NO166036B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive naftyridinderivater. - Google Patents

Abstract

Kye pyrrolderivater med den generelle formel. der A sammen med pyrrolringen danner en isoindolinkjerne, en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3 ,4-b]pyrazink;)erne, en 2,3,6, 7-tethydo-5K-oksati ino[l, 4] [2 ,3-c]pyr rolkjerne eller en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditlino[l,4][2,3-c]pyrrolkJerne, der Het betyr en naftyrldlnyl-, pyridyl- eller klnolylgruppe, enten usubstltuert eller substituert med. et halogenatom, med en alkylgruppe Inneholdende 1-4 karbonatomer, med. en alkyloksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer med en alkyltlogruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, eller med en trifluormetylgruppe, og der Y betyr en gruppe CO, C-NOH eller CHOH, og der R betyr en rett eller forgrenet alkenylgruppe Inneholdende 3-10 karbonatomer eller en alkylgruppe, enten usubstltuert eller substituert med en hydroksy-, alkyloksy-, alkyltio-, cykloalkyl- (Inneholdende 3-6 karbonatomer), amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbo-nylamino-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, (1-piperazinyl )karbonyl, plperi-dinokarbonyl-, pyrrolidinokarbonyl-, fenyl-, pyridyl- eller 1-imidazolylgruppe, der R betyr en 2- eller 3-pyrrolidinylgruppe, eller en 2-, 3- eller 4-piperidylgruppe, en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, eller en fenylgruppe, enton usubstltuert eller substituert med et halogenatom, med en alkylgurppe inneholdende 1-4 karbonatomer, med en alkyloksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, eller med en alkyltlogruppe Inneholdende 1-4 karbonatomer,. hvorved alkylgruppene er rette eller forgrenede og inneholder 1-10 karbonatomer hvis ikke annet er sagt, og hvorved piperazinyl-, piperidino-, piperidyl-, pyrrolidinyl- og azetidinyl-gruppene kan være usubstltuert eller substituert i en hvilken som helst posisjon meti en alkyl-, alkylkarbonyl-, benzyl- eller hydroksyalkylgruppe eller sair.n.en med nitrogenatomet 1 ringen danne en laktamgruppe. Forbindelsenes fremstilling beskrives. Forbindelsene rapporteres å ha anksiolytisk, hypnotisk, antlkonvulsiv, antiepileptisk og muskelavslappende virkning.

Description

Fremgangsmåte for laminering^av en

forhåndsdannet amylosefilm på et

celluloseunderlag.

Det er velkjent at papir er et meget brukt innpaknings-

materiale. Papir er imidlertid meget gjennomtrengelig for såkalte grease (fett og oljer). Papiret får en fet, estetisk uønsket struk-

tur, noe som reduserer handelsverdien av papiremballerte kjøttvarer,

franske poteter, nøtteprodukter, hundemat og andre materialer, som er fete og utsondrer en fettaktig substans. Dessuten er den for-

holdsvis høye oksygen-gjennomtrengelighet av papir, selv av poly-

olefinbelagt papir, ofte uønsket da den reduserer lagringsbestan-

digheten av lett fordervelige materialer.

Norsk patent 122 108 beskriver en fremgangsmåte for å

gjøre papir fettmotstandsdyktig, karakterisert ved å anbringe en amy-

loseoppløsning på en ikke absorberende overflate, å overføre amylosen i en ugelert tilstand fra den ikke absorberende overflate til et papirunderlag, etterfulgt av en glatting av amyloselaget før det gelerer. Selv om denne prosess er meget fordelaktig, er den maksi-male mengde av amylose som kan påføres i en enkel arbeidsgang ofte utilstrekkelig til å gi papiret den ønskede grease-motstandsdyktig-het eller oksygeri-ugjennomtrengelighet, hvilket forårsaker at amylosen må påføres i flere arbeidsganger. Det kan sies på annen måte at den ujevne natur av papiroverflaten og tilbøyeligheten av det vandige belegningsprodukt til å trenge inn i papj.rvcvf-jt 9jØr det forholdsvis vanskelig å påføre et uavbrutt hullfritt lag av amylose i én enkelt arbeidsgang. Det er derfor nødvendig å finne en annen metode for å påføre tyngre, kontinuerlige filmer eller lag på celluloseunderlag, f.eks. på papir.

