HU198047B

HU198047B - Process for production of new condensated derivatives of pirrol and medical preparatives containing these compounds as active substances

Info

Publication number: HU198047B
Application number: HU875397A
Authority: HU
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Marc Capet; Claude Cotrel; Richard Labaudiniere; Philippe Pitchen; Gerald Roussel
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1989-07-28
Also published as: ZA879000B; KR880007516A; FI84722B; EP0274930B1; MX9560A; EP0274930A1; NO875011D0; HUT46001A; ES2029282T3; DK630687D0; IE61088B1; MA21117A1; DK168383B1; KR960011775B1; AU600776B2; NO166036C; PT86260B; JP2531710B2; FR2607503B1; FR2607503A1

Description

A találmány (1) általános képletű új pirrolszármazékok és optikai izomeijeik előállítási eljárására vonatkozik, a képletben az

A gyűrű pirrolgyűrűvel együtt izoindolingyűrűt képez,

Hét jelentése egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1 4 szénatomos alkil-tiocsoporttal helyettesített l,8-naftiridin-2-csoport vagy halogénatommal helyettesített kinoljlcsoport,

Y jelentése 'CO, p=NOH vagy CHOH képletű csoport és ^z

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4-8 szénatomos alkenilcsoport vagy helyettesítetlen vagy egy hidroxil-, 1—5 szénatomos alkoxi-, az alkilrészben 1 - 4 szénatomos dialkil-amino-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkii-karbamoil-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy

R 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített

2- , 3-, vagy 4-piperidinilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.

Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncüak.

A találmány szerinti eljárással az olyan (1) általános kéj^etű vegyületeket, ahol a képletben Y jelentése -CO képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentési a fentiekben megadott, kivéve Hét 7-es helyzetben egy halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését, úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű ketont, a képletben Rjelentése a fentiekben megadott, egy (111) általános képletű

3- hidroxi-izoindolinonnal reagáltatunk, a képletben A és Hét jelentése a fentiekben megadott. Hét 7-es helyzetben egy halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-ilcsoport jelentésének kivételével.

A reagenseket protonmentes, dipoláris oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy 1-metil-2-pirrolidonban reagáltatjuk, bázis, mint alkálifém-rüdrid, nátrium-hidrid jelenlétében, —10 °C és *60 °C közötti hőmérsékleten,

A (111) általános képletű vegyületek a 793.851. sz., 835.325. sz. és a 815.019. sz. belga szabadalmi leírások módszereinek alkalmazásával vagy ezek felhasználásával állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol Yjelentése -CO képletű csoport és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, kivéve Hét 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését, amely 7-es helyzetben egy alkil-oxivagy egy alkil-tio-csoporttal helyettesített, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 0-keto-észtert, a képletben Rí jelentése alkilcsoport, Rjelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel ahol Hét' jelentése megegyezik Hét fentiekben megadott jelentésével, kivéve a 7-es helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített l,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését - reagáltatunk és egy köztitermékként kapott észtert dezalkiloxikarbonilezünk.

A (IV) és az (V) általános képletű vegyületek kondenzálását szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, bázis, mint alkálifém-hidrid, nátrium-hidrid jelenlétében, 0 °C és 60 °C, előnyösen 20 °C és 60 ^ÓC közötti hőmérsékleten végezzük.

Ez utóbbi dezalkiloxikarbonilezést az átlagos szakember szánjára ismert módon végezzük, alkálifém-hidroxiddal elszappanosítjuk, majd savassá tesszük és 100 °C és 200 v közötti hőmérsékletre hevítjük, savas hidrolízissel 100 °C és 200 °C-ra való hevítéssel a dekarboxilezés is bekövetkezik vagy dimetil-szulfoxidban, alkálifém-halogenid, mint lítium-klorid jelenlétében, 150 °C és 180 °C közötti hőmérsékletre hevítjük.

Az (V) általános képletű vegyületeket a (111) általános képletű vegyületek klórozásával állíthatjuk elő.

A reagenseket klórozószer, mint szulfinil-klorid vagy foszfor-oxi-klorid és katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében, 20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti tartományban reagáltatjuk vagy a szakemberek által ismert más reagenssel, amely a hidroxilcsoportot klóratommá alakítja anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megtámadná.

A fenti két eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet más (1) általános képletű vegyületté alakíthatunk az alábbi szokásosan alkalmazott módszerekkel:

a) az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol ,

Y jelentése C=N0H- képletű csoport és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott úgy állítjuk elő, hogy egy kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol,

Y jelentése <30 képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, alkohol és víz elegyében 20 °C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten hidroxil-aminnal reagáltatunk,

b) az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol

Hét jelentése 7-es helyzetben bróm- vagy klóratommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, ahol

Hét jelentése 7-es helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttalhelyettesített l,8-naftiridin-2-il-csoport és a többi szubsztituens jelentése a fentiek szerinti, halogénatommal, mint foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-oxi-bromiddal reagáltatunk a reakcióelegy forráspontján,

c) az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol _x

Y jelentése jCH-OH- képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy kapott olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése tO- képletű csoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti, redukálunk.

A keton redukcióját a szakemberek számára ismert módon végezzük alkoholban, anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megtámadná, például káliumbór-hidriddel víz és alkohol elegyében 20 °C körüli hőmérsékleten. A szakembernek számítania kell arra, hogy az R szubsztituens jelentései közül bizonyos csoportok inkompatibilisek az eljárás során alkalmazott reagensekkel, ezért ezeket a csoportokat az eljárás előtt vagy az előbb említett eljárások bizonyos fázisaiban védőcsoporttal kell védeni. Ez elsősorban akkor fontos, ha R primer vagy szekunder aminokat vagy hidroxilezett csoportot tartalmaz, amelyek feltételezhetően másodlagos reakciókhoz vezetnek féjn-21

-bidrid vagy halogénczőszcr jelenlétében Ebben az esetben a fenti csoportokat védőcsoportta! megyerijük, amely módszer a szakember számára ismert. A reakció befejeződése után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az ríj (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel tisztítjuk, mint kristályosítás, kromatográtia vagy savas és bázisos közegben végzett szukcesszív extrakció.

Λζ (I) általános képletű vegyületek különlegesen értékes farmakológiai tulajdonságnak anxiolitikus, hipnotikus, antikonvulzív, antiepileptikus és miorelaxáns hatásúak. A benzodiazepin receptorokhoz kedvező az affinitásuk 0,4 és 200'μιηόΐ koncentráció esetén in vitro, amely meghatározási módszert Blacnhard. J C és Julon, I.. ismertetnek a J of. Neurochemistry ben {40, 601 (1983)] és amelyet Squires és Braestrup munkái alapján végeztek [Natúré, 266, 732 (1977)].

