JPH088879B2 - 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 - Google Patents

光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法

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JPH088879B2
JPH088879B2 JP2238421A JP23842190A JPH088879B2 JP H088879 B2 JPH088879 B2 JP H088879B2 JP 2238421 A JP2238421 A JP 2238421A JP 23842190 A JP23842190 A JP 23842190A JP H088879 B2 JPH088879 B2 JP H088879B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は（2S,3R）型３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物の新規製法に関する。
〔従来の技術〕
（2S,3R）型３−フェニルグリシッド酸エステル類化
合物は、冠血管拡張作用或いは血小板凝集抑制作用を有
する1,5−ベンゾチアゼピン誘導体（特開昭60−20287
1）及びその他各種医薬化合物の合成中間体として重要
な化合物である。従来、この（2S,3R）型化合物の製法
としては、トランス−３−（４−メトキシフェニル）グ
リシッド酸メチルエステルのラセミ体を加水分解して対
応するカルボン酸とし、このカルボン酸を光学活性アミ
ン類で光学分割した後、エステル化して、（2S,3R）−
３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエス
テルを得る方法（特開昭60−13775、同60−613776）が
知られている。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかしながら、上記方法は工程数が多く、また生成物
である光学活性３−（４−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸メチルエステルが純度の低い油状物としてしか得ら
れないという難点があった。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、かかる難点を解決すべく鋭意研究を重
ねた結果、ミクロコッカス属などの微生物に、（2R,3
S）型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物を特
異的に不斉加水分解せしめる能力があることを見出し、
本発明を完成した。
すなわち、本発明によれば、光学活性（2S,3R）−３
−フェニルグリシッド酸エステル類化合物は、一般式 （但し、環Ａは置換基を有することもあるフェニル基、
Ｒはエステル残基を示す。） で示されるラセミ型３−フェニルグリシッド酸エステル
類化合物に、（2R,3S）型３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物を不斉加水分解をする能力を有する微生
物の培養液、菌体又は菌体処理物を作用させて、（2R,3
S）型光学活性体を加水分解した後、反応液より（2S,3
R）型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物を分
離・採取して製造することができる。
本発明方法は、一般式〔Ｉ〕で示されるグリシッド酸
エステルが、環Ａに低級アルキル基、低級アルコキシ基
及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有するか又は有
しない、いずれの場合にも、同様に実施できる。そのよ
うな置換基としては、例えば４位におけるメチル基、メ
トキシ基又はクロロ原子などがある。エステル残基Ｒと
しては、通常、低級アルキル基が好ましく、例えばメチ
ル基、エチル基、イソプロピル基又はｔ−ブチル基があ
げられる。
本発明において、原料化合物であるラセミ型３−フェ
ニルグリシッド酸エステル類化合物［Ｉ］としては、
（2S,3R）体および（2R,3S）体を等量含むものだけでな
く、これら光学活性体を共に含むものであればいずれも
用いることができる。
本発明に使用しうる微生物としては、（2R,3S）型３
−フェニルグリシッド酸エステル類化合物［Ｉ］を不斉
加水分解する能力を有する微生物であればよく、例えば
このような能力を有する細菌、酵母、カビ、放線菌等の
微生物を好適に使用することができる。具体的には、ミ
クロコッカス属、アグロバクテリウム属、コリネバクテ
リウム属、マイクロバクテリウム属、シュードモナス
属、リゾビウム属、バチルス属、ブレビバクテリウム
属、シトロバクター属に属する細菌、キャンディダ属、
デバリオミセス属、ハンセニアスポラ属、ハンセニュラ
属、ピチア属、ロドスポリディウム属、シゾサッカロミ
