HU193865B

HU193865B - Process for preparing 8-chlor-1,5-benzothiazepine derivatives

Info

Publication number: HU193865B
Application number: HU863905A
Authority: HU
Inventors: Mikio Takeda; Hiromichi Nakajima; Tokuro Oh-Ishi; Taku Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1983-06-03
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1987-12-28
Also published as: DK167186B1; CA1231097A; AU563093B2; PT78682B; KR850000033A; NO163566B; ATE22889T1; MY101748A; DK104792A; BG40964A3; PT78682A; NO863823L; DK167185B1; ES541557A0; NO162518B; ES8602720A1; NO863823D0; EP0127882B1; HUT37929A; PH21627A

Description

A találmány tárgya eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására. Részletesebben, eljárás az (I) általános képietű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben

R' jelentése hidrogénatom vagy R⁴COáltalános képietű csoport,

R² és R³ jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport, és

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.

A 3 562 257 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban különféle benzotiazepin-származékokat — így 7-kIór-1,5-benzptiazepin-származékokat, mint például a 2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi (vagy acetoxi) -5-[2-/dimetil-amino/-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont — ismertetnek. A fenti szabadalmi leírásban leírták, hogy ezek a benzotiazepin-származékok depresszió elleni, nyugtató és/vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek.

Széleskörű vizsgálatok alapján kimutattuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vérnyomáscsökkentő és/vagy agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületekre különösképpen jellemző, hogy erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Például, amennyiben spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR) orálisan 30 mg/kg dózisban ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-l,5-ben zotiazepin-4(5H)-on-maleátot adagolunk, a vizsgált vegyület beadagolása után 1—4 órával az SHR állatok vérnyomása 86 Hgmm vagy 68 Hgmm értékkel csökken.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek erős agyérés szívkoszorúér-tágító hatással is rendelkeznek. Például, amennyiben ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -οπ-sósavas sót és ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-propioniloxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-oxalátot adagolunk intravénásán érzéstelenített kutyáknak, a gerincartéria vérárama jelentős mértékben megnő, és a vegyületeknek agyér-tágító hatása a papaverinhez képest körülbelül 24—25-ször, a (-J-)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -7-klór-2,3-dihídro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-hidrokloridhoz képest 5-ször erősebb. A szívkoszorúér-tágító hatást izolált tengerimalac-szíven Langerdorff módszerével határoztuk meg, és a ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- ]2-(dimetil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-hidroklorid körülbelül tízszer erősebb^- hatást mutatott, mint a papaverin.

Továbbá, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületeket a (+)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -7-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrokloridhoz képest hosszabb ideig megmaradó terápiás hatással (azaz hosszabb ideig fennmaradó vérnyomáscsökkentő hatással és hosszabb ideig fennmaradó agyér- és szívkoszorúér-tágító hatással) rendelkeznek.

Á találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek erős vérlemezke-aggregációt inhibiáló hatást is mutatnak, nincs jelentős mellékhatás (például központi idegrendszerre), ugyanakkor csak kismértékben toxikusak. Például egerek számára orálisan adagolva a ( + ) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-hidroklorid akut toxicitás (LD₄₀) értéke nagyobb mint 1000 mg/kg.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek például azok, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom vagy R⁴CO- általános képietű csoport (amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy maximálisan öt szénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy pentilcsoport); és R², valamint R³ jelentése egyenként maximálisan öt szénatomszámú alkilcsoport, butilcsoport vagy pentilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók például az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport vagy valerilcsoport, és R², illetve R³jelentése 1—3 szénatomszámú alkilcsoport. Még előnyösebben alkalmazhatók azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R¹ hidrogénatom, formil-, acetil- vagy propionilcsoport, R² és R³ metil- vagy etilcsoport. Más, a találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képietű vegyületek azok, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom. Ugyancsak előnyös, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R¹ formil-, acetilvagy propionilcsoport, még előnyösebbek, amelyekben R¹ jelentése acetil- vagy propionilcsoport, R² metil- és R³ metil- vagy etilcsoport, vagy amelyekben R¹ acetil- vagy propionilcsoport és R² és R³ metilcsoport. A legelőnyösebb, találmány szerinti (I) általános képietű vegyületek azok, amelyekben R¹ acetücsoport, R² metilcsoport és R³ metil- vagy etilcsoport.

Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek két sztereoizomer (azaz cisz és transz izomer), négy, optikai izomer (azaz (-j-)-cisz, (—)-cisz (-E)-transz és (—)-transz izomer) formában lehetnek jelen a vegyületekben található két aszimmetrikus szénatom következtében, a találmány szerinti eljárás valamennyi fenti

-2193865 izomer és ezek keverékeinek előállítására vonatkozik. Azonban gyógyszerészeti alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei, különösen (T-)-cisz izomerjei előnyösek.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület vagy sója, ahol R¹ jelentése a fenti és egy (III) általános képletű vegyület vagy sója, ahol R² és R³ jelentése a fenti és X halogénatom, kondenzációjával állítjuk elő.

A (II) általános képletű vegyület vagy sója és a (III) általános képletű vegyület vagy sója kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyület alkalmasan felhasználható sója lehet például egy alkálifém-só, mint például nátriumsó vagy káliumsó. A (II) általános képletű szabad vegyület alkalmazásakor előnyös a reakciót egy alkálikus reagens jelenlétében végezni. Az alkálikus reagens lehet például alkálifém-hidroxid (mint például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid), alkálifém-karbonát (mint például kálium-karbonát, nátrium-karbonát) és alkálifém-hidrid (mint például nátrium-hidrid). A (III) általános képletű vegyület sói lehetnek például savaddíciós sók, mint például hidrokloridok, hidrobromidok. Oldószerként aceton, etil-acetát, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán és dioxán alkalmazhatók. A reakciót előnyösen 0—100°C, különösen előnyösen 20—70°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok a találmány szerinti eljárásban a benzotiazepin-váz 2- és 3-helyzetében található két aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt, négy optikai izomert jelentenek ((-(-)-cisz, (—)-cisz, (+)-transz és (—)-transz izomert). Azonban a találmány szerinti eljárás fent leírt reakciói racemizáció nélkül hajthatók végre, és a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek könnyen élőállíthatók optikailag aktív formában, amenynyiben a megfelelő optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként az eljárásban.

