HU193791B - Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU193791B
HU193791B HU852714A HU271485A HU193791B HU 193791 B HU193791 B HU 193791B HU 852714 A HU852714 A HU 852714A HU 271485 A HU271485 A HU 271485A HU 193791 B HU193791 B HU 193791B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diphosphonate
phosphite
propylene
formula
reacted
Prior art date
Application number
HU852714A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38950A (en
Inventor
Mong Lan Nguyen
Kyriacos Kalathakis
Jean-Robert Rossier
Yves Guyon-Gellin
Eric Niesor
Hieu T Phan
Bentzen Graig L
Original Assignee
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa filed Critical Symphar Sa
Publication of HUT38950A publication Critical patent/HUT38950A/hu
Publication of HU193791B publication Critical patent/HU193791B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletü, 2-helyzetben helyettesített 1,3-propilén-difoszfonát-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek kardiovaszkuláris betegségek, így például angina pectoris, ritmuszavarok és magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
A 8 098 193. számú japán szabadalmi leírásban (Nissan Chemical Industries) néhány herbicidszerként felhasználható (piridil-metil)-l,l-metilén-difoszfonát-származék elő állítási eljárását ismertetik.
A 2 079 285. szárny nagy-britanniai szabadalmi leírásban (Symphar S. A.) néhány (fenil-alkil) -1,1 - meti lén-difoszfonát-szár mazékot és ezek ateroszklerózis ellenes szerként való használatát ismertetik.
A két említett szabadalmi leírásban szereplő vegyületek geminális difoszfonátszármazékok, azaz olyan termékek, amelyekben a két foszfonátcsoport azonos szénatomhoz kapcsolódik. Ezeket a vegyületeket a következő reakcióegyenlet szerint állítják elő: A-X+CH2 (PO3R2) 2-> A-CH (PO3R2) 2 a képletekben A jelentése: piridil-metil-csoport a 8 098 193. számú japán szabadalmi leírásban és fenil-alkil-csoport a 2 079 285. számú nagy-britaniai szabadalmi leírásban.
A fenti, az 1,1 -metilén-difoszfonát-származékok előállítására szolgáló eljárástól a találmány szerinti, az 1,3-propilén-difoszfonát-származékok előállítására szolgáló eljárás alapvetően különbözik. A találmány szerinti eljárást a 4. reakcióvázlatban· mutatjuk be.
A 2 535 685. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban (BAYER AG.) néhány ismert 1,3-propilén-difoszfonát-származék és 2-metil-l,3-propilén-difoszfonát-származék előállítására szolgáló eljárást ismertetnek. Az eljárás értelmében allil-, illetve metil-allil-foszfonát-származékokat reagáltatnak diaIkil-foszfittal gyökiniciáló anyag jelenlétében.
CH2=C(A)-CH2-PO3R2+HP(O) (OR)2-> ->R2O3P-CH2-CH (A) -CH2-PO3R2 a képletekben A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Ezek a vegyületek korróziógátló anyagként használhatóak. A találmány alkalmazhatóságát, az előállítható vegyületek számát azonban csökkenti, hogy a kiindulási anyagok, az allil-foszfonát-származékok nehezen hozzáférhetők. Megjegyezzük azt is, hogy az utóbbi szabadalmi leírásban szereplő vegyületek ismertek; a tetraetil-l,3-propilén-difoszfonát előállítását a Houben Weyl, Methoden dér Organischen Chemie XII, 1,438. o. GeorgThieme Verlag, Stuttgart, 1964. szakirodalmi helyen már korábban ismertették.
Az előzőekben bemutatott irodalmi áttekintés azt mutatja, hogy az (I) általános képletü 2-helyettesített-l,3-propilén-difoszfonát-származékok a vegyületek új csoportját alkotják, kivéve a sorozat két első tagját, azokat a vegyületeket, amelyekben A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Ügy találtuk, hogy a termékek e csoportja jelentős mértékű nem várt hatást fejt ki az izmok aktivitására. Ez a termékek kalcium-szabályozó hatásának eredménye.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos vazoaktív szerek, így terápiás jelentőséggel bírnak különféle kardiovaszkuláris betegségek, például angina pectoris és magas vérnyomás kezelésében.
A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletében — R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, fématom, például nátrium-, kálium- vagy magnéziumatom, adott esetben helyettesített ammóniumcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciklohexil-metil-, vagy -CH2CH2NMe2 képletü csoport, és — A jelentése C»H2í,+ |, (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (14), (15), (17), (18), (19), (20), (21), (22) vagy (23) általános képletü csoport, amely képletekben
- b értéke 3 és 16 közötti egész szám,
- m értéke 0 vagy 1,
- n értéke 0 és 8 közötti egész szám,
- k értéke 0 és 4 közötti egész szám,
- t értéke 1 és 4 közötti egész szám,
- X, Y és Z azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, halogénatom, egy vagy több fluoratommal helyettesített metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, -CH2OH vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy X,Y és Z közül kettő együtt -O-CH2-O- vagy -0-C(CH3)2-0-CH2-csoportot alkot.
Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint a P(OR1) (OR2)2, illetve a HP(O) (OR1) (OR2) általános képletü trialkil-foszfit, illetve dialkil-foszfit foszfonálószereknek 2 - helyettesített-1,3-dibróm-propánokkal [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletü vegyületek] vagy 2-helyettesített-l,3-propán diolok ditozilátjával ]Z' helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületek] való reagáltatásával állítjuk elő.
A találmány tárgyát képezi a kalcium-szabályozó aktivitás elégtelenségéből adódó betegségek, így szív betegségek, angina pectoris, ritmuszavarok és magas vérnyomás kezelésére alkalmas, legalább egy (1) általános képletü hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
-2193791
Megjegyezzük, hogy az egyszerűség kedvéért valamennyi az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet általános megnevezésként 1,3-difoszfonátként jelöljük. Másszóval, mind a savakat, mind a sókat, mind az észtereket, valamint ezek elegyeit is
1,3-difoszfonátokként említjük.
Azok az (I) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékok, amelyekben R1, R2 és A helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, a 4. reakcióvázlatban ismertetett reakciósor szerint állíthatók elő.
A (III) általános képletű helyettesített malonátokat a megfelelő (II) általános képletű halogenidek és dietil-malonát bázis jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő. [A (II) általános képletben A jelentése az előzőekben megadott, Y jelentése halogénatom]. A kapott (III) általános képletű vegyületeket lítium-alumínium-hidriddel redukálva a (IV) általános képletű 2-helyettesített-l ,3-propándiolokat nyerjük, amelyeket a következő ismerteljárásokkal a megfelelő 1,3-dibróm-propán-származékokká [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] vagy 1,3-propándiol-ditozilát-származékokká [Z’ helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] alakítunk.