Állatokban (egér) a penleírazollal előidézett konvulziók ellen orálisan adagolva «ilialában 0,5 és 200 mg/kg dózis hatásos. Az alkalmazott meghatározási módszer a .1. Pharmacol-ban |81,402 (1944)] Evereti és Ricbards által ismertetett módszeiltez hasonló.

Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik kevéssé toxikusak. ΟΕ₅₀ értékűk egereknek orálisan adagolva 300 mg/kg fölötti

Λζ (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatban alkalmazható sóik gyógyszerként alkalmazhatók, vagyis a szokásosan alkalmazott dózisok nem toxikusak.

Gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük az ásványi savakkal képzelt savaddíciós sókat, mint a hidrokloridot, szulfátot, nitrátot vagy a szerves savakkal képezett savaddíciós sókat, mint az acetátot, propionátot, szukcinátot, benzoátot, fémárától· maleátot, metánszulfonátot. izoetionátot, teofillin-acetátot, szalicilátot, fenolftalinátot, metilén-bisz(/3-oxi naftoát)-ot vagy az említett vegyületek helyettesített származékait.

Különösen azok az (1) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében az

Λ a pirrolgyűrűvel egy izoindolingyűrűt képez,

Hét jelentése egy I 4 szénatomos alkilcsoporttal, egy balogénatoinmal, 1 -4 szénatomos alkil-tio-esoporttal helyettesített 1,8-naftiridin 2 il vagy balogén atommal helyettesített 2-kinolilcsoport,

Y jelentése yO, G NOH vagy CHOH képletű csoport és '

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 3 6 szénatomos alkenilcsoport, hclyettesítetlen vagy hidroxil ,

5 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, az alkatrészben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal vagy fenllcsoporttal helyettesített 1 10 szénatomos alkilcsoporttal, vagy

R jelentése 1 - 4 szénatomos alkil-, 4-piperidil- vagy

6 szénatomos ciklohexilcsoport.

Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak.

Különösen értékesek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

2-(7-klór-1,8 naftiridin-2-iI)-3-(5-inetil-2-oxo-hcxil)-iz.oindolin-l-on,

2-(7 metoxi-1,8-naftiridin-2-il )-3-(2-oxo-hcxil)-izoindolin-1 -on, (7-metoxi-1 ,8-naftiridin-2-il)-3 (5-metil-2-oxo-bexil)-Í7oindolin-l -on, (7 metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-(6-nietil-2-oxo-hepten)-izoindolin-l -on,

7-metoxi-1,8-naftiridin-2 il>3 (6-metil-2-oxo•lieptil) izoindolin-l on,

2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin -241)-3 <3-dklohexil-2-oxo propil)-izoindolin-l-on,

2-(7-klói-1,8-naftiridin-2-il)-3 (3-izopropoxi 2 oxo-propil)-izoindolin I -on,

2-(7-klór-1,8-naftiridiii-2-il) 3 (3-izopropoxi-2-oxopro pi I )-i zoi n dől i 11 1 -on,

2-(7-kIór-2kinolil)-3-(5-inetil-2oxo-bexil)-izoindolin 1 -on,

2-(7-fl uor-1,8-naftiridin-2-il) 3-(5-metil-2-oxo-hexil) izoindolin 1-on.

A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását mutatják be, az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa

1,6 g 3 Indroxí 2 (7 metoxi 1 ,8 naftiridin-2 il) izo indolin-l-on 20 ml vízmentes dimetil foritiamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 5 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban nátrium bídiid 0,5 g olajos szuszpeii/iójál (50 tömegé os) adjuk és 30 percen keresztül keverjük 5 °C körüli hőmérsékleten. Ekkor 1,2 g 5 inetil hexán 2 on 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldalát adjuk hozzá és 5 érán át 20 körüli hőmérsékleten keveijük Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml desztillált vízbe öntjük és háromszor 100 ml diklórmetánnal exlraháljttk. A szerves fázisokat egyesítjük, ötször 20 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett nyoma són (2,7 kPa), 40 C-on szárazra betöményítjük A kapott maradék olajat kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, 1,5 cm átmérőjű oszlopon [eluensként diklór-metán/metanol 99:1 térfogatarányú elegye vei]. Először 30 ml oldószerrel eluálunk: az ehiátu rnoi kiöntjük, ezt követően 100 ml oldószerrel elu álunk: a kapott eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on átkristályosítjuk, így 1,3 g 2(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) 3 (5 inetil-2 oxo hexil) izo indulin-l ont kapunk, amelynek olvadáspontja 150 példa

8,0 g 3-lúdroxi-2 (7-mctoxi 1,8 nafttrióin 2 il) izo indulin-l on 125 ml vízmentes dimetil forrna úriddal készített oldatához argonatmoszférában, 5 C ko rüli hőmérsékleten, 0.7 g nátrium hídridet adunk kis adagokban. A kapott szuszpenziót 30 pxzrcen át 5 °C körüli hőmérsékleten keverjük, és 3,5 g4 dunetil-antmo-2-butanon 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül keveijük, 20 °C körüli hőmérsékleten, majd ezt követően 500 ml desztillált vízbe öntjük és bá romszor 200 ml diklór-metánnal cxtrabáljuk. A szer vés fázisokat egyesítjük, négyszer 25 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük szárazra, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten. z\ kapott olajos maradékot 400 ml etil acetátban oldjuk, és a kapott oldatot kétszer 100 ml 1 n vizes íiid-31 rogén-klorid-oldattal extrabáljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk, és a pH értékét 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, és kétszer 250 ml etil-aceátttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 30 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 60 °C hőmérsékleten. Acetonitrilben átkristályosítva 2,6 g 3-(4-dimetil-amin-2-oxo-butil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 140 °C-on olvad.

A 4-dimetil-amino-2-butanont a Mannich, C· által az Arch. Pharm.-ben ismertetett módszerrel állítjuk elő [(1917), 255,261].

A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-izoindolin-l-ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszenei állíthatjuk elő.

3. példa

3_t0 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-on 50 ml etanollal készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten 0,41 g kálium-bór-hidrid 12 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, és 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml desztillált víz és 150 ml diklór-metán 0 °C-ra lehűtött elegyébe öntjük. A vizes fázist elkülönítjük leöntéssel, és kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 25 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. A kapott terméket kétszer diizopropil-oxidban átkristályosítjuk, így 2,0 g 3-(2-hidroxi-5-metil-hexil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 110 ^eC-on olvad.

