JPS62175484A - イソオキサゾロ−ピリド−フエノキサジン及びイソチアゾロ−ピリド−フエノキサジン誘導体 - Google Patents
イソオキサゾロ−ピリド−フエノキサジン及びイソチアゾロ−ピリド−フエノキサジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は新規な抗菌物質に関する。
〈発明の構成〉
本発明は新規な抗菌物質及びより特には式:(【)
これはその互変異性型(II)となり得るものとする、
(II) 但し、Bは酸素又は硫黄であり;そしてRは1個又はそ
れ以上の水素、ハロゲン、ハロー及びヒドロキシ置換誘
導体も含めたC、乃至C4アルキル、カルボキシル、式
−Y −R。
(II) 但し、Bは酸素又は硫黄であり;そしてRは1個又はそ
れ以上の水素、ハロゲン、ハロー及びヒドロキシ置換誘
導体も含めたC、乃至C4アルキル、カルボキシル、式
−Y −R。
C式中、−Y−は−〇−又は−8−でありR1は水素又
はC1乃至C4アルキルである)を有する基、及び式:
C式中、R2及びR3はそれぞれ独立して水素又はC1
乃至C4アルキルである)ヲ有するアミン基であシ、R
は芳香族環の2個の隣接炭素原子と結合したメチレンジ
オキシ基ともなシ得る;2は式: (式中、R4は水素、C1乃至C4アルキル又はヒドロ
キシ置換C。乃至C4アルキルであり、R5はアルキル
又はヒドロキ装置ics乃至C4アルキル、アミノ基、
モノ−(C。
はC1乃至C4アルキルである)を有する基、及び式:
C式中、R2及びR3はそれぞれ独立して水素又はC1
乃至C4アルキルである)ヲ有するアミン基であシ、R
は芳香族環の2個の隣接炭素原子と結合したメチレンジ
オキシ基ともなシ得る;2は式: (式中、R4は水素、C1乃至C4アルキル又はヒドロ
キシ置換C。乃至C4アルキルであり、R5はアルキル
又はヒドロキ装置ics乃至C4アルキル、アミノ基、
モノ−(C。
−C4)アルキルアミノ又はジー(CI−C4)アルキ
ルアミノである)を有するアミン基であり;別の形では
Zは5乃至7個のそして好ましくは5乃至6個の原子を
持つ脂肪族複素環式環並びにその置換誘導体となり得る
、脂肪族複素環式環は好ましくはS10、N及びその組
合わせから成る群から選ばれた1又は2個のへテロ原子
と両会の炭素原子を有している、本発明によれば脂肪族
複素環式環は式: 〔式中、R6は式−(CH2) n−(但しnは2又は
3である)の基及び式−(CH2)n−R7−CH2−
(但しnは1又は2であり、R7は−8−1−0−及び
−N−より成る群から選ばれたものである)の基から選
ばれたものである〕を有する、又置換体が1個又はそれ
以上のC1乃至C4アルキル基、ヒドロキシ置換C。乃
至C4アルキル基、アミノ置換C1乃至C4アルキル基
、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、ハロフェニル、1
乃至4個の炭素原子を持ったアルカノイルアミ ド基、
式: (式中、R11及びR8はそれぞれ独立して水素、cl
乃至C4アルキルから成る群から選ばれたものである)
を有するアミン基である上述の脂肪族複素環式環の置換
誘導体も含まれるものとする; を有するフェノキサジン誘導体に関する。
ルアミノである)を有するアミン基であり;別の形では
Zは5乃至7個のそして好ましくは5乃至6個の原子を
持つ脂肪族複素環式環並びにその置換誘導体となり得る
、脂肪族複素環式環は好ましくはS10、N及びその組
合わせから成る群から選ばれた1又は2個のへテロ原子
と両会の炭素原子を有している、本発明によれば脂肪族
複素環式環は式: 〔式中、R6は式−(CH2) n−(但しnは2又は
3である)の基及び式−(CH2)n−R7−CH2−
(但しnは1又は2であり、R7は−8−1−0−及び
−N−より成る群から選ばれたものである)の基から選
ばれたものである〕を有する、又置換体が1個又はそれ
以上のC1乃至C4アルキル基、ヒドロキシ置換C。乃
至C4アルキル基、アミノ置換C1乃至C4アルキル基
、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、ハロフェニル、1
乃至4個の炭素原子を持ったアルカノイルアミ ド基、
式: (式中、R11及びR8はそれぞれ独立して水素、cl
乃至C4アルキルから成る群から選ばれたものである)
を有するアミン基である上述の脂肪族複素環式環の置換
誘導体も含まれるものとする; を有するフェノキサジン誘導体に関する。
か\る複素環式基の代表例はピペラジニル基、ピペリジ
ニル基、ヒロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリ
ノ基及びホモピペラジニル基(即ちヘキサヒドロ−1−
H−R4−ジアゼピニル)である。
ニル基、ヒロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリ
ノ基及びホモピペラジニル基(即ちヘキサヒドロ−1−
H−R4−ジアゼピニル)である。
本明細書中では用語“ハロゲン1はクロロ、ブロモ、フ
ルオロ及びヨード基を指し、用語“CI乃至C4アルキ
ル“はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等を含む低級アルキル基を指す。カルボキシルとは−
COOHを指し、メチレンジオキシは一〇−CH2−0
−基を指す。用語゛アミノ゛は−NH2を指す。用語゛
′アルカノイルアミドは式R,,CN−(但しRIGは
C!乃至C3アルキルである)の置換体であり、そして
アセトアミドを包含するがそれに限定されるものではな
い。
ルオロ及びヨード基を指し、用語“CI乃至C4アルキ
ル“はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等を含む低級アルキル基を指す。カルボキシルとは−
COOHを指し、メチレンジオキシは一〇−CH2−0
−基を指す。用語゛アミノ゛は−NH2を指す。用語゛
′アルカノイルアミドは式R,,CN−(但しRIGは
C!乃至C3アルキルである)の置換体であり、そして
アセトアミドを包含するがそれに限定されるものではな
い。
本発明の好ましい化合物は次式:
但し、Bは酸素又は硫黄であり;そしてRは1個又はそ
れ以上のハロゲン、メチレンジオキシであり、そして2
は上述の様なピペラジニル又は置換ピペラジニル、アミ
ンピロリジニル、置換ピロリジニル又は置換アミンピロ
リジニルである、を有する化合物である。
れ以上のハロゲン、メチレンジオキシであり、そして2
は上述の様なピペラジニル又は置換ピペラジニル、アミ
ンピロリジニル、置換ピロリジニル又は置換アミンピロ
リジニルである、を有する化合物である。
本発明の化合物のキラル中心は“R゛又は“S′″配置
のいずれをもとり得る。
のいずれをもとり得る。
Bが酸素であるか−る好ましい化合物の典型例は6−(
1−ピペラジニル)−7−フルオロ−IQll−ジヒド
ロ−9H−インオキサゾロ[4,’ 5’ :へ6〕ピ
リド[L2,3−mn ]]フェノキサジンー310−
ジオン6〜(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−フ
ルオロ−IQll−ジヒドロ−9H−インオキサゾロC
4’5’:a6)ピリド〔La3−mn :]]フェノ
キサジンー310−ジオン6−(3−N−エチルアミノ
メチルピロリジン−1−イル)−7−フルオロ−10,
11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4’5’:5
,6)ピリド[L2.3−mn]フェノキサジン−31
0−ジオン、6−(3−アミノ−1−ピリジニル)−7
−フルオロ−Iへ11−ジヒドロ−9H−イソオキサゾ
0[:4.’5’:fi6)ピリド[La3−mn]フ
ェノキサジン−310−ジオン、6−(3−メチル−1
−ピペラジニル)−47−ジフルオロ−IQll−ジヒ
ドロ−9H−インオキサゾロ[4’5’16)ピリド[
1,a3−mn)フェノキサジン−’JIO−ジオン、
6−(3−アミノ−4−メチル−1−ピロリジニル)−
a7−ジフルオロ−Hll−ジヒドロ−9H−インオキ
サゾロ(4’5’:へ6〕ピリド〔La3−mn:]]
フェノキサジンー310−ジオン37−シフルオロー6
−(1−ピペラジニル)−1QII−ジヒドロ−9H−
イソオキサゾロ〔4:5’:へ6〕ピリド〔La3−m
n)フェノキサジン−’410−ジオン、47−シフル
オロー6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1QI
I−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4’5’:5,
6)ピリドCL2,3−mn)フェノキサジン−QIO
−ジオン、37−シフルオロー6−(3−アミノ−1−
ピロリジニル)−1Q11−ジヒドロ−9H−イソオキ
サゾロ〔夷’5’:56)ピリド[L2,3−mn、:
Iフェノキサジン−9,10−ジオン、6−f3−アミ
ノメチル−4−クロロ−1−ピロリジニル)−a7−ジ
フルオロ−1Q11−ジヒドロ−9H−イソオキサゾロ
[<5’16)ピリド(L2,3−mn〕フェノキサジ
ン−c410−ジオン、1,3.7−ドリフルオロー6
−(1−ピペラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H
−インオキサゾl:IC4:5’16)ピリド[: L
a3−mn :]]フェノキサジンー310−ジオンL
a、7− )リフルオロ−6−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサ
ゾロ(4’5’:へ6〕ピリド[L2,3−mn)フェ
ノキサジン−910−ジオン、La5−トリフルオロ−
6−(3−アミノ−1−ピロリジニル) −10゜11
−ジヒドロ−9H−イソオキサゾロ[4,’5’:56
:)ピリド[La3−mn)フェノキサジン−910−
ジオンである。
1−ピペラジニル)−7−フルオロ−IQll−ジヒド
ロ−9H−インオキサゾロ[4,’ 5’ :へ6〕ピ
リド[L2,3−mn ]]フェノキサジンー310−
ジオン6〜(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−フ
ルオロ−IQll−ジヒドロ−9H−インオキサゾロC
4’5’:a6)ピリド〔La3−mn :]]フェノ
キサジンー310−ジオン6−(3−N−エチルアミノ
メチルピロリジン−1−イル)−7−フルオロ−10,
11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4’5’:5
,6)ピリド[L2.3−mn]フェノキサジン−31
0−ジオン、6−(3−アミノ−1−ピリジニル)−7
−フルオロ−Iへ11−ジヒドロ−9H−イソオキサゾ
0[:4.’5’:fi6)ピリド[La3−mn]フ
ェノキサジン−310−ジオン、6−(3−メチル−1
−ピペラジニル)−47−ジフルオロ−IQll−ジヒ
ドロ−9H−インオキサゾロ[4’5’16)ピリド[
1,a3−mn)フェノキサジン−’JIO−ジオン、
6−(3−アミノ−4−メチル−1−ピロリジニル)−
a7−ジフルオロ−Hll−ジヒドロ−9H−インオキ
サゾロ(4’5’:へ6〕ピリド〔La3−mn:]]
フェノキサジンー310−ジオン37−シフルオロー6
−(1−ピペラジニル)−1QII−ジヒドロ−9H−
イソオキサゾロ〔4:5’:へ6〕ピリド〔La3−m
n)フェノキサジン−’410−ジオン、47−シフル
オロー6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1QI
I−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4’5’:5,
6)ピリドCL2,3−mn)フェノキサジン−QIO
−ジオン、37−シフルオロー6−(3−アミノ−1−
ピロリジニル)−1Q11−ジヒドロ−9H−イソオキ
サゾロ〔夷’5’:56)ピリド[L2,3−mn、:
Iフェノキサジン−9,10−ジオン、6−f3−アミ
ノメチル−4−クロロ−1−ピロリジニル)−a7−ジ
フルオロ−1Q11−ジヒドロ−9H−イソオキサゾロ
[<5’16)ピリド(L2,3−mn〕フェノキサジ
ン−c410−ジオン、1,3.7−ドリフルオロー6
−(1−ピペラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H
−インオキサゾl:IC4:5’16)ピリド[: L
a3−mn :]]フェノキサジンー310−ジオンL
a、7− )リフルオロ−6−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサ
ゾロ(4’5’:へ6〕ピリド[L2,3−mn)フェ
ノキサジン−910−ジオン、La5−トリフルオロ−
6−(3−アミノ−1−ピロリジニル) −10゜11
−ジヒドロ−9H−イソオキサゾロ[4,’5’:56
:)ピリド[La3−mn)フェノキサジン−910−
ジオンである。
Bが硫黄であるか\る好ましい化合物の典型例は、6−
(1−ピペラジニル)−7−フルオロ−IQll−ジヒ
ドロー9H−インチアゾロ[4,’ 5’ :へ6〕ピ
リドC1,2,3−mn:lフェノキサジン−310−
ジオン、6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−
フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
[4’5’:へ6〕ピリド[13−mn )フェノキサ
ジン−310−ジオン、6−(2−メチル−4−アミノ
−ピロリシン−1−イル)−7−フルオロ−IQll−
ジヒドロ−9H−イソチアゾロ[4′5’:へ6〕ピリ
ド[L2.3−mn〕フェノキサジン−910−ジオン
、6−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオ
ロ−IQll−ジヒドロ−9H−インチアゾロ〔魂′5
′:へ6〕ピリド[L213−mn)フェノキサジン−
310−ジオン、6−(3−メチル−1−ピペラジル)
−47−ジフルオロ−1α11−ジヒドロ−9H−イソ
チアゾロ〔へ′s’:a6)ピリド[Lg3−mn、)
フェノキサジン−310−ジオン、6−(3−アミノ−
4−メチル−1−ピロリジニル)−3,7−ジフルオロ
−IQll−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4’5’
:5,6)ピリド[L23−mn)フェノキサジン−3
10−ジオン、37−シフルオロー6−(1−ピペラジ
ニル)−1QII−ジヒドロ−9H−イソチアゾロ(4
’5’:56)ピリド[1,2,3−mn)フェノキサ
ジン−310−ジオン、a7−シフルオロー6−(4−
メチルーl−ピペラジニル)−1QII−ジヒドロ−9
H−イソチアゾロC4’5’:5,6)ピリド(i、2
.a−mn〕フェノキサジン−910−ジオン、47−
シフルオロー6−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−
1α11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4’5’:
a6)ピリド[L2.3−mn]フェノキサジン−QI
O−ジオン、6−(3−アミノメチル−4−クロロ−1
−ピロリジニル)−37−ジフルオロ−IQll−ジヒ
ドロ−9H−インチアゾロ[:4.’5’二へ6〕ピリ
ド[:1.23−mn)フェノキサジン−QIO−ジオ
ン、L47−ドリフルオロー6−(1−ピペラジニル)
−1QII−ジヒドロ−9H−イソチアゾロ〔4′5′
:へ6〕ピリド〔La3−mn ) フェノキサジン−
310−ジオン、La7−)リフルオロ−6−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−1(111−ジヒドロ−9