Utolsó lépésként az (I) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok előállítására a következő két módszer egyikét használjuk.
Az első módszer szerint 2-helyettesített-1,3-dibróm-propánt [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület] feleslegben lévő trialkil-foszfittál reagáltatunk 110-200°C hőmérsékleten. Ezen a hőmérsékleten a keletkezett R2-Br általános képletű alkil-bromidot a reakcióelegyből kidesztilláljuk. Az így visszamaradó (I) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékot desztillálással tisztítjuk. Ennek a módszernek az alapja az 1. reakcióvázlatban ismertetett reakcióegyenlet.
A második módszer szerint az (I) általános képletű 1,3-difoszíonátokat 2-helyettesített-1,3-dibróm-propánok [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] vagy 2-helyettesített-l ,3-propándiol-ditozilátok ]Z’ helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] dia Ikil-foszfittai lúgos közegben való reagáltatásával állítjuk elő. Az eljárást úgy végezzük, hogy először a dialkil-foszfitot alkálifémtartalmú bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatjuk tetrahidroíuránban, majd a nátrium-dialkil-foszfit-tartalmú reakcióelegyhez hozzáadjuk a Z’ helyettesítőként brómatomot vagy OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület 1,4-dioxánban készült oldatát, és a kapott elegyet visszafolyásig hevítjük. A reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A 2. eljárás előnye abban áll, hogy a képződő nátrium-bromid vagy nátrium-tozilát fokozatosan kicsapódik, míg az 1,3-difoszfonát oldatban marad, és vákuumban desztillálva könnyen tisztítható.
A második foszfonálási módszer a következő körülmények között is végrehajtható: nátrium-hidriddel 1:1 arányú tetrahidrofurán, dioxán elegyben vagy nátrium-, vagy káliumtartalmú bázissal vízmentes aprotikus oldószerben, például szénhidrogénekben, így hexánban, heptánban, benzolban vagy toluolban; éterekben, így dimetoxi-etánban. Ezek az oldószerek önmagukban (például a dimetoxi-etán vagy a toluol) vagy elegyeikként használhatók. A foszfonálási reakciót általában a tiszta oldószer vagy oldószerelegy forráshőmérsékletén visszafolyatás mellett végezzük.
Az ismertetett eljárásokban alkalmazott trialkil-foszfitok és dialkil-foszfitok (R'=R2) nagy választéka a kereskedelmi forgalomból beszerezhető, vagy a kívánt vegyületek ismert szintézisekkel könnyen előállíthatok (lásd a McCombie és mtsai.: J. Chem. Soc. 1945, 380 szakirodalmi helyen). Kevert trialkil-foszfitok és kevert dialkil-foszfitok (r‘ =^=R2) PC13 és a megfelelő alkoholok lépésenként! reagáltatásával állíthatók elő (lásd a Houben Weyl; Methoden dér organischen Chemie XII, 2 26. és 62. old. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964 szakirodalmi helyen).
A tetraalkil 1.3-difoszfonátok lúgos oldattal vagy nátrium-jodiddal acetonban részlegesen nidrolizálhatók. Ily módon az R1 helyettesítőként alkilcsoportot, R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó bisz(alkil, hidrogén)-1,3-difoszfonátokat nyerjük.
Az (1) általános képletű kevert tetraalkil-l,3-difoszfonátok (R'#=R2) előállíthatok ismert módon kevert diaiki 1-foszfittal bázis jelenlétében vagy kevert trialkil-foszfittal, valamint előállíthatok bisz(alkil, hidrogén)1,3-difoszfonátoknak megfelelő alkilcsoportot tartalmazó diazi-alkánokkal vagy megfelelő alkilcsoportot tartalmazó trialkil-ortoformiáttal való észterezésével.
Azok a funkciós csoportok, amelyek az általában alkalmazott eljárás reakciókörülményei mellett instabílisak lehetnek, a szintézislépések sorrendjének csekély módosításával negvédhetők. A ciano- és nitrocsoportot például a ioszfonálást követően visszük a vegyületre. A cianocsoportot felvihetjük például úgy, hogy a megfelelő bróm-fenil-származékot réz(I)-cianiddal dimetil-formamidban reagáltatjuk. A nitrocsoport felvihető például a fenilcsoport ismert eljárásokkal való nitrálásával (lásd a 20. példában). Más funkciós csoportokat, például a hidroxilcsoportot, a -CH2OH csoportot helyettesített metil-éterekként, például metoxi-metil-éter (MOM éter), 2-metoxi-etoxi-metil-éter (MÉM éter) vagy benziléter formájában vagy ketálként, például izoprop lidén-ketán formájában védjük. A foszfonálási lépést követően a védőcsoportot enyhe reakciókörülmények között eltávolítjuk. A MOM és MÉM éterek és az izopropilidén-ketál 3
-3193791 hatására híg vizes oldatokat használunk, a benzil-étereket palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hasítjuk le. A 21 példában hidroxilcsoport és -CH2OH csoport egyidejű védését mutatjuk be.
A (IV) általános képietű 2-helyettesített-1,3-propándiolok a 3. reakcióvázlat szerinti módon ω-bróm-alkil-gyűrűs-acetálokká alakíthatók [lásd a Journal oí Pharmaceutical Sciences 60,1250 (1971) szakirodalmi helyelyen és az ott hivatkozott szakirodalmi helyeken] .
Ezek az ω-bróm-gyűrűs-acetálok a 2-(gyűrűs acetál)-l,3-propilén-foszfonátoknak a találmány szerinti általános szintézisút alkalmazásával való előállításához kiindulási vegyületül szolgálhatnak. Ezt a 23. és 24. példákban mutatjuk be.
Azokat az 1,3-propilén-difoszfonát-származékokat, amelyekben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy CH2CH2-NMe2 csoport a következő további lépések szerint állítjuk elő:
Tetraetil-1,3-difoszfonát-származékokat [olyan (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R^R^CjHs] hidrogén-kloriddal vagy bróm-trimetil-szilánnal és vízzel hidrolizálunk, így R1 és R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket nyerünk.
Az 1,3-difoszfonsav-származékokat tri metil-ortoformiáttal reagáltatva tetrametil-1,3-difoszfonát-származékokat nyerünk. Ezek olyan (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R'=R2=CH3.
