ ri·	(ri PCM
e p	B SH	•rl	Okű	φ sin
O-ri	Ο Φ	•P	ta cm	P SOM
tí bO	•tí ts	01	Φ rri	Ο t4 rH
ρ tí	3 P	P	o
Φ p ra φ	Φ tí ra -p	P Φ		•áss
PH Φ	PH ra	w	SH	WP H

-16HU 199481 B <n <

co •MΌ st

cn r-Ί *» ΠΛ	ιη (Μ Α κο	ιη 04 pH	ιη CM KD	ιη CM r-l	ιη Α 04 r-l	ο ο Η
ιη	σι	<η	ο	cn	00	ιη
ο	ΠΛ	cn	Μ	m	Ο-	CM
*	Α	A	A	A	A	Α
ο	ο	ο	ο	ο	ο	kO

1« táblázat /folytatás/

Aerob mikro- Antibakteriális spektrum MIC /_zug/ml/ rganizmus /yUg Vegyület /példa sorszáma/ in ’t

Mst cn st r-l st

O st cn cn co cn

Οπή ο

i •Η

Ό) +» cd >

Ή

Ρ

Ή

Ν

Ο ι

ιη	C0	σι	σι	co	cn	in
ο	C-	cn	cn	c-	cn	CM
Α	Α	Α	A	A	A	A
ο	ο	Ο	o	o	o	kO
cn	κΟ	cn	co	cn	<n
cn	ιη	Η	0-	r-l	r-l
A	Α	Α	A	A	A
Ο	r-l	cn	o	cn	cn	o in
ιη	00	cn	cn	co	cn
Ο	ο-	m	cn	0-	cn	in
Α	Α	A	A	A	A	A
ο	ο	ο	o	o	o	04 r-l
ο	C0	co	cn	σι	σι	in
Η	C—	t-	cn	cn	cn	04
		A	A	A	A	A
ο	ο	o	o	o	o	KO

in	cn	cn	cn	cn	cn	in
O	<n	cn	cn	<n	cn	CM
A	A	A	A	A	A	A
o	o	o	o	o	o	KO
(Λ	in	in	in	in
rd	04	CM	CM	CM	in
A	A	A	A	A	A
cn	Lű	KO	KO	KO	CJ	O
				rd	O

γΗ

o	kű	co	co	kO	00
H	in	C-	o-	in	r-	in
	A	A	A	A	A	A
o	rd	o	o	rH	o	CM rd

ιη

04	σι	co		cn	cn
O	<n	e-	m	<n	cn	in
A	A	A	A	A	A	A
o	o	o	o	o	o	CM rd

co

o o	σι	o	o	cn	cn
o	cn	CM	rd	m	<n	in
A	A	A	A	A	A	A
o	o	o	o	o	o	CM
VI						rd
co	KO	co	00		00
o	r-l	o	o	in	o
O	O	o	o	04	o	cn
o	O	o	o	O	o	rd
A	A	A	A	A	A	A
o	o	o	o	o	o	cn
VI		VI	vi		VJ

cn						cn
rd						st
OJ	01	oi in	Φ	01	03	cn
	3	3 in	3	3	3	04
H	o	O CO	«43	o	o	01
O	ο	O CM	a +»	O 01	O CQ	3 tó
PM	o <J	o	O Ή	Ο ·Η	O -rl	o 3
	Ο O r-l	o tó	o s	ο Ό cn	O *Ö	o
CQ 01	OP4 1	o S	o &	OrICTi	O -rl	O 01
3 ’rl	r-l O	r-l	rH	r-l Β σι	H S 04	O -rl
r-l r4	>» ra n>	>»01	>»m	>»RCM	>»0St	Ο H
H-H	Λ 3	Λ 3	43 0	43 Φ r-i	43 Φ cn	cd
rl-P	Ρ.Φ Ph	Q, φ	Ο.Φ	ftrd	0.OCM	Φ o
a x>	cd μ cn	0} Jh	a) μ	ed Ή o	cd Ή	-Ρ Φ
fi} 3	•P 30	P 3	P 3	•Ρ P.P4	+3 0-tó	0 cd
ffl m	KI fi)CM	W cd	W fi}	KJ ΦΗ	W Φ g

-17HU 199481 Β rH

C bC 'cd ρ rH cd fi ρ 'cd >> •Ρ H o • ’P

Η N.

O

H a

ε

ÍH

P

-M ra cM ta ra •H rH 'cd •rl

ÍH

Φ •P aj

JO •rl cd §

'3 in

ÍH o

ra cd

Ό rH '0

Pl CM <P 0) r-I .•3 >» bO ra í>

bO ra

I id bO

ÍH o

ok <

co

M· kű in <

•3· •4· m

•4 rH •4

O

-4^-

Ok

ΙΛ

CO m

c— cn

										32
		Ok		ük	CO	kO	Ok		NO		<A
		m			c—	in	(Λ		A		rH
		flk		•k	•k	•k	k		•k		*k
	O	o		o	o	rH	o		rH	o
	o									in
	rH
		σι		ük	ük	Ok	o		NO	in	m
	r-l	m		Ck	m	m	rH		A	CM	rH
	•k	«k		#k	•k	*k	•k			«k	·.
	cn	o		o	o	o	o		rH	kű	m
	kű	o		o	ó	o	in		CO	Ük	kű
	in	rH		rH	CM	H	O		C*-	m	in
	0k	•k		«k	•k	•k	«k		•k	«k	*k
	r-l	o		o	o	o	o		O	o	rH
		o		in	o	o	o		cn		CO
	A	rH		O	CM	CM	rH		(A	in	c-
	•k	•k		•k	•k	«k	•k		•k	•k	·*
	CM	o		o	o	o	o		o	CM	o
	r-l									rH
	kO	o		o	o	o	in		Ük	Ok	kű
	in	CM		rH	CM	CM	o		m	cn	in
	•k	•k		«k	•k	•k	•k		k	k	«k
	rd	o		o	o	o	o		o	o	rH
	co	o		o	o	o	in		Ok	ok	CO
	t-	rH		I—1	rH	rH	O		<*k	m	e-
	«k	«k		•k	•k	*k	«k		•k		•k
	o	o		o	o	o	o		o	o	o
				in			in
	kű	in		CM	in	in	CM		Ok	Ok	Ok
	in	O		O	O	O	O			m
		»k			•k	•k	«k		•k	•k	•k
	r-l	o		o	o	o	o		o	o	o
		Ük		o	co	co	Ok		<n		m
		m		rH	t-	C—	<*k		rH		rH
		•k		«k	•k	•k	•k		«k		«k
	o	o		o	o	o	o		m	in	m
	LA									CM
	A	o		o	Ok	ük	o		lű	vo	cn
	CNJ	CM		rH		m	CM		in	in	rH
	•k	•k		et	•k	•k	•k		*k	•k	·.
	kO	o		o.	o	o	o		f-H	rH	m
							in
	in	CO		in	co	co	CM		NO	co	m
	CM	t-		O	t-	c—-	o		A	c-	rH
	«k			•k	«k	•k	•k		•k	•k	a.
	kű	o		o	o	o	o		rH	o	m
	un	in		m	m	in	ük			in
	CM	CM		rH	CM	CM	m			CM
	•k	·*		•k	*	«k	*k			•k
	kO	kű		<n	kű	kO	o		in	kű	in
									CM		CM
							co
							o
		co		o	o	o	o		m	kű	in
24	in	c-		rH	CM	rH	o		rH	tn	CM
o	*k	·.		•k	*k	•k	0k		·.	*k	•k
S	CM	O		o	o	o	o			rH	kű
3	rH						vr
•rl
tí
'»	r-l	rH
-P	rH	CO		in
24	rH	kű		-4-		-rl	rl				•H
cd	m	CM		ük	kű	rH	rH				ÍH
X»	rH	rH		CM	-4·	O	O			cd	ra
					Ok	O	Ο			o	bO
s>	o	o	ÍH	Ph	íhcm					•rl	•P
-rl	raPH	íh Ph	ra		ra	cd	cd		CM	-P	•P
+»	ra H	ra H	-P		•p Pd	tI	tH	cd	ra O	cd fi,	ra in
id	tí	-P	o	m	O £5	Λ CM	xl	rH	cdkű	rH ©C-	íhO
bC	ra ra	□ -rl	cd	ra	cd	Ο 1	o	rH	•rl	rH CO rH	in
ra	bO-H	Cd-rl	.o	tí	fi ra	•rHO	•rl O	Φ	tíH	Φ -rlkű	ra Ί·
tí	rl rH	fi Ή	o	ra	o cd	ÍH ’TO	tím	tH	OO	•p xd·*	3rl
1	Η Ö	O tí	ÍH	bO	tí o	0	rak©	02	SPh	ra o	o
	<d o	ÍH 3	ra	o	ra id		Xl CM	Λ	3	Ό tí o	P o
§	o ra	p ra	-P	tí	•p o	O SJ	o	Φ	ra <í	ÍH OO	o o
ÍH	rH cd	•rl ÍH	fí	ra	tírH	raH	ra Pd	rH	ÖQ	o ín EH
Ü>	<5 ih	OCH	W	cd	Η O	WS	wS	W	PiPh	«X» «4	Ph <4