4. példa

9,2 g 3-(5-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -on 185 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 11,5 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, és az oldatot 5 percen át kevertetjük 0 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 1 óra 30 percen át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 200 g jég is 600 ml víz elegyébe öntjük. A kapott oldhatatlan terméket szűréssel elkülönítjük, ötször 25 ml vízzel, kétszer 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk. Acetonitrilben átkristályosítva 5,6 g 3-(5-hidroxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-24l>izoindolin-l-ont kapunk, amely 152 °C-on olvad.

A 3-(5-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l,8-naftridin-2-il)-izoindolin-l-ont az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 12,4 g 3-hidroxi-2-(7-metoxl-l,8-naniridin-2-il)-izoindolin-1-onból, nátrium-hidrid 3,9 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 17,6 g 5-terc-butil-dimetileaIiloxi-pentán-2-onból indulunk ki. A diizopropil-éterben való átkristélyosltás után 8,9 g 3-(5-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-pentíl )-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 125 °C-on olvad.

A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)4zoindolin-1-ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

Az 5-terc-butil-dimetil-szililoxi-pentán-2-ont a következő módon állíthatjuk elő: 9,4 g klór-terc-butil-dimetil-szilán 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához, argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 8,5 g imidazolt és 5,1 g 5-hidroxi-propán-2-ont adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet 40 g jég és 60 ml viz elegyébe öntjük. Ezt követően háromszor 80 ml etil-aceátttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ötször 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük 40 °C hőmérsékleten. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, 5 g 5-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-pentanont kapunk színtelen folyadék alakjában, amely 0,04 kPa-on 69-70 °C-on forr.

5. példa

Az 1. példában leirt eljárással azonos módszerrel, azonban 9,2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ónból, nátrium-hidrid 2,9 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 6g 1-ciklopropil· -2-propán-onból kiindulva, és acetonitrilből átkristályosítva 3,9 g 3-(3-ciklopropil-2-oxo-propil)-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 165 °C-on olvad.

Az l-dklopropil-2-propanont a 79.73.757. számú aán szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel thatjuk elő [Chem. Abstr. (1979), 91, 174895g].

6. példa

Az 1. példában leírt módszerrel azonos módon, azonban 13,3 g 3-hidroxi-2-(7-metil-tio-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-onból és nátrium-hidrid 4,1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), 9,4 g 5-metil-2-hexanonból kiindulva, a reakcióelegyet -5 °C körüli hőmérsékleten 4 órán át keverve, etil-acetátban való átkristályosítás után 4,3 g 3-(5-metU-2-oxo-hexil)-2-(7-metiI-tío-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 160 °C-on olvad.

A 3-hidroxi-2-(7-metil-tio-l ,8-naftiridin-241)4zoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 16,6 g 2-(7-metil-tio-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l,3-<lion 250 ml tetrahidrofurán és 25 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 2,8 g kálium-bór-hidridet adunk, és a kapott szuszpenziót 4 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 80 g jég és 160 ml víz elegyébe öntjük, és 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük,, ötször 50 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 13 g 3-hidroxi-2-(7-metil-tio-1 ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk,' amely 210 °C-on olvad.

A 2-(7-metil-tio-l>8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l 3-diont a következőképpen állíthatjuk elő: 9,6 g 2-ammo-7-metiI-tio-I,8-naftiridin-275 ml Dowtherm Aval (védjegyzett név) készített szuszpenziójához 73 g ftálsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet keverés közben 155 °C hőmérsékleten tartjuk 3 órán át, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre, és 175 ml diizopropil-étert adunk hozzá, és még egy órán át keverjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 40 ;nl diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. Így 15,2 g 2-(7-metii-tio-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3-diont kapunk, amely 235 C-on olvad.

A 2-amino-7-metil-tio-1,8-naftiridint a 172.083. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint, azonban

6,2 g 2-(7-klór-2-kinolil)-3-hidroxi-izoindolin-l-ónból és nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 4,6 g 5-metil-hexán-2-ónból kiindulva, és a reakcióelegyet 3 órán át -10 °C körüli hőmérsékleten keverve, etanolban átkristályositva 1,4 g 2-(7-klór-2-kinolil)-3-(5-inetil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 127 °C-on olvad.

A · 2-(7-klór-2-kinolil)-3-hidroxi-izoindolin-l -ont a 793.851. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

8. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban

6,2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 3,1 g l-ciklohexil-propán-2-onból kiindulva, és acetonitrilben átkristályositva 5 g 3-(3-dklohexil-2-oxo-propil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 139 °C-on olvad.

Az l-dklohexil-propán-2-ont a Guerbet, M. C. R. Acad. Se., Párizs [(1917), 164, 952] irodalmi helyen Ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

9. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban

9,4 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)4zoindolin-1-ónból, 4,4 g nátrium-hidrid olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), és 4,8 g 4-oxo-N,N-dimetil-pentánamidból kiindulva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten keverve, majd acetonitrilből átkristályositva 3,1 g 5-[2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo4zoindolin-l 41]4-oxo-i)entánsav-N,N-dimetil-amidot kapunk, amely 184 °C-on olvad.

A 4-oxo-pentánsav-N,N-dimetil-amidot a Lukes, R<, Collect. Czech. Chem. Commun. {(1963, 28. (8), 2182] irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

. 10. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban 3,11 g 3-hJdroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-241)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid 1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 2,6 g 6-metilheptán-2-onból kiindulva, a reakcióelegyet 4 órán át -5 °C körüli hőmérsékleten keverve, acetonitrilben való átkristályosltás után 4,4 g 2-{7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-3-(6-metil-2-oxo-heptil)4zöindolin-l -ont kapunk, amely 140 °C-on olvad.

A 6-metil-heptán-2-ont a Brunie, J. C., Colonge, J C R. Acad. Se, Párizs 1(1962), 255, 1621] irodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

11. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3.1 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-24l)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid í g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), 2,4 g 4-metíl-2-hexanonból kiindulva, a reakcióelegyet 20 órán keresztül 0 °C körüli hőmérsékleten keverve, és acetonitrilben átkristályosítva 2,2 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2 41)-3-(4-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 120 °C-on olvad.

A 4-metil-2-hexanont a Johnson, J. R., Hagíl·, F. D., Org. Synth., Coll.-ban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő (I. kötet, 351).

12. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

6.2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiri<íin-241)4zoindolin-1 -ónból, nátrium-hidrid 1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), 4,5 g 3-metil-hexán-2-ónból kiindulva diizopropil-oxidból kétszer átkristályositva,

2.1 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-241)-3-(3-metil-2-oxo-hexiJ)4zoindolÍn-l-ont kapunk, amely 86 °C-on olvad.