A tetraetil-1,3-difoszfonát-származékokat bróm-trimetil-szilánnal reagáltatva, majd foszfor-pentakloriddal kezelve 1,3-difoszfonil-tetraklorid-származékokat nyerünk. Ezeket azután 2-(dimetil-amino)-etanollal reagáltatva tetrakisz [ (2-dimetil-amino)-etil] -1,3-difoszfonát-származékokat nyerünk. Ez utóbbiak olyan (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R'=R2=CH2CH2NMe2.
Az (I) általános képletü 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok előállítását a leírás későbbi részében, az 1-24. példákban mutatjuk be közelebbről.
Az (I) általános képietű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok általában magas forráspontú olajok, amelyeket vákuumdesztillálással tisztítunk. A desztillálást legcélszerűbben és leghatékonyabban gömbös-csöves desztilláló berendezéssel — szokásos megjelölés szerint „Kugelrohr — végezhetjük. Ilyen készülékek A. W. Schrecker ismertet „Bulb Tűbe Assembly fór Vaeuum Distillation című közleményében [Analytical Chemistry 29, 113-114 (1957)].
A készülék lényegében egy átlátszó, üveg fútőrészből és néhány ehhez csiszolattal kapcsolódó, állandó sebességgel forgó gömbből áll.
A desztillálandó vegyületet a fűtőrésztől legtávolabb eső gömbbe helyezzük és a beren4 dezést vákuum alá helyezzük. A fötőrész hőmérsékletét lassan emeljük, a fűtést a vegyület forráspontjánál kevéssel (5-10°C) magasabb hőmérsékletig folytatjuk. Minthogy a desztillátum gőzök csak igen rövid utat tesznek meg amíg a következő gömbbe érve kondenzálnak, a desztillálás a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten végezhető, így minimálisra csökken a hőbomlás mértéke.
Az 1. táblázatban megadott forráspontértékek a Kugelrohr desztilláló berendezés fűtőrészének desztilláláskor mért hőmérsékletét jelentik.
Az (I) általános képietű vegyületek szerkezetét szintézissel, elemi analízissel, infravörös- (IR), tömeg- (MS) és magmágneses rezonancia (NMR) -spektroszkópiás vizsgálatokkal állapítottuk meg. A vegyületek tisztaságát szilikagélen végzett vékonyrétegkro- » matográfiás vizsgálattal (eluálásra általában 95:5-80:20 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazva) és gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálattal [3% Silar oszlop, 150 cm magas, 3 mm belső átmérőjű oszlop, kromatografálási körülmények: 120° (2 perc tartozkódási idő), 4°/perc 200°C-tól 300°C eléréséig (30 perc tartozkódási idő)] igazoltuk.
Valamennyi (I) általános képietű vegyület IR abszorpciós spektrumában jelentkeznek a foszfonát funkciós csoportra jellemző sávok:
1240 cm1 (P=O) és 1070-990 cm'1 (P-O-C).
Az NMR spektrum alapján az (I) általános képietű 2-helyettesített-l,3-propilén-difoszfonátok szerkezetét az (Γ) általános képlet szerintinek tartjuk.
A metiléncsoport H“ és H6 geminális protonjai diasztereotop magok és két különböző kémiai eltolódásnál abszorbeálnak: 0=2,3-2,0 és 2,10-1,8. Az alacsonyabb abszorpciós tartomány dublett dublettjének bublettje (dxdxd) bárom kapcsolási állandóval: jHa-Hc=7 Hz, jHa-Hb (geminális kapcsolódás) = 16 Hz és jHa-p= 19-20 Hz. ’
Nagyobb térerőknél bekövetkező abszorpciónál a hasonló multiplett (dxdxd) a második foszforatommal messze ható kapcsolási kölcsönhatás hatására tovább hasad. A metin H proton nagy multiplettként abszorbeál 6=2,5 közelében.
A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be.
1. példa
Tetraetil-2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonát előállítása ](a) képietű vegyület]
107 g, 0,43 mól dietil-benzil-malonát 300 ml száraz dietil-éterben készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 24,5 g, 0,65 mól lítium-alumínium-hidrid 220 ml száraz éter ben készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet az adagolás közben visszafolyás mellett enyhén forraljuk. A reakcióelegyet ezután további 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk.
-4193791
Ezután a reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot, majd 50 ml vizet, végül 600 ml 15%-os kénsavat adunk. Ezzel a lítium-alumínium-hidrid felesleget megbontjuk. Az éteres fázist ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 majd a telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az oldatot ezután bepároljuk. Ily módon fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterből átkristályosítva tisztítunk. így 45,8 g (0,28 10 mól) 2-benzil-l,3-propándiolt nyerünk. A hozam 64%. A kapott termék olvadáspontja 6567°C.
IR (KBr): 3300 cm'1 (OH), 1450 (OH) es 1030 (C-O) 15
114 g, 0,6 mól p-toluol-szulfonil-klorid (tozil-klorid) 200 ml száraz piridinben készült oldatát 0°C-ra hűtjük és hozzáadjuk 45 g,
0,27 mól 2-benzil-l,3-propándiol 40 ml száraz piridinben készült oldatát. A reakció előrehala- 20 dását fehér piridin-hidrogén-klorid tűkristályok kiválása jelzi. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át -25°C-on tartjuk, majd 500 ml jeges 25 vízbe öntjük. Az elkülönült fehér szilárd anyagot kiszűrjük, majd acetonból átkristályosítva tisztítjuk. Ily módon 80%-os hozammal 104 g, 0,22 mól 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspont- 30 ja 88-90°C.
IR (KBr) = 1360 és 1170 cm*1: ( SO2-)
Ezután 3,5 mól/literes nátrium-dietil-foszfit-oldatot készítünk a következő módon.
9,0 g, 0,3 mól 80%-os ásványi olajos nát- 35 rium-hidrid diszperziót 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Áz elegyet 5 percig keverjük, a szilárd anyagot hagyjuk kiülepedni, majd a felülúszót pipettával eltávolítjuk.
A nátrium-hidridet 30 ml száraz tetrahidro- 40 {uránban ismét szuszpendáljuk, majd hozzácsepegtetünk 45 g, 0,33 mól dietil-foszfitot. Erőteljes hidrogénfejlődést észlelünk, miközben a nátrium-hidrid gyorsan fogy. Az elegyet szobahőmérsékleten még égy órán át kever- 45 jük, majd 85 ml végtérfogatra hígítjuk tetrahidrofuránnal. Ily módon körülbelül 3,5 mól/literes nátrium-dietil-foszfit oldatot kapunk, a kapott oldat teljesen tiszta.
