SK660487A3 - PYRIDO£3,2,1-IJ|-1,3,4-BENZOXADIAZINE DERIVATIVES, METHOD FORì PRODUCING SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ON THEIR BASE - Google Patents

Description

Vynález sa týka pyrido[3,2,1 - i i]- 1,3,4-benzoxadiazí nových derivátov, spôsobov ich výroby a farmaceutických prostriedkov na ich báze.

Doterajší stav techniky

Najbližší doterajší stav techniky k nárokovanému predmetu vynálezu predstavuje EP 0 047 005 (Seiyaku Co. Ltd.). V tomto dokumente sú opísané deriváty 9-halogén7-ΟΧΟ-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,41benzoxazín-6karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca

kde X predstavuje atóm halogénu, R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu a Z predstavuje substituovanú aminoskupinu a ich farmaceutický vhodné soli, ktoré vykazujú antibakteriálnu účinnosť.

Od týchto zlúčenín sa zlúčeniny podľa vynálezu odlišujú tým, že sa jedná o benzoxadiazepíny, ktoré obsahujú popri dusíkovom atómu chinolónového kruhu druhý atóm dusíka.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú pyrido[3,2,1 - i j]- 1,3,4benzoxadiazí nové deriváty, všeobecného vzorca I

( I)

kde
	R1 .	predstavuje atóm vodíka,1 nižšiu a1ky1 skúp inu, nižšiu a 1kanoy1oxya1ky1 skúpinu alebo benzylskupinu;
	R3	predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu a 1ky1 skúpinu,
		ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu;
	R3 a R4	predstavujú nezávisle vždy atóm vodíka, nižšiu alkylskúpinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo diínižšou alky1)am inoskupinou, nižšou alkylaminoskupínou alebo nižšou cyk1oa1ky1 am inoskupinou

X predstavuje atóm halogénu;

r5 a r6 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo di(nižšou alkyl)aminoskupinou, nižsiou alkylaminoskupinou alebo nižšou cykloalkylaminoskupinou alebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, viazanými k atómu alebo atómom uhlíka, zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, difnižší alkyl)amino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogén, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižši alkyl, nižší cykloalkylaminonižší alkyl, di(nižší alkyl)amino-nižší alkyl, ' nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, prípadne substituovaný amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, prípadne substituovanú nitro, amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou, a skupinu všeobecného vzorca

kde každý zo symbolov R⁵⁰ a R⁵¹ predstavuje nižší alkyl alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, obidva tieto zvyšky dohromady vytvárajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklus, pričom heterocyklický kruh vytvorený zo zvyšku R⁵, R⁶ a priľahlého atómu dusíka prípadne d’alej obsahuje skupinu vzorca -NR⁷-, -0-, -S-, -S0-, SO - alebo -NR⁷CO-, kde

R⁷ predstavuje atóm vodíka, nižší alkenyl, nižší alkyl, prípadne substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogénom, karboxy a/alebo sulfoskupinou, benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná amino, nitronižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogénom a/alebo nižšou alkoxyskupinou alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_nCOR⁸ kde n predstavuje číslo od 0 do 4 a R° predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižším alkylom a/alebo nižším cykloalkylom, nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxylom alebo nižším alkoxykarbonylom alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, nižšou alkoxy, hydroxy, nitro a/alebo aminoskupinou;

pričom pod označením nižší sa vždy rozumejú príslušné skupiny obsahujúce až 7 atómov uhlíka a farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a hydráty alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca I podía nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III

R* (III) kde R¹, R², R³, R⁴ a X majú hore uvedený význam a X' predstavuje atóm halogénu, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca IV

HN-R⁵ (IV) kde R⁵ a majú hore uvedený význam, potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca

I alebo ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlú čenina všeobecného vzorca V

(V) kde R¹, R², R⁵, R⁶ a X majú hore uvedený význam, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať v rozpúšťadle pri teplote až 150°C s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca VI o

(VI) kde R³ a R⁴ majú hore uvedený význam, alebo jej polymérom ako je paraformaldehyd, paraacetaldehyd alebo trioxán; acetalom, ako je dimetoxymetán, 1,1-dimetoxyetán, 1,3-dioxolán, dimetylacetal glykolaldehydu alebo dimetylacetal dimetylaminoacetaldehydu s ketalom, ako je 2,2-dimetoxypropán; alebo enoléterom, ako je 2-metoxypropén alebo 2-trimetylsilyloxypropén; potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

Ďalej je predmetom vynálezu aj spôsob výroby soli pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazínových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kedy soli majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorci la

O

R⁴—b

F

I f

kde

predstavuje anión farmaceutický vhodnej kyseliny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho halogénvodíkové kyseliny, kyselinu metánsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú, predstavuje atóm vodíka alebo katión alkalického kovu, predstavuje číslo 1, pokiaľ R¹ znamená vodík a , Ί číslo 0 pokial R znamena katión alkalického kovu, n _#

R predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a

R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý je na atómu uhlíka prípadne substituovaný aminoskupinou pričom tento kruh prípadne ďalej obsahuje skupinu -O- alebo -NR'-, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 az 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná sulfoskupinou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa kyselina všeobecného vzorca II

kde R², R⁵ a R⁶ majú hore uvedený význam, nechá reagovať s aspoň ekvivalentným množstvom farmaceutický vhodnej kyseliny zodpovedajúcej aniónu a/alebo bázou odvodenou od alkalického kovu a výsledná soľ sa prípadne izoluje vo forme svojho hydrátu alebo solvátu.

Konečne je predmetom vynálezu tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že okrem obvyklých prísad ako účinnú zložku obsahuje hore definovaný pyrido[3,2,1-ij]-l,3-4-benzoxadiazínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ alebo hydrát alebo solvát tohto derivátu alebo soli.

Ί

Vysvetlenie významu symbolu R :

R³· znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu karboxylovej skupiny, ktorou je nižšia alkylskupina, nižšia alkanoyloxyalkylskupina alebo benzylskupina, napríklad metyl, etyl, n-propyl a terc, butyl, acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, 1-acetoxyetyl a 1-pivaloyloxyetyl a benzyl. Jedná sa o in vivo ľahko hydrolyzovateľné ochranné skupiny.

Vysvetlenie významu symbolu R²:

R² znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu.

Hore uvedená nižšia alkylová skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako najmä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a podobne, a atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru alebo brómu, s výhodou fluóru.

Vysvetlenie významu symbolov R³ a R⁴:

Každý zo symbolov R³ a R⁴ znamená nezávisle na druhom atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo substituovanou alebo nesubstituovanou aminoskupinou.

Hore uvedené nižšie alkylové skupiny výhodne obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako najmä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a podobne. Substituovanými aminoskupinami môžu byť di-nižšia alkylaminoskupina, ako je dimetylamino, dietylamino, alebo nižšia alkylaminoskupina, ako je metyl8 amino, etylamino, alebo nižšia cykloalkylamino, ako je cyklopropylamino.

K 6

Vysvetlenie významu symbolov R a R :

Každý zo symbolov R⁵ a R⁶ znamená nezávisle na druhom atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo substituovanou alebo nesubstituovanou aminoskupinou alebo symboly R⁵ a R⁶ spoločne s atómom dusíka, na ktorej sú viazané, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný aspoň jedným substituentom na atómu alebo atómoch uhlíka a ktorý môže ďalej obsahovať skupinu -NR⁷-, -0-, -S-, -S0-, -S0₂-, alebo -NR⁷-C0[kde R znamena atóm vodíka, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované, alebo zvyšok všeobecného vzorca II

-(CH₂)_nCOR⁸ (II), (kde n znamená C až 4 a

R⁸ znamená atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, alebo aminoskupinu, nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované)].

Hore uvedené skupiny a zvyšky budú ďalej podrobnejšie objasnené:

Uvedená nižšia alkylová skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a podobne. Nižšia alkoxyskupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako napríklad metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy a podobne. Substituovanou aminoskupinou môže byť di-nižšia alkylaminoskupina, ako na príklad dimetylamino, dietylamino alebo etylmetylamino, alebo nižšia alkylaminoskupina, ako je metylamino, etylamino, n-propylamino, izopropylamino, alebo nižšia cykloalkylaminoskupina, ako je cyklopropylamino a podobne.

Uvedeným päť- až sedemčlenných heterocyklickým kruhom tvoreným substituentmi R⁵ a R⁶ môže byť piperazinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, piperidylový, homopiperazinylový, pyrolidinylový, pyrolinylový, pyrolylový, imidazolylový, triazolylový a podobne kruh. Príkladmi substituentov, viazaných na atómu (atómoch) uhlíka heterocyklického kruhu, sú hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, ako je metoxy, etoxy, n-propoxyskupina, aminoskupina, nižšiu alkylaminoskupina ako je metylamino, etylamino, n-propylamino, izopropylamino, nižšia cykloalkylaminoskupina, ako je cyklopropylamino, di-nižšia alkylaminoskupina, ako je dimetylamino, dietylamino, etylmetylamino, nižšia alkanoylaminoskupina, ako je ácetylamino, benzylaminoskupina prípadne substituovaná nitroskupinou, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou a/alebo nižšou alkoxyskupinou, ako je napríklad (4-aminobenzyl)-amino, skupina všeobecného vzorca:

v ktorom každý zo symbolov R⁵⁰ a R⁵¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, alebo obidva spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, znamenajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklický kruh, ako, napríklad (dimetylamino)metylénamino, (hexahydro-lH-azepín-l-yl) -metylénaminobenzyloxykarbonylamino; halogén, ako je fluór, chlór, bróm; nižšiu alkylovú skupinu, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl; amino-nižšiu alkylovú skupinu; nižšiu alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu;

nižšiu cykloalkylamino-nižšiu alkylovú skupinu; di-nižšiu alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu; nižšiu alkanoylaminonižsiu alkylovú skupinu, pričom príkladmi týchto substituentov sú aminometyl, (metylamino)metyl, (etylamino)metyl, (n-propylamino)metyl, (izopropylamino)metyl, (cyklopropylamino)metyl, (dimetylamino)metyl, (diétylamino)metyl, (etylmetylamino)metyl, acetylaminometyl, 2-aminoetyl, 2-(metylamino)-etyl, 2-(etylalmetylamino)etyl; hydroxy-(nižšiu alkylovú skupinu), ako je hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl; fenylovú skupinu prípadne substituovanú aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou a/alebo nižšou alkoxyskupinou, ako je

4-aminofenyl, 4-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-metoxyfenyl; heterocyklický kruh, ako je pyrolylový 4-metyl-l-piperazinylový a podobný kruh.

Nižším alkenylovým zvyškom vo význame symbolu R je napríklad alyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-butenyl, l-metyl-2propenyl, 3-butenyl a podobne.

Substituovaným alkylovým zvyškom vo význame symbolu R⁷ je hydroxy-(nižší alkyl), ako je 2-hydroxyetyl, 3-hydroxybutyl; nižší alkoxy-nižší alkyl, ako je 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl; amino-nižší alkyl, ako je 2-aminoetyl, 3-aminobutyl; nižší alkylamino-nižší alkyl, ako je 2-(metylamino)etyl, 2(etylamino)etyl, 3-(metylaminobutyl, 3-(etylaminobutyl; dinižší alkylamino-nižší alkyl, ako je 2-(dimetylamino)etyl,

2-(dietylamino)etyl, 3-(dimetylamino)butyl, 3-(dietylamino)butyl; halogén-nižší alkyl, ako je 2-fluóretyl, 3-fluór-nbutyl; karboxy-nižší alkyl, ako je karboxymetyl, 2-karboxyetyl; sulfón-nižší alkyl, ako je sulfometyl, 2-sulfoetyl a podobne.

Benzylový zvyšok vo význame R⁷ môže byť substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny zahŕňajúcej amino, nitro, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, ha11 logén a/alebo nižší alkoxy, ako je napríklad 4-aminobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-(dimetylamino)benzyl, 4-fluórbenzyl, 4chlórbenzyl, 3-metoxybenzyl, 4-metoxybenzyl, 3,4-dimetoxybenzyl a podobne.

Aminoskupina vo význame R⁸ môže byť substituovaná nižšou alkylskupinou, ako je metylamino, dimetylamino, alebo nižšou cykloalkylskupinou, ako je cyklopropylamino.

Nižšia alkylskupina vo význame R° môže byt substituovaná karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylskupinou, napríklad sa jedná o 2-karboxyetyl, 3-karboxy-n-propyl, 2metoxykarbonyletyl, 2-etoxykarbonyletyl, 3-metoxykarbonyln-propyl a podobne.

p ,

Fenylový zvyšok vo význame R môže byt substituovaný aspoň jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho halogén, nižší alkoxy, hydroxy, nitro a/alebo amino, jedná sa napríklad o 4-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4aminofenyl a podobne. Osobitne výhodné zvyšky vo význame R⁷ sú vodík metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-hydroxyetyl,

2- metoxyetyl, 2-aminoetyl, 3-amino-n-butyl, 2-(metylamino)etyl, 2-(etylamino)etyl, 2-fluóretyl, karboxymetyl, sulfometyl, alyl, 4-aminobenzyl, 4-fluórbenzyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, 4-aminobenzoyl, 2-oxo-n-propyl, 2-oxon-butyl, 3-oxo-n-butyl, 3-oxo-n-pentyl, 3-karboxypropionyl,

3- etoxykarbonylpropionyl, 4-karboxy-n-butyryl, fenacyl,

4'-aminofenacyl, etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, karbamoyl a podobne.