H−インチアゾロ[4,’5’:a6)ピリド[:L2
.3−mn]7二ノキナノキサジン−−ジオン、Lλ5
−トリフルオロ−6−(3−アミノ−1−ピロリジニル
)−1QII−ジヒドロ−9H−インチアゾロC4,’
5’:a6)ピリド[Lg3−mn]フェノキサジン−
310−ジオンである。
(1−ピペラジニル)−7−フルオロ−IQll−ジヒ
ドロー9H−インチアゾロ[4,’ 5’ :へ6〕ピ
リドC1,2,3−mn:lフェノキサジン−310−
ジオン、6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−
フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
[4’5’:へ6〕ピリド[13−mn )フェノキサ
ジン−310−ジオン、6−(2−メチル−4−アミノ
−ピロリシン−1−イル)−7−フルオロ−IQll−
ジヒドロ−9H−イソチアゾロ[4′5’:へ6〕ピリ
ド[L2.3−mn〕フェノキサジン−910−ジオン
、6−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオ
ロ−IQll−ジヒドロ−9H−インチアゾロ〔魂′5
′:へ6〕ピリド[L213−mn)フェノキサジン−
310−ジオン、6−(3−メチル−1−ピペラジル)
−47−ジフルオロ−1α11−ジヒドロ−9H−イソ
チアゾロ〔へ′s’:a6)ピリド[Lg3−mn、)
フェノキサジン−310−ジオン、6−(3−アミノ−
4−メチル−1−ピロリジニル)−3,7−ジフルオロ
−IQll−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4’5’
:5,6)ピリド[L23−mn)フェノキサジン−3
10−ジオン、37−シフルオロー6−(1−ピペラジ
ニル)−1QII−ジヒドロ−9H−イソチアゾロ(4
’5’:56)ピリド[1,2,3−mn)フェノキサ
ジン−310−ジオン、a7−シフルオロー6−(4−
メチルーl−ピペラジニル)−1QII−ジヒドロ−9
H−イソチアゾロC4’5’:5,6)ピリド(i、2
.a−mn〕フェノキサジン−910−ジオン、47−
シフルオロー6−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−
1α11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4’5’:
a6)ピリド[L2.3−mn]フェノキサジン−QI
O−ジオン、6−(3−アミノメチル−4−クロロ−1
−ピロリジニル)−37−ジフルオロ−IQll−ジヒ
ドロ−9H−インチアゾロ[:4.’5’二へ6〕ピリ
ド[:1.23−mn)フェノキサジン−QIO−ジオ
ン、L47−ドリフルオロー6−(1−ピペラジニル)
−1QII−ジヒドロ−9H−イソチアゾロ〔4′5′
:へ6〕ピリド〔La3−mn ) フェノキサジン−
310−ジオン、La7−)リフルオロ−6−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−1(111−ジヒドロ−9
H−インチアゾロ[4,’5’:a6)ピリド[:L2
.3−mn]7二ノキナノキサジン−−ジオン、Lλ5
−トリフルオロ−6−(3−アミノ−1−ピロリジニル
)−1QII−ジヒドロ−9H−インチアゾロC4,’
5’:a6)ピリド[Lg3−mn]フェノキサジン−
310−ジオンである。
本発明の範囲には前述の化合物の製薬上許容し得る塩が
包含される。本明細畜で使用する“製薬上許容し得る塩
1とは本発明の化合物の勇往の無い酸付加塩及びアルカ
リ及びアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は本発明
の化合物の最終単離及び精製時にその場で製造できるし
、又は別個に遊離の塩基又は酸機能に適切な有機酸又は
塩基を反応させることによってつくることができる。代
表的な酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パ
ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩(tosy
late)、メシル酸塩(mesylate )、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトバイオネート、ラウ
リル硫酸塩及び類似物が包含される。代表的なアルカリ
及びアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カルシウム
、カリウム及びマグネシウム塩等が包含される。本発明
の化合物は巾広いスペクトラムのグラム陽性及びグラム
陰性菌並びに腸内細菌に対して抗菌活性を有する。従っ
て本発明の化合物はヒト及び動物の両方での感染力のあ
る細菌感染の抗微生物的(抗菌的)治療法で有効である
。更に、この化合物はインビトロ活性によって微生物生
長の表面での抑制用の洗浄溶液に使用できる。
包含される。本明細畜で使用する“製薬上許容し得る塩
1とは本発明の化合物の勇往の無い酸付加塩及びアルカ
リ及びアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は本発明
の化合物の最終単離及び精製時にその場で製造できるし
、又は別個に遊離の塩基又は酸機能に適切な有機酸又は
塩基を反応させることによってつくることができる。代
表的な酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パ
ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩(tosy
late)、メシル酸塩(mesylate )、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトバイオネート、ラウ
リル硫酸塩及び類似物が包含される。代表的なアルカリ
及びアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カルシウム
、カリウム及びマグネシウム塩等が包含される。本発明
の化合物は巾広いスペクトラムのグラム陽性及びグラム
陰性菌並びに腸内細菌に対して抗菌活性を有する。従っ
て本発明の化合物はヒト及び動物の両方での感染力のあ
る細菌感染の抗微生物的(抗菌的)治療法で有効である
。更に、この化合物はインビトロ活性によって微生物生
長の表面での抑制用の洗浄溶液に使用できる。
本発明の化合物によってその生長が阻止できる効力のあ
る微生物には一般にグラム陽性及びグラム陰性、嫌気性
及び好気性微生物例えばスタフィロコッカスCぶどう球
菌)Clostr idium、サルモネラSa1mo
nella、シゲラの他のりの力i/)る。
る微生物には一般にグラム陽性及びグラム陰性、嫌気性
及び好気性微生物例えばスタフィロコッカスCぶどう球
菌)Clostr idium、サルモネラSa1mo
nella、シゲラの他のりの力i/)る。
本発明の化合物は非経口的注入用の、固体又は液体の形
の経口投与用の、又は直腸投与用等に、製薬上許容し得
るキャリヤーと組成物に処方もできる。
の経口投与用の、又は直腸投与用等に、製薬上許容し得
るキャリヤーと組成物に処方もできる。
本発明による非経口的注入用の組成物は製薬上許容し得
る滅菌水性又は非水性溶液、懸濁体又はエマルションの
形をとり得る。適切な非水性キャリヤー、稀釈剤、溶媒
又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物油例えばオリーブ油及び注射で
きる有機エステル例えばオレイン酸エチルがある。か\
る組成物は添加剤例えば防腐剤、湿潤剤、エマルション
化剤、及び分散剤も含有し得る。それらは例えば滅菌用
フィルターで戸遇するか組成物中に殺菌剤を包含するこ
とによって殺菌できる。それらは使用直前に滅菌水又は
他の何かの滅菌注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物
の形でも製造できる。
る滅菌水性又は非水性溶液、懸濁体又はエマルションの
形をとり得る。適切な非水性キャリヤー、稀釈剤、溶媒
又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物油例えばオリーブ油及び注射で
きる有機エステル例えばオレイン酸エチルがある。か\
る組成物は添加剤例えば防腐剤、湿潤剤、エマルション
化剤、及び分散剤も含有し得る。それらは例えば滅菌用
フィルターで戸遇するか組成物中に殺菌剤を包含するこ
とによって殺菌できる。それらは使用直前に滅菌水又は
他の何かの滅菌注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物
の形でも製造できる。
経口投与用の固体製剤の形態にはカプセル、錠剤、丸薬
、粉末、及び顆粒が含まれる。か\る固体製剤の形態で
は、活性化合物を少なくとも1種の不活性稀釈剤例えば
スクロース、ラクトース又はでん粉と混合する。か\る
製剤形態には通常の実施方法では、稀釈剤以外の他の物
質例えば潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムも含有
し得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、製剤の形態に
緩衝剤も包有し得る。錠剤及び丸薬は更に腸溶性被覆を
用いて製造できる。
、粉末、及び顆粒が含まれる。か\る固体製剤の形態で
は、活性化合物を少なくとも1種の不活性稀釈剤例えば
スクロース、ラクトース又はでん粉と混合する。か\る
製剤形態には通常の実施方法では、稀釈剤以外の他の物
質例えば潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムも含有
し得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、製剤の形態に
緩衝剤も包有し得る。錠剤及び丸薬は更に腸溶性被覆を
用いて製造できる。
経口投与用の液体製剤の形態には当業界で通常使用する
不活性稀釈剤例えば水を含む製薬上許容し得るエマルシ
ョン、溶液、懸濁体、シロップ及びエキセリアがある。
不活性稀釈剤例えば水を含む製薬上許容し得るエマルシ
ョン、溶液、懸濁体、シロップ及びエキセリアがある。
か\る不活性稀釈剤以外に、組成物は添加剤例えば湿潤
剤、エマルション化及び懸濁剤及び甘味料、香料及び芳
香剤も含有し得る。
剤、エマルション化及び懸濁剤及び甘味料、香料及び芳
香剤も含有し得る。
直腸投与用の組成物は好ましくは、活性成分以外に賦形
剤例えばココナツツバター又は生薬ワックスを含有した
生薬である。
剤例えばココナツツバター又は生薬ワックスを含有した
生薬である。
本発明の組成物中の活性成分の実際的使用量レベルは、
所望の投与方法に従って抗菌活性を得るのに有効である
活性成分量を達成できる様に変え得る。従って選択され
る使用量のレベルは投与する活性化合物の性質、投与方
法、所望の治療持続時間及びその他の因子によって変わ
る。一般に本発明の化合物の1日の使用量レベルは約0
.1乃至約7501より好ましくは約0.25乃至約S
OO,そして最も好ましくは約0.5乃至約30011
1iの活性成分/体重に9が感染性の細菌によって起さ
れた感染にか\った哺乳類客体の経口投与の場合、有効
である。所望に応じて1日の使用量を複数回の投与量、
例えば1日2乃至4回分、に分割しても良い。
所望の投与方法に従って抗菌活性を得るのに有効である
活性成分量を達成できる様に変え得る。従って選択され
る使用量のレベルは投与する活性化合物の性質、投与方
法、所望の治療持続時間及びその他の因子によって変わ
る。一般に本発明の化合物の1日の使用量レベルは約0
.1乃至約7501より好ましくは約0.25乃至約S
OO,そして最も好ましくは約0.5乃至約30011
1iの活性成分/体重に9が感染性の細菌によって起さ
れた感染にか\った哺乳類客体の経口投与の場合、有効
である。所望に応じて1日の使用量を複数回の投与量、
例えば1日2乃至4回分、に分割しても良い。
本発明によってBが酸素である化合物は、Z及びRが上
述の通りであシ、そしてR11がC,乃至C4アルキル
基である以下の反応スキームによって製造できる。
述の通りであシ、そしてR11がC,乃至C4アルキル
基である以下の反応スキームによって製造できる。
上のスキームによれば置換基のある安息香酸(1)はチ
オニルクロライドを用いての処理で、その酸クロライド
(2)に変換できる。n−ブチルリチウムの存在下での
マロン酸半エステルを用いる酸クロライド(2)の置換
はβ−ケトエステル(3)を生ずる。非中性溶媒(no
n −aprot 1csolvent )、好ましく
はテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムと、メチル
N−置換イミノク口ロチオフオーメ−H4)とのβ−ケ
トエステルの室温又は適当に昇温した温度での処理で、
所望通りいレジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カ
ルボン酸エステル(5)を生ずる。
オニルクロライドを用いての処理で、その酸クロライド
(2)に変換できる。n−ブチルリチウムの存在下での
マロン酸半エステルを用いる酸クロライド(2)の置換
はβ−ケトエステル(3)を生ずる。非中性溶媒(no
n −aprot 1csolvent )、好ましく
はテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムと、メチル
N−置換イミノク口ロチオフオーメ−H4)とのβ−ケ
トエステルの室温又は適当に昇温した温度での処理で、
所望通りいレジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カ
ルボン酸エステル(5)を生ずる。
このエステル(5)を水性アセトニトリル中の稀酸を用
いてかなりの時間処理するとフェノールを与え、次に水
素化ナトリウムと反応させてフェノキサジン誘導体(6
)を得る。
いてかなりの時間処理するとフェノールを与え、次に水
素化ナトリウムと反応させてフェノキサジン誘導体(6
)を得る。
メタクロロ過安息香酸を用いてこの誘導体(6)を酸化
しスルホキシド(7)を得る。この反応は非極性溶媒例
えば塩化メチレン又はクロロホルムの存在下室温又は昇
温した温度で実施できる。
しスルホキシド(7)を得る。この反応は非極性溶媒例
えば塩化メチレン又はクロロホルムの存在下室温又は昇
温した温度で実施できる。
スルホキシド(7)とエチルアセトヒドロキサメートを
非プロトン性又は非中性溶媒例えばテトラヒドロ7ラン
中の強塩基例えば水素化ナトリウム又はカリウムt−ブ
トキシドの存在下、0℃乃至昇温4度の温度で反応させ
ると、ヒドロキサメート(8)を生ずる。ヒドロキサメ
ート(8)を室温でトリフルオロ酢酸又は稀塩酸で、又
は0℃で過塩素酸で短時間処理すると、遊離のヒドロキ
シルアミン誘導体が生じ、これは次に室温の又は適切に
昇温した水性テトラヒドロフラン中の重炭酸ナトリウム
と反応してa7−ジフルオロ−IQll−ジヒドロ−9
H−イソオキサゾロ(4’5’:56〕ピリド[L2.
3−mn:]]置換−フエノキサシンー310−ジオン
誘導体9)を生じる。
非プロトン性又は非中性溶媒例えばテトラヒドロ7ラン
中の強塩基例えば水素化ナトリウム又はカリウムt−ブ
トキシドの存在下、0℃乃至昇温4度の温度で反応させ
ると、ヒドロキサメート(8)を生ずる。ヒドロキサメ
ート(8)を室温でトリフルオロ酢酸又は稀塩酸で、又
は0℃で過塩素酸で短時間処理すると、遊離のヒドロキ
シルアミン誘導体が生じ、これは次に室温の又は適切に
昇温した水性テトラヒドロフラン中の重炭酸ナトリウム
と反応してa7−ジフルオロ−IQll−ジヒドロ−9
H−イソオキサゾロ(4’5’:56〕ピリド[L2.