A (II) általános képletű kiindulási anyag, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, szintén új vegyület és az A, B, valamint C reakcióvázlatban megadott eljárás szerint állítható elő, ahol R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.

Az A eljárás szerint a (Ha) képletű vegyületet a (IV) képletű 2-amino-5-klór-tiofenol és az (V) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicidát reakciójával állíthatjuk elő.

A B eljárás szerint a (Ha) képletű vegyületet (i) a (IV) képletű 2-amino-5-klór-tiofenol és az (V) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicidát reakciójával, majd adott esetben (ii) a kapott (VI) általános képletű propionát-vegyület (VII) képletű propionsav-vegyületté történő hidrolízisével, és (iii) a (VI) vagy (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk elő.

Továbbá .a C eljárás szerint a (ΙΙ-a) képletű vegyületet (i) a (VIII) képletű 2-nitro-5-klór-tiofenol és az (V) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicidát reakciójával, majd (ii) a kapott (IX) általános képletű vegyület (X) képletű vegyületté történő hidrolízisével, és (iii) a (X) képletű vegyület redukciójával, majd (iv) a kapott (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk elő.

Az A eljárásban a (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakcióját a (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület keverékének 150— 160°C közötti hőmérsékleten való hevítésével végezhetjük. A reakciót oldószerben (például xilolban, difenil-éterben, p-ciménben) vagy oldószer jelenléte nélkül végezhetjük. Amikor a (Il-a) képletű vegyület két sztereoizomer keveréke formájában (azaz cisz és transz izomer keverékként) keletkezik, ezek különböző oldószerekben, mint például kis szénatomszámú alkanolokban (például metanolban) való eltérő oldhatóságuk révén, vagy oszlopkromatográfia segítségével elválaszthatók egymástól.

A B eljárás első lépése, azaz a (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakciója a (IV) és (V) általános képletű vegyületek elegyének valamilyen oldószerben 40—110°C közötti, különösen előnyösen 60—100°C közötti hőmérsékleten való melegítésével hajtható végre. Oldószerként tolucl, benzol, acetonitril és dioxán alkalmazható. Amennyiben a kiindulási anyag az (V) általános képletű kis szénatomszámú alkil transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, a (VI) általános képletű vegyület megfelelő izomerjét kapjuk termékként.

A (VI) általános képletű vegyület adott esetben ezt követő hidrolízisét a kiindulási anyag oldószerben alkálikus reagenssel való reakciójával végezhetjük. Az alkalmazott alkálikus reagens lehet például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonát. Oldószerként alkalmasan alkanolt (például metanolt, etanolt) és víz/slkanol elegyet alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 0—100°C, különösen előnyösen 25—100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Kívánt esetben az így előállított (VII) képletű vegyületet rezolválással, optikailag aktív rezolváló ágens, mint például a (p-hidroxi-fenil)-glicin-észter vagy kinkonidin optikailag aktív izomerje, alkalmazásával optikailag aktív enantiomerjeivé választhatjuk 3

-3193865 szét. Például a (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-feníl) -propionsavat a vegyület optikailag aktív (p-hidroxi-fenil)-glicin metilészterrel való reagáltatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályosításával rezolválhatjuk. A szelektív kristályosítás során a kevésbé oldható diasztereomer sót az oldatból kristályos formában kinyerjük, míg a jobban oldható só oldatban marad. Részletesebben például ebben az esetben a ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-fcnil-tio) - 3- (4-metoxi-fenil)-propionsav képez kevésbé oldható diaszetereomer sót az L-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészterrel és a (—)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav képez kevésbé oldható diasztereomer sót a D-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészterrel. A szelektív kristályosítást a diasztereoizomer sók oldószerből, például kis szénatomszámú alkanolból (például metanolból, etanolból) történő átkristályosítása segítségével végezzük. Az optikai rezolválás után a szabad formájú (IX) általános képletű optikailag aktív vegyület a diasztereomer sóból sav (például sósav) segítségével nyerhető vissza.

Az így előállított optikailag aktív vagy racém (VI) vagy (VII) képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását a vegyületek oldószerben vagy oldószer nélkül történő hevítésével végezzük. Oldószerként xilol, toluol, difenil-éter, p-cimén és ecetsav alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 110—160°C közötti, különösen előnyösen visszafolyatás melletti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Más módon a (VI) általános képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását 0—50°C közötti hőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban, metil-szulfinil-karbanion (amelyet dimetil-szulfoxidból és nátrium-hidridből állítunk elő) jelenlétében hajthatjuk végre. Továbbá a (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását ugyancsak végrehajthatjuk valamilyen oldószerben, kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet, vagy ezt 1-hidroxi-benzotiazollal, 4-(dimetil-amino)-piridinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel, triklór-fenollal, p-nitro-fenollal vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazollal kombinálva alkalmazzuk. Karbonil-diimidazol, etoxi-metilén és l-metil-2-halo-piridinium-halogenid (például l-etil-2-klór-piridinium-jodid, 1 -metil-2-bróm-piridinium-jodid) ugyancsak alkalmazhatók kondenzálószerként a reakcióban. Az l-metil-2-halo-piridinium-halogenid-kondenzálószert bázissal, mint például trietil-aminnal vagy tributil-aminnal kombinálva is alkalmazhatjuk.

A reakciót alkalasan kloroformban, dimetil-formamidban, széntetrakloridban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban és dioxánban hajtjuk végre, mint oldószerben. A reakciót előnyösen —10—70°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A C eljárás első lépésében a (VIII) képletű és az (V) általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen oldószerben, katalizátor jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. A katalizátor például lehet Lewis sav, mint például cink-acetát, cink-jodid, cink-klorid, ón (IV)klorid, ón(IV)oktilát, ón(II)klorid, ón(II)oktilát; ón(IÍ)sztearát, bórtrifluorid, kénsav és perklórsav. Lewis savak is alkalmazhatók katalizátorként a reakcióban. Oldószerként alkalmasan toluolt, benzolt, xilolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, széntetrakloridot, kloroformot és étert alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20—100°C közötti, különösen előnyösen 25—60°C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a kiindulási anyag az (V) általános képletű, rövidszénláncú alkil-transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidát, a (IX) képletű vegyület treoizomerjét kapjuk termékként.