Osobitne výhodné zvyšky, znázornené zoskupením

R⁵R⁶N- vo vzorci I, sú 1-piperazinyl, 4-metyl-l-piperazinyl,

3-metyl-l-piperazinyl, 3-fenyl-l-piperazinyl, 3,4-dimetyl-l-piperazinyl, 4-etyl-l-piperazinyl, 3-(4-aminofenyl)-l-pi12 perazinyl, 4-n-propyl-l-piperazinyl, 4-( 2-fluóretyl)-1-piperazinyl, 4-alyl-l-piperazinyl, 4-(2-oxo-n-propyl)-1-piperazinyl, 4-(karboxymetyl)-1-piperazinyl, 4-(3-oxo-n-butyl)-

1-piperazinyl, 4-(sulfometyl)-1-piperazinyl, 4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, 3oxo-l-piperazinyl, 4-fenacyl-l-piperazinyl, 4-(3-karboxypropionyl)-1-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, 4-(4nitrobenzyl)-1-piperazinyl, morfolino, 2-metyl-4-morfolinyl, 2,6-dimetyl-4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, l-oxid-4-tiomorfolinyl, 1,l-dioxid-4-tiomorfolinyl, 4(aminometyl)-lpiperidyl, 4-[(metylamino)metyl]-1-piperidyl, 4-metoxy-lpiperidyl, 4-hydroxy-l-piperidyl, 4-(l-pyrolyl)-l-piperidyl,

4-amino-l-piperidyl, 4-(metylamino)-l-piperidyl, 4-(etylamino)-l-piperidyl, 1-homopiperazinyl, 4-metyl-l-homopiperazinyl, 3-amino-l-pyrolidinyl, 3-(metylamino)-l-pyrolidinyl) ,

3-(etylamino)-1-pyrolidinyl, 3-(benzyloxykarbonylamino)-1pyrolidinyl, 3-(aminometyl)-1-pyrolidinyl, 3-amino-4-fenyl-

1-pyrolidinyl, 3-amino-3-metyl-l-pyrolidinyl, 3-amino-4metyl-l-pyrolidinyl, 3-(4-aminobenzylamino)-1-pyrolidinyl,

3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1-pyrolidinyl, 3-[(dimetylamino) metylénamino]-1-pyrolidinyl, 3-[(metylamino)metyl]-1-pyrolidinyl, 3-[(metylamino)metyl-4-fenyl-l-pyrolidinyl, 3metyl-3-[(metylamino)metyl]-1-pyrolidinyl, 3-[(etylamino)metyl]-l- -pyrolidinyl, 3-(acetylaminometyl)-1-pyrolidinyl,

3-[(dimetylamino)metyl]-1-pyrolidinyl, 3-[(etylmetylamino)metyl]-1-pyrolidinyl, 3-amino-4-metoxy-l-pyrolidinyl, 3metoxy-4-(metylamino)-1-pyrolidinyl, 3-(etylamino)-4-metoxy-

1-pyrolidinyl, 3-amino-4-chlór-l-pyrolidinyl, 3-chlór-4(metylamino)-1-pyrolidinyl, 3-chlór-4-(etylamino)-1-pyrolidinyl, 3-amino-4-fluór-l-pyrolidinyl, 3-fluór-4-(metylamino)-1-pyrolidinyl, 3-(etylamino)-4-fluór-l-pyrolidinyl,

3- (aminometyl)-4-chlór-l-pyrolidinyl, 3-chlór-4-[(metylamino )metyl ]-1-pyrolidinyl, 3-chlór-4-[(etylamino)metyl]-1pyrolidinyl, 3-(aminometyl)-4-fluór-l-pyrolidinyl, 3-fluór-

4- [(metylamino)metyl]-1-pyrolidinyl, 3-[(etylamino)metyl]13

4-fluór-l-pyrolidinyl, 3-(aminometyl)-4-metyl-l-pyrolidinyl,

3-mety1-4-[(metylamino)metyl]-1-pyrolidinyl, 3-[(etylamino)metyl]-4-metyl-l-pyrolidinyl, 3-hydroxy-l-pyrolidinyl, 3metoxy-I-pyrolidinyl, 3-chlór-l-pyrolidinyl, 3-fluór-l-pyrolidinyl, 3-hydroxy-4-metoxy-l-pyrolidinyl, 1-imidazolyl, 4metyl-l-imidazolyl, 3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidinyl, 3-(metylamino)-4-hydroxy-l-pyrolidinyl, 3-(etylamino)-4-hydroxy-lpyrolidinyl, 3-(dimetylamino)-4-hydroxy-l-pyrolidinyl, [2(dimetylamino)etyl]metylamino a podobne.

Vysvetlenie významu symbolu X:

X znamená atóm halogénu, ako je fluór, chlór alebo bróm, s výhodou fluór alebo chlór.

Spôsob podía vynálezu na výrobu nových derivátov pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazínu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov týchto zlúčenín a týchto solí sa vyznačuje tým, že

v ktorom

Ί p q 4

R , R ; R , R a X majú hore uvedený význam, a

X' znamená halogén, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, s amínom všeobecného vzorca IV

HN-R⁵

Ŕ⁶ (IV) v ktorom

R⁵ a R⁶ majú hore uvedený význam, s prípadným následným odstránením ochranných skupín, alebo (b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V

v ktorom

R¹, R²; R⁵, R⁶ a X majú hore uvedený význam, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca VI

(VI), v ktorom

R³ a R⁴ majú hore uvedený význam, alebo s jej polymérom, acetalom, ketalom alebo enoléterom, s prípadným následným odstránením ochrannej skupiny.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I je ďalej možné vyrobiť tak, že sa (c) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁷ má iný význam ako vodík, sa nechá zlúčenina vzorca I, v ktorom R⁷ znamená vodík, reagovať s činidlom poskytujúcim skupinu kde R ma rovnaký význam ako R s výnimkou vodíka, alebo (d) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ a alebo R⁶ znamenajú nižší alkyl (alebo obsahujú di-nižšiu alkylaminoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu), sa alkyluje zlúčenina vzorca I, v ktorom R⁵ a/alebo R⁶ znamenajú vodík alebo obsahujú aminôskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu alebo hydroxyskupinu, alebo (e) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zoskupenie R⁵R⁶N- znamená päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci skupinu -SO- alebo -SO^-, sa príslušná zlúčenina, v ktorej uvedený heterocyklický kruh obsahuje skupinu -S-, podrobí oxidácii alebo (f) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I majúcej volnú aminôskupinu, hydroxyskupinu a/alebo karboxyskupinu sa odštiepi ochranná skupina (skupiny) od príslušnej zlúčeniny vzorca I majúcej chránenú aminôskupinu, hydroxyskupinu a/alebo karboxyskupinu, alebo (g) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcej atóm halogénu sa halogénuje príslušne hydroxylovou skupinou substituovaná zlúčenina vzorca I, v ktorom R¹ znamená zvyšok chrániaci karboxylovú skupinu, a prípadne sa potom odštiepi zmienený ochranný zvyšok R¹, alebo (h) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcej aminôskupinu sa zredukuje nitroskupina príslušne nitrosku-

- 16 pinou substituovanej zlúčeniny vzorca I, alebo (i) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcej skupinu vzorca

v ktorom každý zo symbolov R⁵⁰ a R ⁵¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, znamenajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklický kruh, sa,nechá aminoskupina príslušne aminoskupinou substituovanej, zlúčeniny vzorca I reagovať s reaktívnym derivátom derivátu formamidu všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom

R⁵⁰ a R⁵¹ majú hore uvedený význam, alebo (j) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená zvyšok chrániaci karboxylovú skupinu, sa príslušne esterifikuje karboxylová kyselina vzorca I, alebo (k) na výrobu farmaceutický vhodných soli, hydrátov alebo solváťov zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo hydrátov alebo solvátov uvedených solí sa zlúčenina vzorca I premení na soí, hydrát alebo solvát alebo na hydrát alebo solvát uvedenej soli.

Postup A:

Ako je to hore uvedené, pripravia sa požadované zlúčeniny reakčiou zlúčeniny všeobecného vzorca III

COOR¹ (III), v ktorom

R¹, R², R³, R⁴ a X majú hore uvedený význam a

X' znamená atóm halogénu, pričom prítomná aminoskupina, hydroxyskupina a/alebo karboxylová skupina môže byť chránená, s amínom všeobecného vzorca IV

HN-R⁵

(IV), v ktorom

G r

R a R majú hore uvedený význam, s prípadným následným odstránením ochrannej skupiny.

Pri postupe A je zlúčenina všeobecného vzorca III, použitá ako východisková zlúčenina, novou zlúčeninou, ktorá napríklad podlá d’alej uvedenej reakčnej

a) alebo b):

môže byť pripravená schémy

a)

H₅C₂OCH=C( COOC^) ₂

gooc₂h₅ cyklizácia —-(C) (D)

COCC.Haminácia (E)

(G)

(H)

(IHa)

COOC^Ij ochrana .--—------>CH-skupiny

cyklizacia

HHR^M (G) (H)

(Va)

pričom v týchto všeobecných vzorcoch

R², R³, R⁴, X a X' majú hore uvedený význam,

R' znamená ochrannú skupinu, ako je benzyl, metoxybenzyl, metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, tetrahydropyranyl, alyl, terc.butyl, terc.butyldimetylsilyl, acetyl, benzoxyl a podobne.

R znamená ochrannú skupinu, ako je formyl, acetyl, trifluóracetyl, benzoyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl apod., a

R' znamená atóm vodíka alebo etylovú skupinu.

Keď zlúčenina vzorca I obsahuje aminoskupinu alebo monoalkylaminoskupinu, môže byť táto skupina, keď je žiadúce, chránená ochrannou skupinou, ako je formyl, acetyl, trifluóracetyl, benzoyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc, butoxykarbonyl a podobne.

Reakcia zlúčeniny vzorca III s amínom vzorca IV alebo s vhodne chráneným amínom sa môže, keď je to nutné, vykonávať, v rozpúšťadle alebo bez neho, vhodne pri zvýšenej teplote po dostatočne dlhý čas, aby prebehla v podstate úplné. Vhodná reakčná teplota je v rozmedzí od asi 30 do asi 200°C, s výhodou od 80 do 150°C, aby sa dosiahla dostatočne velká reakčná rýchlosť.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti látky reagujúcej s kyselinou, ako je trietylamín, pyridín, pikolín, Ν,Ν-dimetylanilín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-an, 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán, hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov a podobne. Alternatívne je možné ako látku reagujúcu s kyselinou použiť nadbytok amínu vzorca IV.

Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú nereaktívne rozpúšťadlá, ako sú acetonitril, alkoholy, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid, piridín, pikolín, lutidin, dimetyloropylmočovina a podobne. Tiež je . možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Ochrannú skupinu je možné, ked' je to žiadúce, odstrániť po uvedenej reakcii známymi postupmi. Tak napríklad, formylový zvyšok sa dá odstrániť kyslou alebo zásaditou hydrolýzou, výhodne zásaditou hydrolýzou a benzyloxykarbonylový zvyšok je možné odstrániť hydrogenolýzou.

Ako príklad východiskových látok všeobecného vzorca III je možné uviesť tieto zlúčeniny:

kyselinu 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l, 3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-dichlór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9-chlór-10-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, etylester kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[ 3,2,1-i j ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej , benzylester kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[ 3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej , kyselinu 9,10-difluór-3-( 2-f luóretyl) -7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[ 3 , 2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-dif luór-2,3-dimetyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[ 3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-2-(hydroxymetyl)-3-metyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-dif luór-2-[ (dimetylamino)metyl]-3-metyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-1,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-2,2,3-trimetyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyridin [3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú apod.

Amínom vzorca IV, použitým v uvedenej reakcii, je napríklad piperazin, 4-metylpiperazin, 3-metylpiperazin,

3- fenylpiperazín, 3-(4-aminofenyl)-piperazin, 3-(4-nitrofenyl ) -piperazin , 4-(2-hydroxyetyl)-piperazin, morfolín,

2-metylmorfolín, 2,6-dimetylmorfolín, tiomorfolín, 4(amino-metyl)-piperidín, 4-[ (metylamino)metyl]-piperidín,

4- [(etylamino)metyl]-piperidín, 4-aminopiperidín, 4-(metylamino)-piperidín, 4-(etylamino)-piperidín, 4-(benzyloxykarbonylamino) -piperidín, 4- (benzyloxykarbonylmetylamino) piperidin, 4-(benzyloxykarbonyletylamino)-piperidín, 4hydroxypiperidín, 4-metoxypiperidin, 4-(1-pyroloyl)-piperidin, homopiperazin, 3-[(metylamino)metyl]-pyrolidín, 3[ (etylamino )metyl ]-pyrolidín , 3 - (acetylaminometyl) -pyrolidin, 3-hydroxypyrolidín, 3-metoxypyrolidín, 3-aminopyrolidín, 3-(benzyloxykarbonylamino)-pyrolidín, 3-(metylamino )-pyrolidín, 3-(benzyloxykarbonylmetylamino)-pyrolidín,

3-amino-4-fenylpyrolidín, 3-amino-3-metylpyrolidin, 3amino-4-metylpyrolidin, 3 -(4-aminobenzylamino)-pyrolidín, 3-( 4-metyl-l-piperazinyl)-pyrolidín, 3-[(dimetylamino)metylénamino]-pyrolidín, 3-[ (metylamino)metyl]-4-fenylpyrolidín, 3-metyl-3-[(metylamino)metylj-pyrolidín, 3-(etylamino)-pyrolidín, 3-(benzyloxykarbonyletylamino)-pyrolidín, 3-[ (dimetylamino)metyl]-pyrolidín, 3-[(etylmetylamino)metylpyrolidín, 3-azido-4-metoxypyrolidín, 3-amino-4-metoxypyrolidín, 3-metoxy-4-(metylamino)-pyrolidín, 3-(etylamino)-4metoxypyrolidín, 3-azido-4-hydroxypyrolidín, 3-amino-4hydroxypyrolidín, 3-(metylamino)-4-hydroxypyrolidin, 3(etylamino) -4-hydroxypyrolidín, 3 - (aminometyl )-4-metylpyrolidín, 3-metyl-4-[(metylamino)metylj-pyrolidín, 3-[(etylamino )metyl ]-4-metylpyrolidin, 3-hydroxy-4-metoxypyrolidín, 3-(acetylaminometyl)-4-hydroxypyrolidín, imidazol, 4-metylimidazol, Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamín a podobne.

Postup B:

Zlúčeninu podlá vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť reakciou i

OH v ktorom

R¹, R², R⁵, R⁶ a X majú hore uvedený význam, pričom prítomné aminohydroxy- a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca VI

v ktorom

R³ a R⁴ majú uvedený význam, pričom prítomné aminoskupiny môžu byť chránené, alebo s jej polymérom, acetalom, ketalom alebo enoléterom, s prípadným následným odstránením ochranných skupín.

Pri postupu B je zlúčenina všeobecného vzorca V, použitá ako východisková zlúčenina, novou zlúčeninou a je možné ju pripraviť podía hore uvedenej reakčnej schémy a) alebo b), alebo reakciou zlúčeniny (H) alebo (Va) s aminom všeobecného vzorca IV.

Keď karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca VI alebo jej polymér, acetal, ketal alebo enoléter obsahuje ako substituent aminoskupinu alebo monoalkylaminoskupinu, môže byť tento substituent prípadne chránený zvyškom, ako bol opísaný vo význame symbolu R vo vzorcoch (G) a (H).

Uvedená reakcia sa prípadne môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je dioxán, tetrahydrofurán, acetonitril, chloroform, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetylpropylmočovina, kyselina octová a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Uvedená reakcia sa môže prípadne vykonávať v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina metánsulfdnová, kyselina p-toluénsulfónová, pyridínium-p-toluénsulfonát, chlorid železitý, chlorid zinočnatý, chlórtrimetylsilán, Nafion-H (perfluórovaná sulfdnová kyselina, vzniknutá sulfonáciou živice, výrobok firmy Aldrich Chemical Co., Inc.), Amberlyst-15 (silne kyslá makroretikulárna živica, výrobok firmy Aldrich Chemical Co., Inc.) a podobne.

Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokom rozmedzí. Spravidla sa reakcia uskutočňuje pri teplote 20 až 150°C.

Pri výhodnom rozpracovaní spôsobu podlá vynálezu sa na 1 mol zlúčeniny vzorca V použije približne 1 mol alebo molárny nadbytok karbonylóvej zlúčeniny vzorca VI alebo jej polyméru, acetalu, ketalu alebo enoléteru.

Ochranná skupina aminoskupiny alebo monoalkylaminoskupiny sa po reakcii môže prípadne odstrániť známymi postupmi. Napríklad formylová skupina sa môže odstrániť kyslou hydrolýzou alebo zásaditou hydrolýzou, výhodne zásaditou hydrolýzou, a benzyloxykarbonylová skupina sa môže odstrániť hydrogenolýzou.