3−mn:]]置換−フエノキサシンー310−ジオン
誘導体9)を生じる。
アミン(10)を用いて(9)の6−ハロゲンを置換し
て6−置換アミノ−イソオキサゾロ−ピリド−フェノキ
サジン(1)が得られる。この反応は20℃乃至130
℃の温度で適切な有機極性又は非極性溶媒例えばピリジ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
、1−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドの存在下で実施できる。酸受
容体例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等を式(a
)の化合物1モル当り1.0乃至1.2モルの酸受容体
を存在させて反応を実施するのが望ましい。アミン(1
0)もこの試薬を2モル又はそれ以上過剰に用いて酸受
容体として使用できる。
て6−置換アミノ−イソオキサゾロ−ピリド−フェノキ
サジン(1)が得られる。この反応は20℃乃至130
℃の温度で適切な有機極性又は非極性溶媒例えばピリジ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
、1−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドの存在下で実施できる。酸受
容体例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等を式(a
)の化合物1モル当り1.0乃至1.2モルの酸受容体
を存在させて反応を実施するのが望ましい。アミン(1
0)もこの試薬を2モル又はそれ以上過剰に用いて酸受
容体として使用できる。
本発明によるBが酸素である化合物は別の方法として、
次のスキームでも製造できる。
次のスキームでも製造できる。
前述の反応スキームによれば、アルキル2− (2,3
,45−テトラフルオロ)ベンゾイルアセテ−) (A
)は、アセテート(A)を非中性溶媒中ましくはテトラ
ヒドロフラン中の水素化ナトリウムと置換フェノールイ
ソチオシアネート(B)で処理し、次に中間体をその場
で塩化メチレンと反応させることによって、アニリノ化
合物(C)に変換できる。反応は室温又は所望により昇
温して実施できる。このアニリノ化合物(C)を室温又
は昇温4度でTHF又はジメチルホルムアミド中で水素
化ナトリウムで処理してL4−ジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボン酸エステル(D) ヲ得る。こ
のエステル(D)を水性アセトニトリル又は他の適切な
溶媒中でかなりの時間稀酸と反応させてフェノール(E
)を得る。このアルコール(E)を非中性溶媒中の水素
化ナトリウム又は他の強塩基例えば水酸化ナトリウム、
又はリチウムジアルキルアミド例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドで
処理してフェノキサジン誘導体(F)を得る。このフェ
ノキサジン(F)をアミン(ZH)と反応させてアミノ
置換誘導体(G)を得る。
,45−テトラフルオロ)ベンゾイルアセテ−) (A
)は、アセテート(A)を非中性溶媒中ましくはテトラ
ヒドロフラン中の水素化ナトリウムと置換フェノールイ
ソチオシアネート(B)で処理し、次に中間体をその場
で塩化メチレンと反応させることによって、アニリノ化
合物(C)に変換できる。反応は室温又は所望により昇
温して実施できる。このアニリノ化合物(C)を室温又
は昇温4度でTHF又はジメチルホルムアミド中で水素
化ナトリウムで処理してL4−ジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボン酸エステル(D) ヲ得る。こ
のエステル(D)を水性アセトニトリル又は他の適切な
溶媒中でかなりの時間稀酸と反応させてフェノール(E
)を得る。このアルコール(E)を非中性溶媒中の水素
化ナトリウム又は他の強塩基例えば水酸化ナトリウム、
又はリチウムジアルキルアミド例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドで
処理してフェノキサジン誘導体(F)を得る。このフェ
ノキサジン(F)をアミン(ZH)と反応させてアミノ
置換誘導体(G)を得る。
この反応は20℃乃至130℃の温度で、適切な有機極
性又は非極性溶媒例えばピリジン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、1−メチル−2−ピロ
リジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シドの存在下で実施できる。塩化メチレン又は他の有機
溶媒又は水性又は非水性酸性媒体中のメタクロロ過安息
香酸又は他の過酸を用いる化合物(G)の酸化でスルホ
キシド(H)が得られる。このスルホキシド(H)を非
プロトン性又は非中性溶媒例えばエタノール、メタノー
ル、tert−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
及びジメチルホルムアミド中のN−ヒドロキシ尿素を用
いて、塩基例えばDBU、DBN。
性又は非極性溶媒例えばピリジン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、1−メチル−2−ピロ
リジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シドの存在下で実施できる。塩化メチレン又は他の有機
溶媒又は水性又は非水性酸性媒体中のメタクロロ過安息
香酸又は他の過酸を用いる化合物(G)の酸化でスルホ
キシド(H)が得られる。このスルホキシド(H)を非
プロトン性又は非中性溶媒例えばエタノール、メタノー
ル、tert−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
及びジメチルホルムアミド中のN−ヒドロキシ尿素を用
いて、塩基例えばDBU、DBN。
水素化ナトリウム、及びカリウムt−ブトキシドの存在
下で処理して6−(置換アミノ)−7−7にオ0−IQ
II−ジヒドロ−9−H−インオキサゾロC4’5’:
516)ピリドC1,g3−mn)置換フェノキサジン
−310−ジオン(1)を得る。この反応は室温又は適
切な昇温4度で実施できる。
下で処理して6−(置換アミノ)−7−7にオ0−IQ
II−ジヒドロ−9−H−インオキサゾロC4’5’:
516)ピリドC1,g3−mn)置換フェノキサジン
−310−ジオン(1)を得る。この反応は室温又は適
切な昇温4度で実施できる。
Bが硫黄である化合物は、2及びRが上述の通りであり
、R11がC1乃至C4アルキル基である次の反応スキ
ームで製造できる。
、R11がC1乃至C4アルキル基である次の反応スキ
ームで製造できる。
上記スキームに依れば、置換基を有する安息香酸(1′
〕は、チオニルクロライドを用いた処理によってその酸
クロライド(2′)に変換できる。n−ブチルリチウム
の存在下でのマロン酸半エステルによる酸クロライド(
2′)の置換はβ−ケトエステル(3′)を生ずる。β
−ケトエステルを、非中性溶媒好ましくはテトラヒドロ
フラン中の水素化ナトリウムとメチルN置換イミノクロ
ロチオフォーノー)(4’)とで室温又は所望によって
は昇温した温度で処理し、いレジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボン酸エステル(5′)を得る。
〕は、チオニルクロライドを用いた処理によってその酸
クロライド(2′)に変換できる。n−ブチルリチウム
の存在下でのマロン酸半エステルによる酸クロライド(
2′)の置換はβ−ケトエステル(3′)を生ずる。β
−ケトエステルを、非中性溶媒好ましくはテトラヒドロ
フラン中の水素化ナトリウムとメチルN置換イミノクロ
ロチオフォーノー)(4’)とで室温又は所望によって
は昇温した温度で処理し、いレジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボン酸エステル(5′)を得る。
このエステル(5′)を水性アセトニトリル中の稀酸で
かなりの時間処理してフェノールとし、これを次に水素
化ナトリウムと反応させてフェノキサジン誘導体(6′
)を得る。
かなりの時間処理してフェノールとし、これを次に水素
化ナトリウムと反応させてフェノキサジン誘導体(6′
)を得る。
メタクロロ過安息香酸を用いてこの誘導体(6′)を酸
化してスルホキシド(7′)とする。この反応は室温又
は昇温々度で、非極性溶媒例えば塩化メチレン又はクロ
ロホルムの存在下で実施できる。
化してスルホキシド(7′)とする。この反応は室温又
は昇温々度で、非極性溶媒例えば塩化メチレン又はクロ
ロホルムの存在下で実施できる。
非プロトン性溶媒好ましくは水性テトラヒドロフラン中
で室温又は昇温々度でナトリウムハイドロサルファイド
との(7′)の反応で4−メルカプト−誘導体(8′)
を得る。
で室温又は昇温々度でナトリウムハイドロサルファイド
との(7′)の反応で4−メルカプト−誘導体(8′)
を得る。
塩基好ましくは非プロトン性溶媒好ましくは水性テトラ
ヒドロフラン中の重炭酸ナトリウムの存在下で、ヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸で(8’)を処理してへ
7−ジフルオロ−Iへ11−ジヒドロ−9H−インチア
ゾロ[4,’5’:5,6)ピリド[1,213−mn
、)置換フェノキサジン−3io−ジオン誘導体(9′
)を得る。
ヒドロフラン中の重炭酸ナトリウムの存在下で、ヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸で(8’)を処理してへ
7−ジフルオロ−Iへ11−ジヒドロ−9H−インチア
ゾロ[4,’5’:5,6)ピリド[1,213−mn
、)置換フェノキサジン−3io−ジオン誘導体(9′
)を得る。
アミン(10つを用いる(9′)の6−ハロゲンの置換
で、6−置換アミノ−碕ソチアゾローピリドーフエノキ
サジン(I′)を得る。反応は20℃乃至130℃の温
度で、適切な有機極性又は非極性溶媒例えばピリジン、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1
−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシドの存在下で実施できる。この反
応は酸受容体例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等
を式(9)の化合物1モル当り1.0乃至1,2モルの
割合で存在させて実施するのが好ましい。アミン(10
)も酸受容体として使用でき、この試薬を用いる時は2
又はそれ以上モル過剰で用いる。
で、6−置換アミノ−碕ソチアゾローピリドーフエノキ
サジン(I′)を得る。反応は20℃乃至130℃の温
度で、適切な有機極性又は非極性溶媒例えばピリジン、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1
−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシドの存在下で実施できる。この反
応は酸受容体例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等
を式(9)の化合物1モル当り1.0乃至1,2モルの
割合で存在させて実施するのが好ましい。アミン(10
)も酸受容体として使用でき、この試薬を用いる時は2
又はそれ以上モル過剰で用いる。
別の方法としてBが硫黄である本発明による化合物は前
述の化合物(G)を出発原料として以下のスキームでも
製造できる。
述の化合物(G)を出発原料として以下のスキームでも
製造できる。
(G) (J)(工
′) 上のスキームによれば、非プロトン性溶媒好ましくは水
性テトラヒドロフラン中、室温又は昇温した温度でのナ
トリウムハイドロサルファイドを用いて化合物(G)を
処理すると、メルカプト誘導体(J)e生じる。非プロ
トン性溶媒好ましくは水性テトラヒドロフラン中で、塩
基好ましくけ重炭酸ナトリウムの存在下で化合物(J)
とヒドロキシルアミン−0−スルホン酸との反応で6−
置換アミノ−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9
H−インチアゾロ(4:5’−5゜6〕ピリド[1,2
,3−mn]置換フェノキサジン−9,1〇−ジオン(
工′)が得られる。この反応は室温又は適度に昇温した
温度で実施できる。
′) 上のスキームによれば、非プロトン性溶媒好ましくは水
性テトラヒドロフラン中、室温又は昇温した温度でのナ
トリウムハイドロサルファイドを用いて化合物(G)を
処理すると、メルカプト誘導体(J)e生じる。非プロ
トン性溶媒好ましくは水性テトラヒドロフラン中で、塩
基好ましくけ重炭酸ナトリウムの存在下で化合物(J)
とヒドロキシルアミン−0−スルホン酸との反応で6−
置換アミノ−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9
H−インチアゾロ(4:5’−5゜6〕ピリド[1,2
,3−mn]置換フェノキサジン−9,1〇−ジオン(
工′)が得られる。この反応は室温又は適度に昇温した
温度で実施できる。
前記説明は以イの実施例からよシ良く理解されよう。但
し、実施例は本発明の例示の目的で示すものであって、
本発明の概念の範囲を限定しようとするものでは無い。
し、実施例は本発明の例示の目的で示すものであって、
本発明の概念の範囲を限定しようとするものでは無い。
以下の実施例中では、化合物を上記反応スキームの説明
中で使用した様に例えば(1)、(2)、(3)又は(
1’) 、(2’)、(3′)、囚、(B)、(Cン等
と、そして置換体を例えばRIR,等と式l及びI′で
定義した通シに使用しである。
中で使用した様に例えば(1)、(2)、(3)又は(
1’) 、(2’)、(3′)、囚、(B)、(Cン等
と、そして置換体を例えばRIR,等と式l及びI′で
定義した通シに使用しである。
式■及びI′はそれぞれ〈発明の構成〉中の構造1−表
わすものとする。
わすものとする。
実施例 1
(a) 1.17fの44.5−トリフルオロ−3−
アセチルオキシ−安息香酸(I)とチオニルクロライド
(10d)と1滴のジメチルホルムアミドの混合物を還
流温度に4時間加熱した。この溶液を蒸発乾固して酸ク
ロライド(II)を得る。この酸クロライドを10−の
テトラヒドロフラン(THF)に溶かし、ゆつくシと9
.09−のn−ブチルリチウムの2.2モルのヘキサン
溶液を含む25−のTHF中の1.322のエチルマロ
ネートモノエステルの溶液を一60℃で加える。−55
℃乃至−60℃で1時間攪拌する。この溶液を室温まで
温めて20−のIN塩酸で酸性にしてエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を飽和NaHCOs及び次に水で洗
い、乾燥して1.29Fのケトエステル(3) (Rt
t =Ct Hs )を得る。
アセチルオキシ−安息香酸(I)とチオニルクロライド
(10d)と1滴のジメチルホルムアミドの混合物を還
流温度に4時間加熱した。この溶液を蒸発乾固して酸ク
ロライド(II)を得る。この酸クロライドを10−の
テトラヒドロフラン(THF)に溶かし、ゆつくシと9
.09−のn−ブチルリチウムの2.2モルのヘキサン
溶液を含む25−のTHF中の1.322のエチルマロ
ネートモノエステルの溶液を一60℃で加える。−55
℃乃至−60℃で1時間攪拌する。この溶液を室温まで
温めて20−のIN塩酸で酸性にしてエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を飽和NaHCOs及び次に水で洗
い、乾燥して1.29Fのケトエステル(3) (Rt
t =Ct Hs )を得る。
(b)800mgの60%水素化ナトリウムの油中懸濁
体にゆつ<シと2.032のメチルN−(2−フルオロ
フェニル)イミノクロロチオフオーメーH4)(R=H
)と4.34tのケトエステル(3) (R11=C2
H5) ’e加える。混合物を次に還流で24時間加熱
する。次に冷却して減圧下で蒸発乾固する。残渣を塩化
メチレンに溶かし飽和NaC1溶液で洗う。
体にゆつ<シと2.032のメチルN−(2−フルオロ
フェニル)イミノクロロチオフオーメーH4)(R=H
)と4.34tのケトエステル(3) (R11=C2
H5) ’e加える。混合物を次に還流で24時間加熱
する。次に冷却して減圧下で蒸発乾固する。残渣を塩化
メチレンに溶かし飽和NaC1溶液で洗う。
有機層を分取してMg S 04で乾燥する。生成物を
シリカゲルカラムで精製し1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−キノリン−3−カルボキシレート(5) (R11
=C2H5、R=H)とする。
シリカゲルカラムで精製し1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−キノリン−3−カルボキシレート(5) (R11
=C2H5、R=H)とする。
(c)2.75rの前記化合物(5) (R11=C2
H5、R=H)の30−アセトニトリル溶液に10−の
2N塩酸溶液を加える。混合物を室温で24時間猾拌す
る。混合物を次に蒸発乾固し、THFに再溶解し、20
0vの水素化す) IJウムを加える。50℃で24時
間加熱後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣を
塩化メチレンに溶かし水で洗う。
H5、R=H)の30−アセトニトリル溶液に10−の
2N塩酸溶液を加える。混合物を室温で24時間猾拌す
る。混合物を次に蒸発乾固し、THFに再溶解し、20
0vの水素化す) IJウムを加える。50℃で24時
間加熱後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣を
塩化メチレンに溶かし水で洗う。
有機溶媒を分離して乾燥し、蒸発乾固する。精製後フェ
ノキサジン誘導体(6)(R11=C2H8、R=H)
が得られる。
ノキサジン誘導体(6)(R11=C2H8、R=H)
が得られる。
(d)100−塩化メチレン中の3.9Ofの前記化合
物(6)(R11=C2H5s R=H)に2.18f
の80チメタクロロ過安息香酸を加える。25℃で7時
間攪拌後、溶液を150−の塩化メチレンで稀釈し、稀
重炭酸ナトリウム溶液で洗う。有機溶液をMg S o
、上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣に150−のエーテ
ルを加え、2濾過後結晶化させてスルホキシド(7)
(R11=C2H5、R=H)を得る0(a) 0.