-18HU 199481 Β a

Ό· oo

-Φ

Η

Β

ν.

tt

MŰ in

Μ·

«Ρ	''χ.
CÍ	03
Ν	'Φ
'CÖ	Ρ
γ-1	tö
JQ	Ρ
KCÖ	>1
Ρ	Η
	Ο
•	Μ
Η	\

s a

fc p

ω ffl tn •rd rd 'Φ •rí fc

Φ

-P

Jd dS

Λ •rd •P

N <0 fc o

Ό·

Φ •d

H 'Φ

CL

-P

Φ

H

XS bű

Φ í>

tt) a

Is

Λ a o aj fc tt) © fc <í o

A

Μ^-

OJ dΟ •μ00

Α

C—

Α

00	A				A	A
c—	H				H	A
•k			1		*	*k
Ο	A	o			A	o
		A
Α	A		Mű		Mű	A
Α	H		A		A	A
•k	•k		—		•k	*
ο	A	o	H		H	o
		A
ιη	MD	A			A	o
Ο	A	OJ			A	H
«k	•k	•k	1		«k	·»
ο	r-l	MD			o	o
ο	CO	A	A		co	o
rd	c-	OJ	O		t-	H
•k	•k	*	—		«k	0k
Ο	o	MD	O		o	o
ο	00	A	o		A	o
rd	c-	OJ	OJ		A	OJ
•k	«*	«k	Vk		•k	•k
ο	o	MD	o		o	o
ο	00	A			o	o
rd	0-	OJ	1		OJ	H
«k	•k	*k			*k	•k
ο	o	VD			o	o
Α						A
0J	A	ΡΊ	o		o	OJ
Ο	A	r—1	H		H	O
«k	•k	•k	•k		•k	•k
Ο	o	cn	o		o	o
MŰ	A				A	co
Α	H	in			1“1	0-
•k	*k	•k	I		Λ	•k
r-í	A	OJ			CC	o
		í—I
ο	MO				vD	A
04	A	IT\			m	A
•k	•k	n	|			•k
ο	H	OJ			H	o
		H
Α	A				VD	o
Ο	H	A			in	OJ
•k	«	«k			*»	«k
ο	A	OJ	1		r4	o
		H
Α			A			A
rd			OJ		in	OJ
*»			et		*k	*k
A	A	O	Mű		CJ	Mű
	CJ	A			r-4
00
Ο			A
ο	A		H		co	o
ο	OJ		O		c-	OJ
•k	•k		•k		•k	«k
ο	MD	A	o		o	o
VI		OJ
		o	A
		A	A
«		A	Mű
•Η		OJ	Ol
fcOO			H
flj A	A	pej
bO C0	«4		O
HMD	to	10	tD |x)			B
a	dS a)	ŐS td	tdH		to	aS a
> ü	a co	.a to	a		ara	H -rl A
o	o o	o o	OH	a)	φ «φ	H fcOJ
n Ed	ε a	s a	S fc	•rl	OMŰ	© aA
a	O ·Η	Ο id	Ο φ	•P	tooi	a soj
Φ	rd bO	d tt)	•d ta	dS	Φ H	O ‘rí H
•P A	a a	a a	a-p	fc	O	2Λ
OH	φ fc	φ fc	φ a	fc	fco	rd CUO
fcH	to Φ	Φ Φ	tn-p	Φ	ro («ι	aS p»ffc
PdO	Pj a)	ffc as	Pd <0	ra	SH	ra-PH

-19HU 199481 Β

36

-20HU 199481 B

o	o	o		co	CO	in	CD	in	o	o OJ	o
OJ	OJ	H	co		C~	o	C-	OJ	OJ	rn
ff	fk	ff	ff	ff	ff	ff	ff	ff	ff	o
o	o	o	o	o	o	o	o	Mű	o	O

MD	MO	CO	in	LA	cn	cn	σι	co	co K__
in	in	t-	OJ		OJ	co	rd		ro	<“1	P·
ff rd	ff rd	ff o	ff MO	o	ff MO	ff o	m	in	ff o	<n	Ό

in oi

1« táblázat /folytatás/

Ae r o b mikr o- Antibakteriális spektrum MIC Zug /ml/ organizmus //Ug Vegyület /példa sorszáma/

MO in

Min co in ι-1 in o

in

CO	MO	σι	cn	cn	cn	O	cn		MO	m _»	MO 1
c—	in	CO	rd	rd	cd	OJ	rd		in	ΓΊ	U » *
ff	ff	ff	·»	·»	*	ff	ff		ff
o	rd	o	CO	CO	fO	o	CO	in	rd	<n	cd

OJ tn co

		MD				co			CO
in	o	o	σι	cn	<0	r-J	cn	in	O		LA O
o	rd	o	co	rd	LA	o	rd	OJ	o	aj r*·—
ff	ff	ff	ff	•k	ff	ff	ff	«	ff	u
o	o	o	o	co	rd	o	<n	MO	o	ff o	o

		in				co			CO	cn	LA
o	o	OJ	CD	cn	CD	r-l	o	<0	H	CM
H	rd	O	0-	rd	0-	o	OJ	LA	O	n	Ό
ff		ff	ff	·*	•k	ff	ff	ff	ff
o	o	o	o	co	o	o	o	.rd	o	o	O

o	o	LA	σι	co	MD	O	co	o	00	o
OJ	OJ	o	CO	c-	in	rd	c—	in	OJ	*»	rd
ff	ff	ff	ff	ff	ff	·*	ff	ff	ff
o	o	o	o	o	rd	o	o	OJ	o	o	o

ι—I

in	LA	in OJ	o	LA	o	in OJ	o	MO	LA	o	in OJ
o	O	O	OJ	CM	OJ	o	OJ	in	O	CM
ff	«*	ff	ff	ff	ff	ff	ff	ff
o	o	o	o	\0	o	o	o	rd	o	O	O

in

in	o	OJ	o	MO	o
O	rd	o	OJ	in	OJ
O	o	o	o	rd	o
MO	MO	o	in	CO	LA
in	in	OJ	OJ	rd	OJ
rd	rd	o	MO	CO	MO

in OJ O	O rd	MO in	in o	o rd	in OJ O ff
O	o	rd	o	o	o

cn	LA		co	co
CO	OJ		rj	c~
			ff	*
o	MO	in i	1	o

OJ

ω

3 a}

nd

a}

•H

Ö

ra

o

Ö

O

CD

ö

3

O

in

N

3

o

•H

•H

ε

•H

a

co

•P

O

rJ

rJ

rj

3

Ö

•H

OJ

3

ra

O

□

O

CD

al

CD

ö C0

P

3

O

O

Ö

o

60

β cn

<O

tó

ra

o

ö

tó

•H

•P

60 C0

<4

tó

b

a>

cd

3

OJ

•p

-P

HmO

CQ

cn

ra

3

-P

•rl

•H

SO

3 tó

CD in

3

3

a)