Ako príklad východiskových látok všeobecného vzorca

V je možné uviesť tieto zlúčeniny:

kyselinu 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, etylester kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, w · 4

- 26 benzylester kyseliny 6,7-difluór-6-hydroxy-l-(metylamino)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, kyselinu 6,7-dichlór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-chlór-7-fluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-

1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(2-fluoretyl)amino]-8-hydroxy-4-oxo-

1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-fluór-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(metylamino)-

4-oxo-l,4 -dihydro-3-chinolinkarboxylovú, etylester kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-l(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, benzylester kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-l(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, kyselinu 6-fluór-1-[(2-fluóretyl)amino]-8-hydroxy-7-(1imidazolyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-chlór-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(metylamino)-

4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovú, kyselinu 6-fluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-7-(4-metyl-lpiperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-6-fluór-8-hydroxy-l(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-[3-(benzyloxykarbonyletylamino)metyl]-1-pyrolidinyl)-6-fluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrolidinyl] -6fluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7—[3—[(benzyloxykarbonylmetylamino)metyl)-4-metyl-

1- pyrolidinyl]-6-fluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-[3-[(benzyloxykarbonylamino)metyl]-4-chlór-lpyrolidinyl]-6-fluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylovú a podobne.

Príklady zlúčenín, ktoré je možné nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V, sú karbonylové zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ako je napríklad formaldehyd, acetaldehyd, acetón, metyletylketón a podobne, ich polyméry, ako je paraformaldehyd, paracetaldehyd, trioxán a podobne, ich acetaly, ako je dimetoxymetán, 1,1-dimetoxyetán, 1,3-dioxolán, dimetylacetal glykolaldehydu, dimetylacetal dimetylaminoacetaldehydu, a podobne, ich ketaly, ako je 2,2-dimetoxypropán, a podobne a ich enolétery, ako je 2-metoxypropán,

2- trimetylsilyloxypropán a podobne.

Postup C:

Ked sa majú pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zoskupenie R⁵R⁶N- znamená päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci skupinu -NR - , kde R⁷ má iný význam ako vodík, ako je napríklad v skupine VIII (VIII),

kde piperazinylový zvyšok môže byť substituovaný na atómu alebo atómoch uhlíka a R⁷ znamená nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkylovú alebo aralkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alebo skupinou všeobecného vzorca II

-(CH₂)_nCOR⁸ (II),

O (kde n znamená 0 až 4 a R znamená atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu alebo aminoskupinu, nižšiu alkylovú alebo arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná), je možné požadovanú zlúčeninu pripraviť reakciou zlúčeniny •7 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamena vodík, s činidlom poskytujúcim skupinu R . Tuto reakciu, teda N-alkylaciu (respektíve N-acyláciu), je možné uskutočniť napríklad takto:

N-alkylácia:

Zlúčenina všeobecného vzorca IX

(IX) , v ktorom

R¹, R², R³, R⁴ a X majú hore uvedený význam, pričom piperazinylový zvyšok môže byť substituovaný na atómu alebo atómoch uhlíka, a prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, sa môže nechať reagovať (i) so zlúčeninou všeobecného vzorca X

(X) v ktorom

Y znamená odštiepieľnú skupinu a

R⁷⁰ má hore uvedený význam, alebo na získanie zlúčenín, pri ktorých R⁷ znamená skupinu r⁹co-ch₂-ch₂, (ii) s Michaelovým akceptorom všeobecného vzorca XI r⁹-co-ch=ch₂ (XI) v ktorom

R⁹ znamená nižší alkylový zvyšok alebo nižšiu alkoxyskupinu, alebo na získanie zlúčenín, pri ktorých R⁷ znamená metylovú alebo sulfometylovú skupinu, (iii) s formaldehydom a kyselinou mravčou alebo hydrogensiričitanom alkalického kovu.

N-acylácia:

Zlúčenina hore uvedeného vzorca IX sa môže nechať reagovať s anhydridom všeobecného vzorca XII

CO

v ktorom

Z znamená prípadne substituovaný alkylénový reťazec s 2 alebo 3 atómami uhlíka, alebo arylénovú skupinu, n tak, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu HOOC-Z-CO-.

Po všetkých týchto reakciách nasleduje, keď je to potrebné, odštiepenie prípadnej ochrannej skupiny.

Požadovanú zlúčeninu je teda možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X. Ako odštiepitelnú skupinu je možné uviesť napríklad atómy halogénu, ako je chlór, bróm, jód, acyloxyskupiny, ako je acetoxyskupina, nižšie alkánsulfonyloxyskupiny, ako je metánsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupiny, ako je p-toluénsulfonyloxyskupina, prípadne nitrované fenoxyskupiny, ako fenoxyskupina, 4-nitrofenoxyskupina alebo sukcínimidooxyskupina alebo f talimidooxyskupina .

Keď zlúčenina všeobecného vzorca X obsahuje amínový alebo monoalkylamínový substituent, môže byť tento substituent prípadne chránený skupinou, ako bola hore uvedená vo význame symbolu R vo vzorcoch (G) a (H).

Uvedená reakcia sa môže prípadne vykonávať v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dimetyl-n-propylmočovina, dioxyn, tetrahydrofurán, pyridín a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Uvedená reakcia sa výhodne vykonáva v prítomnosti akceptoru kyseliny, ako sú trietylamín, pyridín, N,N-dimetylanilín, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-an, hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, hydrid sodíka a podobne.

Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokých medziach. Spravidla sa táto reakcia vykonáva pri teplote 0 až 180°C, s výhodou 0 až 110°C. Pri predvedení spôsobu pódia vynálezu sa na 1 mol zlúčeniny vzorca IX použijú 1 až 4 moly, výhodne 1 až 2 moly zlúčeniny vzorca X.

Zlúčeninou vzorca X, použitou pri spôsobu podlá vynálezu, môže byť jódmetán, jódetán, brómetán, 1-jódbután,

1-brómbután, 1-jódpropán, 2-jódpropán, l-fluór-2-jódetán,

1-jód-2-metoxyetán, N-(2-jódetyl)acetamid, N-(2-jódetyl)N-metylacetamid, kyselina brómoctová, alylbromid, 4-fluórbenzylbromid, zmiešaný anhydrid octový a mrävčí, anhydrid octový, acetylchlorid, anhydrid propiónový, propionylchlorid, anhydrid benzoový, benzylchlorid, anhydrid 4-[(trifluóracetyl)aminoJbenzoový, chlóracetón, l-chlór-2-butanón, fenacylchlorid, 4-acetylaminofenylchlórmetylketón, etylester kysei liny chlórmravčej, metylester kyseliny chlórmravčej, chlórmetyl-4-nitrofenylketón, 4-nitrobenzylbromid, dimetylkarbamoylchlorid a podobne.

Alternatívne je možné požadovanú zlúčeninou pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX s Michaelovým akceptorom všeobecného vzorca XI.

Túto reakciu je možné prípadne vykonávať v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dioxán, tetrahydrofurán, metanol, etanol, propanol, glykolmonometyléter a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

- 32 Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokom rozmedzí. Spravidla sa reakcia uskutočňuje pri teplote približne 30 až asi 170°C, s výhodou medzi 50 až 140°C.

Pri predvedení tohto postupu podľa vynálezu sa na mol zlúčeniny vzorca IX používa výhodne 1 až 5 molov, najmä potom až 2 moly zlúčeniny vzorca XI.

Michaelovým akceptorom používaným pri spôsobu podľa vynálezu je napríklad metylvinylketón, etylvinylketón a podobne .

Reakcia zlúčenín vzorca IX s formaldehydom a kyselinou mravčou alebo hydrogensiričitanom alkalického kovu (čím sa získajú zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁷ znamená metylovú alebo sulfometylovú skupinu) sa obyčajne vykonáva pri mierne zvýšenej teplote, napríklad pri asi +50 až +100°C.

Okrem toho je možné požadovanú zlúčeninu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca IX s anhydridom vzorca XII.

Táto reakcia sa môže prípadne uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je pyridín, dimetylformamid, dioxán, tetrahydrofurán a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Reakcia sa výhodne vykonáva v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je trietylamín, pyridín, N,N-dimetylanilín,

1,4-dizabicyklo[2,2,2)oktán, hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov a podobne.

Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokom rozmedzí. Spravidla sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 120°C, s výhodou medzi 0 a 100°C.

Pri predvedení tohto postupu podlá vynálezu sa na 1 mol zlúčeniny vzorca IX použije výhodne 1 mol alebo nadbytok molov zlúčenín vzorca XII.

Anhydridom použitým pri tomto postupu podlá vynálezu je napríklad anhydrid jantárový, anhydrid glutarový, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonylasparágovej, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonylglutánovej, anhydrid ftalový a podobne.

Ochrannú skupinu je možné, keď je to žiadúce, po vykonanej reakcii odstrániť známymi postupmi. Napríklad formylovú skupinu je možné odstrániť kyslou alebo zásaditou hydrolýzou, a výhodne zásaditou hydrolýzou; benzyloxykarbonylovú skupinu je možné odstrániť hydrogenolýzou.

Odstránenie ochrannej skupiny je možné vykonať buď pred, alebo po inštalovaní reakčného produktu.

Postup D:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ a/alebo R⁶ znamená nižšiu alkylovú skupinu (alebo obsahujú di-nižšiu alkylaminoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu), je možné tieto zlúčeniny pripraviť alkyláciou príslušnej nealkylovanej zlúčeniny, totiž zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ a/alebo R⁶ znamenajú vodík alebo obsahujú aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu alebo hydroxyskupinu. Túto N-alkyláciu je možné vykonať reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII.

R¹⁰- Y (XIII), v ktorom

R¹⁰ znamená nižšiu alkylovú skupinu a

Y znamená odštiepiteľnú skupinu.

- 34 Táto odštiepiteľná skupina je rovnakého typu ako skupina použitá v zlúčeninách vzorca X. Tiež reakciu je možné vykonať rovnakým spôsobom ako alkylačnú reakciu zlúčenín hore uvedeného vzorca IX pri použití zlúčenín vzorca X. O-alkylácia sa vykonáva rovnako ako N-alkylácia, avšak účelne sa pridáva akceptor protónu, ako je hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodíka.

Postup E:

Keď sa má pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom zoskupenie R⁵R⁶N- znamená päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci skupinu -SO- alebo -S0₂~, je možné tieto zlúčeniny vyrobiť oxidáciou príslušných desoxyzlúčenín vzorca I, teda zlúčenín obsahujúcich skupinu -Sv heterocyklickom kruhu.

Oxidácia sa vykonáva pri použití organického alebo anorganického oxidačného činidla. Ako oxidačné činidlo je možné použiť rôzne zlúčeniny, ktoré ľahko poskytujú kyslík, napríklad organické peroxidy, ako sú monosubstituované organické peroxidy (napríklad alkyl- alebo alkanoylhydroperoxidy s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je terc.butylhydroperoxid), kyseliny permravečia a peroctová, ako tiež fenylom substituované deriváty týchto hydroperoxidov, ako sú hydroperoxid kumanu a kyselina perbenzoová. Na fenylový substituent môže prípadne byť viazaná ďalšia nižšia skupina (napríklad alkylová skupina alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka), atóm halogénu alebo karboxylová skupina (napríklad kyseliny

4-metylperbenzoová, 4-metoxyperbenzoová, 3-chlórperbenzoová a monoperftalová). Ako oxidačné činidlo je ďalej možné použiť rôzne anorganické oxidačné činidlá, napríklad peroxid vodíka, ozón, manganistany ako je manganistan draselný alebo sodný, chlórnan ako je chlórnan sodný, draselný alebo amónny, kyse linu peroxymonosÍrovou a kyselinu peroxydisirovou. Výhodné je použitie kyseliny 3-chlórperbenzoovej. Oxidácia sa výhodné vykonáva v inertnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid, chloroform alebo etylacetát. Oxidácia sa spravidla vykonáva pri teplote -20 až +50’C.

Keď sa oxidačné činidlo použije v ekvimolárnom množstve alebo v miernom nadbytku vzhladom k východiskovej zlúčenine, získa sa hlavne príslušný sulfoxid, teda zlúčenina vzorca I, v ktorej uvedený heterocyklický kruh obsahuje ako jeden člen skupinu -S0-. Keď sa množstvo oxidačného činidla zvýši na dvojnásobok stechiometrického množstva alebo viacej, získa sa príslušný sulfón, teda zlúčenina vzorca I, v ktorej uvedený heterocyklický kruh obsahuje ako jeden člen skupinu -SC>2-. Tento sulfón je tiež možné pripraviť z príslušného sulfoxidu pôsobením ekvimolárneho alebo väčšieho množstva oxidačného činidla.

Postup F:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca volnú aminohydroxy a/alebo karboxyskupinu, je možné tieto zlúčeniny pripraviť z príslušných zlúčenín vzorca I obsahujúcich aspoň jednu amino-, hydroxy- a karboxyskupinu v chránenej forme.

Ochrannými skupinami aminoskupín sú napríklad nižšia alkanoylová skupina, ako je acetyl, benzoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, ako je terc.butoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina, ako je trichlóretoxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, aralkylová sku pina, ako je tritylová alebo benzhydrylová skupina, alebo halogénalkanoylová skupina, ako je trifluóracetylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupín sa môžu odštiepiť kyslou hydrolýzou (napríklad terc.butoxykarbonylová alebo tritylová skupina) alebo zásaditou hydrolýzou (napríklad trifluóracetylová skupina). Benzyloxykarbonylová a p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina sa odstráni hydrogenolýzou.

Ochranné skupiny aminoskupín, ktoré sú odštiepitelné kyslou hydrolýzou, sa výhodne odstránia použitím nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, ktorá môže byť halogénovaná. Najmä sa používa kyselina mravčia alebo kyselina trifluóroctová. Kyslá hydrolýza sa spravidla vykonáva pri teplote miestnosti, i keď sa môže uskutočňovať aj pri mierne vyššej alebo nižšej teplote (napríklad pri teplote od asi 0 do +40°C). Ochranné skupiny, ktoré sú odštiepitelné za zásaditých podmienok, sa obyčajne odstránia hydrolýzou zriedeným vodným alkalickým lúhom pri teplote 0 až 30°C.

Ochrannými skupinami karboxylových skupín sú napríklad ochranné skupiny karboxylových skupín uvedené v odseku objasňujúcim význam symbolu R¹.

Odstránenie týchto ochranných skupín sa môže vykonávať známym postupom, napríklad hydrogenáciou (benzylová skupina) alebo kyslou alebo zásaditou hydrolýzou. Reakcia sa výhodne vykonáva v inertnom rozpúšťadle pri teplote od O’C do teploty miestnosti. Výhodné sú tiež špeciálne metódy, napríklad p-nitrobenzylová skupina sa odstráni hydrolýzou v prítomnosti sírnika sodného pri teplote od asi O’C alebo nižšej až do teploty miestnosti v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (vodný); terc, butylová skupina sa odstráni reakciou s kyselinou trifluóroctovou v prítomnosti anizolu pri teplote od asi O’C do teploty miestnosti, prípadne v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, alebo alylová skupina sa odstráni transalkylačnou reakciou katalyzovanou kovovým paládiom (0) v prítomnosti sodnej alebo draselnej soli 2-etylhexánkyseliny, (pozri napríklad pojednanie v časopise J. Org. Chem., 1982, 47 str. 587).

Postup G:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca atóm halogénu, ako je napríklad zlúčenina, pri ktorej zoskupenie R R N- znamena skupinu možné túto zlúčeninu pripraviť halogenáciou príslušnej zlúčeniny substituovanej hydroxylovou skupinou (napríklad zlúčeniny, pri ktorej zoskupenie R^,R^N-znamená skupinu HO

N-).