セス属、スポロボロミセス属、クロエケラ属、ロドトル
ラ属、サッカロマイコプシス属、トルラスポラ属、トリ
ゴノプシス属に属する酵母、アブシディア属、アスペル
ギルス属に属するカビ、ストレプトミセス属に属する放
線菌があげられる。かかる微生物の具体例としては、例
えばミクロコッカス ユリエ（Micrococcus ureae）IAM
1010（FERM BP−2996）、アグロバクテリウム ラジオ
バクター（Agrobacterium radiobacter）IAM 1526、同I
FO 13259、コリネバクテリウム ムリセプチカム（Cory
nebacterium murisepticum）ATCC 21374、マイクロバク
テリウム エスピー（Microbacterium sp.）ATCC 2137
6、シュウドモナス ダキュネ（Pseudomonas dacunha
e）IAM 1199、シュウドモナス ゲリディコーラ（Pseud
omonas gelidicola）OUT 8116、シュウドモナス フル
オレッセンス（Pseudomonas fluorescens）IAM 1219、
同IAM 1236、シュウドモナス タエトロレンス（Pseudo
monas taetrolens）IFO 3460、シュウドモナス オバリ
ス（Pseudomonas ovalis）IAM 1002、同IAM 1177、シュ
ウドモナス プチダ（Pseudomonas putida）IAM 1512、
同FERM P−3505、リゾビウム メリロッテ（Rhizobium
meliloti）IFO 13336、バチルス サブチリス（Bacillu
s subtillis）OUT 8234、ブレビバクテリウム ヘルボ
ラム（Brevibacterium halvolum）IAM 1637、ブレビバ
クテリウム インペリアレ（Brevibacterium imperial
e）IAM 1654、シトロバクター フロンディ（Citrobact
er Freundii）ATCC 8090、キャンディダ ボイディニ
（Candida boidinii）IFO 10240、キャンディダ グリ
アモンディー（Candida guilliermondii）IFO 0566、キ
ャンディダ メリニー（Candida melinii）IFO 0747、
キャンディダ ルゴサ（Candida rugosa）ATCC 10571,
同IFO 0591、キャンディダ スクシフィラ（Candida su
cciphila）IFO 1911、キャンディダ トロピカリス（Ca
ndida tropicalis）IFO 1400、キャンディダ ユティリ
ス（Candidautilis）IFO 0626、同IFO 1086、デバリオ
ミセス ハンセニー バル ファブリ（Debaryomyces h
ansenii var.fabryi）IFO 0015、デバリオミセス ネパ
レンシス（Debaryomyces nepalensis）IFO 0039、ハン
セニアスポラ バルビエンシス（Hanseniaspora valbye
nsis）IFO 0015、ハンセニュラ ポリモアファ（Hansen
ula polymorpha）IFO 1024、ハンセニュラ サツルナス
（Hansenula saturnus）HUT 7087、ピチア ファリノー
サ（Pichia farinosa）IFO 0607、ピチア パストリス
（Pichia pastoris）IFO 0948,同IFO 1013,同IAM 1226
7、ピチア ウイカーハミー（Pichia wickerhamii）IFO
1278、ロドスポリディウム トルロイデス（Rhodospor
idium toruloides）IFO 0559、シゾサッカロミセス ポ
ンベ（Schizosaccharomyces pombe）IFO 0358、スポロ
ボロミセス グラシリス（Sporobolomyces gracillis）
IFO 1033、クロエケラ コルティシス（Kloeckera cort
icis）IFO 0633、ロドトルラ ミヌタ（Rhodotorula mi
nuta）OUT 6153、ロドトルラ ルブラ（Rhodotorula ru
bra）OUT 6158、トルラスポラ デルブルエキー（Torul
aspora delbrueckii）IFO 0422、サッカロマイコプシス
カプスラリス（Saccharomycopsis capsularis）IFO 0
672、キャンディダ サイトアナ（candida saitoana）I
FO 0768、キャンディダ グラブラータ（candida glabr
ata）IFO 0005、トリゴノプシス バリアビリス（Trigo
nopsis variabilis）IFO 0671、アブシディア グラウ
カ バル パラドキサ（Absidia glauca var.paradox
a）IFO 4007、アスペルギルス フラバス（Aspergillus
flavus）IFO 5839、アスペルギルス オリゼ（Aspergi
llus oryzae）IFO 5710、ストレプトミセス グリセウ