4Fの60チ水素化ナトリウムの油懸濁液をゆっくりと
4.02の前記化合物(7) (Rzt=Cz Hs
、R=H)と1.311のエチルアセトヒドロキサメー
トの80dTHF溶液に加える。室温で24時間攪拌後
、混合物を蒸発乾固し、残漬を塩化メチレン(150m
g)にとかして水洗する。
物(6)(R11=C2H5s R=H)に2.18f
の80チメタクロロ過安息香酸を加える。25℃で7時
間攪拌後、溶液を150−の塩化メチレンで稀釈し、稀
重炭酸ナトリウム溶液で洗う。有機溶液をMg S o
、上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣に150−のエーテ
ルを加え、2濾過後結晶化させてスルホキシド(7)
(R11=C2H5、R=H)を得る0(a) 0.
4Fの60チ水素化ナトリウムの油懸濁液をゆっくりと
4.02の前記化合物(7) (Rzt=Cz Hs
、R=H)と1.311のエチルアセトヒドロキサメー
トの80dTHF溶液に加える。室温で24時間攪拌後
、混合物を蒸発乾固し、残漬を塩化メチレン(150m
g)にとかして水洗する。
有機部分を乾燥、蒸発乾固して、残漬をカラムクロマト
グラフィーで精製しヒドロキサメート(8) (R11
=C2Hs 、R=H)を得る。
グラフィーで精製しヒドロキサメート(8) (R11
=C2Hs 、R=H)を得る。
(f) 15mjTHF中の2.3fの前記ヒドロキ
サメート誘導体(8) (R55=CzHsSR=H)
に0℃で10分間攪拌して70チ過塩素酸(3−)を加
える。混合物を次に氷水中に注入して固体を得て濾過し
て取る。この固体を次に60−の水/THF混合物に溶
かし、30−の水中の3.29の重炭酸ナトリウムを加
える。5時間後、混合物をエーテル(25dX 2 )
で抽出する。水層を稀塩酸でpH3に酸性化し、沈IR
を濾過して6,7−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ
−9H−インオキサゾロ(4,’5’:5,6)ピリド
〔1゜2.3−mn)フェノキサジン−9,10−ジオ
ン(9)(R=H)を得る。
サメート誘導体(8) (R55=CzHsSR=H)
に0℃で10分間攪拌して70チ過塩素酸(3−)を加
える。混合物を次に氷水中に注入して固体を得て濾過し
て取る。この固体を次に60−の水/THF混合物に溶
かし、30−の水中の3.29の重炭酸ナトリウムを加
える。5時間後、混合物をエーテル(25dX 2 )
で抽出する。水層を稀塩酸でpH3に酸性化し、沈IR
を濾過して6,7−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ
−9H−インオキサゾロ(4,’5’:5,6)ピリド
〔1゜2.3−mn)フェノキサジン−9,10−ジオ
ン(9)(R=H)を得る。
(g)30tdのピリジン中の1.58fの前記インオ
キサゾロ−ピリド−フェノキサジン誘導体(9)(R=
H)の溶液に2.51ntN−メチルビペラジンを加え
る。次に窒素雰囲気下で60℃に24時間加熱する。混
合物を蒸発乾固し、エタノール中で5分間沸騰して混合
物’t濾過、水洗して6−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−
インオキサゾロ[4: 5’ :氏6]ピリド[:1,
2.3−mn]フェノキサジン−9,10−ジオン(I
)(Z=Q−CH,、R=H)f得7:r。
キサゾロ−ピリド−フェノキサジン誘導体(9)(R=
H)の溶液に2.51ntN−メチルビペラジンを加え
る。次に窒素雰囲気下で60℃に24時間加熱する。混
合物を蒸発乾固し、エタノール中で5分間沸騰して混合
物’t濾過、水洗して6−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−
インオキサゾロ[4: 5’ :氏6]ピリド[:1,
2.3−mn]フェノキサジン−9,10−ジオン(I
)(Z=Q−CH,、R=H)f得7:r。
実施例 2
(a) 実施例1(g)のN−メチルビペラジンの代
シにピペラジンを用いて実施例1の方法を繰返すと、6
−(1−ピペラジニル)−7−フルオロ−10,11−
ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5
.6 )ピリド(1,2,3−nrn)が得られる。
シにピペラジンを用いて実施例1の方法を繰返すと、6
−(1−ピペラジニル)−7−フルオロ−10,11−
ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5
.6 )ピリド(1,2,3−nrn)が得られる。
(b) 別の方法として連記化合物は以下の方法で得
られる=30−のTHF中の2..67fのエチルス亀
4,5−テトラフルオロベンゾイルアセテ−)(A)
(R11=C2H5)の溶液に1.939のインチオシ
アネー)(B)(R=H)を加える。溶液を水浴で冷却
し0.41fの60チ水素化ナトリウムの油懸濁液を加
える。18時間後、0.65−の沃化メチルを加える。
られる=30−のTHF中の2..67fのエチルス亀
4,5−テトラフルオロベンゾイルアセテ−)(A)
(R11=C2H5)の溶液に1.939のインチオシ
アネー)(B)(R=H)を加える。溶液を水浴で冷却
し0.41fの60チ水素化ナトリウムの油懸濁液を加
える。18時間後、0.65−の沃化メチルを加える。
反応物を室温で16時間反応させる。1−の酢酸を混合
物に加えて溶媒を減圧下で蒸発除去する。残漬を塩化メ
チレン(300mZ)に溶かし飽和NaC1溶液で洗う
。
物に加えて溶媒を減圧下で蒸発除去する。残漬を塩化メ
チレン(300mZ)に溶かし飽和NaC1溶液で洗う
。
有機層を乾燥しシリカゲルカラムで精製して3.7fの
化合物C) (R=H,Ro=CzHs )を得る0(
c)20011qの60%水素化ナトリウムの油懸濁体
を0℃で40−のTHF中の17Fの前記化合物(C)
(R=H。
化合物C) (R=H,Ro=CzHs )を得る0(
c)20011qの60%水素化ナトリウムの油懸濁体
を0℃で40−のTHF中の17Fの前記化合物(C)
(R=H。
Rit=cz)(s )に加える。添加後、混合物を6
5℃に16時間加熱し、冷却して0.5−の酢酸を加え
、減圧下の蒸発に依シ溶媒を除去する。残渣を250−
の塩化メチレンにとかし飽和NaC1溶液で洗う。有機
部分を乾燥し、蒸発乾固する。ヘキサンとエーテルの5
0%混合物を残漬に加え濾過し、1,4−ジヒドロ−4
−オキソキノリン−3−カルボン酸エステル(至)(R
=H%Rzt=CzHs )を得る。
5℃に16時間加熱し、冷却して0.5−の酢酸を加え
、減圧下の蒸発に依シ溶媒を除去する。残渣を250−
の塩化メチレンにとかし飽和NaC1溶液で洗う。有機
部分を乾燥し、蒸発乾固する。ヘキサンとエーテルの5
0%混合物を残漬に加え濾過し、1,4−ジヒドロ−4
−オキソキノリン−3−カルボン酸エステル(至)(R
=H%Rzt=CzHs )を得る。
(d)1001Rtのアセトニトリル中の4.52の(
D)(R=H1R1t=CzHs)の溶液に10−の3
N塩酸を加える0#液を50℃に3時間加熱する。次に
溶媒を減圧下で蒸発によって除去する。エーテル(50
1nt)を加えて濾過し3.8fのフェノール(匂(R
=H,R11=C2H5)を得る。
D)(R=H1R1t=CzHs)の溶液に10−の3
N塩酸を加える0#液を50℃に3時間加熱する。次に
溶媒を減圧下で蒸発によって除去する。エーテル(50
1nt)を加えて濾過し3.8fのフェノール(匂(R
=H,R11=C2H5)を得る。
<6) 無水ジメチルホルムアミド中のzO2の(E
)(R=H1Rxt=CzHs )の***液に200■
の60%水素化ナトリウムの油懸濁液を加える。添加後
、溶液を窒素雰囲気下で100℃に16時間加熱する。
)(R=H1Rxt=CzHs )の***液に200■
の60%水素化ナトリウムの油懸濁液を加える。添加後
、溶液を窒素雰囲気下で100℃に16時間加熱する。
次に冷却して0.5 dの酢酸を加える。溶媒全減圧下
で除く。残渣を40〇−塩化メチレンに溶かし、飽和N
aC1溶液で洗う。次に乾燥し、減圧下で蒸発乾固する
。エーテル(100d)Q加えて濾過しフェノキサジン
誘導体(ト)(R=H1Rtt=CzHs )を得る。
で除く。残渣を40〇−塩化メチレンに溶かし、飽和N
aC1溶液で洗う。次に乾燥し、減圧下で蒸発乾固する
。エーテル(100d)Q加えて濾過しフェノキサジン
誘導体(ト)(R=H1Rtt=CzHs )を得る。
(f) 3.89の(7) (R=H,R11=C2
H11)のピリジン(5〇−)溶液に6fのN−カルボ
ベンゾキシピペラジンを加える。混合物を110℃に2
日加熱する。減圧下での蒸発に依り溶媒を除去する。エ
ーテルを加えてP遇する。次に残渣を水洗し次にエーテ
ルで洗い残渣(G) (R=Hs R1x=CxHsy
Z=4−カルボベンゾキシピペラジン−1−イル)ヲ得
る。
H11)のピリジン(5〇−)溶液に6fのN−カルボ
ベンゾキシピペラジンを加える。混合物を110℃に2
日加熱する。減圧下での蒸発に依り溶媒を除去する。エ
ーテルを加えてP遇する。次に残渣を水洗し次にエーテ
ルで洗い残渣(G) (R=Hs R1x=CxHsy
Z=4−カルボベンゾキシピペラジン−1−イル)ヲ得
る。
(g)100mの塩化メチレン中の1.47fの(6)
(R=H1R11=C2H5)に室温で540岬のメタ
クロロ過安息香酸を加える。1日後、200−の塩化メ
チレンを加え、溶液を冷稀重炭酸ナトリウム溶液で洗う
。有機層を乾燥し、蒸発乾固する。エタノールから結晶
化してスルホキシドCI()(R”H,Ru=CzHs
)f!”得る。
(R=H1R11=C2H5)に室温で540岬のメタ
クロロ過安息香酸を加える。1日後、200−の塩化メ
チレンを加え、溶液を冷稀重炭酸ナトリウム溶液で洗う
。有機層を乾燥し、蒸発乾固する。エタノールから結晶
化してスルホキシドCI()(R”H,Ru=CzHs
)f!”得る。
(h)50−のメタノール中の1.5fのスルホキシド
(6)(R=H,Ru=CzHs)の溶液に19011
9のヒドロキシ尿素と380111fDBU(1,8−
ジアザビシクロ〔へ4.Ol−ウンデセ−7−エン)を
加える。1日後、溶媒を除き2−(リ 1tの前記化合
vIXX)を氷酢酸中の5−の臭化水素に溶かす。5分
後、エーテル150−を加え濾過し、エーテルで再洗す
る。良好な収率で臭化水素酸塩として題記化合物が得ら
れる。
(6)(R=H,Ru=CzHs)の溶液に19011
9のヒドロキシ尿素と380111fDBU(1,8−
ジアザビシクロ〔へ4.Ol−ウンデセ−7−エン)を
加える。1日後、溶媒を除き2−(リ 1tの前記化合
vIXX)を氷酢酸中の5−の臭化水素に溶かす。5分
後、エーテル150−を加え濾過し、エーテルで再洗す
る。良好な収率で臭化水素酸塩として題記化合物が得ら
れる。
実施例 3
6− (3−ホルムアミド−1−ピロリジニル)−7−
フルージオン 実施例2 (b)(D N−カルボキシピペラジン金3
−ホルムアミド−1−ピロリジンに代えて、実施例2(
b)〜2(h)と同様な方法で6−(3−ホルムアミド
−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−i o、 1i
−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ :
5.6 )ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサジ7
−9.10− ジオ7(I)(Z=QNHCHO1R=
H) が得られる。
フルージオン 実施例2 (b)(D N−カルボキシピペラジン金3
−ホルムアミド−1−ピロリジンに代えて、実施例2(
b)〜2(h)と同様な方法で6−(3−ホルムアミド
−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−i o、 1i
−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ :
5.6 )ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサジ7
−9.10− ジオ7(I)(Z=QNHCHO1R=
H) が得られる。
実施例 4
はアセトニトリル中の稀塩酸の使用によって6−(3−
アミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,1
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ :
5.6 :lピリド(1,2,3−mn:lフェノキ
サジン−9,1o−ジオン塩酸塩実施例 5 土と <&) メチルN−(2−フルオロフェニル)イミノ
クロロチオフォーメート(4)(R=H)をメチルN−
(ス4−ジフルオロフェニル)イミノクロロテオフオー
メー)(4)(R=4−フルオロ)に代えて、実施例1
(b)記載の方法で1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キ
ノリン−3−カルボキシレート(5)(R11=C2H
5,R=P F)が得られる。
アミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,1
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ :
5.6 :lピリド(1,2,3−mn:lフェノキ
サジン−9,1o−ジオン塩酸塩実施例 5 土と <&) メチルN−(2−フルオロフェニル)イミノ
クロロチオフォーメート(4)(R=H)をメチルN−
(ス4−ジフルオロフェニル)イミノクロロテオフオー
メー)(4)(R=4−フルオロ)に代えて、実施例1
(b)記載の方法で1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キ
ノリン−3−カルボキシレート(5)(R11=C2H
5,R=P F)が得られる。
(b) 実施例1(c〜f)に従って前記化合物(5
) (R11=C2H5、R=p−F)から3.6.7
−)リフルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−インオ
キサゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド〔1゜λ
3− m n )フェノキサジン−9,10−ジオン(
9バR=3−F)が得られる。
) (R11=C2H5、R=p−F)から3.6.7
−)リフルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−インオ
キサゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド〔1゜λ
3− m n )フェノキサジン−9,10−ジオン(
9バR=3−F)が得られる。
(c)6−フルオロをN−メチルビペラジンで置換する
実施例1(g)記載の方法で3.7−シフルオロー6−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−10,11−ジヒ
ドロ−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 :]
ピリド〔1,λ3−mn ]フェノキが得られる。
実施例1(g)記載の方法で3.7−シフルオロー6−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−10,11−ジヒ
ドロ−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 :]
ピリド〔1,λ3−mn ]フェノキが得られる。
実施例 6
実施例5(a)〜(C)に従って、実施例5(C)のN
−メチルビペラジンを種々のアミン例えばピペラジン、
3−ホルムアミドピロリジン、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、N、
N−ジメチルヒドラジン、2−メチルビペラジン、2−
フェニルピペラジン、スロージメチルピペラジン、3−
アミノ−4−メチルピロリジン、3−アミノメチルピロ
リジン、3−アミノメチル−4−クロロピロリジン、に
代えると以下の化合物が得られる0 (a) 亀7−シフルオロー6−(1−ピペラジニル
)−10゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4
: 5’ : 5.6 ’:1ピリド〔1,ス3−mn
〕〕フェノキサジンー9.10−ジオンI)< Z=
QH,R=3−F >。
−メチルビペラジンを種々のアミン例えばピペラジン、
3−ホルムアミドピロリジン、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、N、
N−ジメチルヒドラジン、2−メチルビペラジン、2−
フェニルピペラジン、スロージメチルピペラジン、3−
アミノ−4−メチルピロリジン、3−アミノメチルピロ
リジン、3−アミノメチル−4−クロロピロリジン、に
代えると以下の化合物が得られる0 (a) 亀7−シフルオロー6−(1−ピペラジニル
)−10゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4
: 5’ : 5.6 ’:1ピリド〔1,ス3−mn
〕〕フェノキサジンー9.10−ジオンI)< Z=
QH,R=3−F >。
(b) 亀7−シフルオロー6−(3−ホルムアミド
−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−
インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド(
1,Z3− mu ) フェノキサジ/−9,10−ジ
、t ン(I) (Z=N<て)NHCHO,R=3−
F)。
−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−
インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド(