A 3-metil-2-hexanont a Jones, E. J., Ann. Chem. Pharm.-bán ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő ](1884), 226,287].

13. példa g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-izoíndolin-l-on 195 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, -5 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban, nátrium-hidrid

3.1 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át -5 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ekkor 6,5 g 2-hexanon 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és ezt követően 8 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten, majd 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezt követően 1,5 1 vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Etanolban átkristályositva 3,6 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2 41)-3-(2-oxo-hexil)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 161 °C-on olvad.

14. példa g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)4zoindolin-l-on 180 ml vízmentes dimetil-formanilddal készített oldatához argonatmoszférában, —5 °C körüli hőmérsékleten nátrium-hidrid 3,1 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át 0 °C-on keverjük. Ezt követően 8,2 g dkh exil-metil-keton 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 6 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk, majd 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 800 ml desztillált vízbe öntjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd aceto-51 nitrilben átkristályosítjuk és kromatográfiásan tisztítjuk 50 kPa nyomáson, 140 g szilikagélen (0,04— -0,063 mm), 2,8 cm átmérőjű oszlopban. Eluensként diklór-metánt használunk, összegyűjtve a 20 ml-es frakciót. A 25-62 frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 x hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 100 ml etil-éterben felvesszük, és szűréssel elkülönítjük. 4,8 g 3-(2-dklohexil-2-oxo-etil)-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 140 °C.

15. példa

A 14. példa szerinti eljárással, azonban 15 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-izojndolin-l -ónból, nátrium-hidrid 4,7 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%) és 12,4 g 6-metil-2-oxo-5-hepténből kiindulva, és etanolban átkristályosítva 7,6 g 2-(7•metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-{6-metil-2-oxo-5-hepteniiyizoindolin-1 -ont kapunk, amely 160 °C-on olvad.

16. példa

A 13. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban 10 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-izoindolin-1-ónból, nátri um-hidrid 3,1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%)és 9,2 g4-acetil-l-metil-piperidinből kiindulva, és etanolban átkristályösítva 4,8 g 2-(7-metoxl-l ,8-naftiridin-2 41 )-3-(2-(1 -metil-4-piperid11)-2-oxo-etilj-izoindolin-l-ont kapunk, amely 172 °C-on olvad.

A 4-acetil-l-metil-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő: 5,2 g 4-acetiJ-piperidin 10 ml desztillált vízzel készített oldatához 5 °C körüli hőmérsékleten 3,9 ml hangyasavat adunk, majd 8,2 ml 35%-os, vizes formaldehid-oldatot. A reakdóelegyet 4 órán át forrás hőmérsékletén tartjuk. Ezt követően 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott vizes oldatot háromszor 60 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 40 ml űzzél mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 1,4 g 4-acetil-1 -metil-piperidint kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül a további szintézisek során felhasználhatunk.

17. példa g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-241)-izoindolin-l-on 280 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten nátri um-hidrid 3,1 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adunk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át keverjük 0 °C körüli hőmérsékleten. Az oldathoz 14,4 g benzil-aceton 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 21 órán át folytatjuk 0 °C körüli hőmérsékleten. A reakdóelegyet ezután 1,5 1 desztillált vízbe öntjük. A vizes fázis pH-értékét 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 5-re állítjuk be. Háromszor 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és háromszor 80 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárftiuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 50 kPa nyomáson, 200 g szilikagélt (0,040-0,063 mm) tartalmazó, 2,8 cm átmérőjű oszlopon. Eluensként diklór-metánt alkalmazunk, és 50 ml frakdót begyűjtőnk. A 9-21. frakdókat egyesítjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük szárazra. Etanolban átkristályosítva a kapott szilárd termék 3,4 g 2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2 41)-3-(2-oxo4-fenil-butil)-izoindolin-1 -on, amely 180 °C-on olvad.

18. példa

4,3 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-241)-3-(5-metil-2-oxo-hexilFizoindolin-l-on 100 ml víz és etanol (50:50 térfogatarányú) elegyével készített szuszpenziójához, amelyet jégfürdő segítségével 0 °C-on tartunk, 0,9 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A szuszpenzió hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor 0,7 g nátrium-karbonát 10 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával 22 órán keresztül forraljuk. Ezalatt az időszak alatt kétszer 80 ml etanolt adunk hozzá. Visszafolyató alkalmazásával való forralást még 12 órán át folytatjuk, és háromszor 1,35 g hidroxü-amin-hidrogén-kloridot és 1,05 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. A reakdóelegyet ezt követően 1 1 vízbe öntjük. A vizes fázist háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményítjük. 2-propanolban átkristályosítjuk, és így 1 g 3-(2-hidroxi-imino-5-metil-hexil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-24])-izoindolin-1 -ont kapunk, amely 200 °C-on olvad.

A 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.

19. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban

4,5 g 3-hidroxi-2-(l,8-naftiridin-241)4zoindolin-l-ónból és nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), valamint 3,7 g 5-metil-2-hexanonból kiindulva, és a reakdóelegyet 3 órán át -10 °C-on, etanolban való átkristályosítás után 4,1 g 3-(5-metil-2-oxo-hexil)-2-(l ,8-naftíridin-241)4zoindolin-l -ont kapunk, amely 166 °C-on olvad.

A 3-hidroxi-2-(l ,8-naftíridin-2-il)4zoindolin-l -ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban Ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

20. példa

Az 1. példa szerinti eljárással, azonban ld g 3-hidroxi-2-(7-metil-l ,8-naftiridin-241)-izoxindolin-l -ónból, nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 6,2 g 5-metu-2-hexanonból kiindulva, és a reakdóelegyet 3 órán keresztül —5 °C körüli hőmérsékleten, majd 2 órán át 0 °C-on keverve, etanolban való átkristályosítás után 1 g 2-(7-metU-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexllF -lzoindolin-l -ont kapunk, amely 155 °C-on olvad,

A 3-hidroxi-2-(7-metil-1,8-naftiridin-241)4zolndolln-1-ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

21. példa

4,8 g 2-(2-(7 k.lór-1,8-naftiridm-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 41[-6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észter 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához, argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 6,4 g lítium-kloridot és 3,2 ml desztillált vizet adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen át, majd 40 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, 150 ml vizet adunk hozzá, és 1 órán át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, ötször 10 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 3,3 g

2- (7-klór-l,8-naftiri din-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil )-izoindolin-l -ont kapunk, amely 180 °C-on olvad.