ス サブスプ グリセウス（Streptomyces griseus sub
sp.griseus）IFO 3430,同IFO 3355、ストレプトミセス
ラベンデュラー サブスプ ラベンデュラー（Strept
omyces lavendulae subsp.lavendulae）IFO 3361、同IF
O 3415、同IFO 3146などがある。これらは、野生株、変
異株であってもよく、更にはこれらの微生物から、遺伝
子組換え、細胞融合などの生物工学的手法により誘導さ
れるものであってもよい。
微生物を培養する培地としては、上記微生物が生育増
殖しうるものであればいずれの培地でもよい。例えば、
炭素源として、ブドウ糖、庶糖、糖蜜の如き糖類、フマ
ル酸やクエン酸の如き有機酸又はグリセロールの如きア
ルコール類等を0.4〜15％、窒素源として、硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウムの如き無機アンモニウム塩又
は尿素、或はペプトン、肉エキス、コーン・スティープ
・リカー、酵母エキス、カゼイン加水分解物などを0.3
〜2.0％の範囲で含有する培地を好適に用いることがで
きる。更に必要に応じて、燐酸塩、マグネシウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩等の無機塩、マンガン、亜鉛等
の金属イオンが適当量培地に存在してもよい。又、合成
培地を用いる場合には、必要に応じて、例えば、プロリ
ンやヒスチジン等のアミノ酸又はビオチンやチアミン等
を添加すると効果的である。更に、必要に応じて、植物
油、ラセミ型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合
物［Ｉ］および界面活性剤0.1〜2.0％を酸素誘導物質、
消泡剤として添加して酸素活性をあげることもできる。
これらの培地は、pH5〜７に調製して用いるのが好まし
い。
培養は、上記培地に微生物を接種後、常法によって実
施することができ、例えば振盪培養、通気攪拌培養、静
置培養、連続培養などのいずれの方法によっても行うこ
とがねきる。
培養条件は、培地の種類、培養法により適宜選択すれ
ばよく、上記微生物が増殖し、エステラーゼを生産でき
る条件であれば特に制限はない。通常は培養開始のpHを
５〜７に調製し、室温〜加温下、例えば20〜40℃で培養
することが望ましい。
又、かかる微生物菌体の処理物としては、上記微生物
菌体の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化
物、菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物、培
養上清などがあげられる。更に、本発明の微生物菌体或
は菌体処理物、例えばポリアクリルアミド法、含流多糖
ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、
寒天ゲル法等の公知の方法により固定化して使用するこ
ともできる。更に、菌体抽出物から公知の方法を組み合
わせて精製取得した酵素も使用することができる。
本発明にかかる不斉加水分解反応は、ラセミ型３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物［Ｉ］に微生物の
培養液、該培養絵から採取した菌体又は菌体処理物を接
触させることにより実施することができる。
基質濃度は概ね0.1〜80％、とりわけ20〜80％が好ま
しく、反応は常温ないし加温下、好ましくは10〜50℃、
とりわけ好ましくは20〜40℃で好適に進行する。また反
応に際しては、反応液のpHが４〜９、とりわけ５〜７と
なるように調整するのが好ましい。反応溶液としては、
水又は水−メタノール混液等の水性溶媒を使用すること
ができるが、基質の安定化の観点から反応は水または水
性溶媒と有機溶媒との二相溶媒系で実施することもでき
る。かかる有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレ
ン、四塩化炭素、ジクロロメタン、トリクロロエチレ
ン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチル
イソプロブチルケトン、イソオクタン、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、イソプロピルエーチル、アセトン、メチル
アルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、
ｔ−ブチルアルコールなどがあげられ、とりわけトルエ
ン、メチルイソブチルケトン、エタノール、四塩化炭素
が好ましい。また上記反応を界面活性剤の存在下に実施
すれば、反応時間の短縮や（2S,3R）型３−フェニルグ
リシッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕の収量増加をはかる
ことができる。かかる界面活性剤としては、臭化セチル
ピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシエチレンオクチルフ
ェニルエーテル等を用いることができる、その添加量は
反応液に対し、約0.001〜0.1％程度であるのが好まし
い。
かくして得られる加水分解反応液からの（2S,3R）型
３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕の単
離は常法にしたがって容易に実施することができる。例
えば加水分解反応を水−有機溶媒二相系で実施した場合
には（2R,3S）型３−フェニルグリシッド酸エステル類
化合物〔Ｉ〕は加水分解されて水層に移行し、反応を受
けない（2S,3R）型光学活性体は有機溶媒中に残存する
ので、有機溶媒層を分取し、減圧濃縮することにより
（2S,3R）型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合
物を結晶として採取することができる。また、加水分解
反応を水性溶媒中で実施した場合には、反応後トルエン
等の有機溶媒で抽出し、減圧濃縮することにより目的物
を得ることができる。
このようにして得られた（2S,3R）型３−フェニルグ
リシッド酸エステル類化合物は、例えば米国特許No.456
7175号及び4590188に記載されているような公知方法で
（−）−シス−２−（４′−メチルフェニル）−３−ア
セチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−８−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−４−（5H）−オンへ変換することができる。
上記の通り、本発明方法は、ラセミ型３−フェニルグ
リシッド酸エステル類化合物から、目的とする（2S,3
R）型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物を単
一工程で、しかも高純度の結晶として取得できるので、
工業的有利な製法となるものである。
〔実施例〕
実施例１ グルコース0.5％、ペプトン１％、肉エキス１％、酵
母エキス1.25％、塩化ナトリウム0.5％、ポリアルキレ
ングリコール誘導体系界面活性剤（商品名：カラリン、
三洋化成工業（株）社製）0.3％、ポリオキシエチレン
誘導体系界面活性剤（商品名：トゥイーン80、米国・At
las Powder社製）0.5％からなる培地100ml（pH7）を500
ml容振盪フラスコに入れ、120℃で10分間滅菌した。こ
の培地に、ミクロコッカス ユリエIAM 1010（FERM BP
−2996）を１白金耳接種し、30℃で24時間振盪培養し
た。上記培養液250mlを限外濾過膜（分子量分画10.00
0）で1/10に濃縮し、濃縮菌体を得た。この濃縮菌体に1
Mリン酸緩衝液25ml（pH7）及びラセミ型３−（４−メチ
ルフェニル）グリシッド酸メチルエステル10gを含むメ
タノール50mlを加え、30℃で48時間不斉加水分解反応さ
せることにより、（2R、3S）−３−（４−メチルフェニ
ル）グリシッド酸メチルエステルが完全に分解した。反
応後、トルエンを加えて抽出し、トルエン層を分取した
のち、減圧濃縮し、（2S、3R）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸メチルエステル3.2gを粗結晶として
得た。この粗結晶3.2gにｎ−ヘキサンを添加し、加熱溶
解後冷却して再結晶することにより、（2S、3R）−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
結晶2.5gを得た。
M.P.:50℃ ▲〔α〕20 D▼：＋209゜（Ｃ＝0.2,メタノール） 光学純度:100％ 赤外吸収スペクトル：第１図 核磁気共鳴スペクトル：第２図 質量分析スペクトル：第３図 尚、上記光学活性体の定量はダイセル化学工業（株）
製のキラルセルOBΦ4.6×250mmを用い、高速液体クロマ
トグラフィーにより行った。（以下、同） 実施例２ 実施例１と同様にして得た培養液25mlから遠心分離に
より集めた菌体に、0.05Mリン酸緩衝液25ml（pH7）を加
え、超音波処理を行い遠心分離した。上澄液に硫酸アン
モニウムを加え、得られた沈澱を0.05Mリン酸緩衝液に
対して透析し、透析内液25mlを得た。この透析内液に0.
5Mリン酸緩衝液25ml（pH7）及びラセミ型３−（４−メ
チルフェニル）グリシッド酸メチルエステル5gを含むト
ルエン溶液25mlを加え、30℃にて48時間不斉加水分解反
応させることにより、（2R、3S）−３−（４−メチルフ
ェニル）グリシッド酸メチルエステルが完全に分解し
た。トルエン層を分取したのち、減圧濃縮し、（2S、3
R）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチル
エステル1.5gを得た。本品の物理恒数は実施例１で得た
標品に一致した。
実施例３ グルコース１％、ペプトン0.5％、酵母エキス0.3％、
マルツエキス0.3％、オリーブ油１％、リン酸−カリウ
ム0.1％、炭酸カルシウム1.0％からなる培地50ml（pH6.