1,Z3− mu ) フェノキサジ/−9,10−ジ
、t ン(I) (Z=N<て)NHCHO,R=3−
F)。
(c) 3.7−シフルオロー6−(1−ピペリジニ
ル) −10゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ
(4,′5’:5,6〕ピリド〔1,2,3−mn’)
フェノキサジン−9,10−ジオ〉′(I) (z=y
’J)、R=3−F)。
ル) −10゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ
(4,′5’:5,6〕ピリド〔1,2,3−mn’)
フェノキサジン−9,10−ジオ〉′(I) (z=y
’J)、R=3−F)。
(d) 3.7−シフルオロー6−(1−ピロリジニ
ル) −i o。
ル) −i o。
11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’
: 5.6 )ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサ
ジン−9,10−ジオン(I)(Z=<)、R=3−F
)。
: 5.6 )ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサ
ジン−9,10−ジオン(I)(Z=<)、R=3−F
)。
(e) 3.7−シフルオロー6−(1−モルホリニ
ル) −i o。
ル) −i o。
11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4: 5’
: 5.6 ]ピリド(1,2,3−mn)フェノキサ
ジン−9,10−ジオン(I) (Z=CO,R=3−
F )。
: 5.6 ]ピリド(1,2,3−mn)フェノキサ
ジン−9,10−ジオン(I) (Z=CO,R=3−
F )。
(f) 3.7−シフルオロー6−(1−チオモルホ
リニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾ
ロC4,’ 5’ :5.6〕ピリド(1,2,3−m
n)フェノキサジン−9,10−(g)3.7−シフル
オロー6−(1−ホモピペラジニル)−10,11−ジ
ヒドロ−9H−インオキサゾロ[: 4.′5’ :5
.6〕ピリド[1,2,3−mn]フェノキサジン−9
,10−(h) 3.7−シフルオロー6−(1−N
−N−ジメチルヒドラジル)−10,11−ジヒドロ−
9H−インオキサゾロ(4,’ 5’ : 5.6 )
ピリド[:1,2.3−mn:]]フェノキサジンー9
.10−ジ、tンI)(Z=NH−N(C’H3)2、
R=3−F’)。
リニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾ
ロC4,’ 5’ :5.6〕ピリド(1,2,3−m
n)フェノキサジン−9,10−(g)3.7−シフル
オロー6−(1−ホモピペラジニル)−10,11−ジ
ヒドロ−9H−インオキサゾロ[: 4.′5’ :5
.6〕ピリド[1,2,3−mn]フェノキサジン−9
,10−(h) 3.7−シフルオロー6−(1−N
−N−ジメチルヒドラジル)−10,11−ジヒドロ−
9H−インオキサゾロ(4,’ 5’ : 5.6 )
ピリド[:1,2.3−mn:]]フェノキサジンー9
.10−ジ、tンI)(Z=NH−N(C’H3)2、
R=3−F’)。
(i) 3.7−シフルオロー6−(3−メチル−1
−ピペラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−イン
オキサゾロ[: 4: 5’ : 5.6 ]ピリド(
1,2,3−mn:]フェノキサジン(j) 3.7
−シフルオロー6−(3−フェニル−1−ビペラジニル
)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4
,’ 5’ : 5.6 ]ピリド[1,2,3−mn
:lフェノキサジン(k) 3.7−シフルオロー6
−(3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−10,1
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[: 4; s’
−5,6〕ピリド[1,2,3−mn]フェノキサジ
(1) 3,7−シフルオロー6−(3−アミノ−4
−メチル−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ
−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 )
ピリド〔1,λ3−mn :lフエに)3.7−シフル
オロー6−(3−アミノメチル−1−ピロリジニル)−
10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4:
5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3−mn)フェ
ノキサ(n) 3.7−シフルオロー6−(3−アミ
ノメチル−4−クロロ−1−ピロリジニル)−10,1
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4,’ 5’
: 5.6 )ピリド[1,2,3−mn]R=3−F
)。
−ピペラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−イン
オキサゾロ[: 4: 5’ : 5.6 ]ピリド(
1,2,3−mn:]フェノキサジン(j) 3.7
−シフルオロー6−(3−フェニル−1−ビペラジニル
)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4
,’ 5’ : 5.6 ]ピリド[1,2,3−mn
:lフェノキサジン(k) 3.7−シフルオロー6
−(3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−10,1
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[: 4; s’
−5,6〕ピリド[1,2,3−mn]フェノキサジ
(1) 3,7−シフルオロー6−(3−アミノ−4
−メチル−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ
−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 )
ピリド〔1,λ3−mn :lフエに)3.7−シフル
オロー6−(3−アミノメチル−1−ピロリジニル)−
10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4:
5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3−mn)フェ
ノキサ(n) 3.7−シフルオロー6−(3−アミ
ノメチル−4−クロロ−1−ピロリジニル)−10,1
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4,’ 5’
: 5.6 )ピリド[1,2,3−mn]R=3−F
)。
実施例 7
ジオン
実施例4の方法に従って、実施例6(b)の生成物は加
水分解して3.7−シフルオロー6−(3−7ミノー1
−ピロリジニル) −10,11−ジヒドロ−9H−イ
ンオキサゾロ(4,’5’:5,6)ピリド(1,2,
3−mn)フェノ キサジにすることができる。
水分解して3.7−シフルオロー6−(3−7ミノー1
−ピロリジニル) −10,11−ジヒドロ−9H−イ
ンオキサゾロ(4,’5’:5,6)ピリド(1,2,
3−mn)フェノ キサジにすることができる。
実施例 8
10−ジオン
(a)N−(2−フルオロフェニル)イミノクロロチオ
フォーメート(4)(R=H)をメチルN−(ス4.5
−)リフルオロフェニル)イミノクロロチオフォーメー
ト(4)(R=4−フルオロ)に変えた実施例1(b)
記載の方法で1,4−ジヒドロ−4−オキノーキノリン
−3−カルボキシレート(5)(R11”C2H5、R
=o、p−ジF)を得る。
フォーメート(4)(R=H)をメチルN−(ス4.5
−)リフルオロフェニル)イミノクロロチオフォーメー
ト(4)(R=4−フルオロ)に変えた実施例1(b)
記載の方法で1,4−ジヒドロ−4−オキノーキノリン
−3−カルボキシレート(5)(R11”C2H5、R
=o、p−ジF)を得る。
(b) 実施例1(C)〜(f)に従って前記化合物
(5) (R1□=C2H5、R=o、p−ジF)から
1.3.6.7−チトラフルオロー10.11−ジヒド
ロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6
)ピリド〔1,ス3−mn:)フェノキサン−9,1o
−ジオy(9) (R=1.3−ジF)をつくることが
できる。
(5) (R1□=C2H5、R=o、p−ジF)から
1.3.6.7−チトラフルオロー10.11−ジヒド
ロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6
)ピリド〔1,ス3−mn:)フェノキサン−9,1o
−ジオy(9) (R=1.3−ジF)をつくることが
できる。
(c)6−フルオロをN−メチルビペラジンで置換する
実施例1(g)記載の方法で前記化合物(9)はL3+
7−1’ リフルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾ
ロ(: 4: 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,
3−mn )7−nツキサジ/−9,10−ジオy(I
)きる。
実施例1(g)記載の方法で前記化合物(9)はL3+
7−1’ リフルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾ
ロ(: 4: 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,
3−mn )7−nツキサジ/−9,10−ジオy(I
)きる。
実施例 9
実施例8(c)のN−メチルビペラジンをさまざまなア
ミン例えばピペラジン、3−ホルムアミドピロリジン、
3−((エチルアミン)メチル)−ピロリジンに代えた
実施例8(a)〜<c>の方法によシ次の化合物が得ら
れる。
ミン例えばピペラジン、3−ホルムアミドピロリジン、
3−((エチルアミン)メチル)−ピロリジンに代えた
実施例8(a)〜<c>の方法によシ次の化合物が得ら
れる。
(a) 1,3.7−1リフルオロ−6−(1−ピペ
ラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサ
ゾロ[:4.’5’:へ6〕ピリド(1,2,3−mn
)フェノキサジン−9,1O−(b) 1,3.乙−
トリフルオロ−6−(3−ホルムアミド−1−ピロリジ
ニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ
(4: 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−m
n)フェノR=1.3−ジF)。
ラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサ
ゾロ[:4.’5’:へ6〕ピリド(1,2,3−mn
)フェノキサジン−9,1O−(b) 1,3.乙−
トリフルオロ−6−(3−ホルムアミド−1−ピロリジ
ニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ
(4: 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−m
n)フェノR=1.3−ジF)。
(e) 1.37−)リフルオロ−6−(3−(エチ
ルアミノ)メチル−1−ピロリジニル)−10,11−
ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5
.6 )ピリド〔1,ス3−mn〕R=1.3−ジF)
。
ルアミノ)メチル−1−ピロリジニル)−10,11−
ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5
.6 )ピリド〔1,ス3−mn〕R=1.3−ジF)
。
実施例 10
ニル) −10,11−ジヒドロ−9H−インオキサゾ
ロ〔4,′−ジオン 実施例(4)の方法に従って、実施例9(b)の生成物
を加水分解して1.3.7−ドリフルオロー6−(3−
アミノ−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−
9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 :l
ピリド〔1,λ3−mn)フェノキサジンジF)をつく
ることができる。
ロ〔4,′−ジオン 実施例(4)の方法に従って、実施例9(b)の生成物
を加水分解して1.3.7−ドリフルオロー6−(3−
アミノ−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−
9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5.6 :l
ピリド〔1,λ3−mn)フェノキサジンジF)をつく
ることができる。
実施例 11
N−(2−フルオロフェニル)イミノクロロチオ7オー
メート(4) (R=H) t−適当なN−置換イミノ
クロロチオフォーメート(4)例えばRが4,5−メチ
レンジオキシ、4−ヒドロキシ、4−メトキシ、4−メ
チルのものに代えて実施例1(b)記載の方法で、以下
のレトジヒドロー4−オキンーキノリン−3−カルボキ
シレート(5)が得られる:(a) 化合物(5)
R=m t p−メチレンジオキシ(b) #
(5) R=4−ヒドロキシ(c) I (
5) R=4−メトキシ(d) # (5)
R=4−メチル実施例 12 実施例1 (c)〜(f)に従って、前記化合糎5Xa
)、(b)、(e)及び(d)は次の化合物とすること
ができる。
メート(4) (R=H) t−適当なN−置換イミノ
クロロチオフォーメート(4)例えばRが4,5−メチ
レンジオキシ、4−ヒドロキシ、4−メトキシ、4−メ
チルのものに代えて実施例1(b)記載の方法で、以下
のレトジヒドロー4−オキンーキノリン−3−カルボキ
シレート(5)が得られる:(a) 化合物(5)
R=m t p−メチレンジオキシ(b) #
(5) R=4−ヒドロキシ(c) I (
5) R=4−メトキシ(d) # (5)
R=4−メチル実施例 12 実施例1 (c)〜(f)に従って、前記化合糎5Xa
)、(b)、(e)及び(d)は次の化合物とすること
ができる。
(a) 2,3−メチレンジオキシ−6,7−ジフル
オロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[
:4:5’:5,6]ピリド〔1,λ3−mn )フェ
ノキサジン−9,10−ジオン(+7)(R=2.3−
メチレンジオキシ)。
オロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[
:4:5’:5,6]ピリド〔1,λ3−mn )フェ
ノキサジン−9,10−ジオン(+7)(R=2.3−
メチレンジオキシ)。
(b)3−ヒドロキシ−6,7−ジフルオロ−10,1
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4: 5’ :
5.6 ]ピリド(1,2,3−mn :Iフェノキ
サジン−9,10−ジオ/(’)) (R=3−OH)
。
1−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4: 5’ :
5.6 ]ピリド(1,2,3−mn :Iフェノキ
サジン−9,10−ジオ/(’)) (R=3−OH)
。
(C)3−メトキシ−6,7−ジフルオロ−10,11
−ジヒドロ9H−インオキサゾロ(4: 5’ −5,
6)ピリド[:1,2゜3−mn1フェノキサジン9,
10−ジオン(<13 (R=3−0CHs )。
−ジヒドロ9H−インオキサゾロ(4: 5’ −5,
6)ピリド[:1,2゜3−mn1フェノキサジン9,
10−ジオン(<13 (R=3−0CHs )。
(d)3−メチル−6,7−ジフルオロ−10,11−
ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5
.6 :lピリド(1,2゜3−mn)フェノキサジン
9.10−ジオン(CI) (R=3−CH,)。
ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4: 5’ : 5
.6 :lピリド(1,2゜3−mn)フェノキサジン
9.10−ジオン(CI) (R=3−CH,)。
実施例 13
実施例1(g)の方法に従い、化合物(9バR=H)の
代りに実施例11(a)〜(d)の化合物を用い、N−
メチルビペラジンを適当なアミン例えば3−メチルアミ
ノピロリジン、3−ヒドロキシピロリジン、3−ヒドロ
キシメチルピロリジン、N−メチルヒドラジン、1.2
−ジアミノエタン、エタノールアミン、エチルアミン及
び2−p−フルオロフェニルピペラジンに代えると、次
の化合物が得られる。
代りに実施例11(a)〜(d)の化合物を用い、N−
メチルビペラジンを適当なアミン例えば3−メチルアミ
ノピロリジン、3−ヒドロキシピロリジン、3−ヒドロ
キシメチルピロリジン、N−メチルヒドラジン、1.2
−ジアミノエタン、エタノールアミン、エチルアミン及
び2−p−フルオロフェニルピペラジンに代えると、次
の化合物が得られる。
(a) 2.3−メチレンジオキシ−6−(3−メチ
ルアミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,
11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4,’ 5’
: 5.6 :lピリド(:1,2゜NHCH3、R