3

3

3

S„

o

tó OJ

tó

HMD

r-l 3 C~

ÖO

ö

ra

Ö

Q

Ö in

CO

3

O 1

o

rd

H m r-1

in

o

O

o

o

o

o cn

43 MO

•HO

•HO

CD H

CD HMŰ

cn Μ-

Oltó

a

Ö

ε

Ö

gMD

•H^

Ο M·

Ö0>

Ö<O

•HO

p tó m-

3 r—1

3 «4

Ο -H

o

Ή

O OJ

+5 OJ

ö σι

3

ΦΜΟ

CQ tó

3 o

CD

<0

•3

no

•3

60

3 i-l

gji-l

CD OJ

tó

tófű

43

•d ö O

Ρ o

-ρ σι

3

3

3

3

3

+»

otó

3

CD <4

ö Ο O

ο O

OH

CD

ö

CD

Ö

3 O

öp

Ötó

ca H

O tó

HO

o ö tó

ötó

öH

CQ

CD

Q

3

rató

3 tó

tóS

«5

HB

Mtó

fflx><4

tó<4

tóO

tó

3

tó

3

tóH

CQ M

ε •rl

Ö s

•rl tó tó

-Ρ σι CÖ CM rHin 1-1 OJ <D r—1 ö

OO Stó r—1 H 3 CQ

-21HU 199481 Β

II» táblázat

Anaerob mikroorganizmus Antibakteriális spektrum MIC /ug/ml/ Teszt vegyület /példa száma/
	5·	30.
Bacteroides fragilis ATCC 23745	0,78	0,20
Bacteroides fragilis MR 2579	3,13	1,56
Bacteroides fragilis MR 2562	0,78	0,39
Bacteroides fragilis MR 2583	0,39	0,10
Bacteroides fragilis MR 2584	0,78	0,78
Bacteroides distasonis MR 2578	0,78	0,78
Bacteroides thetaiotaomicron MR 2588	1,56	0,78
Bifidobacterium adolescentis ATCC 15703	0,39	0,10
Clostridium botulinum MR 2611	0,10	0,013
Clostridium perfringens MR 2612	0,39	0,10
Clostridium moniliforme ATCC 25546	0,78	0,10
Pusobacterium varium ATCC 8501	12,5	-
Peptococcus prevotii ATCC 9321	1,56	0,39
Peptococcus variábilis ATCC 14955	0,78	0,20
Peptostreptococcus anaerobius MR 2743	0,39	0,013
Propionibacterium acnes ATCC 11828	0,78	0,78
Mycoplasma
Mycoplasma hominis MR 2952	0,10	0,10

2. In vivő gyógyászati hatékonyság

Az 5., 30., 65. és 66. példa szerint előállított (I) általános képletű pirido[3,2,1 -ij]-1 ,3,4-benzoxadiazin-származékok in vivő antibakteriális aktivitását Escherichia coli ML4707 Pseudomonas aeruginosa 4au542 és Streptococcus pneumoniae 6-001 által okozott halálos fertőzésen határozzuk meg. Mintegy 20 g testsúlyú ICR egereket a megfelelő bak22 tériumszuszp.enzió intraperitoneális befecskendezésével megfertőzünk. A tesztvegyületet g0 orálisan vagy szubkutáns úton adjuk be, a baktérium szuszpenzió befecskendezésével egy időben. A mortalitást 5 napon át megfigyeljük. ED₅₀ értéknek (mg/kg) azt a dózist tekintjük, amely az állatok 50%-át megvédi a fertőzés ojtozta elpusztulástól. Az eredményekét a III. táblázat tartalmazza:

-22HU 199481 Β

III. táblázat •Szisztémás fertőzés ellen, egéren kifejtett in vivő antibakteriális aktivitás /ΕΡ^θ, mg/kg/

Sakiérium

Vegyület

Escherichia coli ΜΙ4707

Pseudomonas aeruginosa 4au542

Streptococcus pneumoniae 6-001

	s.c.	p.D.	p.o.	p.o.
5. példa	0,06	0,11	13,4	10,3
30. példa	0,10	0,62	57,0	65,9
65. példa	-	1,12	-	-
66. példa	-	0,51	-	-

3. Akut toxicitás

Az 5., 6., 7., 16., 17., 18., 30., 36. és 56. sz. példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületek LD₅₀-je 2000 mg/kg feletti érték. Az akut toxicitást ICR egereken orális adagolás mellett határozzuk meg.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a Gram-pozitív, Gram-negatív baktériumok és mikoplazmák széles skálája ellen antimikróbás hatást fejtenek ki. A vegyületek különösen a különböző antibiotikumokkal (pl. penicillinek, cefalosporinok, aminoglikozidok, tetraciklinek stb.) szemben rezisztens mikroorganizmusok ellen hatékonyak.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek kis toxicitást mutatnak, míg antimikróbás hatékonyságuk erős és széleskörű. Az (I) általános képletű vegyületek szisztémás baktériumos fertőzésekkel szemben kifejtett védő hatása egéren nagyobb a kereskedelmi forgalomban levő szintetikus antibakteriális készítmények aktivitásánál. Fentiek miatt az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban eredményesen használhatjuk, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, valamint bakteroid mikroorganizmusok által. előidézett betegségek kezelésére vagy megelőzésére a humán- és állatgyógyászatban.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekkel pl. az alábbi mikroorganizmusok vagy egy vagy több alábbi mikroorganizmus által okozott betegségek kezelhetők és/vagy előzhetők meg: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococfcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Escherichia, Citrobacter, Campylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomo30 nas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusobacterium, Mycoplasma és más mikroorganizmusok.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy ezek hidrátját vagy szolvátját tartalmazó gyógyászati készítmények előállí40 tására.

A gyógyászati készítményeket a humán- és állatgyógyászatban orálisan vagy nem-orálisan, a szokásos adagolási módszerekkel adhatjuk be.

A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon kívül szokásos segédanyagokat, folyékony hígítószereket, kötőanyagokat, sikositóanyagokat, nedvesítőszereket stb. tartalmazhatnak. A hatóanya50 got pl. tabletta, szemcse, granuia, cukorral bevont tabletta, pór, kapszula, gél, száraz szirup, ampulla, szuszpenziő, folyadék, emulzió, kenőcs, paszta, krém, kúp stb. vagy más szokásos gyógyászati készítmény alakjában készíthetjük ki.

A gyógyászati készítmények továbbá a kioldódást késleltető adalékokat, a felszívódást gyorsító adalékanyagokat, felületaktív anyagokat és más szokásos adalékanyagoβθ kát tartalmazhatnak.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak, a készítmény össztömegére vonatkoztatva kb. 0,1—99,5 tömeg% — elő⁶⁵ nyösen 0,5—95 tömeg% — mennyiségben.

-23HU 199481 Β

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon kívül kívánt esetben eg> vagy több további gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa több tényezőtől (a kezelendő ember vagy állat típusától, testtömegétől, a kezelendő betegség súlyosságától stb.) függ és általában kb. 0,5—500 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 1—300 mg/kg testtömeg.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Kiindulási anyagok előállítása Referens példa

N-(3,4-difluor-2-hidroxi-fenil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észter előállítása

a) 500 mg 2,3-difluor-6-nitro-fenol 7 ml metanollal képezett oldatát 60 mg 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 414 mg nyers 2-amino-5,6-difluor-fenolt kapunk.

b) 414 mg fenti amin és 618 mg etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter elegyét nitrogén-atmoszférában 130°C-on 5 percen át hevítjük. A képződő kristályos maradékot etanollal eldörzsöljük és szűrjük. 590 mg 1+(3,4-dif luor-2-hid roxi-fen i 1) -amino-met ilén-malonsav-dietil-észtert kapunk. Op. 178—180°C, MS m/z:315 (M⁺). Az anyalúgból szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás és 20:1 arányú kloroform-aceton-eleggyel végrehajtott eluálás után további 59 mg kristályos anyagot nyerünk.

8-benzÍloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása (1. módszer)

c) 80 mg N-(3,4-difluor-2-hidroxi-fenil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észter, 70 mg vízmentes kálium-karbonát és 1,5 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez 30 μΐ benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexánnal mossuk és metanolból átkristályosítjuk, 90 mg N-(2-benziloxi-3,4-difluor-fenil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észtert kapunk, op.: 87°C, MS m/ /z:405 (M⁺).

d) 280 mg, az előző bekezdés szerint előállított malonát és 2,8 ml difenil-éter oldatát 250°C-on 30 percen át nitrogénatmoszférában .hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a reakcióelegyben képződő etanolt vákuumban eltávolítjuk. A sötétbarna oldatot szilikagél-oszlopra (10 g) visszük fel, majd egymás után benzollal, diklór-metánnal, és 30:1 arányú diklór-metán/aceton eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot n-hexán és etil-acetát elegyé24 vei mossuk. 90 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk. A termék a metanolos átkristályosítással készített analitikai tisztaságú mintája 200—201°C-on olvad, MS m/z:359 (M+).

8-benzlloxi-6,7-difluor-4-hldroxI-3-kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása (2. mádszer)

300 mg 6,7-difluor-4,8-dihidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észter és 6 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához keverés közben 308 mg vízmentes kálium-karbonátot, majd 145 μΐ benzil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 55— 66°C-on 11 órán át keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:20 arányú aceton-kloroform-eleggyel eluáljuk. 113 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 200—201°C, MS m/z:359 (M⁺), metanolos átkristályosítás után.