Az előzőek szerint kapott nátrium-dietil- 50 -foszfit oldathoz hozzácsepegtetünk 85 ml
1,4-dioxánban oldott 33 g, 0,07 mól 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot. A reakcióelegyet visszafolyás mellett körülbelül 80°C hőmérsékleten forraljuk. Rögtön a forralás megkez- 55 dése után nagy terjedelmű, fehér nátrium-tozilát csapadék válik ki. A reakcióelegyet négy órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml víz és 300 ml kloroform között θθ megosztjuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így visszamaradó halványsárga olajat az illó anyagok eltávolítására 6,4 Pa nyomáson 150°C hőmérsékletre melegítjük. A visszamaradó anyagot az előzőekben ismertetett 5 gömbös-csöves desztilláló berendezésben, rövid desztillációs út alkalmazásával tisztítjuk, íly módon 21, g (52 mmól) tetraetil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék olvadáspontja 153-155°C/6,4 Pa. A hozam 74%. Elemzési eredmények a C18H32O6P2 képlet alapján:
Számított: C% =53,20, H%=7,94, p<y _15 24;
Talált: C%=53’,49’ H%=8,18,
P% = 15,00.
IR (folyadékfilm): 3050 cm1: aromás C-H 2990 : alifás C-H
1240 : P=O
1170 :P-O-C2H5
1030 :P-O-C
790 :aromásC-H
NMR (CDC13) δ = 7,30—7,15 (multiplett, 5H): aromás H.
= 4,15—3,95 (multiplett, 8H) : P-O-ch2ch3 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2 = 2,58—2,40 (multiplett, 1H) : Ph-CH2
-CH = 2,04 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16 és 19 Hz, 2H); diasztereotóp Ha:-C(HŰ) (Hí’)-PO3Et2 = 1,83 (dublett dublettjének finoman felhasadt dublettje, 2H): diasztereotóp Hft: -C(Hű)(H»)-PO3-Et2 = 1,28 és 1,30 (két triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH3
A fenti vegyületet előállíthatjuk 2-benzil 1,3-dibróm-propánnak t rieti I-foszfitta I az alábbiak szerinti reagáltatásával is.
13,0 g, 48 mmól foszfor-tribromidot hozzáadunk 8,0 g, 48 mmól 0°C hőmérsékletre hűtött 2-benzil-1,3-propándiolhoz, és a reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezatán a viszkózus anyagot 2 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízre öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk,majd vákuumdesztil 1 álást végzünk. Ily módon 56%-os hozammal 7,8 g 2-benzil-l,3-dibróm-propánt nyerünk. A kapott termék forráspontja 7983°C/6,4 Pa.
MS: m/e=294 (M+4) +
292 (M+2) +
290 (M) + g, 17 mmól fenti dibrómid és 17 g,
100 mmól trietil-foszfit elegyét 160°C-on 20 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a trietil-foszfit feleslegét gömbös-csöves desztilláló berendezésben desztillálva eltávolítjuk. Ily módon 70%-os hozammal 4,8 g tét raeti 1-2-ben zi 1 -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. Ennek a vegyületnek az IR és NMR spektruma és gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással kapott retenciós ideje megegyezik a 2 benzil-1,3-propán-diol-ditozilát nátrium-dietil-foszfittal való reagáltatásával nyert, előzőekben ismertetett termék adataival.
-5193791
2. példa
Tetraetil-2-fenil-l ,3-propilén-difoszfonát előállítása [(b) képletü vegyület]
2-fenil-l,3-dibróm-propánt állítunk elő 5 2-íenil-1,3-propándiol íoszíor-tribromiddal W.M. Schubert és S.M. Leahy [Journal oí American Chemical Society 79, 381. (1957)] eljárása szerint.
9,42 g, 68 mmól dietil-íoszíit és 1,84 g, 1C 61 mmól 80%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 17 ml tetrahidrofuránban készült elegyének reagáltatásával kapott nátrium-dietil-foszfit oldathoz hozzáadjuk 4 g
14,4 mmól 2-fenil-l,3-dibróm-propán 17' ml 15 dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 80°C-on melegítjük, miközben nátrium-bromid válik ki. A szerves fázist lepároljuk, a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázisból 130°C- 20
-on, 6,4 Pa vákuumban eltávolítjuk az illékony anyagokat. Gáz-folyadék-kromatográfiás elemzéssel azt találjuk, hogy a visszamaradó magas forráspontú anyag két termék elegye. A gáz-folyadék-kromatográfiás vizs- 25 gálatot 3% Silar 2100 oszlopon, 150 cm magas, 3 mm belső átmérőjű oszlopon végezzük, hőmérséklet program: 120°C (két perc tartózkodási idő), 4°C/perc hőmérsékletemelés 200°C-ig (30 perc tartozkódási idő). 30
A két vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagél tölteten, kloroform eluenssel választjuk el egymástól.
Az oszlopról elsőként lejövő eluátumból, 18%-os hozammal, 1,0 g terméket nyerünk, 35 amely terméket IR és NMR spektroszkópiás vizsgálatokkal tetraetil - 1-metil-1-fenil-1,2-etilémdifoszfonátként [(c) képletü vegyület] azonosítottunk.
ÍR (folyadékfilm): 3060 cmJ: aromás C-H 40 2980 :alifás C-H
1240 =P=O
1165 · P-O-Et
1040 -P-O-C
790+690 ·’aromás, C-H 45
NMR (CDCI3):
ő = 7,55 — 7,2 (multiplett, 5H) : aromás H = 4,0, 3,85, 3,70 és 3,50 (négy külön multiplett, 8H) P-O-CH2-CH3 50 — 2,93 (dublettek triplettje, J = 8, 17 és 25 Hz, IH) diasztereotop H“: -C(Hfl) (H*)-PO3Et2 = 2,36 (dublettek finoman hasadt triplettje, IH): diasztereotop H6: C-(H“) 55 (H‘)-PO3Et2 = 1,85 (dublett, J= 18 Hz, 6H): leágazó CH3 csoport = 1,25, 1,10, 1,0 és 0,94 (négy külön triplett, J=7 Hz, 12 H): P-O-CH2- 60 -ch3
A másodikként lejövő vegyületet 24%-os hozammal nyerjük, a kapott 1,3 g termék ÍR és NMR spektroszkópiás vizsgálat alapján a cím szerinti tetraetil-2-fenil-1,3-propilén-di- 6g foszfonát.