=2.3−メチレンジオキシ)0(b〕3−ヒドロキシ
−6−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−7−フ
ルオロ−10,11−ジヒドロ−〇H−インオキサゾロ
(4: 5’ : 5.6 )ピリド(LZ3−mn〕
R=3−OH)。
ルアミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,
11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ[4,’ 5’
: 5.6 :lピリド(:1,2゜NHCH3、R
=2.3−メチレンジオキシ)0(b〕3−ヒドロキシ
−6−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−7−フ
ルオロ−10,11−ジヒドロ−〇H−インオキサゾロ
(4: 5’ : 5.6 )ピリド(LZ3−mn〕
R=3−OH)。
(Cン 3−メトキシ−6−(3−ヒドロキシメチル−
1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒ
ドロ−9H−インオキサゾO(4: 5’ : 5.6
)ピリド[1,2,3−mn]R=3−OCHs)。
1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒ
ドロ−9H−インオキサゾO(4: 5’ : 5.6
)ピリド[1,2,3−mn]R=3−OCHs)。
(d)3−メチル−6−(2−メチル−1−ヒドラジル
)−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−イン
オキサゾロ(4; s’ : s、 6 )ピリド(1
,L3− mn )フェノキサジ/−9,10−ジオy
(I)(Z=NHNHCHs、R=3−CH3)。
)−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−イン
オキサゾロ(4; s’ : s、 6 )ピリド(1
,L3− mn )フェノキサジ/−9,10−ジオy
(I)(Z=NHNHCHs、R=3−CH3)。
(e) 3−メチル−6−アミンニチルアミノー7−
フルオロー10.11−ジ、ヒドロー9H−インオキサ
ゾロ(4,′5’:5.6)ピリド(1,2,3−mn
)フェノキサジン−9,10−ジオy(I)(Z=N
HCzH4NH2、R=3− CH3)。
フルオロー10.11−ジ、ヒドロー9H−インオキサ
ゾロ(4,′5’:5.6)ピリド(1,2,3−mn
)フェノキサジン−9,10−ジオy(I)(Z=N
HCzH4NH2、R=3− CH3)。
(f) 3−メチル−6−ヒトロキシエチルアミノー
7−フルオロー10.11−ジヒドロ−9H−インオキ
サゾロ〔4,′5′コ5,6〕ピリド〔1,λ3−mn
)フェノキサジン−9,1〇−ジオy(I)(Z=N
HC1H40H1R=3−CH3)。
7−フルオロー10.11−ジヒドロ−9H−インオキ
サゾロ〔4,′5′コ5,6〕ピリド〔1,λ3−mn
)フェノキサジン−9,1〇−ジオy(I)(Z=N
HC1H40H1R=3−CH3)。
(−3−メチル−6−ニチルアミノー7−フルオロー1
0゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4’5’
:5,6)ピリド〔1,ス3−mn )フェノキサジン
−9,10−ジオン(I) (Z=NHC*Hs 、
R=3− CHs )。
0゜11−ジヒドロ−9H−インオキサゾロ(4’5’
:5,6)ピリド〔1,ス3−mn )フェノキサジン
−9,10−ジオン(I) (Z=NHC*Hs 、
R=3− CHs )。
(h)3−メチル−6−(3−p−フルオロフェニル−
1−ピペラジニル)−7−フルオロ−1(Lll−ジヒ
ドロ−9H−インオキサゾロ〔瓜’5’:5,6)ピリ
ド(L2.3 一実施例 14 実施例2(f)のN−カルボベンゾキシピペラジン13
−(N−カルボベンゾキシ−N−エチルアミノメチル)
ピロリジンに代えた実施例2(b)〜(h)記載の方法
で、6−(3−エチルアミノメチルピロリジン−1−イ
ル)−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−イ
ンオキサゾロ(4: 5’: 5,6)ピリド(1,2
,3−mn)フェノキサジン−9,10−ジオン実施例
15 (a) 1.17Fの2.4.5−トリフルオロ−3
−アセチルオキシ安息香酸(1つとチオニルクロライド
(1(ld)と1滴のジメチルホルムアミドの混合物上
還流温度で4時間加熱した。溶液を蒸発乾固して酸クロ
ライド(2つとする。この酸クロライドを10−のTH
Fに溶かし、22モルのn−ブチルリチウムのへキサン
溶液9.09−の入った25−のTHF中の1.3’l
のエチルマロネートモノエステルの溶液に一60℃でゆ
つくシと加える。溶液を室温に迄加温して20m/のI
N塩酸で酸性にしてエーテルで抽出する。エーテル抽出
液を飽和NaHCOsと次に水で洗浄し、乾燥して1.
299のケトエステル(3) (RI I=Cz Hs
)とする。
1−ピペラジニル)−7−フルオロ−1(Lll−ジヒ
ドロ−9H−インオキサゾロ〔瓜’5’:5,6)ピリ
ド(L2.3 一実施例 14 実施例2(f)のN−カルボベンゾキシピペラジン13
−(N−カルボベンゾキシ−N−エチルアミノメチル)
ピロリジンに代えた実施例2(b)〜(h)記載の方法
で、6−(3−エチルアミノメチルピロリジン−1−イ
ル)−7−フルオロ−10,11−ジヒドロ−9H−イ
ンオキサゾロ(4: 5’: 5,6)ピリド(1,2
,3−mn)フェノキサジン−9,10−ジオン実施例
15 (a) 1.17Fの2.4.5−トリフルオロ−3
−アセチルオキシ安息香酸(1つとチオニルクロライド
(1(ld)と1滴のジメチルホルムアミドの混合物上
還流温度で4時間加熱した。溶液を蒸発乾固して酸クロ
ライド(2つとする。この酸クロライドを10−のTH
Fに溶かし、22モルのn−ブチルリチウムのへキサン
溶液9.09−の入った25−のTHF中の1.3’l
のエチルマロネートモノエステルの溶液に一60℃でゆ
つくシと加える。溶液を室温に迄加温して20m/のI
N塩酸で酸性にしてエーテルで抽出する。エーテル抽出
液を飽和NaHCOsと次に水で洗浄し、乾燥して1.
299のケトエステル(3) (RI I=Cz Hs
)とする。
(b)l:11のメチルN−(2−フルオロフェニル)
イミノクロロチオフォーメート(4つ (R=H)と4
.349のケトエステル(3’) (R11=C2H5
)の溶液に800■の60チ水素化す) IJウムの油
懸濁体をゆつくシと加える。混合物を次に還流して囚時
間加熱する。次に冷却して減圧下で蒸発乾固する0残漬
を塩化メチレンに溶かして飽和NaC1溶液で洗う。有
機層を分けとfiMgsO4で乾燥する。生成物をシリ
カゲルカラムで精製し1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボキシレート(5’) (R11=
(4H8vR=H)を得る。
イミノクロロチオフォーメート(4つ (R=H)と4
.349のケトエステル(3’) (R11=C2H5
)の溶液に800■の60チ水素化す) IJウムの油
懸濁体をゆつくシと加える。混合物を次に還流して囚時
間加熱する。次に冷却して減圧下で蒸発乾固する0残漬
を塩化メチレンに溶かして飽和NaC1溶液で洗う。有
機層を分けとfiMgsO4で乾燥する。生成物をシリ
カゲルカラムで精製し1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボキシレート(5’) (R11=
(4H8vR=H)を得る。
(c)30−のアセトニトリル中のZ75fの前記化合
物(5’) (R11=C2H5、R=H)の溶液に1
0ゴの2N塩酸溶液を加える。混合物を室温で24時間
攪拌する。次に混合物を蒸発乾固しTHFに再溶解する
。200qの水素化ナトリウムを加える。50℃に24
時間加熱後、反応混合物を蒸発乾固する。残渣を塩化メ
チレンに溶かして水洗する。
物(5’) (R11=C2H5、R=H)の溶液に1
0ゴの2N塩酸溶液を加える。混合物を室温で24時間
攪拌する。次に混合物を蒸発乾固しTHFに再溶解する
。200qの水素化ナトリウムを加える。50℃に24
時間加熱後、反応混合物を蒸発乾固する。残渣を塩化メ
チレンに溶かして水洗する。
有機溶媒を分離し乾燥、蒸発乾固する。精製してフェノ
キサジン誘導体(6λ(Ro=CzHい R=H)を得
る。
キサジン誘導体(6λ(Ro=CzHい R=H)を得
る。
(d)100−の塩化メチレン中の3.902の前記化
合物(61(Ru=CzHs、R=H)(7)溶液に1
18t(7)80%#’クロロ過安息香酸を加える。2
5℃で2日攪拌後、溶液を150−の塩化メチレンで稀
釈し、稀Na HC03溶液で洗う。有機溶液をMg
S O,で乾燥し蒸発乾固する。15−のエーテルを残
渣に加えてr過後結晶化させスルホキシド(7’) (
&t=CzHs、R=H)を得る。
合物(61(Ru=CzHs、R=H)(7)溶液に1
18t(7)80%#’クロロ過安息香酸を加える。2
5℃で2日攪拌後、溶液を150−の塩化メチレンで稀
釈し、稀Na HC03溶液で洗う。有機溶液をMg
S O,で乾燥し蒸発乾固する。15−のエーテルを残
渣に加えてr過後結晶化させスルホキシド(7’) (
&t=CzHs、R=H)を得る。
(ε) z18−の0.92Nナトリウムハイドロサル
フアイド溶液を10−のTHF中の820岬の前記スル
ホキシド(7つ(R1t=CzHs、R=H)に加える
。室温ア攪拌後、溶液を252■のNa HCO3を含
む30−の水で稀釈し、エーテルで2回抽出する。水溶
液を5℃に冷却して6−のINMCIで酸性にする。沈
殿をr過し、乾燥してメルカプト−フェノキサジン誘導
体(8) (R1t=CzHs 、 R=H)を得る。
フアイド溶液を10−のTHF中の820岬の前記スル
ホキシド(7つ(R1t=CzHs、R=H)に加える
。室温ア攪拌後、溶液を252■のNa HCO3を含
む30−の水で稀釈し、エーテルで2回抽出する。水溶
液を5℃に冷却して6−のINMCIで酸性にする。沈
殿をr過し、乾燥してメルカプト−フェノキサジン誘導
体(8) (R1t=CzHs 、 R=H)を得る。
(f) 8dのTHE’と1.8 t NaHCOs
’t’含む20d!の水中の375119の前記化合物
(8’) (R11=C2H5,R=H)に450■の
ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加える。
’t’含む20d!の水中の375119の前記化合物
(8’) (R11=C2H5,R=H)に450■の
ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加える。
4時間攪拌後、混合物を水(20d)で稀釈しエーテル
で抽出(25dX2)する。水性部分’1ipH3に酸
性にし沈殿をf過して6.7−ジフルオロ−10,11
−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4: 5’ : 5
.6 ’)ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサジン
−9,10−ジオン(9’)(R=H)を得る0(g)
30−のピリジン中の1,679の前記インチアゾロ−
ピリド−フェノキサジン誘導体(9’) (R=H)に
2.5−〇N−メチルピペラジンを加える。次に窒素雰
囲気下で60℃に24時間加熱する。混合物を蒸発乾固
し、エタノール中で5分間沸騰させて混合物を沢過し、
水洗して6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−
フルオロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4: s’ : 5.6 ]ピリド〔1,ス3−mn
)フェノキサジン−9,10−ジオン実施例 16 (a) 実施例15(g)のN−メチルピペラジンを
ピペラジンに代えて実施例15の方法を繰返すと、6−
(1−ピペラジニル)−7−フルオロ−10,11−ジ
ヒドロ−9H−インチアゾロ〔4,′5′:5,6〕ピ
リド[1,2,3−mn〕フエが得られる。
で抽出(25dX2)する。水性部分’1ipH3に酸
性にし沈殿をf過して6.7−ジフルオロ−10,11
−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4: 5’ : 5
.6 ’)ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサジン
−9,10−ジオン(9’)(R=H)を得る0(g)
30−のピリジン中の1,679の前記インチアゾロ−
ピリド−フェノキサジン誘導体(9’) (R=H)に
2.5−〇N−メチルピペラジンを加える。次に窒素雰
囲気下で60℃に24時間加熱する。混合物を蒸発乾固
し、エタノール中で5分間沸騰させて混合物を沢過し、
水洗して6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−
フルオロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4: s’ : 5.6 ]ピリド〔1,ス3−mn
)フェノキサジン−9,10−ジオン実施例 16 (a) 実施例15(g)のN−メチルピペラジンを
ピペラジンに代えて実施例15の方法を繰返すと、6−
(1−ピペラジニル)−7−フルオロ−10,11−ジ
ヒドロ−9H−インチアゾロ〔4,′5′:5,6〕ピ
リド[1,2,3−mn〕フエが得られる。
(b) 私記化合物は別の方法として次の方法で得ら
れる。
れる。
301ntTHF中の2942の(G) (R=H,R
11=C2H5)、実施例2(f)の生成物に2−の水
中の850ηのナトリウムハイドロサルファイドを加え
る。混合物′(f−50℃で10時間攪拌し、溶媒を減
圧で除去し、残渣を水(200d)に溶かす。酢酸を加
えてpHを6にする。沈殿f、濾過、水とエーテルで洗
い良好な収率で(J) (R=H−Rtt=C2)Is
)を得る。
11=C2H5)、実施例2(f)の生成物に2−の水
中の850ηのナトリウムハイドロサルファイドを加え
る。混合物′(f−50℃で10時間攪拌し、溶媒を減
圧で除去し、残渣を水(200d)に溶かす。酢酸を加
えてpHを6にする。沈殿f、濾過、水とエーテルで洗
い良好な収率で(J) (R=H−Rtt=C2)Is
)を得る。
(c)ifのNaHCO3?含む25dTHFと15m
gの水溶液中の1.15fの(J) (R=H1Rtt
=CzHs )の溶液にR=H)を得る。
gの水溶液中の1.15fの(J) (R=H1Rtt
=CzHs )の溶液にR=H)を得る。
(d) 1rの前記化合物を氷酢酸中の5−の臭化水
素にとかす。5分径エーテル(150d)を加え、残渣
を濾過してエーテル洗浄し、題記化合物金良好な収率で
臭化水素酸塩として得る。
素にとかす。5分径エーテル(150d)を加え、残渣
を濾過してエーテル洗浄し、題記化合物金良好な収率で
臭化水素酸塩として得る。
実施例 17
ジオン
実施例15(g)のN−メチルピペラジンを3−ホルム
アミド−ピロリジンに代えて実施例15記載の方法で、
6−(3−ホルムアミド−1−ピロリジニル)−7−フ
ルオロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ−
[: 4: 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3
−mn〕フェノキサジン−9,10−ジオン実施例 1
8 をアセトニトリル中の稀塩酸を用いて加水分解すると6
−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−
10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4: 5
’ : 5.6 )ピリド[1,2,3−mn]フェノ
キサジン−9,10−ジオン塩実施例 19 土ど (&) 実施例15(b)記載の方法で、メチルN−
(2−フルオロフェニル)イミノクロロチオフォーメー
ト(4’)(R=H)をメチルN−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)イミノクロロチオフオーメー)(4’)(
R=4−フルオロ)に代えると、1.4−ジヒドロ−4
−オキソ−キノリン−3−カルポキシレー) (5’)
(R11=C2HIl、R=p−F)が得られる。
アミド−ピロリジンに代えて実施例15記載の方法で、
6−(3−ホルムアミド−1−ピロリジニル)−7−フ
ルオロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ−
[: 4: 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3
−mn〕フェノキサジン−9,10−ジオン実施例 1
8 をアセトニトリル中の稀塩酸を用いて加水分解すると6
−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−
10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4: 5
’ : 5.6 )ピリド[1,2,3−mn]フェノ
キサジン−9,10−ジオン塩実施例 19 土ど (&) 実施例15(b)記載の方法で、メチルN−
(2−フルオロフェニル)イミノクロロチオフォーメー
ト(4’)(R=H)をメチルN−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)イミノクロロチオフオーメー)(4’)(
R=4−フルオロ)に代えると、1.4−ジヒドロ−4
−オキソ−キノリン−3−カルポキシレー) (5’)
(R11=C2HIl、R=p−F)が得られる。
(b) 実施例15 (c)〜(f)に従って、前記
化合物(5’) (R11=C!H5、R=p−F)か
ら16.フートリフルオロ−10,11−ジヒドロ−9