A (IX) általános képletű vegyület hidrolízisét a vegyület alkálikus reagenssel oldószerben végrehajtott reakciójával végezhetjük. Alkálikus reagensként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot alkalmazhatunk. Oldószerként víz és kis szénatomszámú alkanol (például metanol, etanol, propanol), dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 0—80°C közötti, különösen előnyösen 20—40°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Kívánt esetben az így előállított (X) képletű vegyületet rezolválással optikailag aktív enantiomerjeire választhatjuk szét, amely eljárásban optikailag aktív rezolváló ágenst, mint például a lizin optikailag aktív izomerjét alkalmazunk. Például a (±)-treo-2-bidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsav rezolválását a vegyület optikailag aktív lizin-izomerrel történő reagáltatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályosításával végezhetjük. A ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-Llór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav képezi az L-lizinnel és a (—)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav képezi a D-lizinnel a kevésbé oldható diasztereomer sót. A szelektív szétkristályosítást a diasztereomer sók oldószerből, mint például dimetil-formamidból vagy kis szénatomszámú alkoholból (például metanolból) való átkristályosítása segítségével végezzük. Az optikai rezolválás után a (X) képletű, optikailag aktív vegyület szabad formáját a kapott diasztereomer só és egy sav (például sósav, kénsav, stb.) reakciójával állíthatjuk elő.

Az így előállított racém vagy optikailag aktív (X) képletű vegyület redukcióját a vegyület katalitikus hidrogénezése segítségével vagy a vegyület fémsóval és savval történő reakciójával végezhetjük. A (X) képletű vegyület katalitikus hidrogénezését oldószer-4193865 ben, katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz-atmoszférában végezzük. A katalizátor lehet például aktív szénhordozóra felvitt palládium, palládium-korom, Raney-nikkel- és Raney-kobalt-katalizátor. Oldószerként kis szénatomszámú alkanol (például metanol, etanol, propanol), acetsav, tetrahidrofurán, dioxán és ezek keverékei alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 20—50°C közötti hőmérsékleten, 1—20 atm nyomás alatt végezzük. Más eljárás szerint a (X) képletű vegyületet valamely oldószerben fémmel vagy fémsóval és savval redukáljuk. Az alkalmazott fém vagy fémsó lehet például ón, cink, vas, ón(II)klorid és vas(JI)szulfát. Az alkalmazott sav lehet például sósav, hidrogén-bromid, ecetsav és propionsav. Alkalmas oldószer a reakció számára a víz, a metanol, az etanol, az ecetsav, az éter, a tetrahidrofurán és ezek keverékei. A reakciót előnyösen 20—80°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az így előállított (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását a B eljárásban leírt módszerrel hajthatjuk végre.

A (II) általános képletű vegyület, amelyben R¹ jelentése az R⁴CO- általános képletű csoport (ahol R⁴ jelentése a fentiekben megadott ugyancsak új vegyület, és előállítható a (ΙΙ-a) képletű vegyületnek vagy egy sójának R⁴COOH általános képletű vegyülettel vagy ennek reaktív származékával, ahol R⁴jelentése a fentiekben megadott, végrehajtott acilezésével.

A (ΙΙ-a) képletű vegyület vagy sója és az R₄COOH általános képletű vegyület reaktív származéka kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben, savmegkötöszer jelenlétében, vagy anélkül végezzük. A (Il-a) képletű vegyület alkalmazható sói lehetnek például savaddíciós sók, mint például hidroklorid, hidrobromid és hasonlók. Az R⁴COOH általános képletű vegyület reaktív származéka lehet például vegyes savanhidrid (mint például hangyasav és ecetsav vegyes savanhidridje), kis szénatomszámú alifás karbonsavanhidrid (mint például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid), és kis szénatomszámú alifás karbonsavhalogenid (mint például acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, valeril-klorid). A savmegkötőszer lehet piridin, trietilamin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, N-metil-pirrolidin és N-etil-Ν,Ν-diizopropil-amin. Alkalmas oldószer lehet például az écetsav, a kloroform, a díklórmetán, a dimetil-formamid és a tetrahidrofurán. Amennyiben az R⁴COOH általános képletű vegyület reaktív származékaként feleslegben alkalmazott ecetsavanhídridet alkalmazunk a reakcióban, nem minden eset ben szükséges oldószer alkalmazása, mert az ecetsavanhidrid szolgál oldószerként is. A reakciót általában —10°C és 140°C közötti hőmérsékleten végezzük; ha az R⁴COOH általános képletű vegyület reaktív származékaként kis szénatomszámú alkán-karbonsav8

-anhidridet alkalmazunk, a reakciót előnyösen 20—140°C közötti hőmérsékleten, amenynyiben kevert savanhidridet vagy kis szénatomszámú alkán-karbonsav-halogenidet alkalmazunk reaktív származékként, a reakciót előnyösen —10 — 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Más esetben, amennyiben az R⁴COOH általános képletű vegyületet sav formában alkalmazzuk a (ΙΙ-a) általános képletű vegyülettel vagy sójával végzett kondenzációs reakcióban, a reakciót oldószerben kondenzálószer jelenlétében végezhetjük. A kondenzálószer lehet diciklohexil-karbodiimid, N,N-karbodiimidazol, l-metil-2-halo-piridiniumrjodid (például l-metil-2-bróm-piridinium-jodid), metoxi-acetilén és trifenilfoszfin-széntetraklorid-rendszer. Oldószerként diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán és dioxán alkalmazható a reakcióban. A reakciót előnyösen 0—50°C közötti, különösen előnyösen 0—25°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Valamennyi fent leírt reakció racemizálás nélkül zajlik le.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra szabad bázisként vagy savaddíciós sóként használhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói lehetnek például szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, perklórsavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savakkal, mint például oxálsavval, malonsavval, fumársavval, borkősavval, vagy metánszulfonsavval képzett savaddíciós sók. A fenti sókat például az (I) általános képletű vegyület savval történő semlegesítésével állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Továbbá az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói a vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatók, amely készítmény orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti adalékanyagokat tartalmaz. Alkalmaz hordozóanyagok lehetnek például a keményítő, a laktóz, a glükóz, a káliumfoszfát, a gabonakeményítő, a gumiarábikum, a sztearinsav és más, ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyszerészeti készítmény lehet szilárd formált alak, mint például tabletta, labdacs, kapszula vagy kúp; vagy folyadék formált alak, mint például oldat, szuszperzió vagy emulzió. Továbbá a parenteráiis adagolás esetében a készítmény lehet injekció formájú.