8-benziloxi-6,7-difluor-l-(N-formil-N-metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása

e) 410 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észter, 315 ml vízmentes kálium-karbonát és 10 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 260 mg O-(2,4-dinitro-fenil)-hidroxil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további

6,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 12 ml vizet adunk és az elegyet szobahőmérsékletten 3 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, előbb hideg vízzel majd éterrel mossuk. 405 mg l-amino-8-benziloxi-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 143—144°C. MS m/z:374 (M⁺). A termék analitikai tisztaságú mintáját metanolos átkristályosítással készítjük el.

f) 1,51 ml ecetsavanhidridhez 0°C-on 0,60 ml 98%-os hangyasavat adunk. Az elegyet 0°C-on 15 percen át, majd 50°C-on 15 percen keresztül keverjük, végül 0°C-ra hűtjük. Az oldathoz 400 mg, az előző bekezdés szerint előállított amin és 2,1 ml 98%-os hangyasav oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. 410 mg 8-benziloxi-6,7-dif luor-1 - (formil-amino) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 188—190°C, MS m/z:402 (M⁺).

g) 400 mg fenti formamid, 275 mg vízmentes kálium-karbonát és 17 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az elegyhez 0,19 ml metil-jodidot adunk és további 2,5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból

-24HU 199481 Β ⁴⁵ átkristályosítjuk. 335 mg 8-benziloxi-6,7-dif luor-1 - (N-formil-N-metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolÍn-karbonsav-etil-észtert kapunk, o|>.·. 180—181°C, MS m/z:416 (M⁺).

6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amÍno)-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav előállítása

h) 330 mg8-benziloxi-6,7-difluor-l-(N-formil-N-metil-amino) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 50 mg 5%-os palládium-szén-katalizátorielenlétében 14 ml kloroformban 4 órán áfluarogénezünk. A reakcióelegyet 14 ml metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrólepényt 1:1 arányú kloroform-metanol-eleggyel mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot etanolból átkrlstáiyosítjuk. 239 mg 6,7-difluor-l-(N-formil-N-metil-amino)-8-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 221—225°C (bomlás); MS m/z:326 (M⁺).

i) 210 mg fenti észter és 5(2 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 100°C-on nitrogénatmoszférában 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 0,16 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 168 mg 6,7-difluor-8-hidroxi-1- (metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsavat kapunk. A termék etanolos átkristályositással készített analitikai tisztaságú mintája 248—250°C-on olvad (bomlás), MS m/z:270 (M⁺).

1. példa

9.10- difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido- [3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsáv előállítása

105 mg 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinoÍin-karbonsav [a referens példa (i) bekezdés szerint előállított vegyülete], 150 mg paraformaldehid és 5 ml vízmentes dioxán elegyét 100°C-on nitrogénatmoszférában 3 órán át hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 20 ml dimetil-formamidot adunk és az elegyet 20 perces keverés után szűrjük. A szűrőlepényt dimetil-formamiddal mossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük és szűrjük. 97 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék dimetil-formamidos átkristályosítással készített analitikai tisztaságú mintája 290—292°C-on olvad (bomlás); MS m/z:282 (M⁺).

2. példa

9.10- difluor-2,3-dimetil-7-oxp-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, a referens példa (i) bekezdés szerint előállított 6,7-difIuor-8-hidroxi-l-(metiI-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbon46 sav, 1 ml 90%-os acetaldehid és 5 ml dioxán elegyét 100°C-on nitrogénatmoszférában 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 285—289°C, MS m/z:296 (M+).

3. példa

9.10- difluor-2-(hidroxi-metiI)-3-metil-7-oxo-2,3-dlhidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, a referens példa (i) bekezdése szerint előállított 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav, 45 μ! glikolaldehid-dietilacetál-és 7 mg pjridinium-p-toluol-szulfonát 2 ml vízmentes dioxánnal képezett elegyét nitrogénatmoszférában 5 órán át 110°C-on hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kristályos maradékot vízzel és metanollal mossuk. 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254—258°C (bomlás), MS m/z:312 (M+).

4. példa

9.10- difluor-2-[(dimetil-amino)-metil]-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-p-toluotszulfonát előállítása mg, a referens példa (i) bekezdés szerint előállított 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav, 37 mg dimetilamino-acetaldehid-dimetilacetál, 53 mg p-toluolszulfonsav-monóhidrát és 2 ml vízmentes dioxán elegyét 110°C-on nitrogénatmoszferában 17 órán át hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 232— 236°C (bomlás); FAB-MS m/z:340 (MH+).

Céltermékek

5. példa

9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-píperaziníl)-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, az 1. példa szerint előállított 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3.

2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 47 μΐ N-metil-piperazin és 3 ml vízmentes piridin elegyét 100— 110°C-on nitrogénatmoszférában 9 órán át melegítjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 268—269°C (bomlás), MS m/z:362 (M⁺).

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi táblázatban felsorolt (XX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

-25HU 199481 Β op Átkristályositó MS m/z oldószer

6	/1/	240-245 /boml./	MeOH	349 /MH+/X
7	/2/	237-239 /boml./	MeOH/CHCl^	362 /M+/
8	/3/	256-259 /boml./	DMP	425 /MH+/X
9	/4/	>300	EtOH/CHCl-j	349 /M+/
10	/5/	>300	DMP	377 /M+/
11	/6/	>300 /boml./	DM?	365 /M+/
12	/7/	238-242 /boml./	MeOH	377 /MH+/X
13	/8/	256-258	MeOH/CHCl^	363 /M+/
14	/9/	272-274 /boml./	EtOH	413 /MH+/X
15	/10/	270-275	h2o	393 /MH+/X
16	/11/	243-246	MeOH/CHl^	362 /M+/
17	/12/	242-244 /boml./	DMP	377 /MH+/X
18	/13/	251-252 /boml./	EtOH	391 /MH+/X
19	/14/	239-241 /boml./	EtOH	405 /MH+/X
20	/15/	266-268 /boml./	EtOH	365 /MH+/X
21	/16/	284-286 /boml./	DMP	350 /MH+/X
22	/17/	280-284 /boml./	MeOH/CHCl-j/Etgü	345 /MH+/X
23	/18/	220-222 /boml./	EtOH	391 /MH+/X

^XF4B-MS /í*AB = gyors atombombázásos tömegspektrometria/

24. példa

9-fluor-3-metil-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-plrido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, az 1. példa szerint előállított 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav,

31,1 mg 2-piperazinon, 31,8 g 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktán és 1 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyét nitrogénatmoszférában 130°C-on 28,5 órán át hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszer50 rel (szilikagél; 10:1,5 arányú kloroform-metanol-elegy) tisztítjuk és diklórmetán/metanol elegyből átkristályositjuk. 6,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 300°C felett, FAB-MS m/z:363 (MH+).

⁵⁵

A 2., 3. és 4. példában ismertetett eljárással készült vegyületekből az alábbi (XXI) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

-26HU 199481 Β

Példa sorszáma ^K • ÁtkrisOp tályoοθ sító ol- MS m/z dószer

25	/1/	CH3
26	/19/	ch3
27	/19/	-CHgOH
28	/19/	-ch2n/ch3/.

240-242 /borai./ MeOH 362 /M⁺/

203-206

229-231 /borai./

210-212

EtOH 376 /M⁺/ MeOH 393 /MH⁺/^X

MeOH 420 /MH⁺/^{X Σ} PAB-MS

29. példa

10- [3-(benziloxi-karbonil-amino)-l -pirrolidinil] 9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -lj] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, az 1. példa szerint előállított 9.10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 94 mg 3-(benziloxi-karbonil-amino)-pirrolidin és 3 ml piridin elegyét nitrogénatmoszférá¹ bán 100°C-on 3 órán át melegítjük. A piridint vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 36 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 227— 230°C, MS m/z:482 (M⁺).

30. példa

10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, a 29. példa szerint előállított 10- [3- (benziloxi-karbonil-amino) -1 -pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavat

2 ml dimetil-formamidban 10 mg 5%-os paLládium-szén-katalizátor jelenlétében 4,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 16mg

3Q cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 230— 234°C (bomlás), MS m/z: 348 (M⁺).