IR (folyadékfilm): 3050cm1: aromás C-H 2980 cm .· alifás C-H 1240 : P=O
1165 '· P-O-Et
1030 -P-O-C
780+690 raromás C-H
NMR (CDC13):
= 7,30—7,16 (multiplett, 5H): aromás H = 3,95—3,76 (multiplett, 8H): P-O-cü2-ch3 = 3,52—3,38 (multiplett, IH): Ph-CH = 2,43 — 2,30 (dublett dublettjének dublettje, J=6,16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H°: -C(Hfl) (H6) -PO3Et2 ” = 2,18—2,05 (dublett dublettjének dublettje, J=9,16 és 22 Hz, 2H): diasztereotop H5: -C(H°) (H^-PQjEtj = 1,15 és 1,16 (két triplett?J=7 Hz, 12H): P-O-CHj-CHj.
3. példa
2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonsav előállítása [(d) képletü vegyület] g, 12,3 mmól tetraetil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát és 33 g, 37%-os hidrogén-klorid elegyét 15 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A savas oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon fehér szilárd anyag marad viszsza. így 100%-os hozammal 3,6 gcím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158-160°C.
IR (KBr) = 2900+2300 cm1 (széles): PO-H 1500 '· a r o :m á s :C-C
1260+1110 :P=O
990+940 .P-OH
4. példa
Tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(e) képletü vegyület]
3,6 g, 12,2 mmól 2-benzil-l,3-propilén-difoszfonsav 13 g, 123 mmól trimetil-ortoformiátban készült szuszpenzióját keverés és viszszafolyás mellett 90 percig forraljuk. A képződött metanolt és metil-formiátot kidesztilláljuk, ezáltal a reakcióelegy hőmérséklete emelkedik. Az illékony anyagok eltávolítását folytatjuk, amíg a reagensben oldott sav és a trimetil-ortoformiát desztillálni nem kezd. Az eljárást 13 g friss trimetil-ortoformiát hozzáadásával megismételjük. A metilezési folyamat befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 95:5 arányú kloroform-metanol futtatóelegy alkalmazásával ellenőrizzük. A trimetil-ortoformiát felesleg eltávolítása után visszamaradó anyagot gömbös - csöves desztilláló-berendezésben desztilláljuk. Ily módon 58%-os hozammal 2,4 g tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék forráspontja l50-152°C/6,4 Pa.
-6193791
IR (íolyadékfilm): 3030 cm'1: aromás C-H 2960 :alifás C-H
1240 :P=O
1185 :P-O-Me
1030 -.P-O-C 5
800 -.aromás C-H
NMR (CDC13):
δ = 7,3—7,16 (multiplett, 5H): a romás H == 3,7 (dublett, J=ll Hz, 12H): P-O- 10 CU3 = 2,85 (dublett, J = 7 Hz, 2H): Ph-CÜ2-CH = 2,55—2,35 (multiplett, 1H): Ph-CHj-Cü 15 = 2,03 (dublett dublettjének dublettje,
J=7,16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: -C(Ha) (Η*)-ΡΟ3Με2 = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: 20
-C(Ha) (Ü6)-PO3Me2
5. példa
Tetraizopropil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonát előállítása 25 [(f) képletű vegyület]
10,6 g, 22 mmól 2-benzil-l,3-propándiol-ditozilátot 25 ml dioxánban oldunk, és az oldatot 25 ml 3,5 mól/l-es tetrahidrofurános nátrium-diizopropil-foszfittal reagáltatjuk. 30 Feldolgozás után a reakcióelegyet gömbös-csöves desztilláló berendezésen desztilláljuk.
Ily módon 54%-os hozammal 5,5 g tetraizopropil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. 35
Más eljárás szerint 1,8 g, 6 mmól 2-benzil-1,3-dibróm-propán és 14,2 g, 60 mmól triizopropil-foszfit elegyét 180°C-on 6 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet desztilláljuk. Ily módon 70%-os hozammal 1,9 g tiszta tetra- 40 izopropil-2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
A kapott termék forráspontja 160-165°C/ /6,4 Pa.
IR (folyadék-.aromás C-H :alifás C-H dzopropilcsoport :P=O •P-O-C film): 3040 cm 1 2980+2940 1390+1380 1240 990
NMR (CDC13) δ = 7,3—7,15 (multiplett, 5H\ aromás H = 4,65 (finoman hasadt szeptett, J=7
Hz, 4H):-PO3 (CHMe2)2 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2
-CH = 2,55—2,40 (multiplett, IH): Ph-CHj-CH = 2,0 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H°: C(ü“) (Hfr) -PO3iPr2 e 1,75 (dublett dublettjének finoman hasadt dublettje): diasztereotop H6: C(Hfl) (H6)-PO3iPr2 = 1,25—1,35 (néhány átfedő dublett, J=7 Hz, 24H): PO3 (CH-(CH3)2)2
6. példa
Tetrabutil-2-benzil-l,3-propiIén-difoszfonát előállítása [(g) képletű vegyület]
2,0 mól/literes tetrahidrofurános nátrium -dibutil-foszfit oldatot készítünk az előzőekben a nátrium-dietil-foszfit előállítására leírtak szerint.
g, 32 mmól 2-benzil-l,3-propándiol-ditozilát 40 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 40 ml 2 mól/l-es tetrahidrofurános nátrium-dibutil-foszfit oldathoz. Az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítve terjedelmes nátrium-tozilát csapadék válik ki. A reagáltatást ezen a hőmérsékleten 15 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a visszamaradó anyagot gömbös-csöves berendezésen desztillálva tisztítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 10,0 g tetrabutil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában.
Ugyancsak a cím szerinti vegyületet nyerjük, ha 8,8 g, 30 mmól 2-benzil-l,3-dibróm-propánt reagáltatunk 50 ml, 120 mmól nátrium-dibutil-foszfitot tartalmazó toluollal oly módon, hogy a reakcióelegyet öt órán át visszafolyás mellett forraljuk. 55%-os hozammal nyerjük a tetrabutil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot. A kapott termék forráspontja 175-180°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 3040 cm-1:
2960+2490 1600+1500 1240
1070, 1020+980 :aronlás C-H ;alifás C-H .-aromás C-C P=O P-O-C
NMR (CDC13):
= 7,3—7,15 (multiplett, 5H): aromás H = 4,06—3,94 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H) : Ph-CHj-CH = 2,55—2,4 (multiplett, IH): Ph-CH2-CH = 2,02 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: C(H“) (Hb)-PO3Bu2 — 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(H°)(H6)-PO3Bu2 = 1,42 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,36 (sextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,90 (triplett, J= Hz, 12H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
-7193791
7. példa
2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propilén-difoszfonsav előállítása ](h) képletíí vegyület]
3,40 g, (7,8 mmól tetraetil-2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propilén-difoszfonátot — amelyet az 1. példa szerint állítunk elő — 5 ml kloroformban oldunk és 5,9 g, 38,5 mmól trimetil-bróm-szilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kalcium-kloridos csővel védve szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 20 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A vizes fázist bepároljuk. Ily módon 100%-os hozammal 2,5 g 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propilidén-difoszfonsavat nyerünk fehér por formájában. A kapott termék olvadáspontja 149-153°C.