Mint korábban leírtuk, az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős vérnyomáscsökkentő 5

-5193865 hatással, erős agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással és erős vérlemez-aggregációt inhibiáló hatással rendelkeznek. Ennélfogva az (1) általános képletü vegyüieteket magas vérnyomás, agyér-betegségek, mint agyér- 5 görcs vagy agyérinfarktus és szívbetegségek, mint angina-pectoris, arritmia vagy koronájér vagy szívinfarktus kezelésére, a betegség állapotának javítására, illetve megelőző kezelésére alkalmazhatjuk melegvérű állatok, 10 beleértve az embert is, esetében. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek erősebb és hosszabb ideig fennmaradó hatást (vérnyomáscsökkentő, agyér- és szívkoszorúér-tágító hatást) 15 mutatnak, és ugyanakkor kisebb a toxicitásuk, mint a 3,562,257 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban leírt

7-kIór-származéknak (például a (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2- (dimetil-ami- 20 no)-etil] -7-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-ónnak), a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek sokkal hatékonyabb vérnyomáscsökkentők, agyér- vagy szívkoszorúér-tágító szerek, 25 mint a fent említett 7-klór-származék. Az (I) általános képletü vegyületek vagy sóik alkalmazott terápiás dózisa függ az adagolás módjától, a beteg korától, súlyától és a betegség állapotától, különösen a betegség fajtájától. Általában azonban 0,05—10 mg/kg/ /nap dózisban, pontosabban orális adagolás esetében 0,5—10 mg/kg/nap dózisban, patenterális (például intravénás injekció) adagolás esetében 0,05—2 mg/kg/nap dózisban 35 alkalmazzuk.

A leírásban használt „treo“ elnevezés alatt azt értjük, hogy az -OH és a 2-amino-5-klór-feniltio- vagy 2-nitro-5-klór-feniltio-csoportok, amelyek a propionsav 2- és 3-helyzeté- 40 ben találhatók, tre.o-típusú konfigurációjúak (azaz a Fischer projekciós képletben a két csoport a központi kötés ellentétes oldalán helyezkedik el).

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport, „kis szénatomszámú alkanoilcsoport és „kis szénatomszámú alkil-karbonsav elnevezés alatt 1—5 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, 2—6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoportokat, és 2—6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alifás karbonsavakat értünk.

A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módját az alábbiakban ismertetjük.

1. Kísérlet (Vérnyomáscsökkentő hatás)

A vizsgált vegyületet (dózis: 30 mg/kg) vízben oldva vagy szuszpendálva orálisan adagoltuk spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR). Ezeket három patkányból álló csoportokban alkalmaztuk, és előzetesen éjszakán át éheztettük. A szisztolés vérnyomást mértük a patkányokban, a vérbőségkövető méréstechnika alkalmazása segítségével (Journal of Laboratory and Clinical Medicine 78 (1971), 957). A vizsgált vegyület vérnyomáscsökkentő hatását az adagolás után egy vagy négy órával értékeltük. Ez “ értékelésü, amennyiben a vérnyomás csökkenése kisebb, mint 10 Hgmm, „ + “ értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 0 Hgmm-nél nagyobb, de 20 Hgmm-nél kisebb, „ ++“ értékelésü, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 20 Hgmm-nél nagyobb, de 40 Hgmm-nél kisebb, „ + + + “ értékelésü, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 40 Hgmmnél nagyobb, de 60 Hgmm-nél kisebb, és „ + + + + “ értékelésü, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 60 Hgmm-nél nagyobb.

A kísérlet eredményeit az I. táblázatban foglaltuk össze.

I, Táblázat

Vérnyomáscsökkentő hatás Az adagolás után eltelt idő óra 2 óra (a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino) -etilj -8-klór-2,3-dihidro-1, 5-benzotiazepin-4(51I)-on-ma^eát ++++ ++++ (+J-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-^-(dimetil-amino) -etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid ++ ++++

-6193865

I. Táblázat (folytatás)

Vérnyomáscsökkentő hatás

Az adagolás után eltelt idő óra 2 óra (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etilJ-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid +++ +++ (Ismert vegyület) (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2—(dimetil-amino) -etil] -7-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid - ++

2. Kísérlet (Agyértágító hatás)

10—20 kg-os, hím kutyákat érzéstelenítettünk nátrium-pentobarbital (30 mg/kg, intravénás injekció) segítségével. A gerinc-artéria véráramát mértük folyamatosan, elektromágneses áramlásmérő segítségével, miközben a lélegzést mesterségesen tartottuk fenn.

A vizsgált vegyületet 5%-os, vizes glükóz-oldatban oldva a gerinc-artériába injektáltuk. A vegyület agyértágító hatását a papaverin hatására vonatkoztatott arányban becsültük, amelyet a vegyület és a papaverin dózis-válasz-görbéjéből számítottunk.

A kísérlet eredményeit a 2. táblázatban adjuk meg.

II. T á b 1 á z a t

Vizsgált vegyület

Agyértágító hatás (hatás arány) (A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (+)-cisz-2-(4-metoxi-f en.il) -3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid 25 (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniloxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát 23,7 (Ismert vegyület) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid 5 (Pozitív kontroll)

Papaverin 1

-7193865

3. Kísérlet

20—24 kg-os (egy-egy csoportban 2 állat) hím kutyákat érzéstelenítettünk (35 mg/kg, intravénás injekció) nátrium-pentabarbital segítségével. A gerinc-artéria véráramát mér- 5 tűk folyamatosan, elektromágneses áramlásmérő segítségével, miközben a lélegzést mesterségesen tartottuk fenn. Valamely vizsgálandó anyag (például (-(-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8- ¹θ -klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidroklorid) fiziológiás sóoldatban készített oldatát 200 mikrogramm/kg dózisban a combérbe injektáltuk. Az agyértágító hatást a gerincartéria véráramának növekedése (Ami/ 15 perc) értékében adtuk meg, amelyet úgy kaptunk, hogy közvetlenül a vizsgált vegyület beadagolása előtt mért véráramot levontuk az adott időben a beadagolás után mért véráramból.

Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze.