Halogenačným činidlom je výhodne tionylhalogenid, najmä tionylchlorid, alebo chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný alebo chlorid fosforečný. Reakčné teplota je výhodne v rozmedzí od asi 0 do 80“C. Prítomné karboxylové skupiny sú s výhodou chránené, napríklad benzylované, a následne sa, keď je to žiadúce, opäť uvolnia, napriklad hydrogenáciou (odstránenie benzylovej skupiny).

Postup H:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca aminoskupinu, ako je napríklad zlúčenina, pri ktorej zoskupení R⁵R⁶N- znamená skupinu H_?N

je možné túto zlúčeninu vyrobiť redukciou nitroskupín príslušne nitroskupinami substituovanej zlúčeniny vzorca I. Redukciu je možné vykonať hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátoru tvoreného ušľachtilým kovom, napríklad aktívneho uhlí obsahujúceho paládium. Reakcia sa vhodne vykonáva vo vode alebo v nižšom alkanole, napríklad v metanole alebo etanole, prípadne s prímesou iných, v reakčnej zmesi rozpustných rozpúšťadiel. Reakčná teplota je obyčajne v rozmedzí od asi 10 do asi 40 °C; výhodná je teplota miestnosti.

Postup I:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca skupinu vzorca

v ktorom

R⁵⁰ a R⁵¹ majú hore uvedený význam, ’ ' | ' ^{1 1} ako je zlúčenina, pri ktorej zoskupenie R⁵R⁶N- znamená skupinu

N-, je možné túto zlúčeninu pripraviť reakciou aminoskupiny príslušnej zlúčeniny vzorca I substituovanej aminoskupinou (napríklad pri ktorej zoskupenie R⁵R⁶N znamená skupinu H

s reaktívnym derivátom formamidového derivátu všeobecného vzorca VII

v ktorom

R⁵⁰ a R⁵¹ majú hore uvedený význam.

(VII),

Ako reaktívny derivát zlúčeniny vzorca VII je možné použiť príslušné di-(nižší alkyl)acetaly, ako sú príslušné dimetylacetaly. Reakcia sa výhodne vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Reakčnou teplotou je výhodne teplota miestnosti, avšak táto teplota môže byť nižšia alebo vyššia ako teplota miestnosti, napríklad v rozmedzí od asi 0 do 100°C.

Postup J:

Prípravu esterov všeobecného vzorca I, teda zlúčenin, pri ktorých R znamena ochrannú skupinu karboxylovej skupiny, je možné uskutočniť tak, že sa nechá reagovať karboxylová kyselina vzorca I s príslušným halogenidom, s výhodou jodidom alebo bromidom obsahujúcim požadovanú esterovú skupinu. Reakciu je možné urýchliť pomocou zásady, ako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu alebo organický amín, ako je trietylamín. Esterifikácia sa výhodne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ak je dimetylacetamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, dimetylsulfoxid alebo najmä dimetylformamid. Reakcia sa s výhodou vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 40°C.

Postup K:

Príprava farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca I alebo hydrátov alebo solvátov týchto solí sa môže vykonávať známymi postupmi; napríklad sa nechá karboxylová kyselina vzorca I reagovať s ekvivalentným množstvom požadovanej bázy alebo opačne sa voľná zásada vzorca I nechá reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou. Reakcia sa vhodne vykonáva v rozpúšťadle, ako je voda alebo organické rozpúšťadlo, napríklad etanol, metanol, acetón a podobne. Teplota, pri ktorej sa príprava solí uskutočňuje, nie je rozhodujúcim činiteľom. Tvorba solí sa spravidla vy40 konáva pri teplote miestnosti, je možné ju však uskutočniť aj pri teplote mierne vyššej alebo nižšej ako je teplota miestnosti, napríklad pri 0 až +50°C.

Príklady terapeuticky vhodných kyselín, které je možné použiť na tvorbu solí uvedených zlúčenín, sú kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, mravčia, octová, propiónová, jantárová, glykolová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová benzoová, 4-aminobenzoová, antranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, aminosalicylová, nikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, glukónová, glukurónová, galakturónová, asparágová a glutamová; metionín, tryptofán, lyzín, arginín a podobne.

Adičné soli s kyselinami je možné premeniť na volnú kyselinu pôsobením zásady, ako hydroxidu kovu, amoniaku a podobne.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I so zásadami je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca I a hydroxidom kovu alebo aminom, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, alebo organický amín. Príklady kovov použitých ako katióny sú sodík, draslík, horčík, vápnik a podobne. Príklady amínov sú dietanolamín, dibenzyletyléndiamín, cholín, etyléndiamín a podobne.

Adičné soli zlúčenín vzorca I a kyselinami alebo zásadami sa odlišujú od príslušných voíných zlúčenín vzorca I istými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť vo vode.

Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli môžu existovať v nesolvátovanej ako tiež solvátovanej podobe, vrátane hydrátovanej. Hydratácia sa môže uskutočniť automa41 ticky v priebehu výrobného postupu alebo môže k nej dôjsť postupne následkom hydroskopickosti pôvodne bezvodého produktu. K riadenej príprave hydrátu sa úplne alebo čiastočne bezvodý produkt môže vystaviť vlhkej atmosfére (napríklad pri teplote asi + 10 až +40°C). Solváty s farmaceutický vhodnými rozpúšťadlami., ako je etanol, sa môžu získať napríklad behom kryštalizácie.

Niektoré zlúčeniny vyrobené spôsobom podlá vynálezu majú asymetrické centrá. Do rozsahu vynálezu sú zahrnuté čistý D izomér, čistý L izomér ako tiež ich zmesi vrátane racemických zmesí.

Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú širokú antibakteriálnu účinnosť voči gram-pozitivnym a gram-negatívnym organizmom a mykoplazmám a môžu byť použité ako prostriedky na liečbu a profylaxiu nákazlivých chorôb. Baktericídna účinnosť ' . i i ‘ · zlúčenín podlá vynálezu in vitro a in vivo je doložená ďalej uvedenými výsledkami pokusov.

1. Antibakteriálna účinnosť in vitro

Antibakteriálna účinnosť derivátov pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazínu, vyrobených spôsobom podlá vynálezu, bola skúmaná štandardnou metódou na agare s postupným zriedením (pozri Chemotherapy, 22, str. 1126 (1974)]. Minimálne inhibičné koncentrácie týchto zlúčenín (MIC, v μg.ml^_1) sú uvedené v tabulkách I a II. Zlúčeniny použité v týchto testoch boli vyrobené postupmi podlá ďalej uvedených príkladov rozpracovania .

Tabuľka I

Antibakteriálne spektrum MIC (pg.ml^-^)

Zlúčenina z príkladu č.

Aerobné mikroorganizmy	5	6	7	8	9	12	13
Grampozítŕvne baktérie Bacillus subtilis PCI 219	0,05	0,10	0,10	0,025	<0,0008	0,10	<0,0008
Staphylococcus aureus FDA 209? JC-1	0,39	0,39	0,39	0,39	0,20	0,10	0,10
Staphylococcus aureus NR 2855	0,20	3,13	1,56	0,39	0,0065	0,78	0,05
Staphylococcus aureus Smith	0,20	0,39	0,20	0,20	0,0033	0,10	0,025
Staphylococcus epidemidis IFO 12993 0,39	1,56	0,78	0,39	0,20	0,39	0,10
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,39	1,56	0,78	0,39	0,0065	0,39	0,05
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	12,5	12,5	6,25	12,5	3,13	3,13
Gramnegatívne baktérie Alcaligenes faecalis IFO 13111	0,39	3,13	6,25	0,78	6,25	50	3,13
Citrobacter freundii IFO 12681	0,013	0,013	0,05	0,025	0,39	0,78	0,39
Enterobacter sarogenes NR 2945	0,013	0,013	0,05	0,025	0,0065	0,20	0,20
Enterobacter cloacae NR 2945	0,025	0,025	0,10	0,05	0,013	0,78	0,39
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,025	0,025	0,10	0,05	0,10	0,20	0,39
Escherichia coli NR 2630	0,013	0,025	0,025	0,013	<0,0008	0,10	-
Klebsialla pneumoniae FDA PCI 602	0,10	0,10	0,39	0,20	3,13	3,13	0,78
Bordetalla bronchiseptica ATCC 4617	0,20	6,25	3,13	0,39	1,56	6,25	0,78
Proteus rettgeri ATCC 14505	0,20	0,10	0,78	0,39	1,56	12,5	0,78
Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,013	0,013	0,025	0,025	<0,0008	0,10	0,05
Psedomonas aeroginosa A3	0,20	0,10	0,20	0,39	6,25	0,78	1,56
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	0,78	0,78	3,13	3,13	12,5	12,5	6,25
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,025	0,025	0,05	0,025	<0,0008	-	0,10
Serratia marcescens IFO 12648	0,10	0,10	0,20	0,10	0,78	3,13	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,025	0,013 .	0,05	0,025	0,0033	0,20	0,10

Tabuľka I - pokračovanie

Antibakteriálne spektrum MIC (jjg.mH)

Zlúčenina 2 príkladu č.

Aerobné mikroorganizmy	15	16	17	18	19	21
Grampozítívne baktérie
Bacillus subtilis OCI 219	0,05	0,20	0,013	0,013	0,05	0,05
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,78	0,39	0,05	0,05	0,39	0,39
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	6,25	0,20	0,10	0,39	0,20
Staphylococcus aureus Smith	0,39	0,39	0,025	0,025	0,20	0,39
Staphylococcus epidermidis IFO 12993	0,78	1,56	0,20	0,10	0,39	0,39
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,78	1,56	0,10	0,10	0,39	0,39
Enterococcus faecalis NR 2943	6,25	25	1,56	1,56	6,25	3,13
Gramnegatívne baktérie
Alcaligenas faecalis EFC 13111	3,13	50	6,25	6,25	6,25	Ó,78
Citrobacter freundii IFO 12681	0,05	0,10	0,20	0,10	1,56	0,78
Emterobacter aerogenes NR 2945	0,05	0,05	0,05	0,05	1,56	0,20
Enterobacter cloacae NR 2946	0,10	0,10	0,10	0,05	1,56	0,78
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,10	0,20	0,10	0,05	1,56	0,39
Escherichia coli NR 2630	-	-	0,025	0,013	0,39	0,20
Klebsialla pneumoniae FDA PCI 602	0,39	1,56	0,78	0,39	6,25	0,78
Bordetella bronchiseptica ATCC 4617	0,78	25	6,25	3,13	6,25	0,78
Proteus rettgeri ATCC 14505	0,78	1,56	1,56	0,39	3,13	0,78
Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,025	0,10	0,025	0,025	0,39	0,05
Pseudomonas aeruginosa A3	0,78	0,39	0,39	0,78	6,25	1,56
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	3,13	6,25	6,25	6,25	25	3,13
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,05	0,05	0,025	0,025	0,39	0,20
Serratia macescens IFO 13648	0,39	0,39	0,78	0,39	3,13	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,05	0,10	0,05	0,025	1,56	0,39

Tabulka I - pokračovanie

Antibakteriálne spektrum MIC (pg.mľ¹)

Zlúčenina z príkladu č.

Aerobné mikroorganizmy	22	24	25	26	27	30
Grampozítívne baktérie
Bacillus subtilis PCI 219	0,05	0,39	0,78	0,78	0,39	0,025
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,20	1,56	6,25	3,13	1,56	0,05
Staphylococcus aureus NR 2855	0,39	6,25	12,5	1,56	12,5	0,39
Staphylococcus aureus Smith	0,20	1,56	1,56	3,13	1,56	0,05
Staphylococcus epidermidis,IFO 12993	0,39	3/13	6,25	3,13	6,25	0,20
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,20	3,13	6,25	3,13	6,25	0,20
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	25	100	25	50	3,13
Gramnegatívne baktérie	1
Alcaligenes faecalis IFO 13111	3,13	25	50	12,5	50	1,56
Citrobacter freundii IFO 12681	0,10	1,56	0,78	0,78	0,20	0,013
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10	0,78	0,39	0,20	0,20	0,0033
Enterobacter cloacae NR 2946	0,10	3,13	0,78	0,78	0,78	0,013
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,10	1,56	0,78	0,78	0,78	0,013
Escherichia coli NR 2630	0,025	0,78	0,39	0,20	-	0,0065
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	0,39	6,25	3,13	3,13	3,13	0,10
Bordetella bronchiseptica AKC 4617	1,56	50	100	12,5 ·	25	1,56
Proteus rettgeri AKC 14505	0,78	12,5	25	6,25	12,5	0,10
Proteus vulgaris 0X19 AKC 6898	0,0065	0,39	0,10	0,39	0,20	0,0065
Pseudcmonas aeruginosa A3	1,56	3,13	3,13	6,25	3,13	0,05
Pseudamonas aeruginosa NR 2950	6,25	25	50	50	25	0,20
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,10	-	0,39	0,78	0,20	0,0033
Serratia narcesce-ns IFO 12648	0,78	6,25	3,13	1,56	3,13	0,05
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,10	0,78	0,20	0,78	0,39	0,0065

Tabuľka I - pokračovanie

Antibakteriálne spektrum MIC (pg.mľ')

Zlúčenina z príkladu č.

Aerobné mikroorganizmy	31	32	33	34	35	36
Grampozitívne baktérie
Bacillus subtilis PCI 219	0,05	0,05	0,20	0,05	0,05	0,025
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,39	0,20	0,20	0,20	0,39	0,39
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	0,39	1,56	1,56	1,56	0,10
Staphylococcus aureus Smith	0,20	.0,10	0,20	0,20	0,39	0,10
Staphylococcus epidermidis IPO 12993	0,39	0,39	0,78	0,78	0,78	0,20
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,39	0,39	0,78	0,78	0,78	0,20
Enterococcus faecalis NR 2943		6,25	3,13	6,25	6,25	3,13
Gramnegatívne baktérie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	3,13	1,56	50	50	25	3,13
Citrobacter freundii IFO 12681	0,05	0,10	0,20	0,20	0,20	0,20
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,025 ’	0,025	0,05	0,10'	0,10	0,05
Enterobacter cloacae NR 2946	0,05	0,10	0,20	0,20	0,39	0,10
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,05	0,10	0,20	0,20	0,10	0,10
Escherichia coli NR 2630	0,025	0,025	0,10	0,10	0,10	0,05
Klebsiella pneumonias FDA PCI 602	0,20	0,39	0,78	0,78	1,56	0,39
Bordetella bronchiseptica ATCC 4617	3,13	1,56	25	25	12,5	0,39
Proteus rettgeri ATCC 14505	0,39	1,56	1,56	3,13	3,13	0,78
Proteus vulgaris CX19 ATCC 6898	0,025	0,025	0,05	0,059.	0,05	0,025
Pseudomonas aeruginosa A3	0,20	0,39	0,39	0,78	1,56	0,78
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	1,56	3,13	6,25	6,25	12,5	6,25
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,025	0,10	-	-	-	0,10
Serratis marcescens IFO 12648	0,20	0,39	0,78	0,78	1,56	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,025	0,025	0,10	0,10	0,10	0,10

- 46 Tabuľka I - pokračovanie

Antibakteriálne spektrum HIC (pg.mľ¹)

Zlúčenina z príkladu č.