US-patent 3 117 021 beskriver en metode for belegning av forskjellige underlag med et vannoppløselig lag av et amylderivat ved å la en varm smelte av et vannoppløselig amylderivat (innbe-fattet amylose-derivater) strømme direkte på et underlag, f.eks. på papir. Patentet nevner at den smelte som strømmer på underlaget er utsatt for de samme begrensninger som de produkter som er beskrevet i US-patent 3 117 014, som nevner at et amylosederivat må ha en substitusjonsgrad på minst 0,3. Med andre ord kan den i US-patent 3 117 021 beskrevne prosess ikke anvendes når man bruker ikke-derivert amylose eller amylosederivater med lav substitusjonsgrad. Prosessen ifølge ovennevnte patent er derfor ikke særlig brukbar når det gjelder fremstilling av grease-motstandsdyktig innpakningspapir, da vann eller fuktighet som finnes i visse materialer som skal inn-pakkes, f.eks. i kjøtt, eller som finnes på hendene til den person som pakker inn eller bærer pakningen, vil oppløse eller i det minste mykgjøre en del av amylderivat-laget og derved ødelegge grease-motstanden til innpakningsmaterialet. US-patent 3 117 021 nevner også i spalte 2, linje.62-64 at det skjer en blokkering når papir belagt med et amylderivat bringes i berøring med et annet papirark og oppvarmes, og dette er selvsagt uønsket.

De hittil utførte forsøk for å laminere forhåndsdannede, ikke-deri verte amylosefilmer på celluloseunderlag, f.eks. på papir, var ikke kronet med hell dersom man ikke brukte et reaktivt bindende belegg, f.eks. et urinstoff/formaldehyd- eller melamin/for-maldehyd-reaksjonsprodukt for å binde den forhånds-dannede amylosefilm kjemisk til cellulosen. I fravær av et reaktivt, bindende belegg var det umulig å laminere en ikke-derivert forhåndsdannet amylosefilm på papiret, likegyldig hvor høyt trykk det ble brukt.

I overensstemmelse med det foran anførte vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for laminering av en film av amylose til et celluloseunderlag, og fremgangsmåten er karakterisert ved at en forhåndsdannet amylosefilm, som utgjøres av ved 40°c vann-uopplø-selig amylose eller et amylosederivat med en maksimal substitusjonsgrad på 0,15, bringes i overflatekontakt med et celluloseunderlag etter at filmen og/eller underlaget er blitt fuktet med vann, og at det på denne måte oppnådde element underkastes et trykk som er tilstrekkelig til at amylosefilmen bindes fast til celluloseunder-laget.

De forhåndsdannede amylosefilmer kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst kjente metoder, f.eks. ved hjelp av metoder beskrevet i US-patent 2 603 723, 2 973 243 eller 3 030 667. Ved disse prosesser blir en vandig oppløsning av amylose oppløst, f.eks. i vandig alkali eller i varmt vann ved praktisk talt nøytral pH, støpt på et egnet underlag, f.eks. på et bevegelig bånd, eller ek-strudert inn i et koaguleringsbad (surt eller saltbad). Amylosen blir på denne måte utvunnet fra den vandige oppløsning som en film ved utfelling av amylosen fra oppløsningsmidlet eller ved fordamp-ning av oppløsningsmidlet under tørkingen. Om ønsket kan blandingen inneholde, og fortrinnsvis inneholder den, et egnet mykgjøringsmid-del..

Ved en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen finner overflatekontakten etter fuktingen sted ved at en kontinuerlig fremstilt amylosefilm kontinuerlig bringes i overflatekontakt med en papirbane, og vedheftningstrykket på det således dannede element ut-øves ved at elementet føres gjennom et gap dannet mellom to valseoverflater.

Andre trekk ved fremgangsmåten vil fremgå av den følgende beskrivelse.