III. Táblázat

A vizsgált vegyület A gerincartéria beadagolása után véráramának növeeltelt idő (perc) kedése (óml/perc)

58

53

52

38

21

14

4. Kísérlet (szívkoszorúér-tágító hatás)

Izolált tengerimalacszív (körülbelül

280 g-os) szívkoszorúér véráramára kifejtett .hatást vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében Langendorff módszere szerint. Az izolált szíven 2% fibrinmentesített nyúlvért tartalmazó Locke-Ringer-oldatot vezettünk át (perfúzió segítségével), amelyet 30°C-on 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel telítettünk. A perfúzió nyomását 40 cm/víz értéken tartottuk. A vizsgált vegyület 5%-os, vizes glükóz-oldatban készült oldatát injektáltuk a perfúziós oldatba 0,1 ml/szív térfogat mennyiségben. A perfúziós kimenő menynyiségét mértük ezután cseppszámláló segítségével.

A vizsgált vegyület szívkoszorúér-tágító hatása „ + amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése kisebb, mint 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/szív dózis esetében; amennyiben a szívkoszorúér-véráram növe25 kedése nem kevesebb, mint 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/szív dózis esetében; „ + + amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kevesebb, mint 0,5 ml/perc, 30 mikrogramm/szív dózis esetében, és „ + + + “, amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kisebb, mint 0,5 ml/perc 10 mikrogramm/szív dózis esetében.

Az eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze.

IV, T á b 1 á z a t

Vizsgált vegyület Szívkoszorúér-tágító hatás

(A találmány szerinti eljárással előállított vegyület) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etilj-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (511) -on-hidroklorid	+++
( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-
-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5Η)-on-hidroklorid	+++
» ( + )-cisz-2-(4~metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-propil-amino)-etilj-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát	+++
Pozitív kontroll:
Papaverin	+

-8193865

16

5. Kísérlet (Vérlemez-aggregációt inhibiáló hatás)

Hím, Sprague-Dawley, éterrel érzéstelenített patkányok hasi aortájából vért vettünk. Kilenc térfogatrész patkányvért egy térfogat- 5 rész vizes trinátrium-cítrát-oldattal elegyítettünk, és az elegyet centrifugáltuk. így vérlemezben gazdag plazmát (PRP“) kaptunk az oldat felülúszójaként. Az alsó réteget továbbcentrifugáltuk, és felülúszóként egy 10 vérlemezben szegény plazmát (,,PPP“) kaptunk. A PRP plazma vérlemez koncentrációját a PPP plazma segítségével 0,8X10⁶/mm³értékre állítottuk be. Ezután 200 μΐ hígított PRP és 25 μΐ vizsgált vegyület elegyét, 15 amelynek végkoncentrációja 100 mikrogramm/ml volt, 2 percen át 37°C-on kevertünk, majd 25 μΐ kollagén oldatot (Biochim,

Biophys. Acta, 186, 254 (1969)) fadtunk hozzá. A vérlemez-aggregációt Born módszerével (Natúré, 194, 927 (1962)) határoztuk meg, és ebből a vérlemez-aggregáció-inhibiálás %-át számítottuk. A vizsgált vegyület vérlemez-aggregációt inhibiáló hatása amennyiben a vegyület kisebb, mint 10% vérlemez-aggregáció-inhibiálást mutat, „ + “, amennyiben a vizsgált vegyület 10%-nál nem kisebb vérlemez-aggregációt inhibiáló hatást mutat, de hatása kisebb, mint az acetil-szalicilsav (100 mikrogramm/ml) által kifejtett hatás; vagy „ + + “, amennyiben a vizsgált vegyület vérlemez-aggregációt inhibiáló hatása legalább olyan erős, mint az acetil-szalicilsavé (100 mikrogramm/ml).

A kísérlet eredményeit az V. táblázatban foglaltuk össze.

V. Táblázat
Vizsgált vegyület	Vérlemez-aggregációt inhibiáló hatás
(A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid	í ++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3~hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát	++
(±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-£2-(N-metil-N-propil-amino)-etilJ-8-klór-2,3-dihidro-1,5-berzotiazepin-4(5H)-on-oxalát	++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-{_2-(dietil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazep in-4(5H)-on-oxalá t	++
(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3~propionil-oxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H) -on-oxalát	++

1. példa

6,8 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 3,02 g 2-(dimetil-amino)-etil-klo- θθ rid-hidroklorid, 6,1 g kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyét 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Miután a reakció lejátszódott, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és etanollal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és az egyesített oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát-hexán-oldószer-elegyből átkristályosítjuk, 7,13 g ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -8-kló r-2,3-dihid ro- l,5-benzotiazepin-4(5H) -ont kapunk, tűs kristályos anyagként.

Op.: 122—124°C (bomlik).

[a|p° = +144,6° (c=0,85, metanol).

-9193865

0x3 lát*

Op.: 201—203°C (bomlik), (kloroform- etanol- éter-oldószer-elegyből átkristályosítva) .

[a]²⁰ = +78,4° (c=0,74, dimetil-formamid).

2. példa

6,4 g (—)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-k!ór-2,3-dihidro -1,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 3,0 g 2-(dimetil-amino)-etilklorid-hidroklorid, 5,8 g kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyét reagáltatjuk az I. példa eljárása szerint. A kapott nyersterméket etil-acetát-hexán-oldószer-elegyből átkristályosítjuk és 6,93 g (—)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont kapunk, színtelen, tűs, kristályos anyagként.

Op.: 121 —123°C (bomlik).

[_a]2° = —142,7° (c=l,04, metanol).

Oxalát:

Op.: 202—204°C (bomlik), (kloroform-etanol-éter-oldószer-elegyből átkristályosítva).

[a]²⁰ = —78,4° (c=0,88, dimetil-formamid).