IR (KBr): 2900+2350 cm1 (széles): P-O-H
1600+1500 : aromás
C-C
1250+1130 :P=O
1000+950 :P-OH
8. példa
Tetrabutil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(i) képletíí vegyület]
30,3 g, 1,32 mól nátrium 1500 ml vízmentes etanolban készült oldatához 211 g, 1,32 mól dietil-malonátot adunk. Ezután az oldathoz 249 g, 1,25 mól 3-fenil-propil-bromidot adunk, és a kapott elegyet 60°C-on 15 órán át keverjük. Az etanolt vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 282 g dietil-3-fenil-propil-malonátot nyerünk. A hozam 80%. A kapott termék forráspontja 110-115°C/
6,4 Pa.
»
ÍR (film) = 1750 és 1730 cm1 (C=O), 1300-1150 (C-O)
170 g, 0,61 mól fenti vegyületet hozzácsepegtetünk 25,8 g, 0,68 mól lítium-aluminium-hidrid 650 ml éterben készült szuszpenziójához, és a reakcióelegyet visszafolyás mellett 15 órán át forraljuk. Ezután a lítium-alumínium-hidrid felesleget 50 ml etil-acetát, majd 40 ml víz, végül 850 ml 15%-os kénsav hozzáadásával elbontjuk. Az éteres fázist szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot éter — petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 49%-os hozammal 58 g 2-(3-fenil-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 35-37°C.
IR (KBr) == 3300 cm-1 (OH), 1030 (C-O)
57,5 g, 0,296 mól fenti diói 50 ml száraz piridinben készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 135 g, 0,71 mól tozil-klorid 250 ml száraz piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Az elkülönülő viszkózus anyagot aceton — petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 65%-os hozammal 96 g 2- (3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 54-56°C.
IR (KBr) = 1360 és 1170 cm'1 (SO2)
Nátrium-dibutil-foszfit oldatot készítünk oly módon, hogy 60 g, 0,31 mól dibutil-foszfitot hozzáadunk 9,0 g 0,30 mól 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Ehhez a reagenshez hozzáadjuk 51 g, 0,10 mól 2- (3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilát 100 ml dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 15 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot gömbös-csöves berendezésben desztillálva tisztítjuk. Ily módon 70%-os hozammal 39 g tetrabutil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 185-190°C/6,4 Pa.
Elemanalízis a C2eH52O6P2 képlet alapján: Számított: C%=61.54, H%=9,52,
P% = 11,36;
Talált: C%=61,26, H%=9,72,
P% = 11,54.
IR (folyadékfilm) 3040 cm1: . aromás C-H
2970 :alifásC-H
1600+1500:aromás C-C 1240 P=O
1070+1040 :P-O-C
NMR (CDClj):
δ = 7,3—7,15 (muitiplett, 5H): aromás H = 4,05—3,95 (muitiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,60 (triplett, J=7 Hz, 2H): Ph-CIJ2 -CH2-CH2= 2,34—2,17 (muitiplett, IH): Ph-(CH2)3-CH= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop Ha: C(H°) (Hft)-PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: C(Ha)(Hé)-PO3Bu2 = 1,70—1,58 (muitiplett, 12H): Ph-CH2- (CH2) 2+P-O-CH2-CH2-ch2ch3~ = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
9. példa
Tetrabutil-2-(3-clklohexiI-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása ](j) képietű vegyület] g, 0,44 mól 3-ciklohexil-propil-kloridot
0,64 mól náxrium-dietil-malonát 270 ml etanolos oldatával reagáltatunk 60°C hőmérsékleten 15 órán át. Ily módon 50%-os hozammal 62 g dietil-3-ciklohexil-propil-malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 117125°C/6,4 Pa.
IR (film) = 1730 cm1 (C=O), 1 3ΘΘ-1100 (C-O)
-8193791 g, 70 mmól fenti vegyületet 3,5 g, 92 mmól lítium-alumínium-hidrid 80 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójával reagáltatunk, a reakcióelegyet 4 órán át viszsza-folyás mellett forralva. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 150 ml éterrel hígítjuk. A lítium-alumínium-hidrid felesleget 6 ml víz és 100 ml 15%os kénsav hozzáadásával bontjuk meg. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 49%-os hozammal 9 g 2-(3-ciklohexiI-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 47-48°C.
IR (KBr) = 3250 cm-1 (OH), 1030 (C-O) g, 40 mmól fenti dióit 19,1 g, 100 mmól tozil-klorid 40 ml piridinben készült oldatával szokásos módon reagáltatjuk. Ily módon 92%-os hozammal 18,8 g 2-(3-ciklohexil-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 68-70°C.
IR (KBr) = 1350 és 1170 cm-1 ( SO2 ) g, 15, 7 mmól ditozilát 20 ml tetrahidrofurán és 80 ml dioxán elegyében készült oldatát 75°C hőmérsékleten 63 mmól nátrium-dibutil-foszfit 60 ml tetrahidrofuránban készült oldatával reagáltatjuk. Feldolgozás után vákuum- desztillálást végzünk. Ily módon 69%os hozammal 6,0 g tetrabutil-2- (3-ciklohexil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 190-195°C/6,4 Pa.
IR (KBr) =2960 cm-1: alifás C-H 1240 :P=O 1040-980 : P-O-C
NMR (CDC13):
= 4,1 — 3,96 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,33—2,14 (multiplett, IH): C6Hir -(CH2)3-CH= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: C(H°) (H6)-PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H); diasztereotop H6: C(HŰ) (H^-POgBUj = 1,74—1,60 (multiplett, 12H): C6Hn-ch2- (Ch2) 2+po-ch2-ch2-ch2ch3 = 1,6—1,52 (quartett, 2H): C6HU-CH2 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,35—1,10 (nagy multiplett, 11H): C H = 0,921 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
10. példa
TetrabutiI-2-( 2-fenoxi-etil )-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(k) képletű vegyület] g, 0,42 mól (2-fenoxi-etil)-bromidot 0,42 mól nátrium-dietil-malonát 400 ml etanolban készült oldatával reagáltatunk. Ily módon 72%-os hozammal 85 g dietil-(2-fenoxi-etil)-malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 130-140°C/6,4 Pa.