A 29. és 30. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi (XX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa sor- száma	R5R6N-	Op °C	Átkristályosító oldószer	MS m/z
31	/20/	286-288 /borai./	h2o	363 /MH+/3
32	/21/	269-273 /boml./	MeOH	377 /MH+/3
33	/22/	240-245 /borai./	MeOH	363 /MH+/3
34	/23/	262-265 /borai./	MeOH	377 /MH+/2
35	/24/	252-256 /borai./	EtOH	390 /M+/

^XFAB-MS

36. példa

10-(3,4-dimetil-l-piperazinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -i j ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, a 7. példa szerint előállított 9-fIuor-3-metil-10-(3-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 1 ml 98%-os hangyasav és 1 ml 35%-os formaiin elegyét 100— 1 IO°Con keverjük. A reakcióelegyet 2 órán át hevítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 1 n nátrium-hidroxid27

-27HU 199481 Β

-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert.vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályositjuk. 43mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 257— 259°C, FAB-MS m/z: 377 (MH⁴).

37. példa

9-fluor-10-(3-metoxi-l-pirrolidinll)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

100 mg, a 21. példa szerint előállított 9-fluor-10-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav és 10 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához 30 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 40 μΙ metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd további 30 mg 60%-os nátrium-hidrid-diszperziót és 40 μΐ metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 45?.C-on 3 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 2 ml hideg vizet és 2,3 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A szuszpenziót 100°C-on 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, ecetsavval semlegesítjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1: :9 arányú aceton-kloroform-eleggyel eluáljuk. 42 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 233—234°C, FAB MS m/z:364 (MH+) (metanolos átkristályosítás után).

38. példa

9-fluor-10-(4-metoxi-l -piperidinil )-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint készített 9-fluor-10-(4-hidroxi-l-piperidil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,152

-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavból a 37. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A kristályos termék 229— 233°C-on olvad (bomlás). MS: m/z:377 (M⁺) (kloroform és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után).

39. példa

10-(1,l-dloxIdo-4-tlomorfolinll)-9-fluor-3-me10 til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirldo [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előálIftása mg, a 11. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10- (4-fiomorfolinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij].-1,3,4-benzoxadiazin 15 -6-karbonsav és 5 ml diklór-metán szuszpenziójához 74 ing 70%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A m#20 radékot éterrel, diklór-metánnal, majd kloroform-metano, eleggyel mossuk és dimetii-formamidból átkristályositjuk. 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 300°C felett, MS m/z: 397 (M⁺).

40. példa

9-f luor-3-metil-10-(4-( 2-oxo-n-pr opil) -1 -piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] 3q -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 50 mg, a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10- (1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] Ί ,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 17 μΐ klór-aceton, 40 μΐ trietil35 -amin és 1 ml vízmentes' dimetil-formamid elegyét 80°C-on 3,5 órán át melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A kiváló csapadékot szűrjük és diklór-metán/ /metanol elegyből átkristályositjuk. 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 225— 229°C (bomlás); FAB-MS m/z:405 (MH⁺).

A 40. példában ismertetett'eljárással analóg módon az alábbi (XXII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa sor- száma	R70	Op. °C	Átkristályosító oldószer	FAB-MS m/z
41	/25/	223-226 /borai./	DMF	467 /MH+/
42	/26/	273-275 /borai./	EtOH	377 /MH+/
43	/27/	255-257 /boml./	EtOH	391 /MH+/
44	/28/	257-259 /borai./	EtOH	395 /MH+/
45	/29/	256-259 /borai./	h2o	407. /MH+/
46	/30/	236-238 /borai./	MeOH	389 /MH+/
47	/31/	275-276 /borai./	EtOH	484 /MH+/

-28HU 199481 Β

48. példa

10-{3- [ ( N-etil-N-metil-am Ino )-metfl] -1 -pirrolidlnil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 17. példa szerint készített 9-fluor-3-meti|-10-{3-[(metil-amino) -metil)-l-pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav és etil-jodid reakciójával, a 40. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A kristályos termék 210—225°C-on olvad (bomlás); FAB-MS m/z:405 (MH⁺) — kloroform, metanol és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után.

49. példa

10-[4-(3-karboxi-propionil)-l-piperazinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihldro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10- (1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihid ro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 21,6 mg borostyánkősavanhidrid, 40 μΐ trietil-amin és 4 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 80°C-on 2 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A kiváló terméket szűrjük és diklór-metán/metanol elegyből átkristályosítjuk. 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 257—259°C (bomlás); FAB-MS m/z:449 (MH⁺).

50. példa

10-(4-acetil-l-piperazinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10-(l-piperazinil)-7roxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,

4-benzoxadiazin-6-karbonsav és ecetsavanhidrid reakciójával, a 49. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A kristályos termék 294—296°C-on olvad (bomlás), FAB-MS m/z:391 (MH⁺) (diklórmetán és etanol elegyéből történő átkristályosítás után)

51. példa

9-fluor-3-metll-10-[4-(3-oxo-n-butil)-l-piperazlnil]-7-oxo-2,3-dihldro-7H-pirido[3,2,Í-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10-(1 -piperazinil )-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 36 μΐ metil-vinil-keton és 1 ml etanol elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 187— 189°C (bomlás); FAB-MS m/z:419 (MH+).

52. példa

9-f luor-3-metiI-10- [4-( szulfo-metil) -1 -piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadÍazin-6-karbonsav előállítása mg 35%-os formaiin, 32 mg nátrium-hidrogén-szulfit és 0,5 ml víz elegyét fél órán át 30°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 100 mg a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10-(1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin 6-karbonsavat és 15 ml nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 75°C-on egy órán át melegítjük, majd 2 ml etanolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük és 1:2 arányú víz-etanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyületet 260—263°C-on olvad (bomlás). ‘H NMR (D₂O) ő: 2,98 (3H, S), 3,05 (4H, m), 3,39 (4H, m), 3,84 (2H, S), 5,18 (2H, S), 7,55 (1H, d, J=13,4 Hz), 8,34 (ÍH, S).

53. példa

10- [4-(4-amino-benzil)-l-piperazinil] 9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

100 mg, a 47. példa szerint előállított 9-fluor-3-mettl-10- [4-(4-nitro-benzil)-l-piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-karboxidiazin-6-karbonsavat 1:1 arányú diklór-metán/metanol elegyben 10 mg 5%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 237—238°C (bomlás); FAB-MS m/z:454 (MH+).

54. példa

10- [3-(amino-metil )-l -pirrolidinil] -9-f luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirído [3,2, 1-ij] -1,3,4-benzoxadíazin-6-karbonsav előállítása mg 10- [3-(acetil-amino-metil)-l-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav (a 19. példa szerint előállított termék) és 2,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 100°C-on 3 órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd ecetsavval semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 177— 180°C (bomlás); FAB-MS m/z:363 (MH+).

55. példa j-f luor-8-hidroxi-7- (1 -Imid azol il) -1 - ( metil -amino)-4-oxo-l ,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav (intermedier) előállítása mg karbonil-diimidazolt keverés közben 50 mg, az (i) referens példa szerint előállított 6,7-difluor-8-hidroxi-l- (metil-amino) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav és 2 ml dimetil-formamid oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 80°C-on 5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A pH-t ecetsavval 5-re állít-29HU 199481 Β juk be. A kiváló csapadékot szűrjük és metanollal mossuk. 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por alakjában. FAB-MS m/z:319 (MH+); Ή-NMR (d₆-DMSO) 6: 2,82 (3H, s), 7,10 (ÍH, d, J= = 10,7 Hz), 7,61 (ÍH, d), 7,75 (ÍH, d), 8,62 (ÍH, s), 8,92 (ÍH, s), 15,33 (ÍH, széles).

56. példa

9-fluor-10-(l-imidazolil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, az 55. példa szerint előállított 6-fluor-8-hidroxi-7- (1 -imidazolil) -1 - (metil-am k no)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsavnak 1 ml 35%-os formaiin és 1 ml dioxán elegyével képezett szuszpenzióját 100—110°C-on másfél órán át hevítjük nitrogénatmoszférában. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanollal mossuk. Halványrózsaszín por alakjában 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 300°C felett olvad, FAB-MS m/z:331 (MH⁺).

A 9-fluor-10-(1 -imidazolil) -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavat az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav és imidazol dimetil-szulfoxidban végzett reakciójával is előállíthatjuk.