3. példa

6,72 g (±) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2,58 g kálium-hidroxid és 90 ml dimetil-szulfoxid elegyét keverjük egy órán át szobahőmérsékleten. Ezután 3,16 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot adunk az elegyhez és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd a kristályos anyagot tömény sósavban oldjuk. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot sósavas sóvá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 6,65 g (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-5- [2- (dimetilamino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotia zepin-4 - (5H) -on-hidrokloridot kapunk. A terméket kloroform-etanol-éter-oldószer-elegyből átkristályosítjuk és prizmás, kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 136—139°C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₃O₃N₂CSl.HCl.l/2H₂O képlet alapján:

számított: C: 53,96, H: 5,82, N:5,99, Cl: 15,17; talált: C: 53,61, H: 5,94, N: 6,00, Cl: 15,31 %

4. példa g (±) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont és 1,7 g 2-(N-metil-N-etil-amino) -etilklorid-hidrokloridot reagáltatunk a 3. példa eljárása szerint. A terméket, hidrokloriddá alakítjuk és etanol-éter-oldószer-elegyből át10 kristályosítjuk. 3,1 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-^fenil) -3-hidroxi-5- [2- (N-metil-N-etil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-hidrokloridot kapunk, színtelen, tűs kristályként.

Op.: 132—135°C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₁H₂₅O₃N₂CS1.HC1.1/2H₂O képlet alapján:

számított: C: 54,07, H: 5,84, N: 6,01, Cl: 15,20, talált: C: 54,32; H: 5,88, N: 5,76, Cl: 15,31 %

5. példa g (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont és 1,13 g 2-(N-metil-N-propil-amino)-etilklorid-hidrokloridot reagáltatunk egymással a 3. példa eljárása szerint, majd a terméket hidrobromiddá alakítjuk és etanol-éter-ol dószer-elegy bői át kristályosít juk. 2,1 g színtelen, prizmás, kristályos (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-5- [2- (N-metil-N- propil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrobromidot kapunk.

Op.: 82—83°C (bomlik).

6. példa

3,4 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-ben zotiazepin4(5H)-ont, 1,5 g 2-(dimetil-amino)-etilklo•id-hidrokloridot, 3,23 g kálium-karbonátot és 80 ml acetont reagáltatunk az 1. példa eljárása szerint. A terméket sósavas sóvá alakítjuk és aceton-etanol-oldószer-elegyből átkristályosítjuk. 3,75 g ( + )-cisz-2-(4-metaxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4- (5H)-on-hidroklorid hemihidrátot kapunk. Op.: 127—131°C (bomlik).

[a]^ = +92,4° (c = 0,81, etanol).

Maleát:

tűs kristály (átkristályosítva etanolból). Op.: 158— 160°C.

[a]p = +75,4° (c=l,0, metanol).

Fumarát:

tűs kristály (átkristályosítva etanol/éter elegyből).

Op.: 199—201°C (bomlik).

Metánszulfonát:

prizmás kristály (átkristályosítva etanol/éter elegyből).

Op.: 147—149°C.

Elemanalízis a C₂₃H₂₉O₇N₂S₂C1.H₂O képlet alapján:

számított: C 49,05, H: 5,55, N: 4,62, S: 11,38, Cl: 6,29;

talált: C: 48,88, H: 5,42, N: 5,03, S: 11,38,

Cl: 6,38%.

7. példa

3,2 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 1,46 g 2-(dimetil-amino)-etilklorid-hidrokloridot, 3 g kálium-karbonátot és 75 ml acetont reagáltatunk az 1. példa eljárása

-10193865 szerint. A terméket sósavas sóvá alakítjuk és kloroform-etanol-éter-oldószer-elegyből átkristályosítjuk. 3,4 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- {2-(dimetil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk.

Op.: 159—161°C.

8. példa g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont, 0,5 g 2-(N-metil-N-etil-amino)-etilklorid-hidrokloridot, 0,95 g kálium-karbonátot és 20 ml acetont reagáltatunk az 1. példa eljárása szerint. A terméket sósavas sóvá alakítjuk és kloroform-etanol-éter-oldószer-elegyből átkrístályosítjuk. 1,03 g (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- (2- (N-metil-N-etil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H) -on-hidrokloridot kapunk. Op.: 229—232°C (bomlik).

9. példa g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 0,55 g 2-(N-metil-N-propil-amino)-etilklorid-hidrokloridot, 0,95 g kálium-karbonátot és 20 ml acetont reagáltatunk az 1. példa eljárása szerint. A terméket oxaláttá alakítjuk és kloroform-etanol-oldószer-elegyből átkrístályosítjuk. 1,1 g színtelen, tűs, kristályos (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2- (N-metil-N-propil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-oxalátot kapunk.

Op.: 197—198°C (bomlik).

10. példa

2,5 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 1,3 g 2-(N-metil-N-etil-amino)-etilklorid-hidroklorid, 3,01 g kálium-karbonát és 35 ml aceton elegyét 21 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot perkloráttá alakítjuk és etanolból átkrístályosítjuk. 3,24 g ( + ) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-híd roxi-5- [2- (N-metil-N-etil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro- 1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-perklorátot kapunk.

Op.: 197—201°C.

[a]p = +80,6° (c=0,5, metanol).

11. példa

1,01 g ( + ) -cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 0,57 g 2-(dietil-amino)-etilklorid-hidroklorídot, 1,24 g kálium-karbonátot és 30 ml acetont reagáltatunk a 10. példa eljárása szerint. A terméket fumaráttá alakítjuk és etanolból átkrístályosítjuk. 1,22 g ( + ) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-híd roxi-5- [2- (dietil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepín-4- (5H) -on-fumarátot kapunk. Op.: 146—147,5°C.

[a]p = +91,0° (c=l,0, metanol).

12—18. példa

Az 1., 3. vagy 10. példa szerinti eljárás alkalmazásával az alábbi vegyületek állíthatók elő:

(12) (—)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -8-klór-2,3-di'hidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on - hid roklorid-hemihidrát,

Op.: 128—132°C (bomlik) (átkristályosítás acetonból) [a|²⁰ = —93,3° (c=0,872, etanol);

(13) ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2-(N-metil-N-etil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotíazepin-4 (5H) -on-L-tartarát,

Op.: 128—133°C (bomlik) (átkristályosítás etanolból), [a]^° = +84,0° (c=l,0, metanol);

(14) ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dietil-amino-etil] -8-kíór-2,3-dihidro- 1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on ,oxa Iá t,

Op : 183—184,5°C (bomlik) (átkristályosítás etanolból), [a] a® = +86,6° (c=l,0, metanol);

(15) ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-formiloxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-ben zotiazepin-4(5H)-on-oxalát,

Op.: 180—183°C (bomlik) (átkristályosítás etanol/éter elegyből) , [^ali>⁰— +117,8° (c=l,0, dimetil-formamid);

(16) ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniioxi-5- [2-dimeti 1-am ino) - eti 11 -8- klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5iI) on-oxalát,

Op. 130°C (bomlik) (átkristályosítás aceton ból), [a]i® = +85,82° (c=l, dimetil-formamid);

(17) ( + ) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) - 3- (n-butiriloxi)-5- ]2-(dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-oxalát;

Op.: 140—142°C (átkristályosítás etanolból), [cc]™ = +61,28° (c = 0,320, metanol);

(18) ( + ) -cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3- (n-valeriloxi) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-oxalát,

Op.: 167—169°C (átkristályosítás etanolból), [ctg® = +56,4° (c = 0,328, metanol).