IR (film): 1730 cm^: (G=O), 1300-1150 (C-O) 70 g, 0,25 mól fenti vegyületet 420 ml száraz éterben szuszpendált lítium-aluminium-hidriddel redukálunk. 62%-os hozammal 44 g 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 71-72°C.
IR (KBr): 3300 cm1 (OH), 1030 (C-O) g, 0,15 mól fenti dióit 180 ml száraz piridinben oldott 80 g, 0,46 mól tozil-kloriddal reagáltatunk. Ily módon 82%-os hozammal 62 g 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 69-70°C.
IR (KBr): 1370 és 1170 cm'1 (SO2).
190 mmól nátrium-dibutil-foszfit 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk 20 .g, 40 mmól fenti ditozilát 50 ml tetrahidrofurán és 150 ml dioxán elegyében készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet éjszakán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet feldolgozzuk, gömbös-csöves desztilláló berendezésből desztilláljuk. Ily módon 55%-os hozammal 12 g tetrabutil-2-(2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
Azonos hozammal végezhetjük el a foszfonálási reakciót dimetoxi-etánban. 160 mmól nátrium-dibutil-foszfit 80 ml dimetoxi-etános oldatát állítjuk elő oly módon, hogy 35,2 g, 180 mmól dibutil-foszfitot 4,8 g, 160 mmól 80%-os nátrium-hidriddel reagáltatunk. A kapott oldathoz 20 g, 39,6 mmól 2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propándiol-ditozilát 70 ml dimetoxi- etános oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet feldolgozva 60%-os hozammal 17,4 g tetrabutil-2- (fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 205-210°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 2970 crrr1 ralifás C-H
1600 .-aromás C-H
1240 ·Ρ=Ο
1070+980 -P-O-C
NMR (CDC.l3):
δ = 7,3—7,24 és 6,95—6,85 (multiplett, 5H); a romás H = 4,09—3,95 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2 CH2CH3+PhO-CH2 = 2,02—2,44 (multiplett, IH): PhO-(CH2)2-CH= 2,20—2,06 (multiplett, 4H): diasztereotop Ha: C(H°) (H6)-PO3Bu2 + +PhO-CH2-CH2 = 2,0 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6:
C(Hfl)(H6)-PO3Bu2 = 1,63 (qüintett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
-9193791
11. példa
Tetraetil-2-(1-naf til-metil )-1,3-propilén-difoszfonát előállítása [(1) képletű vegyület] g, 0,57 mól dietil-malonátot hozzáadunk
13,1 g, 0,57 mól fém-nátrium 460 ml vízmentes etanolban való oldásával előállított nátrium-etilát-oldathoz. A kapott elegyet 50°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 100 g, 0,57 mól 1-(klór-metil)-naftalin 50 ml etanolban készült oldatát. Azonnal fehér nátrium-klorid csapadék kiválás kezdődik meg. A reakcióelegyet éjszakán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolos elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó viszkózusolaj lassan megszilárdul. Ezt az anyagot éterből átkristályositjuk. Ily módon 70%os hozammal 120 g, 0,4 mól dietil-1 -naftil-metil-malonátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 27-28°C.
IR (KBr) : 1750 és 1730 cm’': C=O, 1280— — 1150 (C-O)
19,8 g, 0,52 mól lítium-aluminium-hidrid 500 ml száraz éterben készült szuszpenziójához hozzáadjuk 120 g 0,4 mól dietil-(1 -naftil) -metil-malonát 80 ml éterben készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 12 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A lítium-aluminium-hidrid felesleget ezután 70 ml víz, majd 110 ml 15%-os kénsav hozzáadásával bontjuk meg. Az éteres fázist elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az éteres fázist bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 95:5 arányú éter — petroléter elegyből átkristályositjuk. Ily módon 40%-os hozammal 35 g, 0,16 mól fehér kristályos 2-(l-naftil-metil)-l,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 78-81 °C. IR (KBr) = 3250 cm'1 (OH), 1040 (C-O),
790 (naftil C-H).
g, 0,14 mól 2- (1 -naftil-metil)-1,3-propándiol 50 ml piridinben készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 78 g, 0,41 mól tozil-klorid 110 ml piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Viszkózus, íélszilárd anyag válik ki. Ezt az anyagot 50 ml hideg éterben felvéve fehér szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot aceton — petroléter elegyből átkristályositjuk. Ily módon 62%-os hozammal 46 g 2-(1 -naftil-metil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 9091°C.
IR (KBr) = 1380 és 1180 cm'1 (SO2), 830 és 770 (naftil C-H) g, 19 mmól fenti ditozilát 20 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 65 mmol nátriu m-dietil-fősz fit 20 ml tetrahidrofurános oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószerele10 gyet lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Áz így kapott viszkózus olajat gömbös-csöves' desztilláló berendezésen desztillálva tisztítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 5,2 g, 11,4 mmól tetraetil-2- (1-naftil-metil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk halványsárga viszkózus olaj formájában. A kapott termék forráspontja 195-200°C/6,4 Pa.
Elemanalízis a C22H34O6P2 képlet alapján: Számított: C% =57,89, H%=7,46,
P% = 13,60;
Talált: C% =57,92, H%=7,72,
P% = 13,40.
IR (folyadékfilm) = 3060 cm-1 -.aromás C-H
2990 :alifás C-H
1240 :P=O
1060+1040 :P-O-C
800 rnaftil C-H
NMR (CDC13):
δ = 8,28, 7,83 és 7,73 (három dublett, J=8 Hz, 3H) aromás, a helyettesített fenilgyurű protonjai = 7,55—7,26 (multiplett, 4H): az öszszeolvadt benzolgyírűk aromás protonjai = 4,10—3,90 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH3 = 3,36 (dublett, J=7 Hz, 2H): CIOH7-CH2-CH = 2,75—2,58 (multiplett, 1H): CIOH7-ch2-ch = 2,14 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16és 19 Hz, 2H) diasztereotop Hö:-C(Ha) (H*)-PO3Et2 = 1,87 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: -C(H°) (H6j-PO3Et2 = 1,24 és 1,18 (két triplett, J=7 Hz, 12 H): P-O-CH2-CH3
12. példa
Tetrabutil-2- [3-( 3-piridil)-propil]-1,3-propilén-difoszfonát előállítása ](m) képletű vegyület]
3- (3-piridil) -propanol foszfor-oxi-kloriddal etil-acetátban forráshőmérsékleten való reagáltatásával 3- (3-piridil) -propil-klorid-hidrogén-kloridot állítunk elő. A hidrogén-klorid-sót 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és szerves oldószerrel, például toluollal vagy éterrel extraháljuk. így a szabad bázist állítjuk elő.