Aerobné mikroorganizmy	37	38	39	40	41	42
Grampozítivne baktérie
Bacillus subtilis PCI 219	< 0,0008	0,0008	0,025	0,10	3,13	0,05
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,0016	0,39	0,39	1,56	6,25	0,39
Staphylococcus aureus NR 2855	< 0,0008	0,20	0,78	0,78	6,25	0,39
Staphylococcus aureus Smith	< 0,0008	0,10	0,39	0,78	6,25	0,39
Staphylococcus epidemidis IFO 12993	0,025	0,39	0,39	1,56	6,25	0,39
Staphylococcus epidemidis NR 2942	< 0,0008	0,39	0,39	0,78	12,5	0,39
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	12,5	12,5	12,5	100	6,25
Gramnegatívne baktérie
Alcaligeneä faecalis IFO 13111	12,5	6,25	6,25	6,25	50	1,56
Citobacter freundii IFO 12681	0,78	6,25	0,78	.0,20	0,39	0,05
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10	3,13	0,05	0,10	0,10	0,025
Enterobacter cloacae NR 2946	0,20	6,25	0,78	0,39	0,78	0,05
Escharichia coli NIHJ JC-2	0,10	6,25	0,78	0,39	0,78	0,05
Escherichia coli NR 2630	< 0,0008	0,39	0,025	0,20	0,39	0,025
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	3,13	25	1,56	1,56	3,13	0,39
Bordetella bronchiseptica ATCC 4617	1,56	6,25	0,78	1,56	25	0,39
Proteus rettgeri ATCC 14505	6,25	25	3,13	3,13	3,13	0,39
Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	< 0,0008	3,13	0,05	0,20	1,56	0,025
Pseudomonas aeruginosa A3	6,25	25	3,13	1,56	3,i3	0,39
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	25	50	12,5	12,5	12,5	3,13
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,013	6,25	-	-	-	0,10
Sarratia marescens IFO 12648	0,78	12/5	1,56	1,56	3/13	0,10
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,20	6,25	0,20	0,39	0,78	0,025

Tabuľka I - pokračovanie

Antibakteriálne spektrum MIC (pg.mľ³)

Zlúčenina z príkladu č.

Aerobné mikroorganizmy	43	44	45	46	48	49
Grampozítívne baktérie
Bacíllus aubtilis PCI 219	0,10	0,05	0,39	0,05	0,05	3,13
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,78	0,78	1,56	0,78	0,39	6,25
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	0,39	3,13	0,39	0,39	12,5
Staphylococcus aureus Smith	0,39	0,39	0,78	0,39	0,20	6,25
Staphylococcus epidamidis IFO 12993	0,39	0,78	3,13	0,78	0,39	12,5
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,39	0,39	3,13	0,39	0,78	12,5
Enterococcus faecalis NR 2943	6,25	12,5	50	6,25	6,25	100
Gramnegativne baktérie
ilcaligenes·faecalis IFO 13111	0,78	1,56	12,5	1,56	3,13	100
Citrobacter freundii IFO 12681	0,10	0,20	0,10	0,10	0,39	0,39
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10	0,10	0,05	0,10	0,39	0,39
Enterobacter cloacae NR 2946	0,10	0,20	0,20	0,20	0,39	0,78
Escherichie coli NIHJ JC-2	0,10	0,20	0,20	0,10	0,39	1,56
Escherichia coli NR 2630	0,05	0,05	0,10	0,05	0,10	0,39
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	0,39	0,39	0,39	0,78	1,56	1,56
Bordatella bronchiseptice ATCC 4617	0,39	0,39	12,5	0,39	6,25	50
Proteus rettgeri ATCC 14505	0,78	1,56	0,78	1,56	3,13	3,13
Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,10	0,10	0,10	0,05	0,39	0,78
Pseudcmonas aeruginosa A3	0,78	0,78	0,78	1,56	3,13	3,13
Pseudcmonas aeruginosa NR	6,25	6,25	6,25	6,25	50	50
Pseudcmonas stutzeri IFO 12695		0,20	0,05	-	1,56	-
Serratia marescens IFO 12648	0,20	0,39	0,78	0,39	1,56	3,13
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,10	0,20	0,10	0,10	0,39	0,39

Tabulka I - pokračovanie

Antibakteriálne spektrum MIC (pg.ml^-1)

Zlúčenina z príkladu č.

Aerobné mikroorganizmy	50	51	52	53	54
Grampozítívne baktérie
Bacillus subtilis PCI 219	0,0065	0,10	0,20	0,025	0,025
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,39	0,20	0,39	0,10	0,013
Staphylococcus aureus NR 2855	0,39	1,56	3,13	0,10	0,20
Staphylococcus aureus Smith	0,10	0,39	0,39	0,05	0,025
Staphylococcus epidermidis IFO 12993	0,39	0,78	1,56	0,10	0,10
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,20	0,78	1,56	0,10	0,10
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	12,5	25	1,56	1,56
Gramnegatívne baktérie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	12,5	3,13	12,5	3,13	6,25
Citrobacter freundii IFO 12681	3,13	0,025	0,025	0,10	0,10
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,78	0,025	0,025	0,10	0,025
Enterobacter cloacae NR 2946	1,56	0,05	0,05	0,20	0,10
Escherichia coli NIHJ JC-2	1,56	0,10	0,05	0,20	0,10
Escherichia coli NR 2630	0,20	0,025	0,025	0,05	0,025
Klebsiella pneumoniae FDA PGI 602	6,25	0,20	0,20	0,39	0,78
Bordatella bronchiseptica ATCC 4617	3,13	1,56	6,25	0,78	3,13
Proteus rettgeri ATCC 14505	6,25	0,20	0,20	1,56	0,78
Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,39	0,025	0,025	0,10	0,013
Pseudomonas aeruginosa A3	6,25	0,10	0,20	0,78	0,20
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	25	1,56	1,56	12,5	1,56
Pseudomonas stutzeri IFO 12694	-	0,05	0,05	0,20	0,013
Serratia marcescens IFO 12648	3,13	0,10	0,20	0,78	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,78	0,025	0,025	0,10	0,025

Tabuľka I - pokračovanie

Antibakteriálne spektrum MIC

Aerobné mikroorganizmy	Zlúčenina z príkladu č.
56	59	.63	69
Grampozitívne baktérie
Bacillus subtilis PCI 219	0,20	0,0065	0,78	0,20
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,39	0,39	0,78	1,56
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	0,10	3,13	1,56
Staphylococcus aureus Smith	0,39	0,05	0,39	0,78
Staphylococcus epidemidis IFO 12993	0,39	0,39	1,56	1,56
Staphylococcus epidemidis NR 2942	0,39	0,20	0,78	1,56
Entorococcus faecalis NR 2943	12,5	3,13	25	12,5
Gramnegatívne baktérie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	3,13	6,25	100	' 3,13
Citrobacter freundii IFO 12681	0,10	1,56	0,78	0,10
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10	0,78	0,39	0,10
Enterobacter cloacae NR 2946	0,05	0,78	1,56	0,20
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,10.	1,56	1,56	0,20
Escherichia coli NR 2630	0,0065	0,39	0,78	0,10
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	0,39	3,13	6,25	0,39
Bordetalla bronchiseptice ATCC 4617	3,13	3,13	50	0,78
Proteus rettgeri ATCC 14505	1,56	3,13	6,25	0,78
Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,013	0,20	0,39	0,05
Pseudomonas aeruginosa A3	3,13	3,13	3,13	0,78
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	6,25	25	25	6,25
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,0033	1,56	0,39	0,20
Serratia marcescens IFO 12648	0,78	3,13	3,13	0,20
Salmonella tyhpimurium IFO 12529	0,05	1,56	0,78	0,10

Tabuľka II ²

Antibakteriálne	spektrum MIC	(úg.ml 1)
Zlúčenina z príkladu	č.
	5	30
Bacteroides fragilis ATCC 23745	0,78	0,20
Bacteroides fragilis NR 2579	3,13	1,56
Bacteroides fragilis NR 2582	0,78	0,39
Bacteroides fragilis NR 2583	0,39	0,10
Bacteroides fragilis NR 2584	0,78	0,78
Bacteroides distasonis NR 2578	0,78	0,78
Bacteroides thetaiotamicron NR 2588	1,56	0,78
Bifidobacterium adolescentis
ATCC 15703	0,39	0,10
Clostridium botulinum NR 2611	0,10	0,013
Clostridium perfririgens,NR 2612.	0,39 '	0,10
Clostridium moniliforme ATCC 25546	0,78	0,10
Fusobacterium varium ATCC 8501	12,5	-
Peptococcus prevotii ATCC 9321	1,56	0,39
Peptococcus variabilis ATCC 14955	0,78	0,20
Peptostreptococcus anaerobius
NR 2743	0,39	0,013
Propionibacterium acnes ATCC 11828	0,78	0,78
Mycoplasma
Mycoplasma hominis NR 2952	0,10	0,10

2. Terapeutická účinnosť in vivo

Antibakteriálna účinnosť derivátov pyrido[3,2,l-ij]1,3,4-benzoxadiazínu in vivo, pripravených postupmi podľa ďalej uvedených príkladov 5, 30, 65 a 66, bola skúšaná voči letálnej infekcii baktériami Escherichia coli ML 4707, Pseudomonas aeruginosa 4au542 a Streptococcus pneumoniae 6-001. Myši ICR s hmotnosťou približne 20 g sa infikujú intraperitoneálnou injekciou príslušnej bakteriálnej suspenzie. Testované zlúčeniny sa aplikujú orálne alebo subkutánne pri infikovaní. Mortalita sa sleduje počas 5 dní. Príslušná 50% účinná dávka (ED₅₀, mg.kg^-1), ktorá chráni 50 % pokusných zvierat pred uhynutím spôsobeným infekciou, je uvedená v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Antibakteriálna účinnosť in vivo voči systemickej infekcii u myši (ED₅₀, mg.kg^-1)

Zlúčenina. Baktéria z príkladu ----------—------------------------------------

Escherichia	Pseudomonas	Streptococcus
coli	aeruginosa	pneumoniae
ML 4707	4au542	6-100

	s.c.	p.o.	p.o.	p.o.
5	0,06	0,11	13,4	10,3
30	0,10	0,62	57,0	65,9
65	-	1,12	-	-
66	-	0,51	-	-
3. Akútna	toxicita

Príslušné hodnoty LD₅₀ zlúčenín pripravených v ďalej uvedených príkladoch 5, 6, 7, 16, 17, 18, 30, 36 a 56 sú väčšie ako 2 000 mg.kg^-1. Akútna toxicita týchto zlúčenín sa stanoví po orálnej aplikácii myšiam ICR.

Zlúčeniny vyrobené spôsobom podlá vynálezu vykazujú široké antimikrobiálne spektrum voči grampozitivnym, gramnegatívnym baktériám a mykoplazmám, najmä voči tým, ktoré sú rezistentné k rôznym antibiotikám, ako sú penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, tetracyklíny a podobne.

Okrem toho majú zlúčeniny podlá vynálezu nízku toxicitu a mohutnú a širokú antimikrobiálnu účinnosť. Ochranné účinky zlúčenín podlá vynálezu voči systemickým bakteriálnym infekciám u myší sú väčšie než účinky komerčne dostupných syntetických antibakteriálnych prostriedkov. Preto je možné zlúčeniny podlá vynálezu účinne použiť na prevenciu alebo liečbu chorôb spôsobených lud’om alebo zvieratám grampozitívnymi alebo gramnegativnymi baktériami a baktoricídnymi mikroorganizmami.

, Napríklad je možné liečiť a/alebo zabrániť chorobám vyvolaným d'alej uvedenými mikroorganizmami alebo ich zmesami: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactobacilus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Excharichia, Citrobacter, Gampylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bocteroides, Fusobacterium, Mycoplasma a iné mikroorganizmy.

Vynález sa d'alej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vyrobenú spôsobom podlá vynálezu.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať lud’om alebo zvieratám orálne alebo neorálne rôznymi bežnými aplikačnými metódami.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa používajú buď ako také, alebo formulované s pomocnými látkami, kvapalnými riedidlami, spojivami, mazivami, zvlhčovadlami apod., napríklad v podobe obvyklých liečebných prostriedkov, ako sú tablety, granuly, tablety obsahujúce cukor, prášky, kapsuly, gély, bezvodé sirupy, sirupy, ampulky, suspenzie, kvapaliny, emulzie, masti, pasty, krémy, čapíky a podobne.

Tiež je možné ako prísady na formulovanie použiť činidlá spomaľujúce rozpúšťanie, činidlá urýchľujúce absorpciu povrchovo aktívnych látok a podobne, teda akékolvek formulovacie prísady, ktoré sú farmaceutický vhodné.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť samotné alebo je možné použiť zmesi aspoň dvoch rôznych predstaviteľov týchto zlúčenín, ktorých množstvo robí približne 0,1 až 99,5 %, výhodne 0,5 až 95 %, vztiahnuté na hmôt, množstvo celého liečiva.

Liečivý prostriedok podľa vynálezu môže byť formulovaný ako kombinácia zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej zmesi s inými vhodnými zlúčeninami, ktoré sú farmaceutický účinné.

Denná dávka novej zlúčeniny podľa vynálezu pacientovi môže kolísať v závislosti od individuálnej osoby, od druhu zvieraťa, ich hmotnosti a druhu ochorenia, avšak spravidla sa pohybuje v rozmedzí 0,5 až 500 mg na 1 kg telesnej hmotnosti, s výhodou asi 1 až 300 mg.

Spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu je bližšie objasnený ďalej uvedenými príkladmi.

Príprava východiskových látok

Porovnávací príklad

Príprava dietylesteru kyseliny N-(3,4-difluór-2-hydroxyfenyl)aminometylénmalónovej (a) Roztok 500 mg 2,3-difluór-6-nitrofenolu v 7 ml metanolu sa hydrogenuje 6 hodín pri použití 60 mg aktívneho uhlí s obsahom 5 % paládia. Reakčná zmes sa potom sfiltruje v atmosfére dusíka a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 414 mg surového 2-amino-5,6-difluórfenolu.

(b) Zmes 414 mg hore uvedeného aminofenolu s 618 mg dietylesteru kyseliny etoxymetylénmalónovrj sa zahrieva 5 minút pri teplote 130°C v atmosfére dusíka. Získaný kryštalický zvyšok sa rozotrie s etanolom a prefiltruje, čím sa získa 590 mg dietylesteru kyseliny N-(3,4-difluór-2-hydroxyfenyl)aminometylénmalónovej s teplotou topenia 178 až 180’C; MS m/z 315 (M⁺). Ďalších 59 mg týchto kryštálov sa získa chromatograf ickým spracovaním matečného lúhu na kolóne silikagélu pri použití zmesi chloroformu s acetónom (20 : 1) ako elučného činidla.

Príprava etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4hydroxy-3-chinolínkarboxylovej (postup 1) (c) K zmesi 80 mg dietylesteru kyseliny N-(3,4-difluór-2hydroxyfenyl)aminometylénmalónovej so 70 mg bezvodého uhličitanu draselného v 1,5 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 30 μΐ benzylbromidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok rozpustí v dichlórmetáne a nerozpustené podiely sa odfiltrujú. Filtrát sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí. Kryštalický zvyšok sa premyje n-hexánom a prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 90 mg dietylesteru kyseliny N-(2-benzyloxy-3,4-difluórfenyl)aminometylénmalónovej s teplotou topenia 87°C, MS m/z 405 (M⁺).