57. példa

9- fluor-10-(3-hidroxi-l-pirrolídinil)-3-metil-7-oxo-23-dihidro-7H-pirldo [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észter előállítása mg, a 21. példa szerint előállított 9-fluor-10- (3-hidroxi-1 -pirrolidinil) -3-metiI-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 8 mg vízmentes kálium-karbonát, és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 10,8 g benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kezeljük. 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 196— 198°C (bomlás); FAB-MS m/z:440 (MH+).

58. példa

10- (3-klór-l-pirrolidinil )-9-f luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benoxadiazin-6-karbonsav-benziI-észter előállítása mg, az 57. példa szerint előállított 9-fluor-10-(3-hidroxi-l-pirrolidinnil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észtert 0,2 ml tionil-kloridban oldunk és az oldatot 60°C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. 30

Az extraktumot vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 g szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 300°C felett, FAB-MS m/z:458 (MH+), 460 (MH+2)+.

59. példa

10-(3-klór-l-pIrrolidlnil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirÍdo [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

2,5 mg, az 58. példa szerint előállított 10- (3-klór -1 -pirrolidinil) -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pÍrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-behzil-észtert kloroformban 1 mg 5%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 269—272°C (bomlás); FAB-MS m/z:368 (MH+), 370 (MH+ +2)+.

60. példa

9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása fluoro-borán-intermedieren keresztül

a) 100 mg, az 1. példa szerint előállított

9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav és 1 ml 60%-os vizes fluor-bórsav elegyét 90°C-on 12 órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 110 mg nyers 9,10-dif luor-6-{ [ (difluoro-boril) -oxi] -karbonil}-3-metil-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxidiazin-7-ont kapunk, FAB-MS m/z: :331 (MH+).

b) 33 mg fenti borán-intermedier és 1 ml dimetil-szulfoxid oldatához keverés közben 15 μΐ N-metil-piperazint és 20 pl trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd liofilizáljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 28 mg 6-{[ (difluoro-boril)-oxi] -karbonil]-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-7-ont kapunk, op.: 228—230°C (bomlás), FAB-MS m/z:411 (MH+).

c) 5 mg fenti borán-intermedier és 1 ml 95%-os etanol oldatához 3μ1 trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük. A kapott 9-fluor-3-metil-10- (4-metil-1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav 268—269°C-on olvad (bomlás.

61. példa

9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2 ^-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása acetoxi-borán-intermedieren keresztül

-30HU 199481 Β

a) 100 mg, az 1. példa szerint előállított

9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,}-ij] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karbonsav, 1 ml ecetsavanhidrid és 100 mg triacetoxi-borán elegyét 140° C-on 15 percen át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal kezeljük és szűrjük. 138 mg 6-{[(diacetoxi-boríl)-oxi]· -karbonil]-9,10-difluor-3-metil-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-7-ont kapunk, FAB-MS m/z:411 (MH⁺).

b) 41 mg fenti borán-intermedier és 1 ml dimetil-szulfoxid oldatához 15 μΐ N-metil-peperazint és 20 μΐ trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd liofilizáljuk. A maradékot metanol-éter elegyből kristályosítjuk. 34 mg 6-{ [ (diacetoxi-borii) -oxi] -karbonilf9-fluor-3-metil-10- (4-metil-1 -piperazinil) -2,3-dihídro-7H-pirido [3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-7-ont kapunk. Op.: 156—157°C (bomlás), FAB-MS m/z:491 (MH+).

c) 5 mg fenti borán-intermediert 0,1 ml acetonban szuszpendálunk és 2,5 μΐ tömény sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük és 0,1 ml 95%-os etanolban oldjuk. Az oldathoz 2 μΐ trietil-amint adunk és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott

9- fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido (3,2,1 -ij] -1,3,4-benzóxadiazin-6-karbonsav 268—269°C-on olvad (bomlás).

62. példa

10- [3-(benziloxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,l-ij]-l ,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter előállítása

290 mg 10-[3-(benziloxi-karbonil-amino)- 1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] 1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav (a 29. példa szerint előállított vegyület), 130 μΐ pivaloiloxi-metil-klorid, 166 mg vízmentes kálium-karbonát és 10 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 45°C-on 8 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, a diklór-metános oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. 325 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185— 188°C, FAB-MS m/z:597 (MH+).

63. ' példa

10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,2,1 -lj] -1,34-benzoxadiazln-6-karbonsav-plvaloiloxi-metil-észter előállítása

A cím szerinti vegyületet 200 mg, a 62. példa szerint előállított 10-[3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7· -oxo-2,3-dihidro-pirido[3,2,l-ij] -1,3,4-benz58 oxadiazin-6-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észterből, a 30. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A termék etil-acetát és n-hexán eleggyel történő átcsapás után halványbarna port képez. *H NMR (CDCI₃) ő: 1,22 (9H, s), 1,6-2,4 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,3-4,0 (5H, m), 4,98 (2H, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (IH, d, J=14,4 Hz), 8,37 (IH, s); FAB-MS m/z:463 (MH+).

64. példa

10-[3-(benzlloxi-karbonil-amlno] -1 -pirrolidinil ] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -íj] -l,3,4-benzoxadiazín-6-karbonsav-etil-észter előállítása . 337 mg 10-[3-(benziloxi-karbonil-amino)- 1-pirrolidinil]-9-f Iuor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin -6-karbonsav (a 29. példa szerint előállított vegyület), 84 μΐ etil-jodid, 193 mg vízmentes kálium-karbonát és 12 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 45°C-on 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopra visszük fel és 20:1 arányú kloroform-aceton eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 271 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 204-207°C, FAB-MS m/z:511 (MH+).

65. példa

10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-etil-észter előállítása

200 mg, a 64. példa szerint előállított 10-[3-(benziloxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-ka rbonsav-etil-észtert 25 ml kloroform és 10 ml metanol elegyében 120 mg 5%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében 23 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagél-oszlopra visszük fel és 4:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilikagél; 3:1 arányú kloroform-metanol elegy) és etanolos átkristályosítássai tisztítjuk. 71 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 187— 192°C (bomlás); FAB-MS m/z:377 (MH+).

66. példa

10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9*fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benz oxadiazin-6-karbonsav-hidroklor id előál I í tás a mg, a 30. példa szerint előállított 10-(3-amino-l-pirrolídinil)-9-fluor-3-metÍl - 7 -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 - ij] - 1,3,431

-31HU 199481 Β

-benzoxadiazin-6-karbonsav 1 ml vízzel képezett oldatának pH-ját 6 n sósavval 1-re állítjuk be. Az átlátszó oldatot liofilizáljuk és a maradékot 1:2 arányú νίζ-etanol-elegyből kristályosítjuk. 19 mg cím szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 226—228°C (bomlás).

67. példa

9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pírido-j3,2,l-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-hidroklorid előállítása

A cim szerinti vegyületet a 66. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Op.: 264—266°C (bomlás).

68. példa

9-fluor-3-metll-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-nátriumsó előállítása mg, a 9. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavat 0,4 ml vízben szuszpendálunk, majd keverés közben 40 μΐ 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az átlátszó oladatot lio60 filizáljuk és a maradékot 1:4 arányú víz-etanol elegyből kristályosítjuk. 12 mg cím szerinti sót kapunk, op.: 300°C felett.

69. példa

9-fluor-3-(2-fluor-etll)-10-(4-metil-l-plperazinÍl)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pÍrido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a referens példa (f) bekezdése szerint készített, 8-benziloxi-6,7-difluor-l-(formil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észterből kiindulva, a referens példa (g), (h) és (i) bekezdéséből (metil-jodid helyett l-bróm-2-fluor-etánt alkalmazunk) valamint az 1. és 5. példából álló reakció-sorozattal állítjuk elő. A kristályos cím szerinti vegyület 220—224°C-on olvad, MS m/z:394 (M⁺) (metanolos átkristályosítás után).