Amylosefilmer kan også fremstilles ved å ekstrudere en overflate-tørr blanding av amylose og et svellemiddel for amylose. Med "overflate-tørr" menes her at svellemidlet for amylose er blitt absorbert av amylosen før ekstruderingstrinnet i en slik grad at blandingen ikke er flytende. Denne metode er detaljert beskrevet i norsk patent 109 699.

Det her brukte uttrykk "amylose" refererer seg til amylose som resulterer fra fraksjonering av en hvilken som helst art av stivelsé til amylose og amylopektin, eller til hel stivelse som består av minst 50 % amylose. I handelen forekommende amylose omfatter "Nepol"-amylose (amylosefraksjonen av maisstivelse ) og "Superlose" (amylosefraksjonen av potetstivelse). Om ønsket kan høy-amyloseholdige naturlige stivelser inneholdende minst 50 % any-lose simuleres ved å blande tilsvarende konsentrasjoner av sepa-

rert amylose med separert amylopektin, eller man kan bruke de lett tilgjengelige høy-amyloseholdige maisstivelser ("Amylomaize" eller "Amylon" inneholdende ca. 54 % amylose eller "Amylon VII" inneholdende opptil 70 % amylose). Fortrinnsvis er amylopektin-innholdet i amylosematerialet mindre enn 20 vektprosent, da jo høyere kon-sentrasjonen av amylose er, desto bedre er styrken og bøyeligheten av amylosefilmen. Som forklart i det følgende, gir bruken av ikke-derivert amylose de beste resultater.

Fagfolk på stivelsesområdet antar vanligvis at ikke-derivert retrogradert amylose i såvel film- som partikkelform oppløser seg i vann ved en minimumstemperatur på ca. 120°C til 135°C. Derivering av amylose med monofunksjonelle foretrings- og forest-ringsmidler, f.eks. med etylenoksyd, propylenoksyd, akrylnitril, vinylacetat eller eddiksyreanhydrid, senker temperaturen ved hvilken amylose oppløser seg i vann og hindrer evnen av amylose til å retrograderes senere. Da substitusjonsgraden av ensartet derivert amylose øker fra 0,001 til 0,6 eller mer (avhengig av den funksjonel-

le gruppe) blir amylosederivatet vanligvis vannoppløselig ved pro-gressivt lavere temperaturer, og har mindre tilbøyelighet til å retrograderes. Enn videre når substitusjonsgraden øker, øker til-bøyeligheten av de forhåndsdannede amylosefilmer til blokkering, hvilket representerer et vanskelig problem. Imidlertid kan amylosederivater som har en maksimal substitusjonsgrad på 0,15, og som er uoppløselige i vann ved 40°C, brukes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. En rekke amylosederivater av denne art er beskrevet i US-patent 3 038 895. Disse vannuoppløselige derivater som har en forholdsvis lav tilbøyelighet til blokkering, omfattes også av uttrykket "amylose".

Amylosefilmen kan være, og er fortrinnsvis, mykgjort. Mykgjøringsmidlet eller -midlene kan brukes i et vektforhold amylose-mykgjøringsmiddel til amylose (beregnet på de tørre, faste stoffer) på ca. 5:95 til 60:40. Under de fleste betingelser brukes mykgjøringsmidlet eller -midlene i en konsentrasjon på fra 10 til 40 vektdeler med tilsvarende 90 til 60 vektdeler amylose.

Som nevnt i norsk patent 126 087 utgjør polyvinylalkohol et ytterst fordelaktig polymerisert mykgjøringsmiddel for amylose. Fortrinnsvis inneholder mindre enn ca. 20 molprosent av de monomere enheter i polyvinylalkoholen acetylgrupper, da jo høyere konsentra-sjonen av acetylgrupper er, desto dårligere er forenbarheten av polyvinylalkohol med amylose. Polyvinylalkohol er det foretrukne mykgjøringsmiddel, da dens mykgjøringsvirkning ikke går tapt når amyloselaget er i direkte berøring med papir.