A KIINDULÁSI ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA

1. Előállítás

20,3 g 2-amino-5-klór-tiofenol és ,26,4 g metil-(±)-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát elegyét 16 órán át, argon-atmoszférában, 160°C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és etanolt adunk hozzá. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük és etanollal mossuk. 11,3 g (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-k 1 ór-2,3-dihidro-1 5-benzotiazepin-4 (5H) -ont kapunk.

Op.: 230—232°C.

A terméket dimetil-formamidból átkristályosítjuk, és tűs, kristályos anyagot kapunk; op.: 230—232°C.

-11193865

Az etanolos anyalúgot vákuumban szárazni pároljuk, és a maradékot etil-acetátban idjuk. Az oldatot 10%-os sósavval, vízzel, lített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-olJattal, majd ismét vízzel mossuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk (eluens: kloroform). 0,8 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont (cisz-izjomer) 1,5 g (±)-transz -2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont (transz izomer) kapunk.

Cisz izomer:

Op.: 230—232°C.

Transz izomer:

Tűs, kristályos anyag, etil-acetát-hexán-oldószer-elegyből átkristályosítva.

Op.: 183—185°C.

2. Előállítás (1) 63,1 g 2-amino-5-klór-tiofenol, 90,4 g metil - (±) - transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidát és 600 ml toluol elegyét 40 órán át 65— 70°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük. 71,7 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-f enil tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionátot kapunk.

Op.: 131 —132°C.

A terméket etil-acetát-hexán-oldószer-elegyből átkristályositjuk és tűs, kristályos anyagot kapunk;

op.: 131 —132°C.

(2) 23,5 g metil-( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionát, 150 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat és 150 ml metanol elegyét 2 órán át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután híg sósavval a reakcióelegy pH-értékét 4-re állítjuk be, és a kiváló csapadékot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk és etanol-dimetil-formamid-oldószer-elegyből átkristályosítjuk. 17,5 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat kapunk. Tűs, kristályos anyag;

op.: 189—191°C (bomlik).

(3) 2 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feni Itio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav és 150 ml xilol elegyét 25 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a ke-’ letkező vizet vízelválasztó feltét segítségével eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A terméket dimetil-formamidból átkristályosítjuk, 1,6 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-ont kapunk.

Op.: 230—232°C.

3. Előállítás

450 mg metil^: (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionátot oldunk 1,5 ml dimetil-szulfoxidban, és az oldatot 15°C alatti hőmérsékleten 3 ml dimetil-szulfoxidból és 103 mg 60%-os, olajos 12 szuszpenziójú nátrium-hidridből előállított metil-szulfinil-karbanion-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 mg ecetsav és jég elegyére öntjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd dimetil-formamidból átkristályositjuk. 300 mg (±) -cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont kapunk.

A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek a 2-(3) előállításban kapott anyagéval.

4. Előállítás (1) 30,5 g L- (p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-hidrokloridot oldunk 600 ml metanolban, és 7,85 g kálium-hidroxid 150 ml metanolban készült oldatát adjuk ehhez az oldathoz. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrlethez 24,7 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav 900 ml, etanolban készült oldatát adjuk, és az elegyet 60°C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 500 ml etanotban oldjuk, és az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk (az anyalúgot a továbbiakban „I anyalúgnak nevezzük). Az így kapott kristályos anyagot etanolból újra átkristályositjuk. 14,3 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-L- (p-h id roxi-feni 1) -glicin-metilészter-sót kapunk. Op.: 169—172°C (bomlik).

[a]® = +316,7° (c= 1,14, dimetil-formamid).

Az így kapott (14,3 g) terméket 10%-os sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a vizes elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 7,8 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

Op.: 173—175°C (bomlik).

[a]²,⁰ = +325,0° (c = 0,73, nNaOH).

A kapott I anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10%-os sósav segítségével megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük. A kapott kristályos anyag (15,5 g), 4,92 g kálium-hidroxid és 19,1 g D- (p-hidroxi-fenil )-glicin-metilészter-hidroklorid elegyét a fent leírt módon reagáltatjuk, 13,9 g (—)-treo-2-hidroxi-3- (2-amino-5-klór-fenil tio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-D- (p-hidroxi-fenil) -glicin-metilészter-sót kapunk.

Op.: 168— 171°C (bomlik).

[^α1τ> = 316,5° (c=l,342, dimetil-formarrid).

A kapott (13,9 g) terméket 10%-os sósavval a fenti módszer szerint szabad sav formájúvá alakítjuk. 7,3 g (—)-treo-2-hidroxi-3- (2-am ino-5-klór-fenil tio) -3- (4-met oxi- fenil) -propionsavat kapunk.

-12193865

Op.: 172— 174°C (bomlik).

[a] 20 = —323,4° (c = 0,93, nNaOH).

(2—a) 10 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsav és 600 ml xilol elegyét 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk.

Ezután lehűtjük, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. 6,9 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.

Op.: 236—239°C (bomlik).

[ex]® = +92,1° (c=l,02, dimetil-formamid). ('2—a) 9 g (— )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav és 500 ml xilol elegyét a (2—a) pontban leírt módon reagáltatjuk, és 6,5 g (—)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont állítunk elő.

Op.: 235—237°C (bomlik).

[a]£° = —92,0° (c=l,06, dimetil-formamid).

5. Előállítás (1—a) 19,75 g 2-nitro-5-klór-tiofenolt és 27,6 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot 200 ml toluolban szuszpendálunk, és 500 mg cinkacetát-dihidrátot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz izopropil-étert adunk, és a szilárd anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel, majd izopropil-éterrel mossuk, ezután benzol-izopropil-éter-oldószer-elegyből átkristályosítjuk.