(d) Roztok 280 mg hore uvedeného malónanu v 2,8 ml difenyléteru sa zahrieva 30 minút pri teplote 250°C v atmosfére dusíka. Po ochladení reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni z reakčného prostredia vzniknutý etanol. Tmavohnedý roztok sa vnesie na kolónu z 10 g silikagélu, potom nasleduje postupná elúcia benzénom, dichlórmetánom a zmesou dichlórmetánu a acetónu (30 : 1). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím vznikne kryštalický zvyšok. Ten sa potom premyje zmesou n-hexánu s etylacetátom, čím sa získa 90 mg etylesteru kyseliny

8-benzyloxy-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej. Prekryštalizovaním z metanolu sa pripraví analytická vzorka ' I ₍ ' ¹ s teplotou topenia 200 až 201°C; MS m/z 359 (M⁺).

Príprava etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4hydroxy-3-chinolínkarboxylovej (postup 2)

K roztoku 300 mg etylesteru kyseliny 6,7-difluór4,8- dihydroxy-3-chinolínkarboxylovej v 6 ml bezvodého dimetylformamidu sa za miešania pridá 308 mg bezvodého uhličitanu draselného a potom 145 μΐ benzylchloridu. Zmes sa potom mieša 11 hodín pri teplote 55 až 65’C. Potom sa reakčná zmes zriedi 30 ml vody a extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na 7 g silikagélu pri použití zmesi acetónu s chloroformom (1 : 20) ako elučného činidla, čím sa získa 113 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej s teplotou topenia 200 až 201°C; MS m/z 359 (M⁺), po prekryštalizovaní z metanolu.

Príprava etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-1(formylmetylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej (e) Zmes 410 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4hydroxy-3-chinolínkaboxylovej s 315 mg bezvodého uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa pridá 260 mg 0-(2,4dinitrofényl)-hydroxylamínu. Potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 6,5 hodín. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa k zvyšku pridá 12 ml vody a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje najskôr studenou vodou a potom éterom, čím sa získa 405 mg etylesteru kyseliny l-amino-8-benzyloxy-6,7-difluór-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej. Prekryštalizovaním z metanolu sa získa analytická vzorka s teplotou topenia 143 až 144°C; MS m/z 374 (M⁺).

(f) K 1,51 ml anhydridu octového sa pri teplote 0°C pridá 0,60 ml 98% kyseliny mravčej. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote 0°C, 15 minút pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu 0C. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok 400 mg hore uvedeného amínu v 2,1 ml 98% kyseliny mravčej. Zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku, čim vznikne kryštalický zvyšok, ktorý sa prekrystalizuje z etanolu; tým sa získa 410 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-1-(formylamino)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolínkarboxylovej s teplotou topenia 188 až 190°C; MS m/z 402 (M⁺).

(g) Zmes 400 mg hore uvedeného formamidu, 275 mg bezvodého uhličitanu draselného a 17 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní 0,19 ml metyljodídu k zmesi sa v miešaní pokračuje počas 2,6 hodiny.

Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 335 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-1-(formylmetylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej s teplotou topenia 180 až 181°C; MS m/z 416 (M⁺).

Príprava kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej (h) 330 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-1- (formylmetylamino) -4-oxo-l, 4-dihydro-3-chinolinkarboxylovej sa hydrogenuje 4 hodiny pri použití 50 mg aktívneho uhlí s obsahom 5 % paládia ako katalyzátoru v 14 ml chloroformu. Potom sa reakčná zmes zriedi 14 ml metanolu a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje zmesou chloroformu a metanolu (1 : 1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 239 mg etylesteru kyseliny 6,7-dif luór-1- (f ormylmetylamino) -8-hydroxy-4-oxo-l, 4-dihydro-

3-chinolínkarboxylovej s teplotou topenia 221 až 225’C (za rozkladu); MS m/z 326 (M⁺).

(i) Zmes 210 mg hore uvedeného esteru s 5,2 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 100“C v atmosfére dusíka. Potom sa reakčná zmes okyslí 0,16 ml kyseliny octovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku, čím sa získa 168 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej. Prekryštalizovaním z etanolu sa získa analytická vzorka s teplotou topenia 248 až 250°C (za rozkladu); MS m/z 270 (M⁺).

Príklad 1

Príprava kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4-beňzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 105 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), so 150 mg paraformaldehydu a 5 ml bezvodého dioxánu sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100’C v atmosfére dusíka. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa k zvyšku pridá 20 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 20 minút, potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje dimetylformamidom a spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozotrie s vodou a po sfiltrovaní sa získa 97 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej. Prekryštalizovaním z dimetylformamidu sa pripraví analytická vzorka s teplotou topenia 290 až 292°C (za rozkladu); MS m/z 282 (M⁺).

Príklad 2

Príprava kyseliny 9,10-difluór-2,3-dimetyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), 1 ml 90 % acetaldehydu a 5 ml dioxánu sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100°C v atmosfére dusíka. Potom sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku, čím sa získajú 52 mg kyseliny 9,10-difluór-2,3-dimetyl-7-oxo-

2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 285 až 289°C; MS m/z 296 (M⁺).

Príklad 3

Príprava kyseliny 9,10-difluór-2-(hydroxymetyl)-3-metyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej

Suspenzia 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), 45 μΐ dietylacetalu glykolaldehydu a 7 mg pyridínium-p-toluénsulfonátu v 2 ml bezvodého dioxánu sa zahrieva 5 hodín pri teplote 110’C v atmosfére dusíka. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa kryštalický zvyšok premyje vodou a metanolom, čím sa získajú 52 mg kyseliny 9,10-difluór-2-(hydroxymetyl)-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s,teplotou topenia 254 až 258°C (za rozkladu); MS m/z 312 (M⁺).

Príklad 4

Príprava p-toluénsulfónovej soli kyseliny 9,10-difluór-2[ (dimetylamino)metyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Suspenzia 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), 37 mg dimetylacetalu dimetylaminoacetaldehydu a 53 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 2 ml bezvodého dioxánu sa zahrieva 17 hodín pri teplote 110°C v atmosfére dusíka. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 61 mg p-toluénsulfónovej soli kyseliny 9,10-difluór-2-[(dimetylamino)metyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 232 až 236°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 340 (MH⁺).

Príklad 5

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej

Zmes 30 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, prípravnej v príklade 1, so 47 μΐ N-metylpiperazinu a 3 ml bezvodého pyridínu sa zahrieva 9 hodín pri teplote 100 až 110’C v atmosfére dusíka. Pyridín sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 23 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl )-7-OXÓ-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 268 až 269°C (za rozkladu); MS m/z 362 (MH⁺).

Postupom obdobným postupu opísanému v príklade 5 sa pripravia ďalej uvedené zlúčeniny:

Príklad R⁵R⁶N- Teplota č. topenia

UC)

Rozpúšťadlo MS m/z na prekryštalizovanie

6	HO	240 až 245 (rozklad)
7		127 až 239 (rozklad)
8	Q	256 až 259
	H C6H5	(rozklad)
Q	/“Λ 0 vy	>300
2
10	CH3	>300
11	r~\ V	>300 (rozklad)

metylalkohol	349	(MH+)+)
ch3ch/chci3	362	(M+)
dimetylformamid	425	(MH+)+)
c2h5ch/chci3	349	(M+)
dimetylformamid	377	(M+)
dimetylformamid	365	(M+)
ch3oh	377	(MH+)+)

Príklad R⁵R⁶N- Teplota č. topenia ( °C)

Rozpúšťadlo MS m/z na prekryštalizovanie

HO

256 až 258 ch₃oh

363 (MH⁺)⁺)

272 až 274 ^C2^H5^OH

413 (MH⁺)⁺)

393 (MH⁺)⁺⁾

16		1 243 až 246	CH90H/CHlq	262 (M+
	W		J J

242 až 244 (rozklad) dimetylformamid

377 (MH⁺)⁺)

251 až 252 (rozklad) ^C2^H5^OH

391 (MH⁺)⁺) c₂h₅oh

405 (MH⁺)⁺)

Príklad	R5R6N-	Teplota	Rozpúšťadlo MS m/z
č.		topenia	na prekryšta-
		( ’C)	lizovanie

s20

266 až 268 (rozklad) c₂ ^h ₅oh

284 až 286 (rozklad) dimetylformamid

280 až 284 (rozklad) ch₃oh/chci₃/ ch₂h₅oh

345 (MH⁺)⁺)

220 až 284 C₂H₅OH (rozklad)

391 (MH⁺)⁺) ⁺)FAB-MS

Príklad 24

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-

6-karboxylovej

Zmes 40 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxydiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1, a 31,1 mg 2-piperazinénu,

31,8 mg l,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktánu a 1 ml bezvodého di64 metylsulfoxidu sa zahrieva 28,5 hodiny pri teplote 130°C v atmosfére dusíka. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (silikagél; elučné činidlo - zmes CHC1₃/CH₃OH 10 : 1,5) a prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu s metanolom, čím sa získa 6,3 mg kyseliny 9-fluór3-metyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-i j]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia nad 300°C; FAB/MS m/z (MH⁺).

Zo zlúčenín opísaných v príkladoch 2, 3 a 4 sa postupom obdobným postupu z príkladu 5 pripravia tieto

Príkl. R5R6N- R3	Teplota	Rozpúšťadlo	MS !	m/z
č.	topenia	na prekrysta-
	(’C)	lizovanie
25 CH3	240 až 242	ch3oh	362	(M+)
26 CH3	203 až 206	C2H5OH	376	(M+)
27 CH2OH	229 až 231	ch3oh	393	(MH+)+)
2 8 «y/ y«CH2N(CH3)	l2 210 až 212	ch3oh	420	(MH+)+)

⁺)FAB-MS

Príklad 29

Príprava kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 28 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1, s 94 mg 3-(benzyloxykarbonylamino)pyrolidínu a 3 ml bezvodého pyridínu sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100°C v atmosfére dusíka. Potom sa pyridín odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 36 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 227 až 230°C MS m/z 482 (M⁺).

Príklad 30

Príprava kyseliny 10-(3-amino)-1-pyrolidinyl)-9-fluór-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-lpyro-lidinyl]—9—fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 29, sa hydrogenuje pri použití 10 mg aktívneho uhlí obsahujúceho 5 % paládia ako katalyzátoru v 2 ml dimetylformamidu počas 4,5 hodiny. Po odfiltrovaní katalyzátoru sa filtrát zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 16 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 230 až 234 °C (za rozkladu); MS m/z 348; (M⁺) .

Postupom obdobným postupu opísanému v príkladoch a 30 sa pripravia tieto zlúčeniny:

Príklad	R5R6N-	Teplota	Rozpúšťadlo MS m/z
č.		topenia	na prekryšta-
		(’C)	lizovanie

286 až 288 (rozklad)	h2o
269 až 273 (rozklad)	ch3oh
240 až 245 (rozklad)	ch3oh

363 (MH⁺)⁺)

377 (MH⁺)⁺)

363 (MH⁺)⁺⁾

Príklad R5R6N-	Teplota	Rozpúšťadlo	MS m/z
č.	topenia	na prekryšta-
	( ’C)	lizovanie
34 R \_	262 až 265 (rozklad)	ch3oh	377 (MH+)+)

⁺) FAB MS

Príklad 36

Príprava kyseliny 10-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 60 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(3-metyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveneej v príklade 7, s 1 ml 98% kyseliny mravčej a 1 ml 35% formalínu sa mieša pri teplote 100 až 110’C. Po zahrievaní počas 2 hodín sa zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zneutralizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší bezvodým síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa kryštalický zvyšok prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 43 mg kyseliny 10-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-9-f luór-*3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-l, 3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 257 až 259°C ; FAB-MS m/z 377 (MH⁺).

Príklad 37

Príprava kyseliny 9-fluór-10-(3-metoxy-l-pyrolidinyl)-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

K suspenzii 100 mg kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-

1-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 21, v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 30 mg olejového roztoku hydridu sodíka s koncentráciou 60 % a 40 μΐ metyljodidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá 30 mg 60% olejového roztoku hydridu sodíka a 40 μΐ metyljodidu a vzniknutá zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 45°C. Potom sa oddestiluje rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridajú 2 ml studenej vody a 2,3 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá suspenzia sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 100°C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zneutralizuje kyselinou octovou a zriedi vodou, potom sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa kryštalický zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi acetónu a chloroformu (1 : 9) ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní z metanolu sa získajú 42 mg kyseliny 9-fluór-10-(3metoxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 233 až 234°C; FAB-MS m/z 364 (MH⁺).

Príklad 38

Príprava kyseliny 9-fluór-10-(4-metoxy-l-piperidyl)-3-metyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej

- 69 Postupom, obdobným postupu opísanému v príklade 37, sa z kyseliny 9-fluór-10-(4-hydroxy-l-piperidyl)-3-metyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej, pripravenej v príklade 13, získa kyselina

9- fluór-10-(4-metoxy-l-piperidyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 229 až 233°C (za rozkladu) po prekryštalizovaní zo zmesi chloroformu a n-hexánu; MS m/z 377 (M⁺).

Príklad 39

Príprava kyseliny 10-(1,l-dioxid-4-tiomorfolinyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

K suspenzii 50 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-

10- (4-tiomorfolinyl)-2,3-dihyďro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 11, v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 74 mg kyseliny m-chlórperbenzoovej s čistotou 70 %. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa premyje éterom, dichlórmetánom a zmesou chloroformu a metanolu a prekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa 22 mg kyseliny 10-(l,l-dioxid-4-tiomorfolinyl)9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia nad 300°C; MS m/z 397 (M⁺).

Príklad 40

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-npropyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 50 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(lpiperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 6, so 17 μΐ chlóracetónu, 40 μΐ trietylamínu s 1 ml bezvodého dimetylformamidu sa zahrieva 3,5 hodiny pri teplote 80°C. Prchavé zložky sa potom odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu s metylalkoholom, čím sa získa 32 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-npropyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylovej s teplotou topenia 225 až 229°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 405 (MH⁺).

Postupom, obdobným postupu opísanému v príklade

40, sa pripravia ďalej uvedené zlúčeniny:

Príklad R70	Teplota	Rozpúšťadlo MS m/z
č.		topenia	na prekryšta-
		( ’C)	lizovanie
41	^^-c°-ch2-	223 až 226	dimetyl- 467 (MH+)
	(rozklad)	formamid

- 7'1 -

Príklad č.	R70	Teplota topenia (°c)	Rozpúšťadlo na prekryštalizovanie	MS :	m/z
42	ch3ch2-	273 až 275 (rozklad)	ch5oh	377	(MH+)
43	ch3ch2ch2-	255 až 257 (rozklad)	C2H5OH	391	(MH+)
44	fch2ch2-	257 až 259 (rozklad)	C2 h5°H	395	(MH+)
45	hoocch2-	256 až 259 (rozklad)	h2°	407	(MH+)
46	ch2=chch2-	236 až 238 (rozklad)	ch3oh	389	1 (MH+)
4 7 02lí·	O-®*	275 až 276 (rozklad)	C2H5OH	484	(MH+)

Príklad 48

Príprava kyseliny 10-[3-(etylmetylamino)metyl]-l-pyrolidinyl]9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-[3-[(metylamino)metyl J-1-pyrolidinyl J-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade a etyljodídu sa postupom, obdobným postupu opísanému v príklade 40, pripraví kyselina 10—[3—[(etylmetylamino)metyl]- l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 210 až 225°C po prekryštalizovaní zo zmesi chloroformu s metanolom a n-hexánom; FAB-MS m/z 405 (MH⁺).