Den flyktige karakter av kjente amylose-mykgjøringsmidler er velkjent for fagfolk på stivelsesområdet. Det er funnet at selv de beste ikke-harpiksaktige, dvs. ikke-polymere, amylosemykgjørings-midler, hvis mykgjørende virkning ikke er flyktig når de brukes for å mykgjøre en selvbærende amylosefilm, gjør amylosefilmer som er direkte bundet til papir, skjøre. De samme ikke-harpiksaktige amy-losemykg jør ingsmidler gjør amylose-polyvinylalkohollag som er direkte bundet til papir skjøre. Derfor er polyvinylalkohol det foretrukne mykgjøringsmiddel ifølge oppfinnelsen, og det foretrekkes å bruke polyvinylalkohol som det eneste amylose-mykgjøringsmiddel.

Monomere amylose-mykgjøringsmidler som kan brukes i for-bindelse med oppfinnelsen, omfatter flerverdige alkoholer, såsom glycerol, sorbitol, 1,1,1-trimetylolpropan, 1,2-propylenglykol, 1,2,6-heksantriol, diglycerol osv., aminoalkoholer, såsom trietanol-amin, dietanolamin, etanolamin, N-metyl-dietanolamin, N-cyanoetyl-dietanolamin, osv., hydroksyalkylamider, såsom N,N-di (hydroksyetyl)-formamid, N, N-di-(hydroksyetyl)-acetamid, N,N-di(hydroksyetyl)-laktamid, N-(hydroksyetyl)-laktamid, N,N-di-(hydroksyetyl)-metan-sulfonamid og N-(hydroksyetyl)-N,N',N',N",N"-pentametyl-fosforamid, kvaternære ammoniumforbindelser, såsom cholinklorid og tetraetyl-ammoniumklorid.

Litt mer detaljert kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres på kontinuerlig måte ved å bruke papirbane og amylosefilm, eller det kan på individuelt grunnlag brukes forhåndsskårede ark. Uansett om fremgangsmåten er kontinuerlig eller ikke kontinuerlig, påføres vann på en eller begge de overflater som skal forbindes.

De beste resultater ble oppnådd hvis vann separerer de to lag (dvs. at en eller begge overflater er fuktige når de berøres ved kontakt-overflaten) når lagene bringes i berøring med hverandre. Da papir lett absorberer vann (dvs: at vann gjennomtrenger papiret og ikke forblir på overflaten), foretrekkes det å anbringe vann på den for - håndsdannede amylosefilm uansett om vann anbringes på papiret. I motsetning til papiret forblir vannet på overflaten av amylosefil-

men. Vann som-kan ha romtemperatur eller en lavere temperatur,

eller endog være i dampform (0-100°C), kan påføres ved sprøyting,

ved dypping, ved å la det strømme over filmen, eller ved børsting. Etter fuktingen bringes celluloseundérlaget og amylosefilmlaget i overflateberøring og utsettes for tilstrekkelig trykk for å binde amylosefilmen fast til celluloseundérlaget.

Den foretrukne arbeidsmåté omfatter et kontinuerlig, integrert system hvor amylosefilmen fremstilles kontinuerlig ved hjelp av hvilken som helst av de tidligere beskrevne metoder og kontinuerlig beveges fremover fra det filmdannende område, fuktes med vann, bringes direkte i overflateberøring med celluloseundérlaget,

og deretter utsettes for tilstrekkelig trykk for å binde fast amylosefilmen med celluloseundérlaget. En fordelaktig arbeidsmåte omfatter ekstruder ing av amylosefilmen på den måte som er beskrevet i norsk patent 109 699, og transportering av amylosefilmen til gapet mellom to valser som er anbragt ved siden av hverandre i gapet, og danner en vinkel ved gapet. En vanndamp leveres til midten av vinkelen mellom celluloseundérlaget og amylosefilmen med tilstrekkelig hastighet for at litt vann kan flyté bort ved de gapdannende ender av valsene. På denne måte finnes det tilstrekkelig vann til å binde amylosefilmlaget med celluloseundérlaget.