70—77. példa

Az 1. példa szerint előállított vegyületből, az 5. vagy a 29. és 30. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi (XX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa sor- száma	r5r5k-	Op °C	Átkristályosltó oldószer	PAB-MS m/z
70	/32/	262 /boml./	MeOH	432 /MH+/
71	/33/	221-230 /boml./	EtOH/hexane	379 /MH+/
72	/34/	240-245 /boml./	EtOH/hexane	365 /MH+/
73	/35/	253-255 /boml./	MeOH/ether	425 /MH+/
74	/36/	240-241	MeOH	363 /MH+/
75	/37/	>300 /boml./	E t OH/CHC1.J /hexane	363 /Iffl7
76	/36/	220-223 /boml./	EtOH	453 /ΜΗ7
77	/39/	211-214 /boml./	EtOH/CHCLj	391 /MH+/

Az 1. példa szerinti vegyületből kiindulva, az 5. vagy a 29. és 30. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

10- [3-(amino-metil)-4-metil-1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,

2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10-(3-[(etil-amino)-metil] -4-metil-1 -pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazÍn-6-karbonsav;

10- [3- (amino-metil)-4-klór-1 -pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10-[3-(amino-metil)-4-fluor-l-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3, 2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 10-{3-klór-4- [(metil-amino)-metil] -1 -pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pi32 rido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbon50 sav;

10-(3-fluor-4- [ (metil-amino)-metil] -1-pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10-{3-klór-4- {(etil-amino)-metil] -1-pirrolidinil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 10-(3- [(etil-amino)-metil] -4-f luor-1 -pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piri„ do [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; ⁰⁰ 10-[3-metoxi-4-(metil-amino)-l-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- [3- (etil-amino) -4-metoxi-1 -pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

-32HU 199481 Β

10-(3-hidroxi-4-metoxi-1-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-b^nzo3(adiazin-6-karbonsav;

10- (3-amino-4-klór-1 -pirrolidinil) -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 10-(3-amino-4-fIuor-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metiI-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -í,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- [3-klór-4- (metil-amino)-1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- [3-fluor-4- (metil-amino) - 1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- [3-hidroxi-4-(metil-amino)-1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2, l-ij ]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav.

78. példa

10-{3- [(4-amino-benzll)-amino] -1 -pírról Idínil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 47. és 53. példában ismertetett eljárással analóg módon, 10- (3-amino- 1-pirrolidinil )-9-f luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavból kiindulva állítjuk elő (utóbbi vegyületet a 30. példa szerint állítjuk elő). Op.: 180—182°C (bomlás); FAB-MS m/z:453 (MH+).

79. példa

9*fluor-10-{3-[(dimetil-amino)-metilidén-amino] -1 -pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása mg, a 30. példa szerint előállított 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benz. oxadiazin-6-karbonsav és 6 «pl N,N-dimetil-formamid-dimetilacetál 0,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 8,5 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, dimetil-formamiddal és éterrel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 218—220°C-on olvadó (bomlás) halványsárga kristályok alakjában. FAB-MS m/z:404 (MH+).

80. példa

9-fluor-3-metil-10-(4-metll-l-pírrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-nátriumsó előállítása

520 mg 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavat 2,88 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk. 555 mg halványsárga port kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. 475 mg cím szerinti nátriumsót kapunk, amelyet vákuumban 80°C-on 2 napon át szárítunk. Op.: 252— 254°C (bomlás). FAB-MS m/z:385.

81. példa

Alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk, a gyógyszergyártás ismert módszereivel.

Komponens Mennyiség mg/kapszula

9-fluor-3-metiI-10-(4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3(2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav 200

Luviskol (vízoldható poli/vinil-pirrolidon) 20

Mannit 20

Talkum 15

Magnézium-sztearát 2 össztómeg 257 mg

82. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk, a gyógyszergyártás ismert módszereivel: Komponens Mennyiség, mg/tabletta

9-fluor-3-metiI-10- (4-metil-1 -piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4benzoxadiazin-6-karbonsav 200

Keményítő 44

Karboxi-metil-cellulóz-kálcium 30

Kristályos cellulóz ' 40

Magnézium-sztearát’ 6 össztómeg 320

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (98)

1. Eljárás (I) általános képletű triciklikus vegyületek (mely képletben R¹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (2—7 szénatomos)alkanoiloxi-(l —

4 szénatomos) alkil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;

R² jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport

R³ jelentése hidrogénatom;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil) vagy di-(l— 4 szénatomos alkil)-amino-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;

X jelentése halogénatom;

R⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R⁶ jelentése di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy

R⁸ és R® a szomszédos nitrogénatommal együtt amelyhez kapcsolódnak, valamely szénatomján adott esetben hidroxil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal és/vagy 1—4 szénatomos amino-alkil-, (1—4 szénatomos)alkanoil-amino-(l—4 szénatomos alkil)-, mono-(l—4 szénatomos alkil)- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)-, amino-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-, benziloxikarbonil-amino-csop.orttal, halogénatommal, pirrol-l-il- vagy Ν-(1—4 szénatomos alkil) -piperazino-csoporttal 33

-33HU 199481 Β j 63 j egyszeresen vagy kétszeresen helyettesí; tett pirrolidino-, piperidino-, morfolinoj vagy tiomorfolinocsoportot képez, mely utóbbi adott esetben dioxidja alakjában fordul elő;, vagy valamely szénatomján adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján adott esetben 1—5 szénatomos alkil-, oxo-alkil-, halogén-alkil-, karboxi-alkil-, az alkil- vagy alkenilcsoportban max. 5 C atomot tartalmazó fenil-oxo-alkil-, (nitro-fenil)-alkil-, hidroxi-alkil- vagy alkenilcsoporttal, (amino-fenil)-alkil-csoporttal, oxo- és karboxilcsoportot tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy szulfometilcsoporttal helyettesített, vagy a 3-as szénatomon oxocsoportot viselő pi[ perazinocsoportot; vagy adott esetben 1 —

4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot, vagy homopiperazinoj csoportot, vagy egy C atomos N- (amino·

-benzil)-amino-csoporttál vagy dimetilamino-metilidén-amino-csoporttal helyettesített piridino-csoportot képez) és gyógyászatilag alkalmas sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal . jellemezve, hogy

a) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és X jelentése a fent megadott; X’ halogénatomot képvisel és a jelenlevő amino-, hidroxi- és/ /vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R⁵ és R⁶ a fenti jelentésű), majd a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk; vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R⁵, R⁶ és X jelentése a fent megadott és a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok adott esetben .védettek lehetnek) valamely (VI) általános képletű karbonil-vegyülettel (mely képletben R³ és R⁴ jelentése a fent megadott) vagy polimerjével, acetáljával, ketáljával vagy enol-éterével reagáltatunk, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk;

majd ezt követően kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) az -NR⁵R⁸ heterociklusos csoportban a fent meghatározott alkil-, alkenil- vagy acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet N-alkilezzük, -alkenilezzük vagy -acilezzük; vagy (ii) az NR⁵R® csoport helyén valamely szénatomján mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített heterogyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy helyettesítetlen amino-alkil- vagy (kis szénatomszámú) alkil-amino-alkil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített heterogyűrűt 34 tartalmazó (I) általános képletű vegyűletbe kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be; vagy (iii) az -NR^SR® csoport helyén 6-tagu, ₅ -SO₂- csoportot magábanfoglaló heterociklikus csoportot, azaz tiomortolin-dioxid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, tiomorfolincsoportot tartalmazó (I) általános

10 képletű vegyületet oxidáljuk; vagy (iv) szabad amino- vagy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, védett amino- vagy karboxilcsoportot vagy csoportojg kát tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk; vagy (v) az -McR⁶ csoport helyén halogén-pirrolidino-csoportot tartalmazó (I) általa20 nos képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, hidroxi-pirrolídino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — amelyben R¹ valamely, a tárgyi körben megadott karboxi-védőcsoportot jelent — halogé25 nézzük és kívánt esetben az R¹ védőcsoportot lehasítjuk; vagy (vi) az -NR⁵R⁶ csoport helyén p-amino-benzil-piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása ese30 tén, a megfelelő, nitrocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot redukáljuk; vagy (vii) a 10-es helyzetben egy C atomján (XIV) képletű csoporttal helyettesített pirro35 lidino csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R⁵⁰és R⁵¹ jelentése külön-külön metilcsoport) a megfelelő, aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet a (VII) képletű formamid40 -vegyület (mely képletben R³⁰ és R⁵¹ jelentése a fent megadott) valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy (viii) R¹ helyén valamely, a tárgyi körben megadott karboxil-védőcsoportot tártaiig mazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (I) általános képletű karbonsavat észterezünk; vagy (ix) az -NR⁵R⁶ csoport helyén 3-[N-(amino-benzil)-amino] -pirrolidino-csoportot tar50 talmazó vegyületek előállítása esetén egy 3-amino-vegyületet nitrobenzilezünk, majd redukálunk és/vagy egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, hidráttá vagy szolváttá vagy egy só hid55 rátjává vagy szolvátjává alakítunk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) vagy b) eljárást elvégezzük, majd kívánt esetben az (i) — (vi) ⁶⁰ és/vagy (viii) utólagos lépést is és/vagy a sóképzést is.