Príklad 49

Príprava kyseliny 10-[4-(3-karboxypropinoyl)-1-piperazinyl]9-fluór-3-mety1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 50 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, získanej v príklade 6, s 21,6 mg anhydfidu kyseliny jantárovej, 40 μΐ trietylamínu a 4 ml dimetylformamidu sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 80C. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 50 mg kyseliny 10-[4-(3-karboxypropionyl)-1-piperazinyl]-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 257 až 259°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 449 (MH⁺).

Príklad 50

Príprava kyseliny 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-

7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej

Z kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-

2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karbo73 xylovej, pripravenej v príklade 6 a z anhydridu kyseliny octovej sa postupom, obdobným postupu z príkladu 49, pripraví kyselina 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3-4-benzoxadiazín-6karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 294 až 296C (za rozkladu) po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu s metanolom; FAB-MS m/z 391 (MH⁺).

Príklad 51

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butyl)-

1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 30 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-kaŕboxy.lovej , pripravenej v príklade 6 a 36 μΐ metylvinylketónu a 1 ml etanolu sa zahrieva 12 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 28 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(3oxo-n-butyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 187 až 189°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 419 (MH⁺).

Príklad 52

Príprava dvojsodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10[ 4- (sulfonátometyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 26 mg 35% formalínu s 32 mg hydrogensiričitanu sodného a 0,5 ml vody sa zahrieva 30 minút pri teplote 75’C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K vzniknutému roztoku sa pridá 100 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1- 74 piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 6, a 15 mg hydroxidu sodného. Potom sa zmes zahrieva 1 hodinu pri teplote 75°C, potom sa pridajú 2 ml etanolu. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi vody s etanolom (1 : 2), čím sa získa dvojsodná sol kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo10[4-(sulfonátometyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido(3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 260 až 263’C (za rozkladu); ¹H NMR (D₂O) δ: 2,98 (3H,S), 3,05 (4H,m), 3,39 (4H,m), 3,84 (2H,S), 5,18 (2H),S), 7,55 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,34 (1H,S).

Príklad 53

Príprava kyseliny 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

100 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 47, sa hydrogenuje 2 hodiny v zmesi dichlórmetánu s metanolom (1 : 1) pri použití 10 mg aktívneho uhlí obsahujúceho 5 % paládia ako katalyzátoru. Po odfiltrovaní katalyzátoru sa filtrát odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 69 mg kyseliny 10-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]-9-fluór-3-metyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej s teplotou topenia 237 až 238°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 454 (MH⁺).

Príklad 54

Príprava kyseliny 10-[3-(aminometyl)-l-pyrolidinyl]-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 40 mg kyseliny 10-[3-(acetylaminometyl)-lpyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 19, s 2,5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zneutralizuje kyselinou octovou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 15 mg kyseliny 10-[3-(aminometyl)-lpyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 177 až 180°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 363 (MH⁺).

Príklad 55

Príprava kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej

K roztoku 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-

1-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), v 2 ml bezvodého dimetylformamidu sa za miešania pridá 32 mg karbonyldiimidazolu. V miešaní sa pokračuje najskôr 2 hodiny pri teplote miestnosti potom 5 hodín pri teplote 80°C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode, potom sa pridaním kyseliny octovej upraví pH na hodnotu 5. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje metanolom, čím sa získa 35 mg kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-

7- (1-imidazolyl)-1-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej v podobe žltastého prášku; FAB-MS m/2 319 (MH⁺);

- 76 ¹H-NMR (dg-dimetylsulfoxid) 8:2,82 (3H, S), 7,10 (IH, d, J=10,7Hz) 7,61 (IH, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (IH, s), 8,92 (IH, s), 15,33 (IH, br.s)

Príklad 56

Príprava kyseliny 9-fluór-10-(1-imidazolyl)-3-metyl-7-oxo-

2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Suspenzia 15 mg kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl )-1-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v príklade 55, v zmesi 1 ml 35% formalínu s 1 ml dioxánu sa zahrieva 1,5 hodiny pri teplote 100 až 110°C v atmosfére dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a kryštalický zvyšok sa premyje metanolom, čím sa získa 15 mg kyseliny 9-fluór-10-(1-imidazolyl)-3-metyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín6-karboxylovej v podobe ružastého prášku. Prekryštalizovaním z dimetylformamidu a éteru sa získa analytická vzorka s teplotou topenia nad 300°C; FAB-MS m/s 331 (MH⁺).

Z kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-5-karboxylovej a imidazolu sa v dimetylsulfoxide pripraví postupom obdobným postupu opísanému v príklade 5 tiež kyselina 9-fluór-10(1-imidazolyl)-3-metyl-7-oxo-2,3,-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová.

Príklad 57

Príprava benzylesteru kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-lpyrolidinyl) -3-metyl-7-oxo-^2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] 1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 10 mg kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1.3.4- benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 21 a 8 mg bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny, potom sa pridá 10,8 mg benzylbromidu. Vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí pri zníženom tlaku.

Zvyšok sa suspenduje vo vode a vzniknutá suspenzia sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok po odparení sa rozotrie s éterom, čím sa získa 11 mg benzylesteru kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-

1-pyrolidinyl) -3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-

1.3.4- benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 196 až 198°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 440 (MH⁺).

Príklad 58

Príprava benzylesteru kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-

9- f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej mg benzylesteru kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-lpyrolidinyl) -3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ] -

1.3.4- benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveného v príklade 57, sa rozpustí v 0,2 ml tionylchloridu a roztok sa mieša minút pri teplote 60’C. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje chloroformom.

Extrakt sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatograf u je na 2 g silikagélu s chloroformom ako elučného činidla, čím sa získa 2,8 mg benzylesteru kyseliny

10- (3-chlór-l-pyrolidinyl) -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxy lovej s teplotou topenia nad 300°C; FAB-MS m/z 458 (MH⁺), 460 (MH+2)⁺.

Príklad 59

Príprava kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

2,5 mg benzylesteru kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveného v príklade 58, sa hydrogenuje v chloroformu pri použití 1 mg aktívneho uhlí s obsahom 5 % paládia ako katalyzátoru.

Po odfiltrovaní katalyzátoru sa filtrát odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,0 mg kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 269 až 272°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 368 (MH⁺), 370 (MH+2)⁺.

Príklad 60

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej postupom cez fluórboránový medziprodukt

a) Zmes 100 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-

2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1, s 1 ml 60% vodnej kyseliny fluoroboritej sa zahrieva 12 hodín pri teplote 90°C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa vylúčená zrazenina odfiltruje, premyje metanolom a vysuší pri zníženom tlaku, čím sa získa 110 mg surového 9,10-difluór-6-[[(di fluóroboryl)oxy)karbonyl]-3-metyl-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-7-onu; FAB-MS m/z 331 (MH⁺).

b) K roztoku 33 mg hore uvedeného boránového medziproduktu v 1 ml dimetylsulfoxidu sa za miešania pridá μΐ N-metylpiperazínu a 20 μΐ trietylamínu. Zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa lyofilizuje. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu, čím sa získa 28 mg 6-[[(difluóroboryl)-oxy]karbonyl]-9-fluór-3-metyl10-(4-metyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-7-onu v podobe žltých kryštálov s teplotou topenia 228 až 230’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 411 (MH⁺).

c) K roztoku hore uvedeného boránového medziproduktu (5 mg) v 1 ml 95% etanolu sa pridajú 3 μΐ trietylamínu. Zmes sa zahrieva 4 hodiny pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu mieštnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa kyselina 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl- l-piperazinyl )-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 268 až 269°C (za rozkladu).

Príklad 61

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej postupom cez acetoxyboránový medziprodukt

a) Zmes 100 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1, s 1 ml anhydridu kyseliny octovej a 100 mg triacetoxyboránu sa zahrieva 15 minút pri teplote 140C. Reakčná zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozotrie s acetónom a sfiltruje, čím sa získa 138 mg 6-[[(diacetoxyboryl)-oxy]karbonyl ΙΟ , 10-difluór-3-metyl-2,3-dihydro-7H-pyrida[3,2,1-ij]-

1.3.4- benzoxadiazín-7-onu; FAB-MS m/z 411 (MH⁺).

b) K roztoku 41 mg hore uvedeného boránového medziproduktu v 1 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 15 μΐ N-metylpiperazínu a 20 μΐ trietylamínu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa lyofilizuje. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu s éterom, čím sa získa mg 6-[ [ (diacetoxyboryl)oxy)karbonyl]-9-fluór-3-metyl-10(4-metyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1.3.4- benzoxadiazín-7-onu v podobe kryštálov s teplotou topenia 156 až 157C (za rozkladu); FAB-MS m/z 491 ( MH⁺).

c) 5 mg hore uvedeného boránového medziproduktu sa suspenduje v 0,1 ml acetónu a k suspenzii sa pridá 2,5 μΐ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa ochladí v ladovom kúpeli. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v 0,1 ml 95% etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridajú 2 μΐ trietylamínu a zmes sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Ochladením roztoku na teplotu miestnosti sa vylúči zrazenina, ktorá sa odfiltruje, čím sa získa kyselina 9-f luór-3-metyl-10-(4-metyl-piperazinyl)-7-OXO-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1,-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová s teplotou topenia 268 až 269°C (za rozkladu).

Príklad 62

Príprava pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino) -1-pyrolidinyl) -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 290 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)- l-pyrolidinyl)-9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido81 [3,2,1—ij]—1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 29, so 130 μΐ pivaloyloxymetylchloridu, 166 mg bezvodého uhličitanu draselného a 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 8 hodín pri teplote 45“C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a vysuší bezvodym síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 325 mg pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10[ 3- (benzyloxykarbonylamino) -1-pyrolidinyl ] -9-f luór-3-metyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín6-karboxylovej s teplotou topenia 185 až 188°C; FAB-MS m/z 597 (MH⁺).

Príklad 63

Príprava pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10-(3-amino-lpyrolidinyl) -9-f luór-3-m'etyl-7-oxo-2 , S-dihydro-VH-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z 200 mg pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10-[3~ benzyloxykarbonylamino) -1-pyrolidinyl ] -9-f luór-;3-metyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín6-karboxylovej, pripraveného v príklade 62, sa postupom obdobným postupu opísanému v príklade 30 získa pivaloyloxymetylester kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiamín-6-karboxylovej v podobe svetle hnedého prášku po vyzrážaní zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. NMR (CDC1₃) δ: 1,22 (9H, s), 1,6-2,4 (2H, m) 2,99 (3H, s), 3,3-4,0 (5H,

m), 4,98 (2H, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,37 (1H, s); FAB-MS m/z 463 (MH⁺)

Príklad 64

Príprava etylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-

1-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 337 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)- l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 29, s 84 μΐ etyljodidu, 193 mg bezvodého uhličitanu draselného a 12 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 6 hodín pri teplote 45°C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa potom vnesie na kolónu silikagélu a eluuje zmesou chloroformu s acetónom (20 : 1). Čisté.frakcie sa spoja, odparia pri zníženom tlaku do sucha a zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 271 mg etylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7- oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 204 až 207°C& FÄB-MS m/z 511 (MH⁺).

Príklad 65

Príprava etylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

200 mg etylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej , pripraveného v príklade 64, sa hydrogenuje v zmesi 25 ml chloroformu s 10 ml metanolu 23 hodín pri použití 120 mg aktívneho uhlí s obsahom 5 % paládia ako katalyzátoru. Po odfiltrovaní katalyzátoru sa filtrát zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vnesie na kolónu silikagélu a eluuje zmesou chloroformu a metanolu (4 : 1). Čisté frakcie sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa ešte prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (silikagél, elučné činidlo - zmes chloroformu s metanolom 3:1) a prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 71 mg etylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-

2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-berizoxadiazín-6karboxylovej s teplotou topenia 187 až 192°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 377 (MH⁺).

Príklad 66

Príprava hydrochloridu kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl )9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej pH roztoku 20 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 30, v 1 ml vody sa pridaním 6N kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 1,0. Vzniknutý číry roztok sa potom lyofilizuje a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi vody s etanolom (1 : 2), čím sa získa 19 mg hydrochloridu kyseliny 10-(3amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3dihydro-7Hpyridot 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovejs teplotou topenia 226 až 228°C (za rozkladu).

Príklad 67

Príprava hydrochloridu kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Postupom obdobných postupu z príkladu 66 sa pripraví hydrochlorid kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 264 až 266’C (za rozkladu).

Príklad 68

Príprava sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-morfolino-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylovej mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-morfolino-7-oxo-

2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 9, sa suspenduje v 0,4 ml vody a k suspenzii sa za miešania pridá 40 μΐ IN roztoku hydroxidu sodného. Číry roztok sa lyofilizuje a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi vody s'etanolom (1 : 4), čím sa získa 12 mg sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-10morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia nad 300’C.

Príklad 69

Príprava kyseliny 9-fluór-3-(2-fluóretyl)-10-(4-metyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z etylesteru kyseliny 6-benzyloxy-6,7-difluór-

1-(formylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripraveného v porovnávacom príklade (f) sa postupmi opísanými v porovnávacích príkladoch (g, h a i) pri použití l-bróm-2-fluóretánu namiesto metyljodidu (príklady 1 a 5) pripraví kyselina 9-fluór-3-(2-fluóretyl)-10-(4-metyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,485 benzoxadiazín-6-karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 220 až 224°C po prekryštalizovani z metanolu^ MS m/z 394 (M⁺).

Príklady 70 až 77

Zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 1, sa postupom, obdobným postupu opísanému v príklade 5 alebo príkladoch 29/30, pripravia ďalej uvedené zlúčeniny:

Príklad R⁵R⁶N- Teplota č. topenia (’C)

Rozpúšťadlo FAB-MS m/z na prekryštalizovanie

262 (rozklad) ch₃oh

432 (MH⁺)

®30

J--< 221 az 230 CoHp-0H/C<Hq λ ¥· (rozklad)

«k

240 až 245 C2H50H/C6H14 H.nU-Z (rozklad)

379 (MH⁺)

365 (MH⁺)

Príklad	R5R6N-	Teplota	Rozpúšťadlo FAB-MS m/z
č.		topenia	na prekryšta-
		(°c)	lizovanie

¥'

253 až 255 (rozklad)

240 až 241

CH₃OH/(C₂H₅)₂O 425 (MH⁺)

CH₃OH 363 (MH⁺)

>300 (rozklad) c₂h₅oh/chci₃/ ^C6^H14

363 (MH⁺)

220 až 223 (rozklad)

211 až 214 (rozklad) c₂h₅oh

453 (MH⁺)

C₂H₅OH/CHC1₃ 391 (MH⁺)

Zo zlúčeniny, získanej v príklade 1, sa postupom obdobným postupu opísanému v príklade 5 alebo v príkladoch 29/30 pripravia tiež ďalej uvedené zlúčeniny:

kyselina 10-[3-(aminometyl)-4-metyl-l-pyrolidinyl]-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-[(etylamino)metyl]-4-metyl-l-pyrolidinyl]9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-(aminometyl)-4-chlór-l-pyrolidinyl]-9f luór-3-metyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10- [ 3-(aminometyl) -4-fluór-l-pyrolidinyl]-9fluór-3-metyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-chlór-4-[(metylamino)metyl)-l-pyrolidinyl]9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-10-[3-fluór-4-[(metylamino)metylJ-lpyrolidinýl ] -3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij J -

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-chlór-4-[(etylamino)metyl-l-pyrolidinylJ9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-[(etylamino)metyl]-4-fluór-l-pyrolidinyl]9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-10-[3=metoxy-4-(metylamino)-1-pyrolidinyl]3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[ 3-(etylamino)-4-metoxy-l-pyrolidinyl]-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-10-(3-hydroxy-4-metoxy-1-pyrolidinyl) - 3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3-amino-4-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylová, kyselina 10-(3-amino-4-fluór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6karboxylová, kyselina 10-[3-chlór-4-(metylamino)-1-pyrolidinyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-10-[3-fluór-4-tmetylamino)-1-pyrolidinyl]3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-3-metyl-10-(l-oxid-4-tiomorfolinyl)-7-oxo-

2,3-dihydro-7H -pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6karboxylová kyselina 9-fluór-10-[3-hydroxy-4-(metylamino)-1-pyrolidinyl]3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová.