Ved kontinuerlig prosesser hvor det dannes forholdsvis

tykke amylbseark, foretrekkes vanligvis at amylosefilmen føres til gapet mellom de to valser med en større hastighet enn den med hvilken amylosefilmen dannes i dannelsessonen for amylosefilmen. På

denne måte blir amylosefilmen orientert og strukket. Streknings-

og orienteringsgraden vil være tildels avhengig av fremstillings-måten for amylosefilmlaget. I ekstruderingsprosessen av den oven-

for beskrevne art, hvor det er mulig å fremstille et forholdsvis tykt amyloseark, kan amylosen føres gjennom valsene med en hastig-

het som er 10 % til 500 % større enn den som amylosefilmen ekstru-deres ut fra dysen.i ekstruderen med. Derfor bør valsene som dan-

ner gapet, arbeide med forskjellige hastigheter for å oppnå den ønskede grad av filmtykkelse og orientering.

En eller begge overflater av valsen kan varmes eller

kjøles. utmerkede resultater ble oppnådd i et integrert system hvor valseoverflaten ble holdt ved omgivelsetemperatur, og også når overflatene ble oppvarmet til en så høy temperatur som 177°C. På

den annen side, når en forhåndsdannet amylosefilm er bundet til et celluloseunderlag i et ikke integrert system, er det bedre enten å forvarme amylosefilmlaget og/eller minst én av de valseoverflater som danner gapet, til en temperatur som er litt høyere enn 49°c.

De trykk som utøves av valseoverf later, kan være fra 1;'8

kg til. 360 kg pr. cm eller mer, avhengig av det trykk som er nød-vendig for å sikre den ønskede bindingsgråd. Trykkstørrelsen som er nødvendig for å binde amylosefilmen til celluloseundérlaget, kan ut-gjøre 1,8 kg pr. cm og mer, og variere avhengig av papiroverflater, impregneringsbeleggene og den tidligere behandling av papiret.

Generelt vil alderen av amylosefilmen bestemme størrelsen av det nødvendige trykk. F.eks. i et ikke integrert system krever amylosefilmen' (en tidligere dannet film) et større trykk enn i systemer hvor amylosefilmen ble dannet og straks transportert fra dannelsessonen til bindingssonen. Vanligvis er i det minste én av valseoverf låtene ikke bøyelig og hul (for å.skaffe et middel for å regu-

lere temperaturen av. valseoverf laten) , mens den annen overflate kan være bøyelig (gummi) eller ikke bøyelig.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Dette eksempel illustrerer den kontinuerlige laminering

av en forhåndsdannet ikke-derivert maisamylosefilm til et papirvév på satineringsstasjonen av et belegningsapparat for papir. Sati-ner ingsstasjonen omfatter" tre valser anbragt over hverandre, idet den midtre valse hadde en gummioverflate, og de andre valser var ikke bøyelige. En rull av ikke-derivert, forhåndsdannet maisamylosefilm

(72 % tørrvekt ren amylose, 8 % tørrvekt amylopektin og 20 % tørr-

vekt polyvinylalkohol, tykkelse 0,062 mm og bredde 25 cm) ble kontinuerlig transportert til bunngapet av et av tre valser bestående satineringsapparat. En kontinuerlig film av varmt vann ble sprøytet på amylosefilmlaget like før dette laget trengte inn i gapet av satineringsapparatet. Den fuktige side av den forhåndsdannede amylosefilm ble kontinuerlig bragt i overflateberøring med et papirvev ved bunngapet av satineringsapparatet, hvis bunnvalse ble holdt ved

149°c. Produktet ble deretter ført rundt den bøyelige gummivalse gjennom et annet gap dannet mellom gummivalsen og den ikke bøye-lige, ikke-oppvarmede toppvalse, hvilket resulterte i at et glin-sende amylosefilmlag ble laminert til cellulosevevet. Satineringsapparatet ble drevet med en hastighet av ca. 2 3 meter pr. minutt,

og trykket ved gapet var 218 kg/cm. Forsøk for å avlaminere amy-losef ilmlaget resulterte i 100 % fiberbrudd. Når fuktetrinnet ble sløyfet, var amylosefilmlaget ikke bundet til cellulosevevet. Ytterligere ruller av amylose, som beskrevet i den følgende tabell

I, ble bundet til papirvevet på vesentlig samme måte og med vesentlig de samme resultater.