H−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド
(1,2,3−mn〕フェノキサジン−9,10−ジオ
ン(q)(R=3−F)が得られる。
化合物(5’) (R11=C!H5、R=p−F)か
ら16.フートリフルオロ−10,11−ジヒドロ−9
H−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド
(1,2,3−mn〕フェノキサジン−9,10−ジオ
ン(q)(R=3−F)が得られる。
(C)6−フルオロIN−メチルピペラジンで置換する
。
。
実施例15(g)記載の方法で前記化合物(q′)から
亀7−シフルオロー6−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
: 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−mn、
:]]フェノキサジンー9,10−ジオン工′)実施例
20 実施例19(e)のN−メチルピペラジンを種々のアミ
ン例えばピペラジン、3−ホルムアミドピロリジン、ピ
ペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、
ホモピペラジン、N、N−ジメチルヒドラジン、2−メ
チルビペラジン、2−フェニルピペラジン、2.6−シ
メチルピペラジン、3−アミノ−4−メチルピロリジン
、3−アミノメチルピロリジン、3−アミノメチル−4
−クロロ−1−ピロリジンに代えた実施例1cl (a
)〜(cンの方法に従って次の化合物が得られる: (a) 3.7−シフルオロー6−(1−ピペラジニ
ル)−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
: 5’ : 5.6 )ピリド〔1,ス3−mn )
フェノキサジン−9,10−ジオン(工′)(b)
3.7−シフルオロー6−(3−ホルムアミド−1−ピ
ロリジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチア
ゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3
−mn〕フェノキサジ(c) a7−シフルオロー6
−(1−ピペリジニル)−10゜11−ジヒドロ−9H
−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド〔
1,ス3−mn)フェノキサジン−9,1o−ジオン(
工′)(d) 亀7−シフルオロー6−(1−ピロリ
ジニル) −10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾ
ロ(4; s’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−
mn〕フェノキサジン−9,10−ジオン(1′)(6
) 3.7−シフルオロー6−(1−モルホリニル)
−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4,
′s’ : 5.6 )ピリド(1,23−mn〕フェ
ノキサジン−9,10−ジオン(工′)(z=l)、R
=3−F )。
亀7−シフルオロー6−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
: 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−mn、
:]]フェノキサジンー9,10−ジオン工′)実施例
20 実施例19(e)のN−メチルピペラジンを種々のアミ
ン例えばピペラジン、3−ホルムアミドピロリジン、ピ
ペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、
ホモピペラジン、N、N−ジメチルヒドラジン、2−メ
チルビペラジン、2−フェニルピペラジン、2.6−シ
メチルピペラジン、3−アミノ−4−メチルピロリジン
、3−アミノメチルピロリジン、3−アミノメチル−4
−クロロ−1−ピロリジンに代えた実施例1cl (a
)〜(cンの方法に従って次の化合物が得られる: (a) 3.7−シフルオロー6−(1−ピペラジニ
ル)−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
: 5’ : 5.6 )ピリド〔1,ス3−mn )
フェノキサジン−9,10−ジオン(工′)(b)
3.7−シフルオロー6−(3−ホルムアミド−1−ピ
ロリジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチア
ゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3
−mn〕フェノキサジ(c) a7−シフルオロー6
−(1−ピペリジニル)−10゜11−ジヒドロ−9H
−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド〔
1,ス3−mn)フェノキサジン−9,1o−ジオン(
工′)(d) 亀7−シフルオロー6−(1−ピロリ
ジニル) −10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾ
ロ(4; s’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−
mn〕フェノキサジン−9,10−ジオン(1′)(6
) 3.7−シフルオロー6−(1−モルホリニル)
−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4,
′s’ : 5.6 )ピリド(1,23−mn〕フェ
ノキサジン−9,10−ジオン(工′)(z=l)、R
=3−F )。
(f)3.7−シフルオロー6−(1−チオモルホリニ
ル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
,’5’: 5,6 :1ピリド(1,2,3−mn)
フェノキサジン−9,10−ジオン(r) (Z=0、
R=3−F)。
ル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
,’5’: 5,6 :1ピリド(1,2,3−mn)
フェノキサジン−9,10−ジオン(r) (Z=0、
R=3−F)。
(g) 3.7−シフルオロー6−(1−ホモピペラ
ジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4,’5’:5,6)ピリド〔1,λ3−mn )フ
ェノキサジン−9,10−ジオン(h)3.7−シフル
オロー6−(1−N、N−ジメチルヒドラジル)−10
,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ〔4,′5’:
5.6)ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサジン−
9,1〇−ジオン(I’)(Z=NH−N(CH3h、
R=3−F )。
ジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4,’5’:5,6)ピリド〔1,λ3−mn )フ
ェノキサジン−9,10−ジオン(h)3.7−シフル
オロー6−(1−N、N−ジメチルヒドラジル)−10
,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ〔4,′5’:
5.6)ピリド(1,2,3−mn〕フェノキサジン−
9,1〇−ジオン(I’)(Z=NH−N(CH3h、
R=3−F )。
(i) 3.7−シフルオロー6−(3−メチル−1
−ピペラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−イン
チアゾロ〔4,′5’:5.6)ピリド(1,2,3−
mn:lフェノキサジン−9,10(j) 3.7−
シフルオロー6−(3−フェニル−1−ピペラジニル)
−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(k)へ
7−シフルオロー6−(3,5−ジメチル−1−ピペラ
ジニル)−io、1i−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4,’5’:5.6)ピリド(1,2,3−mn)フ
ェノキサジン(1) 3.7−シフルオロー6−(3
−アミノ−4−メチル−1−ピロリジニル)−10,1
1−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4,’5’:5,
6)ピリド〔1,ス3−mn :)フエノに)3.7−
シフルオロー6−(3−アミノメチル−1−ピロリジニ
ル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4
,’ 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−mn
〕フェノキサジ(n) 3.7−シフルオロー6−(
3−アミノメチル−4−クロロ−1−ピロリジニル)−
10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4: 5
’ : 5.6 ]ピリド[1,2,3−mn]R=3
−F)。
−ピペラジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−イン
チアゾロ〔4,′5’:5.6)ピリド(1,2,3−
mn:lフェノキサジン−9,10(j) 3.7−
シフルオロー6−(3−フェニル−1−ピペラジニル)
−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(k)へ
7−シフルオロー6−(3,5−ジメチル−1−ピペラ
ジニル)−io、1i−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4,’5’:5.6)ピリド(1,2,3−mn)フ
ェノキサジン(1) 3.7−シフルオロー6−(3
−アミノ−4−メチル−1−ピロリジニル)−10,1
1−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4,’5’:5,
6)ピリド〔1,ス3−mn :)フエノに)3.7−
シフルオロー6−(3−アミノメチル−1−ピロリジニ
ル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4
,’ 5’ : 5.6 )ピリド(1,2,3−mn
〕フェノキサジ(n) 3.7−シフルオロー6−(
3−アミノメチル−4−クロロ−1−ピロリジニル)−
10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4: 5
’ : 5.6 ]ピリド[1,2,3−mn]R=3
−F)。
実施例 21
6〕ピリド[1,2,3−mn]フェノキサジン−9,
10−ジオ? 実施例18の方法に従って、実施例20(b)の生成物
を加水分解すると3.7−シフルオロー6−(3−アミ
ノ−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−9H
−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド(
1,2,3−mn:lフェノキサジン9,10−ジオン
塩酸塩(I)(z=yDNH,、R=3−F)が得られ
る。
10−ジオ? 実施例18の方法に従って、実施例20(b)の生成物
を加水分解すると3.7−シフルオロー6−(3−アミ
ノ−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−9H
−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピリド(
1,2,3−mn:lフェノキサジン9,10−ジオン
塩酸塩(I)(z=yDNH,、R=3−F)が得られ
る。
実施例 22
ジオン
(a)メチルN−(2−フルオロフェニル)イミノクロ
ロチオフォーメート(4’)(R=H)をメチルN−(
2,4,5−トリフルオロフェニル)イミノクロロチオ
7オーメート(4’)(R=4−フルオロ)に代えた実
施例15(b)記載の方法で1.4−ジヒドロ−4−オ
キソ−キノリン−3−カルボキシレー) (5’)
(R11=C2H1!q R=o、p−ジF)が得られ
る。
ロチオフォーメート(4’)(R=H)をメチルN−(
2,4,5−トリフルオロフェニル)イミノクロロチオ
7オーメート(4’)(R=4−フルオロ)に代えた実
施例15(b)記載の方法で1.4−ジヒドロ−4−オ
キソ−キノリン−3−カルボキシレー) (5’)
(R11=C2H1!q R=o、p−ジF)が得られ
る。
(b) 実施例15(c)〜(f)に従って前記化合
物(5’)(Rh=C2H,、R=o、p−ジF)は1
.3.6.7−チトラフルオロー10、11−ジヒドロ
−9H−インチアゾロ(4,’5’: 5.6 )ピリ
ド(1,2,3−mn〕フェノキサジン−9,10−ジ
オン(9’) (R= 1.3−ジF)を生じるっ(C
)6−フルオロをN−メチルビペラジンで置換する実施
例15(g)記載の方法で、前記化合物(9′)から1
.3.7−)リフルオロ−6−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾ
ロ[4: 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3−
mn)フェノキサジン−9,10−ジオン(I)実施例
23 実施例22 (a)mc)に従い、実施例22(c)の
N−メチルピペラジンをさまざまのアミン例えばピペラ
ジン、3−ホルムアミドピロリジン、3−((エチルア
ミノ)メチル)−ピロリジンに変えると次の化合物が得
られる。
物(5’)(Rh=C2H,、R=o、p−ジF)は1
.3.6.7−チトラフルオロー10、11−ジヒドロ
−9H−インチアゾロ(4,’5’: 5.6 )ピリ
ド(1,2,3−mn〕フェノキサジン−9,10−ジ
オン(9’) (R= 1.3−ジF)を生じるっ(C
)6−フルオロをN−メチルビペラジンで置換する実施
例15(g)記載の方法で、前記化合物(9′)から1
.3.7−)リフルオロ−6−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾ
ロ[4: 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3−
mn)フェノキサジン−9,10−ジオン(I)実施例
23 実施例22 (a)mc)に従い、実施例22(c)の
N−メチルピペラジンをさまざまのアミン例えばピペラ
ジン、3−ホルムアミドピロリジン、3−((エチルア
ミノ)メチル)−ピロリジンに変えると次の化合物が得
られる。
(a) 1,3.7−)リフルオロ−6−(1−ピペ
ラジニル)−10,11−ジフルオロ−9H−インチア
ゾロ(4: 5’ :5.6〕ピリド〔1,43−mn
’)フェノキサジン−9,10−(b) 1.亀7
−ドリフルオロー6−(3−ホルムアミド−1−ピロリ
ジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4; s’ : 5.6 )ピリド[1,2,3−m
n]フェノキ1.3−ジF)。
ラジニル)−10,11−ジフルオロ−9H−インチア
ゾロ(4: 5’ :5.6〕ピリド〔1,43−mn
’)フェノキサジン−9,10−(b) 1.亀7
−ドリフルオロー6−(3−ホルムアミド−1−ピロリ
ジニル)−10,11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ
(4; s’ : 5.6 )ピリド[1,2,3−m
n]フェノキ1.3−ジF)。
(c) 1.亀7−ドリフルオロー6− (3−(エ
チルアミン)メチル−1−ピロリジニル)−10,11
−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4: 5’ : 5
.6 ]ピリド[:1,2.3−mn:IR=1.3−
ジF)。
チルアミン)メチル−1−ピロリジニル)−10,11
−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4: 5’ : 5
.6 ]ピリド[:1,2.3−mn:IR=1.3−
ジF)。
実施例 24
一ジオン
実施例18の方法に従って、実施例23(b)の生成物
を加水分解すると1.3.7−)リフルオロ−6−(3
−アミノ−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ
−9H−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピ
リド(1,2,3−mn)フェノキR=1.3−ジF)
が得られる。
を加水分解すると1.3.7−)リフルオロ−6−(3
−アミノ−1−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ
−9H−インチアゾロ(4: 5’ : 5.6 )ピ
リド(1,2,3−mn)フェノキR=1.3−ジF)
が得られる。
実施例 25
メチルN−(2−フルオロフェニル)イミノクロロチオ
7オーメート(4’) (R=H)を適当なN−置換イ
ミノクロロチオフオーメー) (4’)例えばRが4.
5−メチレンジオキシ、4−ヒドロキシ、4−メトキシ
、又は4−メチルであるものに変えた実施例15(b)
記載の方法で次の1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノ
リン−3−カルボキシレー) (5’)(aン、(b)
、(e)及び(d) (a)R=m、p−メチレンジオキシの化合物(5′)
(b)R=4−ヒドロキシの化合物(5′)(c)R=
4−メトキシの化合物(5′)(d)R=4−メチルの
化合物(5′)が得られる。
7オーメート(4’) (R=H)を適当なN−置換イ
ミノクロロチオフオーメー) (4’)例えばRが4.