0）を500ml容振盪フラスコに入れ、120℃で10分間滅菌
した。この培地に下記第１表に示す酵母またはカビを１
白金耳接種し、酵母は20時間、カビは68時間27℃で振盪
培養した。上記培養液45mlにラセミ型３−（４−メチル
フエニル）グリシッド酸メチルエステル60mgを含むエタ
ノール1.5mlを添加し、さらに反応液中の終濃度が0.01
％となる量の臭化セチルトリメチルアンモニウムと終濃
度が1mMとなる量の塩化カルシウムを加えて、30℃にて2
0〜68時間不斉加水分解させた。反応後、基質および反
応生成物である（2S,3R）型光学活性体を酢酸エチル15m
lにて抽出した。この反応液中の（2S,3R）体の含量は下
記第１表の通りであり、またその対掌体である（2R,3
S）体は反応液中からほとんど検出されなかった。
尚、上記光学活性体の定量はダイセル化学工業（株）
製のキラセルOJΦ4.6×250mmを用い、高速液体クロマト
グラフィーにより行った。（以下、同） 実施例４ グルコース0.4％、酵母エキス0.4％、マルツエキス１
％、オリーブ油１％、リン酸−カリウム0.1％、炭酸カ
ルシウム1.0％からなる培地50ml（pH7.0）を500ml容振
盪フラスコに入れ、120℃で10分間滅菌した。この培地
に下記第２表に示す放線菌を１白金耳接種し、放線菌は
30℃にて68時間振盪培養した。上記培養液45mlにラセミ
型３−（４−メチルフエニル）グリシッド酸メチルエス
テル60mgを含むエタノール1.5mlを添加し、さらに反応
液中の終濃度が0.01％となる量の臭化セチルトリメチル
アンモニウムと終濃度が1mMとなる量の塩化カルシウム
を加えて、30℃にて20〜68時間不斉加水分解反応させ
た。反応後、基質および反応生成物である（2S,3R）型
光学活性体を酢酸エチル15mlにて抽出した。この反応液
中の（2S,3R）体の含量は下記第２表の通りであり、ま
たその対掌体である（2R,3S）体は反応液中からほとん
ど検出されなかった。
実施例５ 可溶性デンプン１％、ペプトン0.5％、酵母エキス0.5
％、オリーブ油１％、リン酸−カリウム0.1％からなる
培地A50ml（pH7.0）を500ml容振盪フラスコに入れ、120
℃で10分間滅菌した。この培地Ａまたは培地Ａにラセミ
型３−（４−メチルフエニル）グリシッド酸メチルエス
テル60mgを含むエタノール1.5mlを加えた培地B50mlに下
記第３表に示す細菌を白金耳接種し、30℃で20時間振盪
培養した。上記培養液A45mlにラセミ型３−（４−メチ
ルフエニル）グリシッド酸メチルエステル60mgを含むエ
タノール1.5mlnを添加した。この培地ＡおよびＢに反応
液中の終濃度が0.01％となる量の臭化セチルトリメチル
アンモニウムと終濃度が1mMとなる量の塩化カルシウム
を加えて、30℃にて20〜68時間不斉加水分解反応させ
た。反応後、基質および反応生成物である（2S,3R）型
光学活性体を酢酸エチル15mlにて抽出した。この反応液
中の（2S,3R）体の含量は下記第３表の通りであり、ま
たその対掌体である（2R,3S）体は反応液中からほとん
ど検出されなかった。
実施例６ グルコース0.5％、ペプトン１％、肉エキス１％、酵
母エキス1.25％、リン酸−カリウム0.1％、塩化ナトリ
ウム0.5％、オリーブ油１％からなる培地50ml（pH7）を
500ml容振盪フラスコに入れ、120℃で10分間滅菌した。
この培地に、ミクロコッカス ユリエIAM 1010（FERM B
P−2996）を１白金耳接種し、30℃で20時間振盪培養し
た。上記培養液250mlを限外濾過膜（分子量分画10,00
0）で1/10に濃縮し、濃縮菌体を得た。この濃縮菌体3.7
5mlにマックルバイン緩衝液3.75ml（pH5.0）及びラセミ
型３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエス
テル30mgを含む下記表に示す有機溶媒7.5mlを加え、30
℃、エマルジョン状態で20時間不斉加水分解反応させ、
反応後、有機溶媒を分取して、（2R,3S）−３−（４−
メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルを含む反
応液を得る。この反応液中の（2S,3R）体の含量は下記
第４表の通りであり、またその対掌体である（2R,3S）
体は反応液中からほとんど検出されなかった。
実施例７ グルコース0.5％、ペプトン１％、肉エキス１％、酵
母エキス1.25％、塩化ナトリウム0.5％、ポリアルキレ
ングリコール誘導体系界面活性剤（商品名：カラリン、
三洋化成工業（株）社製）0.03％ポリオキシエチレン誘
導体系界面活性剤（商品名：トゥイーン80、米国・Atla
s Powder社製）0.1％からなる培地50ml（pH7.0）を500m
l容振盪フラスコに入れ、120℃で10分間滅菌した。この
培地に下記第５表に示す細菌を接種し、30℃にて24時間
振盪培養した。上記培養液45mlにラセミ型３−（４−メ
チルフエニル）グリシッド酸メチルエステル450mgを含
むメタノール4.5mlを添加し、さらに反応液中の終濃度
が1mMとなる量の塩化カルシウム及び0.01％となる量の
臭化セチルトリメチルアンモニウムを加えて、30℃にて
72時間不斉加水分解反応させた。反応後、基質および反
応生成物である（2S,3R）型光学活性体をトルエン45ml
にて抽出した。この反応液中の（2S,3R）体の含量は下
記第５表の通りであり、またその対掌体である（2R,3
S）体は反応液中からほとんど検出されなかった。
実施例８ グルコース１％、ペプトン0.5％、酵母エキス0.3％、
麦芽エキス0.3％、ポリアルキレングリコール誘導体系
界面活性剤（商品名：カラリン、三洋化成工業（株）社
製）0.03％、ポリオキシエチレン誘導体系界面活性剤
（商品名：トゥイーン80、米国・Atlas Powder社製）0.