A 2-[2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo4zoindolin-l-il]-6-metil-3-oxo önantsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: nátrium-hidrid 1,73 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adunk 150 ml vízmentes dimetil-formamidhoz, argonatmoszférában, 0 °G körüli hőmérsékleten. Ezt követően 8,37 g 6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észter 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott szuszpenziót hagyjuk felmelegedni 20 °Cra. Ezt követően 10 g 3-klór-2^7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont adunk hozzá, és a keverést 6 órán át folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ekkor 800 ml vízbe öntjük. A vizes fázis pH-értékét 1 n vizes hidrogén klorid-oldattal 6-ra állítjuk be, és háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 mJ forrásban lévő etanolban átkristályosítjuk, és így 7 g 2-[2(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo4zoindolin-l -il] 6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert kapunk, amely 140 °C-on olvad.

A 6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert Kogl. F., Salemink C. A., Rec. Trav. Cilim.-ben ismertetett módszer szerint állítjuk elő [Hollandia (1952), 71, 779],

A 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ont a következő módszerrel állíthatjuk elő: 15,5 g

3- hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiri din-2-íl)-izoindolin-l -önhöz cseppenként keverés közben 200 ml szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával, keverés közben 1 órán át forraljuk, és 0,5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és további 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ekkor lehűtjük 60 °C körüli hőmérsékletre, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott szilárd maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és 10 percen át keverjük. Az oldhatatlan maradékot szűréssel elkülönítjük, és 15 ml diklór-metánnal, majd kétszer 25 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 12,4 g 3-kIór-2-(7-klór-l,8-naftiridln-24l)-izoindolln-1-ont kapunk, amely 300 °C-on nem olvad.

22. példa g 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-241)-3-oxo4zoindolin-141]-44zopropoxi-3-oxo-vaisav-etil-észter 375 ml vízmentes dimetil-ezulfoxiddal készített oldatához, argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 7 g lítium-kloridot és 3 ml desztillált vizet adunk, és a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató alkalmazásával forraljuk. 40 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 800 ml jeges víz elegyét adjuk hozzá, ezt követően háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháijuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40

Ion szárazra betöményítjük. A kapott olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 300 g szilikagéjt tartalmazó, 4 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98.2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Először 400 ml-t eluálunk, ezt az eluátumot kiöntjük, ezt követően 1800 ml-t eluálunk, ezt az eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítva 2,5 g 2-(7-klór-1,8-naftiridín-241)-3-(34zopropoxi-2-oxo-propil)4zoindolin 1 -ont kapunk, amely 200 °C-on olvad.

A 2-[2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin 1 41]4-izopropoxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 11 g 4-izopropoxi-3-oxo-vajsav-etil-észter 150 ntl vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban nátriumhidrid 2,15 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk, és a kapott sz.uszpenziót .30 percen át 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ekkor 11,8 g 3-kIór-1,8-naftiridin 2-il)-izoindohn-l -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és ezt követően 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 60 °C-ra melegítjük 30 percen át, majd lehűtjük 10 °C-ra, és 800 ml vízbe öntjük, 45 ml 1 n vizes hidrogén-kloríd-oldatol adunk hozzá. A kiváló terméket elkülönítjük szűréssel, négyszer 100 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Acetonitrilben kétszer tákristályosítjuk, és így 1,5 g 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin 1 41]-44zopropoxi-3-oxo-vajsavetil-észtert kapunk, amely 205 °C-on olvad.

A 4-izopropoxi-3-oxo-vajsav«til-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 60 ml vízmentes dietil-éterhez argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban nátrium-hidrid 25 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%) adjuk, majd 61,4 g dietil-karbonátot, és a reakdóelegyet 45 °C körüli hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez, amelyet 45 °C körüli hőmérsékleten tartunk, 2 óra és 30 perc alatt 31 g l-izopropoxi-2-propanont adunk. 1 órás keverés után (azonos hőmérsékleten) a reakdóelegyet lehűtjük 10 °C körüli hőmérsékletre, és egymás után 13 ml etanolt, 130 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldatot, 400 ml dietil-étert adunk. A vizes fázist elkülönítjük leöntéssel, és kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és mossuk 50 ml vízzel, majd 75 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített, vizes oldatával, kétszer 50 ml vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk^ szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 C-on szárazra betöményítjük. A maradékpt desztillálással tisztítjuk, csökkentett nyomáson. Így 50,5 g 44zopropoxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert kapunk, színtelen folyadék alakjában, amely 2,7 kPa nyomáson, 132-135 C-on forr.

Az 14zopropoxi-2-propanont Henze, H. R. és munkatársai által a J Am. Chem. Soc ben [(1942), 04, 1223) ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

23. példa g 2-[2-(7-któr-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il]-3-oxo-4-fenil-vajsav-metí! észter 230 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten, 4,2 g lítium-kloridot és 1,8 ml vizet adunk, és a reakcióelegyet 45 percen át visszafolyató alkalmazásával forraljuk. 40 °C-ra lehűtjük, és ezt követően 1500 ml jeges vizet adunk hozzá. 15 perces keverés után a szilárd termék kiválik, amelyet szűréssel elkülönítünk, ötször 25 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, 140 g szilikagélt tartalmazó, 3,4 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Először 200 mit eluálunk, ezt a megfelelő eluátumot kiöntjük. Ezt követően a kapott 900 ml eluátumot betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. Acetonitrilben átkristályosítva 1,2 g 2 (7-klór ! ,8-naftiridin-2-il)-3-(3-fenil-2-oxo-propil)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 182 °C-on olvad.

A 2-[2E7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il)-3-oxo-4-fenil-vajsav-metil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 10,1 g 3-oxo4-fenil-vajsav-metil-észter 130 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában ~5 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenzióját (50 tönieg%-os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át 0 °C-on keverjük. Ekkor 11,6 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és 2 órán át keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ez.t követően 30 percen át keverjük 60 °C-on, lehűtés után 800 ml vízbe öntjük, és 5 n vizes hidrogén-kiőri d-oldat segítségével a pH értékét 2 körülire állítjuk be, háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, négyszer 150 ml vízzel mossuk, szárítjuk magnézium-szulfáton, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményitjük. Etanolban való átkristályosítás után 10,1 g 2-[2-(7-klór-1 ,8-naftÍridin-2-íl)-3-OXo-izoindolin-l-il)-3-oxo4-fenil-vajsav-metil-észtert kapunk, amely 185 °C-on olvad.

A 3-oxo4-fenil-vajsav-metil-észtert a Hunsdiecker, H. által a Chem. Bér.-ben [(1942), 75, 447) ismertetett módszenei állíthatjuk elő.