Príklad 78

Príprava kyseliny 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-1-pyrolidinyl]9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ijJ-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, získanej v príklade 30, sa postupom obdobným postupu opísanému v príkladoch 47 a 53 pripraví kyselina 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-l-pyrolidinyl]-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4benzoxadiažín-6-karboxylová s teplotou topenia 180 až 182’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 453 (MH⁺).

Príklad 79

Príprava kyseliny 9-fluór-10-[3-[[(dimetylamino)metylén]amino]-l-pyrolidinyl-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Suspenzia 14 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej, získanej v príklade 30, a 6 μΐ dimetylacetalu Ν,Ν-dimetylformamidu v 0,5 ml bezvodého dimetylf ormamidu sa mieša 8,5 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje dimetylformamidom a éterom a prekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa 8 mg kyseliny 9-fluór-10-[3-[[(dimetylamino)metylénJamino]-

1-pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]- l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej v podobe biede žltých kryštálov s teplotou topenia 218 až 220’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 404 (MH⁺).

Príklad 80

Príprava sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej

520 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylovej sa rozpustí v 2,88 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutý číry roztok sa odparí pri zníženom tlaku, čim sa získa 555 mg biede žltého prášku, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa po sušení pri teplote 80°C počas 2 dní pri zníženom tlaku získa 475 mg sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 252 až 254°C (za rozkladu); FAB-MS m/z 385.

Ďalej sú uvedené príklady farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu vyrobenú spôsobom podlá vynálezu:

Príklad A

I ' '

Do seba zasunovatelné želatínové kapsuly, z ktorých každá obsahuje ďalej uvedené zložky, sa vyrobia obvyklým postupom:

kyselinu 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-

6-karboxylovú Luvoskol (vodorozpustný polyvinylpyrolidón) mannitol	200 mg 20 mg 20 mg
mastenec	15 mg
stearát horečnatý	2 mg

257 mg

Príklad B

Tablety z ktorých každá obsahuje ďalej uvedené zložky, sa vyrobia obvyklým postupom:

kyselinu 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-

6-karboxylovú	200	mg
škrob	44	mg
vápenatú sol karboxymetylcelulózy	30	mg
kryštalickú celulózu	40	mg
stearát horečnatý	6	mg
	320	mg

TLAc'

Claims (102)

1. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinové deriváty všeobecného vzorca I (I) kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkanoyloxyalkylskupinu alebo benzylskupinu;

R² predstavuje atóm vodíky alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná atómom halogénu;

R³ a R⁴ predstavujú nezávisle vždy atóm vodíka, nižšiu ·» alkylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo * di(nižšou alkyl)aminoskupinou, nižšou alkylaminoskupinou alebo nižšou cykloalkylaminoskupinou;

X predstavuje atóm halogénu;

R⁵ a R⁶ predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo di(nižšou alkyl)aminoskupinou, nižšiou alkylaminoskupinou alebo nižšou cykloalkylaminoskupinou alebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh,

- 93 ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, viazanými k atómu alebo atómom uhlíka, zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, di(nižší alkyl)amino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogén, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižši alkyl, nižší cykloalkylaminonižší alkyl, di(nižší alkyl)amino-nižší alkyl, nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, prípadne substituovaný amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, pripadne substituovanú nitro, amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou, a skupinu všeobecného vzorca kde každý zo symbolov R⁵⁰ a R⁵¹ predstavuje nižší alkyl alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, obidva tieto zvyšky dohromady vytvárajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklus, pričom heterocyklický kruh vytvorený zo zvyšku R⁵, R⁶ a priľahlého atómu dusíka prípadne ďalej obsahuje skupinu vzorca -NR⁷-, -0-, -S-, -S0-, SO - alebo -NR⁷CO-, kde

7 .

R predstavuje atóm vodíka, nižší alkenyl, nižší alkyl, prípadne substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogénom, karboxy a/alebo sulfoskupinou, benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná

- 94 amino, nitronižší alkylamino, di(nižši alkyl)amino, halogénom a/alebo nižšou alkoxyskupinou alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_nCOR⁸ kde n predstavuje číslo od 0 do 4 a R⁸ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižším alkylom a/alebo nižším cykloalkylom, nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxylom alebo nižším alkoxykarbonylom alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, nižšou alkoxy, hydroxy, nitro a/alebo aminoskupinou;

pričom pod označením nižší sa vždy rozumejú príslušné skupiny obsahujúce až 7 atómov uhlíka a farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a hydráty alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí.

2. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde X predstavuje fluór a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.

3. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, kde R¹ predstavuje vodík a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2. ⁴

4. Pyrido[3,2,1-ij]-i,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R² predstavuje metylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 3.

5. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca I podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ predstavuje vodík a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 4.

6. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca I podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R⁴ predstavuje vodík a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5.

7. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca I podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶N- predstavuje skupinu vzorca

CH₃N\ ^N* . » a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 6.

8. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca I podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶N-predstavuje skupinu vzorca n

H₀N N\/ a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 6.

9. Pyridof3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podía nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-i0-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7fi-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

fi ' í

10. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín6-karboxylová kyselina.

11. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(3-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

12. Pyridof3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(3-fenyl-

1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

13. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-morfolino-7-oxo-

2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-I,3,4-benzoxadiazín-6karboxylová kyselina.

14. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[3-[(metylamino)metyl]-l-pyrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina·

15. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-[(etylamino)metyl)-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

16. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

17. Pyrido[3,2,1-ij J-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[3-(metylamino)- l-pyrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

18. Pyrido[3,2,1-ij]-I,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-(etylamino)-l-pyrolidinyl]~ 9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

19. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

20. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je O-fluór-lO-O-metoxy-l-pyrolidinyl)¹3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

21. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(3-oxon-butyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij J-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

22. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je dvoj sodná soľ 9-fluór-3-metyl-7oxo-10-[4-(sulfonatómetyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ijJ-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej kyseliny.

23. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

24. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometyl)-l-pyrolidinyl]9-fluór-3-mety1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

25. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(l-imidazolyl)-3-metyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6karboxylová kyselina.

26. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(4-etyl-l-piperazinyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

27. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-['4-(2-hydroxyetyl)-lpiperazinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

28. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-imidazolyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

29. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(3-metyl-4- [ (metylamino)metyl]-l-pyrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

30. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometyl)-4-metyl-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1ij ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

31. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-[(etylamino)metylJ-4-metyl-lpyrolidinyl) -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

32. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometylj-4-chlór-l-pyrolidinyl]-9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1ij J-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

33. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometyl)-4-fluór-l-pyrolidinyl]-9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

34. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku/1, ktorým je 10-[3-chlór-4-[(metylamino)metyl]-

1-pyrolidinyl) -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

35. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-fluór-4-[(metylamino)metyl ] -1-pyrolidinyl) -3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido~ [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

36. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-chlór-4-[(etylamino)metyl]-

1-pyrolidinyl) -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]—1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

37. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-[(etylamino)metyl]-4-fluór1-pyrolidinyl) -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

100

38. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-4-metoxy-l-pyrolidinyl)9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(3,2,1-ij ]-l, 3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

39. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[3-metoxy-4-(metylamino)1-pyrolidinyl ] -3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij J -

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

40. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[3-(etylamino)-4-metoxy-l-pyrolidinyl ]-9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1i j ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

41. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým jé 9-fluór-10-(3-hydroxy-4-metoxy-l- , pyrolidinyl) -3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

42. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-4-chlór-l-pyrolidinyl)9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij J-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

43. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-4-fluór-l-pyrolidinyl)9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

44. Pyrido[3,2,1-ij]-i,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[3-chlór-4-(metylamino)-l-pyrolidinyl ] -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

101

45. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[3-fluór-4-(metylamino)l-pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

46. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[4-(aminometyl)-l-piperidyl]-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dih ydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

47. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(4-hydroxy-l-piperidyl)3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

48. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(1pyrolyl)-1-piperidyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

49. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(l-homopiperazinyl)-3metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

50. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

51. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(4-n-propyll-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

102

52. Pyridot3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[4-(2-fluóretyl)-l-piperazinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

53. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[4-(karboxymetyl)-1-piperazinyl]9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

*

54. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podl’a nároku 1, ktorým je 10-(4-alyl-l-piperazinyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

55. Pyridot3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(l,l-dioxid-4-tiomorfolinyl)-9fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

_r

56. Pyridot3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(l-oxid-4-tiot morfolinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

57. Pyridot3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(2-oxon-propyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

58. Pyridot3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku I, ktorým je 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

- ioä -

59. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-(2-fluóretyl)-10-(4-metyl1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

60. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(4-amino-l-piperidyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

61. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[4-(metylamino)1-piperidyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

62. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[4-(etylamino)-l-piperidyl)r-9fluór-3-metyl-7-oxó-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

63. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10—[3—[(etylmetylamino)metylj-lpyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

64. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podía nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidinyl)9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

65. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podía nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[3-hydroxy-4-(metylamino)1-pyrolidinylJ-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -

1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

104

66. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(4-tiomorfolinyl ) -2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

67. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-9- f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H--pyrido[ 3,2,1-i j ]—1,3,4— benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

68. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-(acetylaminometyl)-l-pyrolidinyl ] -9-f luór-3-metyl-7-oxo -2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1- ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

69. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je_f10-([2-dimetylamino)etylmetylamino]-'

9- f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

70. Pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(3-oxo-lpiperazinyl) -2,3-dihydro-7H-pyrido [ 3,2,1-i j ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

71. Pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-2-(hydroxymetyl)-3-metyl-

10- (4-metgl-l-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

72. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-[(dimetylamino)metyl]-9-fluór-3metyl-10- (4-metyl-l-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

105

73. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-lpyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

74. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(4-fenacyl1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

75. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[4-(4-nitrobenzyl)1-piperazinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

76. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[ 4-( 3-karboxypropionyl)-;l-piperäzinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydŕo-7H-pyrido[3,2,1ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina,

77. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluór3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

78. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(4-metoxy-l-piperidyl)3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

79. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-2,3-dimetyl-10-(4-metyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

106

80. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-2,3-dimetyl-7-oxo-10-(1piperazinyl) - 2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

81. Pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je etyl-10-[S-íbenzyloxykarbonylaminoJl-pyrolidinyl ]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxydiazín-6-karboxylát.

82. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je etyl-10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9f luór-3-mety 1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1 ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylát.

83. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je benzyl-9-fluór-10-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl) -3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro'-7H-pyrido[ 3,2,1 ]-l, 3,4benzoxadiazín-6-karboxylát.

84. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je benzyl-10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1]-1,3,4benzoxadiazín-6-karboxylát.

85. Pyrido[3,2,1-ij]-I,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je pivaloyloxymetyl-10-[3-(benzyloxykarbonylamino) -1-pyrolidinyl ] -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1 ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylát.

86. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je pivaloyloxymetyl-10-(3-amino-ipyrolidinyl) -9-f luór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylát.

107

87. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

88. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-(([dimetylaminojme- _e tylén)amino)-1-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

%

89. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[3-(4-metyl-lpiperazinyl)-1-pyrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

90. Pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-3-metyl-l-pyrolidinyl)9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

_e

91. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyro« lidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

92. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 10-(trans-3-amino-4-fenyl-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

93. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(3-metyl-3[(metylamino)metyl-l-pyrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

108

94. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát podía nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(trans-3-[(metylamino)metyl)-4-fenyl-l-pyrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2 ,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

95. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(trans-3-amino-4-metoxy-l-pyro- • lidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

96. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínový derivát pódia nároku 1, ktorým je 10-(trans-3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-mety1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1- ij]—1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

97. Spôsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku·!, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov zlúčenín všeobecného vyznačuj obecného vzorca

III vzorca I alebo ich soli, že sa zlúčenina vše- (III) kde R¹, R², R³,

R⁴ a X majú význam uvedený v nároku 1 a X' predstavuje atóm halogénu, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca IV

HN-R⁵ (IV)

109 kde _a majú význam uvedený v nároku 1, potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

98. Spôsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo ii solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí, vyznačuj obecného vzorca t ý m,

R⁶ a X že sa zlúčenina vše(V) kde R¹, R², R⁵, majú význam uvedený v nároku 1, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať v rozpúšťadle pri teplote 20 až 150 °C s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca VI kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej polymérom ako je paraformaldehyd alebo trioxán; acetalom, ako je dimetoxymetán, 1,1-dimetoxyetán, 1,3-dioxolán, dimetylacetal glykolaldehydu alebo dimetylacetal dimetylaminoacetaldehydu s ketalom, ako je 2,2-dimetoxypropán; alebo enoléterom, ako je 2-metoxypropén alebo 2-trimetylsilyloxypropén; potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny

110 a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

99. Spôsob výroby solí pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4benzoxadiazínových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde soli majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorci la i' (la) kde

A predstavuje anión farmaceutický vhodnej kyseliny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho halogenovodíkové kyseliny, kyselinu metánsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú,

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo katión alkalického kovu, n predstavuje číslo 1, pokial R¹ znamená vodík a čislo 0 pokial R¹ znamená katión alkalického kovu,

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a

R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý je na atómu uhlíka prípadne substituovaný aminoskupinou pričom tento kruh prípadne ďalej obsahuje skupinu -O- alebo -NR⁷-, kde R⁷ predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná sulfoskupinou,

111 vyznačujúci sa t ý m, že sa kyselina všeobecného vzorca II kde R², R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s aspoň ekvivalentným množstvom farmaceutický vhodnej kyseliny zodpovedajúcej aniónu a/alebo bázou odvodenou od alkalického kovu a výsledná soí sa prípadne izoluje vo forme svojho hydrátu alebo solvátu.

100. Sol pyridof3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazínového derivátú podía nároku 1, ktorou je hýdŕóchlorid 9-fluór-3metyl-10“(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyridof 3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej kyseliny.

?

101. Soí pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazínového derivátu podía nároku 1, ktorou je sodná soí 9-fluór-3metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej kyseliny.

102. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že okrem obvyklých prísad ako účinnú zložku obsahuje pyridof3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soí alebo hydrát alebo solvát tohto derivátu alebo soli podía nároku 1.