EKSEMPEL 2

Dette eksempel illustrerer et kontinuerlig integrert system, hvor amylosefilmen blir kontinuerlig dannet og bundet til en cellulosebane. Et konvensjonelt integrert industrielt system brukt for kontinuerlig ekstrudering-laminering av en polyetylenfilm til papir var utstyrt med en vann-påføringsanordning. En overflate-tørr. ikke-derivert maisamylose-blanding (72 deler amylose, 8 deler amylopektin, 20 deler polyvinylalkohol og 75 deler vann) ble matet kontinuerlig under lett trykk til en konvensjonell plast-ekstruder av skruetypen hvis skrue hadde en lengde på 120 cm, en diameter på 5 cm og var forsynt med en 45 cm film-ekstruderingsdyse. 'Temperaturen i ekstruderen nådde ca. 160°C på grunn av behandlingen av blandingen og ved hjelp av en tilleggs-oppvarmning. Den flytende reaksjonsmasse ble avkjølt til 120°C, presset gjennom filmdysen og dannet en selvbærende 0,1 mm film da den kom ut av dysen. Filmen ble transportert til en. med en metalloverflate forsynt kjølevalse som ble holdt ved romtemperatur og som ble drevet med variabel hastighet som var to ganger større enn hastigheten med hvilken amylosefilmen ble dannet, hvilket resulterte i en ca. 100 % økning av film-lengden og i bare halvparten av den opprinnelige filmtykkelse;

Amylosefilmen ble deretter ført gjennom gapet dannet mellom kjølevalsen og en mindre valse med gummioverflate som var anbragt tilliggende til kjølevalsen. Papirvevet var understøttet av valsen med gummioverflate og ble ført av denne valse gjennom gapet mellom valsene. Når papirvevet og den forhåndsdannede amylosefilm trengte inn i gapet i overflateberøring med hverandre, lot man en dam av uoppvarmet vann strømme på midten av vinkelen dannet av papirvevet og amylosefilmen med en tilstrekkelig hastighet til at litt vann kunne flyte bort ved endene av valsene. Gaptrykket ble innstilt til ca. 9 kg pr. cm, og laminatet som passerte gjennom gapet, ble ført over flere spenningsvalser til opptaksvalsen. Amylosefilmlaget heftet utmerket til celluloseundérlaget og opp-viste 100 % fiberbrudd når man forsøkte å avlaminere. Sløyfing av fuktetrinnet resulterte i at det ikke oppstod noen binding mellom amylosefilmlaget og celluloseundérlaget.

Amylosefilmlag med tykkelser på ca. 0,025 mm ble laminert på samme måte ved å innstille hastigheten av kjølevalsen til ca. 4 ganger større hastighet enn den med hvilken amylosefilmen ble dannet.

Vesentlig de samme resultater ble oppnådd ved å erstatte en del av polyvinylalkoholen med henholdsvis 2,5 og 10 deler glycerol.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for laminering av en film av amylose til et celluloseunderlag, karakterisert ved at en på forhånd fremstilt film av amylose, som utgjøres av ved 40°c vann-uoppløselig amylose eller et amylosederivat med en maksimal substitusjonsgrad på 0,15, bringes i kontakt med overflate mot overflate med et celluloseunderlag etter at filmen og/eller underlaget er blitt fuktet med vann, og at det på denne måte dannede element underkastes et trykk som er tilstrekkelig til å binde amylosefilmen fast til celluloseundérlaget.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at overflatekontakten etter fuktingen finner sted ved at en kontinuerlig fremstilt amylosefilm bringes kontinuerlig i kontakt overflate mot overflate med en papirbane, og at det nevnte vedheftningstrykk på det på denne måte dannede element utøves ved at elementet føres på i og for seg kjent måte gjennom et gap mellom to valseoverflater.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at amylosefilmen føres gjennom gapet mellom to valseoverflater med en hastighet som er større enn den hastighet med hvilken amylosefilmen dannes, hvorved filmen strekkes før den bringes i kontakt med papirhanen.

4. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-3, karakterisert ved at amylosefilmen mykgjøres på kjent måte ved tilsetning av polyvinylalkohol.