1％からなる培地50ml（pH6.2）を500ml容振盪フラスコ
に入れ、120℃で10分間滅菌した。この培地に下記第６
表に示すカビ又は酵母を接種し、27℃にてカビは72時
間、酵母は48時間振盪培養した。上記培養液45mlを用
い、実施例７と同様に処理することにより、（2S,3R）
型光学活性体の含量を測定した。この反応液中の（2S,3
R）体の含量は下記第６表の通りであり、またその対掌
体である（2R,3S）体は反応液中からほとんどが検出さ
れなかった。
【図面の簡単な説明】
第１図は、（2S,3R）−３−（４−メチルフェニル）グ
リシッド酸メチルエステルの赤外吸収スペクトル、第２
図は同化合物の核磁気共鳴スペクトル、第３図は同化合
物の質量分析スペクトルである。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】フェニル基上に置換基を有することもある
    ラセミ型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
    に、（2R,3S）型３−フェニルグリシッド酸エステル類
    化合物を不斉加水分解する能力を有し、ミクロコッカス
    属、アグロバクテリウム属、コリネバクテリウム属、マ
    イクロバクテリウム属、シュードモナス属、リゾビウム
    属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、シトロバクタ
    ー属、キャンディダ属、デバリオミセス属、ハンセニア
    スポラ属、ハンセニュラ属、ピチア属、ロドスポリディ
    ウム属、シゾサッカロミセス属、スポロボロミセス属、
    クロエケラ属、ロドトルラ属、サッカロマイコプシス
    属、トルラスポラ属、トリゴノプシス属、アブシディア
    属、アスペルギルス属又はストレプトミセス属に属する
    微生物の培養液、菌体又は菌体処理物を作用させて、
    （2R,3S）型光学活性体を加水分解した後、反応液より
    （2S,3R）型対掌体を分離・採取することを特徴とする
    （2S,3R）型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合
    物の製法。
  2. 【請求項２】分離・採取する化合物が（2S,3R）−３−
    （４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルで
    ある請求項１記載の製法。
  3. 【請求項３】（2S,3R）−３−（４−メチルフェニル）
    グリシッド酸メチルエステル。
  4. 【請求項４】フェニル基上に置換基を有することもある
    ラセミ型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
    に、（2R,3S）型３−フェニルグリシッド酸エステル類
    化合物を不斉加水分解する能力を有し、ミクロコッカス
    属、アブロバクテリウム属、コリネバクテリウム属、マ
    イクロバクテリウム属、シュードモナス属、リゾビウム
    属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、シトロバクタ
    ー属、キャンディダ属、デバリオミセス属、ハンセニア
    スポラ属、ハンセニュラ属、ピチア属、ロドスポリディ
    ウム属、シゾサッカロミセス属、スポロボロミセス属、
    クロエケラ属、ロドトルラ属、サッカロマイコプシス
    属、トルラスポラ属、トリゴノプシス属、アブシディア
    属、アスペルギルス属又はストレプトミセス属に属する
    微生物の培養液、菌体又は菌体処理物を作用させて、2
    R,3S）型光学型活性体を加水分解した後、反応液より
    （2S,3R）型３−フェニルグリシッド酸エステル類化合
    物を分離・採取し、次いで、該化合物を公知方法により
    （−）−シス−２−（４′−メチルフェニル）−３−ア
    セチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
    −８−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
    −４（5H）−オンへ変換することを特徴とする（−）−
    シス−２−（４′−メチルフェニル）−３−アセチルオ
    キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メ
    チル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
    H）−オンの製法。
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