24. példa·

A 21. példában ismertetett eljárás szerint, azonban

6,1 g 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il)-5-metíl-3-oxo-hexánsav-etil-észterből, 8,3 g lítíum-kloridból és 4,2 ml desztillált vízből kiindulva, és acetonitrilben történő átkristáiyosítás után 3,4 g 2-{7-klór-l ,8-naftíridin-2-il>3-(4-metil-2-oxo-pentil)-izoindolín-l-ont kapunk, amely 172 °C-on olvad.

A 2-[2-(7-klór-l ,8-naftírídin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il)-5-meti!-3-oxo-hexánsav-etil-észtert a 23. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,6 g 5-metil-3-oxo-hexánsav-etilészterből, nátrium-hidrid .

0,6 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os és 3,3 g 3-kIór-2-(7-kl ór-I,8-nafti ridin-2-il)-iz.oindolin-l -ónból indulunk ki. A kapott terméket diizopropíl-éterben átkristályosítva 3,2 g 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin2-il)-3-oxo-izoindolin-l -ílj-5-metil-3-oxo-hexánsav-etil-észtert kapunk, amely 145 ^QC-on olvad.

Az 5-metil-3-oxo-hexánsav-etil-észtert a Kagan, H.

B. , Suen, Y. H. által a Bull. Soc. Chim. Francé ban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő [(1966), 6, 1819}.

25. példa

A 21. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

7,1 g 2 [2-(7-klór-1 ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo4zoindolin-l-il]-4-metiI-3-oxo-pentánsav-etil-észterből, 10 g lítium-kloridból és 5,1 ml desztillált vízből indulunk ki, és acetonitrilben való átkristáiyosítás után 2,5 g 2-(7-klór-1,8-naftirídin-2-il)-3-(3-metil-2-oxo-butil )-izoíndolin-1 -ont kapunk, amely 212 °C-on olvad.

A 2-(2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-íl)-3-oxo-tzoindolin-l-il[-4-metil-3-oxo-pentánsav-etil-észtert a 23. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban

4,7 g 4-metil-3-oxo-pentánsav-etil-észterből, nátrium-hidrid 1,2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiririn-2-il)-izoindolin-1-ónból indulunk ki, a kapott terméket díízopropil-éterben átkristályositjuk, és így 7 g 2 [2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l -il)4-metil-3-oxo-pentánsav-etil-észtert kapunk, amely 146 °C-on olvad.

A 4-metil-3-oxo-pentánsav-etiI-észtert a Moureu,

C. , Delange, R. által a Bull. Soc. Cilim. Francé ban [(1903), 29 (3), 666] ismertetett módszerrel ámíthatjuk elő.

26. példa

A 21. példában ismertetett eljárás szerint, azonban

14,5 g 2-[2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-iz.oindoIin-1-il]-7-metil-3-oxo-oktánsav-etil-észterből, 18,7 g lítium-kloridból és 9,5 ml desztillált vízből indulunk ki, acetonitrilben való átkristáiyosítás után 8,7 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-heptil)-ízoindolin-l -ont kapunk, amely 157 °C-on olvad.

A 2-(2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il]-7-metil-3-oxo-oktánsav-etil-észteit a 23. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 12 g 7-metil-3-oxo oktánsav-etil -észterből, nátrium-hidrid

2,3 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 13,2 g 3 -ki ór-2 -(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindoUn-l -ónból indulunk ki, majd diizopropil-éterben átkristályosítva 11,6 g 2 [2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoin dolin -1 -i l]-7 -metil -3 -oxo-okt ánsa v-etil -észtert kapunk, amely 135 °C-on olvad.

A 7-metil-3-oxo-oktánsav-etiI-észtert a J. Chem. Soc-ban Mukheni, G. és Bardhan, J. C. által ismertetett módszerrel állíthatjuk elő [(1963), 2407],

27. példa

A 21. példában ismertetett eljárással dolgozunk, azonban 13,7 g 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-iI)-3-oxo-Ízoindolin-l-il]-8-metíl-3-oxo-pellargonsav-e til-észterből, 17,2 g lítium-kloridból és 8,8 ml vízből kiindulva, acetonitrilben való átkristáiyosítás után 8,7 g 2-(7-81

-klór-1,8-naftiridin-241)-3-(7-metil-2-oxo-oktil)4zoindolin-1 -ont kapunk, amely 126 °C-on olvad.

A 2-(2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il]-8-metil-3-oxo-pelIargonsav-etil-észtert a 23. példában ismertetett eljárás alapján állíthatjuk elő, azonban 16,1 g 8-metil-3-oxo-pellargonsav-etil-észterből, nátrium-hidrid 2,9 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 16,5 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftÍridin-241)-izoindolin-l-ónból indulunk ki, a kapott terméket etanolban átkristályosítva 13,7 g 2-(2-(7-klór -1,8-naftiridin-2-iI)-3-oxo-izoindolin-l 41 ]-8-metil-3-oxo-pellargonsav-etil-észtert kapunk, amely 130 °C-on olvad.

A 8-metil-3-oxo-pellargonsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 250 nü vízmentes dietil-éterhez argonatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten, kis részletekben nátrium-hidrid 48 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os), majd 118 g dietil-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet keverés közben, 45 °C körüli hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez, amelyet 45 °C-on tartunk, 2 és fél óra alatt 71 g 7-metü-oktán-2-ont adunk. A reakcióelegyet még 1 órán át keveijük 45 °C-on, majd lehűtjük 10 °C körüli hőmérsékletre, és 25 ml etanolt adunk hozzá, majd a pH értékét 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 6 körüli értékre állítjuk be. A vizes fázist elkülönítjük leöntéssel, ismételten extraháljuk háromszor 100 ml dietil-éterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A maradékot , csökkentett nyomáson desztillálással tisztítjuk. Így 78 g 8-metü-3-oxo-pelIargonsav-etil-észtert kapunk, színtelen folyadék alakjában, mely 97-98 °C-on fon, 0,13 kPa nyomáson.

A 7-metil-2-oktanont Heilbron, 1. M., Jones, E. R.H., Weedon, B. C. L. által a J. Chem. Soc.-ben [(1944) 140] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

28. példa

A 21. példa szerinti eljárással, azonban 5,2 g 2-(2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-241)-3-oxo-izoindolin-l 41 ]-6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észterből, 7,1 g lítium-kloridból és 3,6 ml desztillált vízből kiindulva, és a kapott terméket etanolban átkristályosítva 2,8 g 2-(7-fluor-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izomdolin-1 -ont kapunk, amely 162 °C-on olvad.