(Elsőbbség: 1986.09.12.)

3. Az 1—2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, X helyén fluoratomot tartalmazó

65 (I) általános képletű vegyületek előállításá-34HU 199481 Β ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1986.09.12.)

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R² helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

6. Az 1—5 igénypontok bármelyike szerinti eljárás R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

7. Az l., 2. vagy 3—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

8. Az I. vagy 3—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R⁵R°N- csoport helyén 4-metil-piperazino-csoportot tartalmazó (1)' általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

9. Az 1. vagy 3—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R⁵R®N- csoport helyén 3-amino-pirrolidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazÍn-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-lO- (1-piper azinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,2,1 -ij) -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület .vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(3-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3 -dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(3-fenil-1-piperaz inil)-7-ΟΧΟ-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiázin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-{3- [(metil-amino)-metil] -1-pirrolidinil}-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fIuor-3-metil-10-{3- [ (etil-amino)-metil] -1-pirrolidinilJ-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmás sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3-amino-1-pirrolidinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986,09.12.)

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3- (metil-amino) -1 -pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3-(etil-amino)-1-pirrolidinil] -7 -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyületek vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3,4-dimetil -1 -piper az inil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jel·

-35HU 199481 Β lemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3-metoxi-l -pírról idinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4-(3-oxo-n-butil)-l-piperazinil J -7-oxo-2,3-aihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,

4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület' vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfejelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4-(szulfo-metil)-l-piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-dinátriumsó vagy e vegyület hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4- (4-amino-benzil)- 1-piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,

4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.).

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metiI-10- [4-(4-amino-benzil )-l -piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3-(amino-metil)-1-pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(1-imidazol il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(4-etil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület és sói hidrátjai vagy 36 szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, (Elsőbbség: 1986.09.12.)

28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-lO- [4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ijJ-l,3,

4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (4-metil-1 -imidazolil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előálllítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

30. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-{3-metil-4- [ (metil-amino) -metil] -1-pírról idínil}-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,

2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3- (amino-metil) -4-metil-1 -pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-{3- [(etil-amino)-metil]-4-metill-pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

33. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3- (aniino-metil) -4-klór-1 -pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

34. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-[3- (amino-metil)-4-fluor-1-pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiidulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

-36HU 199481 Β

35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-{3-klór-4-[(metil-amino)-metil)-I-pirrolidinil}-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e ve- 5 gyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

36. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-flu- 10 or-3-metil-10-(3-fluor-4- [ (metil-amino) -metil] -l-pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1 ,-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói vagy hidrátjai vagy szolvátjai 15 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség:. 1986.09.12.)

37. Az 1, igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-[3-klór-4- [ (etil-amino) -metil] -l-pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido{3,

2.1- ij]-l,3,4-henzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

38. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-{3- [ (etil-amino) -metil] -4-fluorl-pirrolidinil}-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2.1- ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

39. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,

4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

40. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3-metil-4- (metil-amino) -1 -pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

41. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-[3-(etil-amino)-4-metoxi-l-pirrolidinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij]

-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

42. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-oxo-(3-hidroxi-4-metoxi-l-pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] 70

-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállításává, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

43. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(3-amino-4-klór-1-pirrolidinil )-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-fj] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

44. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluoc-3-metil-10- (3-amino-4-fluor-1 -pirrolidinil) -7-öxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói

20 hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

45. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3-klór-4-(metil-amino)-1-pirro25 lidinil] -7-oxo-2,3-dihidro [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anya30 gokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

46. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-[3-fluor-4- (metil-amino) -1-pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihÍdro-7H-pirido [3,2,135 -ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbb40 ség: 1986.09.12.)

47. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4-(amino-metil)-1-piperidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 - ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyásza45 tilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szplvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

48. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-flu50 or-3-metil-10-(4-hidroxi-l-piperidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jelle55 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

49. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4- (1-pirrolil)-1-piperidil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij] -1,3,4-benz„ oxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag ⁶⁰ alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

50. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-flu⁶⁵ or-3-metil-10-(l-homopiperazinil)-7-oxo-2,337

-37HU 199481 Β

-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

51. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3-hidroxi-1-pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxa diazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

52. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4- (n-propil) -1 -piperazinil J -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

53. Az 1, igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-lÖ- [4- (2-fluor-etil) -1 -piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

54. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4- (karboxi-metil)-l-piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,

3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

55. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (4-allil-1 -piperazinil )-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

56. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(1,1 -dioxido-4-tiómorfolini]) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

57. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4-(2-oxo-n-propil) -1 -piperazinil ] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

58. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(3-klór-l-pirrolidinil)-7-oxo-2,338

-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

59. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,

3-dihÍdro-7H-pirldo [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

60. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (4-amíno- I-piperidil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

61. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 9-fluor-3-metil-10- [4- (metil-amino)-1 -piperidil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-plrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

62. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4- (etil-amino)-l-piperidil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benz. oxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

63. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluof-S-metil-lO- [3- [ (N-etil-N-metil-amino) -metil] -1 -pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

64. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9- fluor-3-metil-10-(3-amino-4-hidroxi-1 -pirrolidinil )-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

65. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-lO-[3-hidroxi-4- (metil-amino) -1-pirroli din i 1] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

-38HU 199481 Β

66. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fIuor-3-metil-l0-(4-tiomorfolinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbönsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

67. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxa diazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.Q9.12.) .

68. Az 4. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3- (acetil-amino-metil) -1 -pirrolidinil] -7;Oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

69. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-]N- [2- (dimetil-amino) -etil] -N-metil-amino]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,

2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

70. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3-oxo-1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

71. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-2-(hidroxi-metil) -10- (4-metil-1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

72. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-2- [(dimetil-amino)-metil] -10-(4-metil-1-piperazinil )-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

73. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-[3- (benziloxi-karbonil-amino) -1-pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e ve

74 gyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

5 74. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (4-fenacil-l-piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrát10 j^a> vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

75. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4-(4-nitro-benziI)-l-piperazi₁₅ nil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,

3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindu2o lási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

76. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [4- (3-karboxi-propionil) -1 -piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] 25 -¹·³·⁴ -benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

77. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil -10- (4-acetil-1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag al35 kalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

78. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-flu₄₀ or-3-metil-lO- (4-metoxi-l-piperidil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat

45 alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

79. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-2,3-dimetil-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,2,1-ij] -1,3,

50 4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói V*agy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulá. si anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség:

55 1986.09.12.)

80. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-2,3-dimetil-3-metil-10- (1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hid⁶⁰ rátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

81. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-[3- (benziloxi-karbonil-amino) 65 -1-pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H^:pirido39

-39HU 199481 Β [3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-etil-észter vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

82. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3-amino-l-pirrolidinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09:12.)

83. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3-hidroxi-l-pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észter vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

84. Az k igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-klór- (3-klór-1 - pirrolidinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-ben zoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észter vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

85. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3- (benziloxi-karbonil-amino) -1 -pirolidinil ] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

86. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-flüor-3-metil-10-(3-amino-l-pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter ^vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.09.12.)

87. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-{3- [(4-amino-benzil)-amino] -1-pir rolidinil}-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

88. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-{3- [ (dimetil-amino) -metilidén-amino]-l-pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-ben zoxa dia zin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy 40 a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

89. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- [3-(4-metil-1-piperazinil-1-pirrolidinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

90. Αζ 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10- (3-amino-3-metil-1 -pirrol idinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

91. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil- 10-transz-3-amino-4-metil-1 -pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

92. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(transz-3-amino-4-fenil-1-pirrolidinil )-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

93. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-13-metil-3- [(metil-amino)-metil]

-1 -pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

94. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-[transz-3- [ (metil-aminő)-metil] -4-fenil-1 -pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

95. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(transz-3-amino-4-metoxi-l-pirrolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1•ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)

96. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-fluor-3-metil-10-(transz-3-amino-4-hidroxi-l-pir-40HU 199481 Β rolidinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy e vegyület vagy sói hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.09.09.)

97. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet (mely képletben R‘, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és X jelentése az

1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy egy (I) általános képletű vegyület vagy sója hidrátját vagy szolvátját inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel öszszekeverjük és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk. (Elsőbbség: 1987.09.09)

98. A 97. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1—96. igénypontok bármelyikében meghatározott végterméket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987.09.09.)