5−メチレンジオキシ、4−ヒドロキシ、4−メトキシ
、又は4−メチルであるものに変えた実施例15(b)
記載の方法で次の1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノ
リン−3−カルボキシレー) (5’)(aン、(b)
、(e)及び(d) (a)R=m、p−メチレンジオキシの化合物(5′)
(b)R=4−ヒドロキシの化合物(5′)(c)R=
4−メトキシの化合物(5′)(d)R=4−メチルの
化合物(5′)が得られる。
実施例 26
実施例15(c)〜(f)に従って、前記化合物(5’
)(a)、(b)、 (c)及び(d)から次の化合物
が得られる。
)(a)、(b)、 (c)及び(d)から次の化合物
が得られる。
(a) 2,3−メチレンジオキシ−6,7−ジフル
オロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4
,’ 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3−mn
)フェノキサジン−9,10−ジオン(d)(R=ニス
−メチレンジオキシ)。
オロ−10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4
,’ 5’ : 5.6 ]ピリド(1,2,3−mn
)フェノキサジン−9,10−ジオン(d)(R=ニス
−メチレンジオキシ)。
(b)3−ヒドロキシ−6,7−ジフルオロ−10,1
1−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4: 5’ :
5.6 )ピリド[1゜2.3−mn ]]フェノキサ
ジンー9,10−ジオン9’)(R=3−OH)。
1−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4: 5’ :
5.6 )ピリド[1゜2.3−mn ]]フェノキサ
ジンー9,10−ジオン9’)(R=3−OH)。
(c)3−メトキシ−6,7−ジフルオロ−10,11
−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(: 4.’ 5’
: 5.6 :lピリド〔1,ス3−mn )フェノキ
サジン−9,10−ジオン(9’)(R=3−OCHs
)。
−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(: 4.’ 5’
: 5.6 :lピリド〔1,ス3−mn )フェノキ
サジン−9,10−ジオン(9’)(R=3−OCHs
)。
(d)3−メチル−6,7−ジフルオロ−10,11−
ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4: 5’ : 5.
6 ]ピリド[1,2,3−mn ]]フェノキサジン
ー9.10−ジオy9’)(R=3−CHs)実施例
27 化合物(9’) (R=H)の代シに実施例26 (a
l〜(d)の化合物を用いかつ、N−メチルピペラジン
を適切なアミン例えば3−メチルアミノピロリジン、3
−ヒドロキシピロリジン、3−ヒドロキシメチルピロリ
ジン、N−メチルヒドラジン、1.2−ジアミノエタン
、エタノールアミン、エチルアミン及び2−p−フルオ
ロフェニルピペラジン’lいた実施例15(−の方法で
次の化合物が得られる。
ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4: 5’ : 5.
6 ]ピリド[1,2,3−mn ]]フェノキサジン
ー9.10−ジオy9’)(R=3−CHs)実施例
27 化合物(9’) (R=H)の代シに実施例26 (a
l〜(d)の化合物を用いかつ、N−メチルピペラジン
を適切なアミン例えば3−メチルアミノピロリジン、3
−ヒドロキシピロリジン、3−ヒドロキシメチルピロリ
ジン、N−メチルヒドラジン、1.2−ジアミノエタン
、エタノールアミン、エチルアミン及び2−p−フルオ
ロフェニルピペラジン’lいた実施例15(−の方法で
次の化合物が得られる。
(a) 2.3−メチレンジオキシ−6−(3−メチ
ルアミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,
11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[’4: 5’
: 5.6 ]ピリド[1,2,3−mn )フェノキ
サジン−9,10−ジオン(工′)(z=NσNHCH
3、R=2.3−メチレンジオキシ)。
ルアミノ−1−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,
11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[’4: 5’
: 5.6 ]ピリド[1,2,3−mn )フェノキ
サジン−9,10−ジオン(工′)(z=NσNHCH
3、R=2.3−メチレンジオキシ)。
(bン 3−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−1−
ピロOリジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒド
ロ−9H−インチアゾロ〔4: 5’ : 5.6 、
:lピリド(1,2,3−mn:l〕x/ キサジ:y
−9,10−ジオ:y (I’)(Z−NCOH,R=
3−OH)0 (C)3−メトキシ−6−(3−ヒドロキシメチル−1
−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒド
ロ−9H−インチアゾ0 [4,’ 5’ : 5.6
)ピリド(1,2,3−mn)7+−/*fジ/−9
.10−ジオン(z’)’(z=”CI’\OH。
ピロOリジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒド
ロ−9H−インチアゾロ〔4: 5’ : 5.6 、
:lピリド(1,2,3−mn:l〕x/ キサジ:y
−9,10−ジオ:y (I’)(Z−NCOH,R=
3−OH)0 (C)3−メトキシ−6−(3−ヒドロキシメチル−1
−ピロリジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒド
ロ−9H−インチアゾ0 [4,’ 5’ : 5.6
)ピリド(1,2,3−mn)7+−/*fジ/−9
.10−ジオン(z’)’(z=”CI’\OH。
R= 3− OCHs )。
(d)3−メチル−6−(2−メチル−1−ヒドラジル
)−7−フルオロ−10,11−ジヒドI:l−9H−
インチアゾロ[4: 5’ : 5.6 ]ピリド[1
,2,3−mn:lフェノキサジン−9,10−ジオン
(I’)(Z=NHNHCI(s、R=3−CH3)。
)−7−フルオロ−10,11−ジヒドI:l−9H−
インチアゾロ[4: 5’ : 5.6 ]ピリド[1
,2,3−mn:lフェノキサジン−9,10−ジオン
(I’)(Z=NHNHCI(s、R=3−CH3)。
(e)3−メチル−6−アミンニチルアミノー7−フル
オロー10.11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
,′5’:5.6〕ピリド(1,2,3−mn)フェノ
キサジン−9,10−ジオン(I’)(Z=NHCzH
4NH2、R=3−CHs)。
オロー10.11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ(4
,′5’:5.6〕ピリド(1,2,3−mn)フェノ
キサジン−9,10−ジオン(I’)(Z=NHCzH
4NH2、R=3−CHs)。
(f) 3−メチル−6−ヒトロキシエチルアミノー
7−フルオロー10.11−ジヒドロ−9H−インチア
ゾロ[4;’5’:5,6’)ピリド〔1,λ3−mn
)フェノキサジン−9,1〇−ジオン(I’)(Z=N
HCzH40H1R=3 CHs)。
7−フルオロー10.11−ジヒドロ−9H−インチア
ゾロ[4;’5’:5,6’)ピリド〔1,λ3−mn
)フェノキサジン−9,1〇−ジオン(I’)(Z=N
HCzH40H1R=3 CHs)。
(g)3−メチル−6−ニチルアミノー7−フルオロー
10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4,’
5’ : 5.6 )ピリド〔1,ス3−mn〕フェノ
キサジン−9,10−ジオン(工′)(Z=NHC2H
,、R=3−CH,)。
10゜11−ジヒドロ−9H−インチアゾロ[4,’
5’ : 5.6 )ピリド〔1,ス3−mn〕フェノ
キサジン−9,10−ジオン(工′)(Z=NHC2H
,、R=3−CH,)。
(h)3−メチル−6−(3−p−フルオロフェニル−
1−ピペラジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒ
ドロ−9H−イソチアゾO(4,′5’:5,6)ピリ
ド(1,2,3−mn:IR=3−CHs)。
1−ピペラジニル)−7−フルオロ−10,11−ジヒ
ドロ−9H−イソチアゾO(4,′5’:5,6)ピリ
ド(1,2,3−mn:IR=3−CHs)。
本発明の精神、特に特許請求の範囲に規定されたものか
ら離れること無く、方法の詳細、式に色々の修正、変更
が行いうること全理解されたい。
ら離れること無く、方法の詳細、式に色々の修正、変更
が行いうること全理解されたい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しBは酸素及び硫黄から選ばれたものであり;そして
Rは1個又はそれ以上の水素、ハロゲン、C_1乃至C
_4アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ及びア
ルコキシ基であり、またZは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_4は水素、C_1乃至C_4アルキル、ア
ミノ置換C_1乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C
_1乃至C_4アルキルであり、そしてR_5はC_1
乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C_1乃至C_4
アルキル、アミン基、モノ−(C_1乃至C_4)アル
キルアミノ基及びジ−(C_1乃至C_4)アルキルア
ミノ基より成る群から選ばれたものである)のアミン基
;及び構造: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しR_6は式−(CH_2)_n−(式中で、nは
2又は3である)の基又は式−(CH_2)_n−R_
7−CH_2(式中で、nは1乃至2であり、そしてR
_7は−S−、−O−及び−N−から成る群から選ばれ
たものである)の基である〕を有する脂肪族複素環式環
;C_1乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C_1乃
至C_4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、フエニル、
ハロフエニル、アミノ置換C_1乃至C_4アルキル、
1乃至4個の炭素原子を有するアルカノイルアミド及び
▲数式、化学式、表等があります▼ (式中で、R_8及びR_9はそれぞれ独立して水素、
C_1乃至C_4アルキルから成る群から選ばれたもの
である)のアミンより成る群から選ばれた1個又はそれ
以上の置換体で置換されている脂肪族複素環式環である
、を有する化合物;及び製薬上許容し得るその塩。 2、Zがピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニ
ル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基及びホモピペラ
ジニル基及びその置換誘導体から成る群から選ばれたも
のである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、Bが酸素である特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 4、Rがフルオロであり;そしてZがピペラジニル、4
−メチル−1−ピペラジニル、3−アミノ−1−ピロリ
ジニル、3−メチル−1−ピペラジニル、3−アミノ−
4−メチルピロリジニル、3−アミノメチル−4−クロ
ロ−1−ピロリジニル、又は3−(N−エチルアミノメ
チル)ピロリジニルである特許請求の範囲第3項記載の
化合物。 5、Rが水素であり、そしてZがピペラジニル、4−メ
チル−1−ピペラジニル、3−アミノ−1−ピロリジニ
ル又は3−メチル−1−ピペラジニルである特許請求の
範囲第3項記載の化合物。 6、Rがジフルオロであり;そしてZがピペラジニル、
4−メチル−1−ピペラジニル又は3−アミノ−1−ピ
ロリジニルである特許請求の範囲第3項記載の化合物。 7、Bが硫黄である特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 8、Rがフルオロであり;そしてZがピペラジニル、4
−メチル−1−ピペラジニル、3−アミノ−1−ピロリ
ジニル、3−メチル−1−ピペラジニル、3−アミノ−
4−メチル−1−ピロリジニル、3−アミノメチル−4
−クロロ−1−ピロリジニル、又は3−(N−エチルア
ミノエチル)−1−ピロリジニルである特許請求の範囲
第7項記載の化合物。 9、Rが水素であり;そしてZがピペラジニル、4−メ
チル−1−ピペラジニル又は3−アミノ−1−ピペラジ
ニルである特許請求の範囲第7項記載の化合物。 10、Rがジフルオロであり;そしてZがピペラジニル
、4−メチル−1−ピペラジニル、3−メチル−1−ピ
ペラジニル又は3−アミノ−1−ピロリジニルである特
許請求の範囲第7項記載の化合物。 11、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しBは酸素及び硫黄から選ばれたものであり;そして
Rは1個又はそれ以上の水素、ハロゲン、C_1乃至C
_4アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ及びア
ルコキシ基であり、またZは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_4は水素、C_1乃至C_4アルキル、ア
ミノ置換C_1乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C
_1乃至C_4アルキルであり、そしてR_5はC_1
乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C_1乃至C_4
アルキル、アミン基、モノ−(C_1乃至C_4)アル
キルアミノ基及びジ−(C_1乃至C_4)アルキルア
ミノ基より成る群から選ばれたものである)のアミン基
;及び構造: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しR_6は式−(CH_2)_n−(式中で、nは
2又は3である)の基又は式−(CH_2)_n−R_
7−CH_2(式中で、nは1乃至2であり、そしてR
_7は−S−、−O−及び−N−から成る群から選ばれ
たものである)の基である〕を有する脂肪族複素環式環
、C_1乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C_1乃
至C_4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、フエニル、
ハロフエニル、アミノ置換C_1乃至C_4アルキル、
1乃至4個の炭素原子を有するアルカノイルアミド及び
▲数式、化学式、表等があります▼ (式中で、R_8及びR_9はそれぞれ独立して水素、
C_1乃至C_4アルキルから成る群から選ばれたもの
である)のアミンより成る群から選ばれた1個又はそれ
以上の置換体で置換されている脂肪族複素環式環である
、を有する化合物;又は製薬上許容し得るその塩を抗生
物質の活性成分として含有することを特徴とする組成物
。 12、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しBは酸素及び硫黄から選ばれたものであり;そして
Rは1個又はそれ以上の水素、ハロゲン、C_1乃至C
_4アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ及びア
ルコキシ基であり、またZは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_4は水素、C_1乃至C_4アルキル、ア
ミノ置換C_1乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C
_1乃至C_4アルキルであり、そしてR_5はC_1
乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C_1乃至C_4
アルキル、アミン基、モノ−(C_1乃至C_4)アル
キルアミノ基及びジ−(C_1乃至C_4)アルキルア
ミノ基より成る群から選ばれたものである)のアミン基
;及び構造: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しR_6は式−(CH_2)_n−(式中で、nは
2又は3である)の基又は式−(CH_2)_n−R_
7−CH_2(式中で、nは1乃至2であり、そしてR
_7は−S−、−O−及び−N−から成る群から選ばれ
たものである)の基である〕を有する脂肪族複素環式環
、C_1乃至C_4アルキル、ヒドロキシ置換C_1乃
至C_4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、フエニル、
ハロフエニル、アミノ置換C_1乃至C_4アルキル、
1乃至4個の炭素原子を有するアルカノイルアミド及び 式:▲数式、化学式、表等があります▼ (式中で、R_8及びR_9はそれぞれ独立して水素、
C_1乃至C_4アルキルから成る群から選ばれたもの
である)のアミンより成る群から選ばれた1個又はそれ
以上の置換体で置換されている脂肪族複素環式環である
、を有する化合物;又は製薬上許容し得るその塩を有効
成分とすることを特徴とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81255985A | 1985-12-23 | 1985-12-23 | |
US812559 | 1985-12-23 | ||
US919344 | 1986-10-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62175484A true JPS62175484A (ja) | 1987-08-01 |
Family
ID=25209968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30558286A Pending JPS62175484A (ja) | 1985-12-23 | 1986-12-23 | イソオキサゾロ−ピリド−フエノキサジン及びイソチアゾロ−ピリド−フエノキサジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62175484A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993025532A1 (en) * | 1992-06-16 | 1993-12-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative and production thereof |
-
1986
- 1986-12-23 JP JP30558286A patent/JPS62175484A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993025532A1 (en) * | 1992-06-16 | 1993-12-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative and production thereof |
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