A 2-[2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-241)-3-oxo-izoindolin -1 -il]-6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert a 23. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,8 g 6-metil-3-oxo-onantsav-etil-észterből, nátrium-hidrid 0,75 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%) és 4,2 g 3-kJór-2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ónból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítva 4 g 2-[2-(7-fluor-l,8-naftiridm-24l)-3-oxo-izoindolin-l-il]-6-metil-3-oxo-önantsav-e til-észtert kapunk, amely 140 °C-on olvad.

A 6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert Kogl. F. és Salemink, C. A. által a Rec. Trav. Chim.-ben [Hollandia (1952), 71, 779] ismertetett módsze szerint állíthatjuk elő.

A 3-klór-2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont a 21. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 6,6 g 1 -(7-fluor-l,8-naftiridin-241)-3-hidroxi-izoindolin-1-ónból, 40 ml szulfinil-kloridból és 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidból indulunk ki Így 4,4 g 3 klór-2 (7-fluor-l ,8-naftiridin-241)-3-hidroxi-izoindolin-l-ont kapunk, amely 265 °C-on nem olvad.

A 2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-241)-3-hidroxi-izoindolin 1-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 16,6 g 2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-iI)-izoindolin-l ,3-dion 90 ml vízmentes metanollal és 90 ná dioxánnal készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 2,3 g kálium-bór-hidridet adunk, és a kapott szuszpenziót 3 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 120 g jég és 240 ml víz elegyébe öntjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk, levegőn megszárítjuk és acetonitrilben átkristályosítjuk. így 10,3 g 2<7-fluor-l ,8-naftiridin-241)-3-hidroxi-izoindolin-l -ont kapunk, amely 246 °C-on olvad.

A 2-(7-fluor-1,8-naftiridin-241)4zoindolin-l ,3diont a következőképpen állíthatjuk elő: 20,6 g 2 (7-klór-1,8-naftiridin-241)-izoindolin-l ,3-dion 270 ml vízmentes nitrobenzollal készített szuszpenziójálioz argonatmoszférában, 15 g kálium-íluoridot ad uik, és a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával 22 órán át keverés közben forraljuk. 80 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson (0,13 kPa) 80 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 170 nü etil-acetáttal felvesszük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk, először 30 ml etil-acetáttal, majd hatszor 30 ml vízzel, és a levegőn szárítjuk. így 16,9 g 2-(7-0 uor-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3-diont kapunk, amely 264 °C-on olvad.

A 2-(7-klór-1,8-naftiridin-241)-izoindolin-l ,3-diont a 835.325. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

29. példa g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)4zoindolin-l-on 30 nü diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 10,8 g foszfor-tribromid-oxid 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával 5 órán át forraljuk, ezt követően 20 °C körüli hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ekkor 50 g jég. 100 ml víz és 200 ml diklór-metán elegyébe öntjük, és a pH értékét telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal 10 körüli értékre állítjuk be. A vizes fázist leöntjük, és 100 ml diklór-metánnal ismét extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük, hatszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. Acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 2,4 g 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-241)-3-(5-inetil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 166 °C-on olvad.

A 2-(7-meto)Ö-l ,8-naftiridin-241)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont az 1. példában leírt módszerrel állíthatjuk elő.

30. példa

16,2 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-jnetil-2-oxo-hexil)4zoindolin-l-on 160 ml foszfor-triklorid-91

-oxiddal készített oldatát 100 °C-on 6 órán át forraljuk. Az elegyet ezt követően lehűtjük 50 °C körüli hőmérsékletre, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékhoz 150 g jeget és 150 g vizet adunk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizes ammónium-hidroxid-oldatot (sűrűség= 0,92) adunk, hogy a pH értéket 12 körülire állítsuk be, háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, négyszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 300 g szilikagélt tartalmazó, 4 cm átmérőjű oszlopon, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk. Először 400 ml eluenssel eluálunk, a megfelelő eluátumot elimináljuk. Ezt követően 1800 ml eluenssel eluálunk, és a kapott eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 6,4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-indolin-l-ont kapunk, amely 180 °C-on olvad.

A 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont az 1. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

31. példa mg 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexilj-izoindolin-l -ont 40 ml, 70:30 tf. arányú hexán és etanol elegyben 2,2 cm átmérőjű és 25 cm hosszú oszlopban lévő makropórusos kovasavgélen abszorbeált trisz(fenil-karbamát)-cellulózból álló stacionárius fázison kromatografálunk. 70:30 tf arányú hexán és etanol eleggyel eluálunk, és 360 nm-es ultraibolya detektálással követjük. Az átfolyási sebesség 9 ml/perc. A d-izomert 20 perc alatt kapjuk, ezt követi az 1-izomer. A megfelelő eluátumokat 2,7 kPa nyomáson és 40 °C-on szárazra bepároljuk. 9 mg (+)-2-(7-klór-l,8-naftiridín-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-2-ont (op.: 172 °C, [ajk⁰ = +133° /c= 1, metilén-kloridban/) és 8 mg (-)-2-(74clór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexiI)-izoindolin-2-ont (op.: 172 °C, [a]J) = -129° /c= 1, metilén-kloridban/) kapunk.

A 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexiiyizoindolin-l -ont a 30. példában leirt módon állíthatjuk elő.

A találmány tárgyához tartoznak azok a gyógyszerkészítmények, amelyek az (1) általános képletü vegyületet önmagában vagy gyógyászatban alkalmazható vivőanyagokkal, higítószerekkel ésjvagy bevonószerekkel együtt tartalmazzák. Ezeket a gyógyszereket alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy perkután.

Szilárd, orális gyógyszerkészítmények például a tabletták, pirulák, porok (általában zselatin kapszulában), vagy granulátum alakjában. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagok egy vagy több hígítószenei, mint szaccharózzal.laktózzal vagy keményítővel vannak elkeverve. Ezek a készítmények más anyagokat is tartalmazhatnak a higltószereken kívül, például alubrifikánsokat, mint a magnézium-eztearátot.

Az orális, folyékony halmazállapotú készítményekként a gyógyászatban alkalmazható emulziókát, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat, és az elixireket alkalmazhatjuk, amelyek inért hígítószereket tartalmaznak, mint vizet vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények hígítószereken ldvül még más segédanyagokat is tartalmazhatnak, mint a nedvesítőszereket, színezőanyagokat vagy ízanyagokat.