27,66 g tűs, kristályos metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk.

Op.: 141 —143°C.

(1—b) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenoI, 2,38 g metil- (±) -transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidát, 17 ml toluol és 0,05 ml ón (II) klorid elegyét az (1—a) pontban leírt eljárás szerint reagáltatjuk. 2,21 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionátot kapunk.

Op.: 141 — 143°C.

(1- c) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2,38 g metil - (±) -transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidát, 17 ml toluol és 30 mg ón (II)klorid elegyét reagáltatjuk az (1—a) pontban leírt eljárás szerint és 1,933 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk.

Op.: 141 — 143°C.

(1—d) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2,38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 20 ml toluol és 0,05 ml ón(II) oktilát elegyét reagáltatjuk az (1—a) pont eljárása szerint, és 2,14 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-fenHtio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionátot állítunk elő.

Op.: 141 —143°C.

(2) 22,0 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionát, 120 ml 10%-os nátrium-hidroxid, és 400 ml metanol elegyét 5 órán át szo24 bahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 17,49 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór- fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propion savat kapunk, lemezes, kristályos anyagként.

Op.: 179—182°C.

(3) 350 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat 5 ml etanol és 5 ml ecetsav elegyében oldunk, majd 40 mg 10% palládium-tartalmú aktív szénre felvitt palládium-katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten, hidrogéngáz-atmoszférában rázatjuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dimetil-formamid-etanol-oldószer-elegyből átkristályosítjuk. 269 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat kapunk.

A termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak a 2-(2) előállításban kapott anyagéval.

6. Előállítás (1) 8,04 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-k!ór-fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat oldunk 110 ml metanolban, és 3,85 g L-lizin-hidrokloridot adunk az oldathoz. Az elegyhez jeges hűtés közben 21 ml 1 n metanolos kálium-hidgroxid-oldatot adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kivált kristályos anyagot leszűrjük (a kapott anyalúgot I anyalúgnak nevezzük a továbbiakban).

A kristályos anyagot (10,56 g) háromszor átkristályosítjuk dimetil-formamid-víz-oldószer-elegyből (1:1); (az itt kapott anyalúgokat a továbbiakban II anyalúgnak nevezzük). 4,29 g ( + ) -treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-fenil) - propionsav-L-lizinsót kapunk.

Op.: 244—246°C (bomlik).

A fent kapott terméket (4,29 g) vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót híg sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 3,36 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat kapunk.

Op.: 93—97°C.

[a]“ = +138,7° (c = 0,623, kloroform). Elemanalízis a C₁₆H₁₄O₆NSC1.C₃H₇OH képlet alapján:

számított: C: 51,41, H: 4,99, N: 3,16, S: 7,22, Cl: 7,99;

talált: C: 51,25, H: 4,81, N: 3,30, S: 7,21,

Cl: 7,87%.

A kapott I és II anyalúgokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos kiváló csapadékot leszűrjük és etanol-víz (1:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk. 3,61 g (—)13

-13193865

-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-L-lizin-sót kapunk.

Op.: 229—231 °C (bomlik).

A kapott sót (3,61 g) szabad sav formává alakítjuk híg sósav segítségével, és a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 2,80 g (—) -treo-2-hidroxi-3- (2-nitr ο-5-klór-feni 11 io) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

Op.: 92_97°C.

[a]£° = —120,2° (c=0,323, kloroform). Elemanalízis a C|₆H₁₄O₆NSC1.C₃H₇OH képlet alapján:

számított: C: 51,41, H: 4,99, N: 3,16, S: 7,22, Cl: 7,99;

talált: C: 51,12, H: 4,64, N: 3,68, S: 7,63,

Cl: 8,32.

(2—a) 362 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat reagáltatunk az 5- (3) előállítás eljárása szerint, és a nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 301 mg (-j-)-treo-2-hidroxi-3- (2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek a 4-(1) előállításban kapott anyagéval.

(2-b) 350 mg (—)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsavat reagáltatunk az 5- (3)felőállítás eljárása szerint, és a nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 260 mg (—)-treo-2-hidroxi-3- (2-amino-5-klór-fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek a 4-(1) előállításban kapott termékével.

7. Előállítás

1,87 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont oldunk 10 ml piridinben, és 0,52 g acetil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. Az elegyet 1 órát át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyhez kloroformot adunk, és az így kapott keveréket 10%-os sósavval mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformból átkristályosítjuk, és így színtelen, tűs, kristályos anyagként 1,4 g (±) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-8-klór-2,3-d ihid ro-1,5-berizotiazepin-4 (5H) -ont kapunk.

Op.: 220—223°C.

8. Előállítás g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H) -ont, 0,77 g acetil-kloridot és 20 ml piridint reagáltatunk a 7. előállítás eljárása szerint. A nyersterméket éter-hexán-oldószer-elegyből átkristályosítjuk és színtelen, tűs, kristályos anyagként 1,6 g (+)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.

Op.: 120—122°C.

[a]p° = +58,7° (c=l,0, metanol).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 8-klór-l,5benzotiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy R⁴COáltalános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,

R² és R³ mindegyikének jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol

R¹ jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R² és R³ jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, kondenzálunk, és kívánt esetben a kapott (I). képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1984.01.14.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy valerilcsoport, és R² és R³ mindegyikének jelentése 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

Elsőbbsége: 1984.01.14.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, formil-, acetil- vagy propionilcsoport, és R² és R³ mindegyikének jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R¹ hidrogénatom, és R²és R³ metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R¹ jelentése formil-, acetilvagy propionilcsoport, és R² és R³ jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R¹ jelentése acetil- vagy propionilcsoport, és R² metilcsoport, valamint R³ metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve,

-14193865 hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.)
7. .A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógy- 5 szerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R¹ jelentése acetil- vagy propionilcsoport, R² és R³ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 10 (Elsőbbsége: 1983.06.03.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik ^5 előállítására, ahol R¹ acetilcsoport, R² metilcsoport, R³ metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.) 20
9. A 8. igénypont szerinti eljárás a ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dime28 til-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.)
10. A 8. igénypont szerinti eljárás a ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-(N-metil-N-etil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.)
11. A 6. igénypont szerinti eljárás a ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-propioniloxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1983.06.03.)