A találmány szerinti parenterális készítmények lehetnek steril, vizes vagy nem vizes oldatok, vagy szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőszerként propilén-glikolt, egy polietilén-glikolt, npvényi olajokat, előnyösen olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleá* tót alkalmazhatunk. Ezek a készítmények más segédanyagokat i$ tartalmazhatnak, különösen nedvesítőszereket, emulzifikáló- és diszpergálószereket. A sterilezést különböző módszerekkel végezhetjük, például baktériumszűrő segítségével, amely baktériumszűrőn az injekciós oldat áthalad, besugárzással vagy hővel. Szilárd injekciós készítményeket is sterilezhetünk, amelyeket a felhasználás előtt oldunk fel steril vízben, vagy más egyéb befecskendezhető közegben.

A rektálisan alkalmazható készítmények a kúpok, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagként kakaóvajat vagy kúp-viaszt (suppo-cire) tartalmaznak.

A perkut&i készítmények a krémek, a kenőcsök, a lódók és a llnimentumok, amelyek a hatóanyagot folyékony vagy pasztaszerű vivőanyaggal és olyan vehikummal együtt tartalmazzák, amely a bőrbe való behatolást elősegíti.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a humán terápiában különösen anxiolitikumként, hipnotikumként, antikonvulziumként, antiepileptikumként és miorelaxáns készítményként alkalmazhatók.

Az adag a diagnózistól és a kezelés tartamától függ, felnőttek esetében általában 10 és 500 mg közötti naponta, orális alkalmazás esetén.

Általában az orvos határozza meg az adagokat, hogy melyik a legalkalmasabb a kezelendő személy korától, testsúlyától és számos más egyéb faktortól függően.

A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatják be, az oldalmi kör korlátozása nélkül.

A. példa

A gyógyszertechnológiában szokásos eljárással 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint állítunk elő.

2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-on 0,01 g keményítő 0,200 g szilícium dioxid (kicsapott) 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g

Azonos módon, a következő hatóanyagokat tar talmazó tablettákat állíthatjuk elő:

2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metÍl-2-oxo-hexil)-izoindolin-í-on,

2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin -2 41)-3-(2 -oxo-hexil)-lzoindolin-1 -on,

2-(7-metoxi-l ,8 iaftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexilVizoindolin-l -on,

2- (7-nwtoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-heptüj-izoindolin-l -on,

3- (3-dklohexil-2-oxo-propil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -on,

-101

2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-iI)-3-(3-izopropoxi-2-oxo-propil)-izoindolin-l -on,

2-(7-klór-2-kinolil)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-on,

2-(7-fluor-l,8-naftÍridin-2-il)-3-(5-inetil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-on,

2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-iI)-3-(6-metil-2-oxo-hepten-5-il)-izoindolin-l -on.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és optikai izomeijeik előállítására - a képletben az

A gyűrű a pirrolgyűrűvel együtt izoindolingyűrűt képez,

Hét jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 14 szénatomos alkil-oxi-csoporttal vagy 14 szénatornos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport vagy halogénatommal helyettesített kinolilcsoport,

Y jelentése £0, £=N0H vagy 'CHOH képletű csoport, ‘

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4 8 szénatomos alkenilcsoport vagy helyettesítetlen vagy egy hidroxil-, 1-5 szénatomos alkil-oxi-, az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkil-amino-, 3-6 szénatomos dkloalkil-, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-karbamoil- vagy fenil csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piperidilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport —, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése karbonil cső port, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, Hét 7-helyzetben egy halogénatornmal helyettesített 1,8naftiridin-2-il-csoport jelentésének kivételével, egy (H) általános képletű ketont — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (111) általános képletű hidroxi-vegyülettel - ahol A és Hét jelentése a tárgyi kör szerinti, Hét 7-helyzetbeo egy halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridin-241-csoport jelentésének kivételével — reagáltatunk, vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése karbonilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, Hét 7-helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentésének kivételével, egy (IV) általános képletű béta-keto-észtert — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, R) jelentése alkilcsoport — egy (V) általános képletű vegyülettel

- ahol Hét’ jelentése megegyezik Hét tárgyi kör szerinti jelentésével, 7-helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentésének kivételével, A jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk, és a közti termékként keletkezett észtert dezalkiloxikarbonilezzük, majd kívánt esetben

i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y f=N0H csoport és a többi szubsztituens a tárgyi körben megadott, egy kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y tO csoport, és a többi szubsztituens a tárgyi körben* megadott, hidroxil-aminnal reagáltatunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése ^ΤΙΟΗ csoport, és a többi szubsztituens a tárgyi körben megadott, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y 'CO csoport, és a többi szubsztituens a tárgyi körbei/megadott, redukálunk, és/vagy iii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét 7-helyzetben brómvagy klóratommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport, és a többi szubsztituens a tárgyi körben megadott, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Hét 7-helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport, és a többi szubsztituens a tárgyi körben megadott, brómozunk, illetve klórozunk, és/vagy iv) kívánt esetben egy racém (1) általános képletű vegyületet optikai izomcrjeire szétválasztunk. (Elsőbbsége: 1987. 12.01.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására a képletben az

A gyűrű a pirrolgyűrűvel együtt izoindolingyűrűt képez.

Hét jelentése egy halogénatornmal, 1-4 szénatorros alkilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1 4 szénatornos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin 2-il-csoport vagy halogénatomn al helyettesített kinolilcsoport,

Y jelentése pO vagy yllOH képletű csoport,

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4—7 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy helyettesítetlen vagy egy 1 -4 szénatomos alkil-oxi-, az alkilreszben 14 szénatomos dialkil-amino-, 3—6 szénatomos dkloalkil- vagy az alkilrészben 1- 4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -8 szénatomos alkilcsoport, vagy

R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piperidilcsoport —, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Y jelentése karbonilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, hét 7-helyzetben egy halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridin-241-csoport jelentésének kivételével, egy (11) általános képletű ketont — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (111) általános képletű hidroxi-vegyülettel ahol A és Hét jelentése a tárgyi kör szerinti, Hét 7-helyzetben halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentésének kivételével — reagáltatunk, vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Y jelentése karbonilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, Hét 7-helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentésének kivételével, egy (IV) általános képletű béta-keto-észtert — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése alkilcsoport - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hét’ jelentése megegyezik Hét tárgyi kör szerinti jelentésével, 7-helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített l,8-naftiridin-2-U-csoport jelentésének kivételével, A jelentése a tárgyi kör sze11

-111

198.047 rinti - reagáltatunk és a köztitermékként keletkezett észtert dezalkiloxikarbonilczzük, majd kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében Y 'CHOH csoport.

(Elsőbbsége: 1986.12.02.)
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben A, Hét, Y és R jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy optikai izomerjét a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmázott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

5 (Elsőbbsége: 1987. 12.01.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben A, Hét, Y és R jelentése a 2 igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában θ szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gy ógyszerkészítménnyé alakítjuk.