156 g, 0,98 mól dietil-malonátot 66,5 g, 0,98 mól nátrium-etilát 400 ml etanolos oldatával reagáltatunk. Ezután 100 g, 0,65 mól 3-(3-piridil)-oropil-kloridot adunk a reakcióelegybe, és az elegyet éjszakán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. Az elegyet gömbös-csöves desztillálóberendezésből desztilláljuk. Ily módon 50%-os hozammal 90- g dietil-10193791
-3- (3-piridil)-propil-malonátot nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott termék forráspontja 135—140°C/6,4 Pa.
IR (film): 1720 cm1 (C = O), 1300 — 1150 (C-O). 5 g, 72 mmól fenti malonátot hozzácsepegtettünk 3,9 g, 103 mmól lftium-alumínium-hidrid 70 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A lf- 10 tium-alumínium-hidrid felesleget 8 ml víz hozzáadásával megbontjuk, és a kicsapódott hidroxidokat kiszűrjük. A tetrahidrofurán lepárlása után 11,5 g narancssárga olajat nyerünk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás 15 eljárással, szilikagélen, 8:2 kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk.
Ily módon 55%-os hozammal 7,7 g 2-[3-(3-piridil)-propil] -1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 45-48°C. 20
IR (KBr): 3300 cm1 (OH), 1020 (C-O)
18.4 g, 96,6 mmól tozil-kloridot 30 ml száraz piridinben oldunk, és az oldatot 6,3 g,
32,3 mmól fenti diói 20 ml piridinben készült oldatához adjuk hozzá. A reakcióelegyet ez- 25 után éjszakán át 0°C hőmérsékleten keverjük.
A kiváló piridinium-hidrogén-klorid kristályokat kiszűrjük, majd a piridines oldatot keverés közben 500 ml jeges vízre öntjük. Az elkülönülő szilárd anyagot aceton — éter elegy- 30 bői átkristályosítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 9,8 g 2-[3-(3-piridil)-propil]-propán-1,3-diol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85-86°C.
IR (KBr) = 1360 és 1170 cm'1 (-SO2-) 35
3.4 g, 6,8 mmól fenti ditozilát, 10 ml tetrahidrofurán és 30 ml dioxán elegyében készült oldatát hozzáadjuk 28,8 mmól nátrium-dibutil-foszfit 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. A reakcióelegyet 90°C-ra melegít- 40 jük, amikor a nátrium-tozilát kiválik. Az elegyet 15 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk, majd víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat 6,4 Pa nyomáson 150°C hőmér- 45 sékletre melegítjük, hogy az illő anyagok eltávozzanak. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással, 9:1 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 75%-os 50 hozammal 2,8 g tetrabutil-2-[3-(3-piridil)-propil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk halványsárga olaj formájában.
ÍR (folyadékfilm) =2970 cm'1: alifás C-H
1240 P=O 55
1020+980: P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 8,46, 7,6 és 7,3 (multiplettek, 4H): heteroaromás H = 4,05—3,95 (multiplett, 8H): P-O- θθ -CHj-CH2-CH2-CH3 = 2,65 (triplett, J=7 Hz, 2H): C5H4N-CH2-CH2-CH2 = 2,35—2,0 (multiplett, 1H): C5H4N(CH2)3-CH= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, 0
J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop Hfl: C(H')(H4)-PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(H°) (H*)-PO3Bu2 = 1,72—1(50 (multiplett, 12H): C5H4N -CH2-(CH2)2 + P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
A fenti vegyület száraz dietil-éterben készült oldatába hidrogén-klorid gázt vezetünk. Ezután az oldószert lepároljuk. Ily módon a tetrabutil-2- [3- (3-piridil) -propil] -1,3-propilén-difoszfonát-hidrogén-klorid sót nyerjük. IR = 2970 cm-1: alifás C-H
2500-2200: N-H ammóniumsó 1240 ·' P=O
1020+980: P-O-C
13. példa
Tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(n) képletű vegyület]
Nátrium-dipentil-foszfit oldatot készítünk oly módon, hogy 80 g, 0,36 mól di(n-pentil)-foszfitot hozzáadunk 8,6 g, 0,29 mól 80%-os nátrium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet ezután 60°C hőmérsékleten melegítjük a nátrium-hidrid teljes felhasználásáig. Ezután az oldathoz 40 g, 0,Ö8 mól 2-(3-fenil-propil)-1,3propándiol-ditozilát 150 ml dioxános oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Feldolgozás után a reakcióelegyet gömbös-csöves desztilláló-berendezésből desztilláljuk. Ily módon 79%os hozammal 38 g tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 210-215°C/6,4 Pa. IR (folyadékfilm): 3050 cm1 :aromás C-H
2960 :alifásC-H
1240 ;P=O
1050+1000 :P-O-C
NMR (CDCls):
δ = 7,3—7,15 (multiplett): aromás H = 4,05—3,95 (multiplett, 8H): P-O-ch2-c4h9 = 2,60 (triplett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2-(CH2)2 = 2,35-2,18 (multiplett, 1H): Ph(CH2)3-CH = 2,05 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: (C(H“) (H*)-PO3 (C5H,,) 2 = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(Ha) (í+j-PO+CjH,,), = 1,65 (multiplett, 12H) : Ph-CH2(CH2)2 + P-O-CH2-CH2-C3H7 = 1,35 (multiplett, 16H): P-O-(CH2)2-(CH2)2-CH3 = 0,92 (torzult triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-(CH2)4-CH3
-11193791
14. példa
Tetrahexil-2-(3-fenil-propi1)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(o) képletű vegyület] g, 0,04 mól 2-(3-fenil-propil)-l,3-propándiol-ditozilát 80 ml dioxános oldatát reagáltatjuk 4,2 g, 0,14 mól 80%-os nátrium-hidrid és 40 g, 0,16 mól dihexil-foszfit 80 ml tetrahidrofurános oldatának reakciójából kapott nátrium-dihexil-foszfit-oldattal. Gömbös-csöves desztillálló berendezésből desztillálva 42%-os hozammal 11 g tetrahexil-2- (3-fenil -propil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 225-230°C/
6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 3040 cm-1: aromás C-H 2960 :alifás C-H
1240 :P=O
1050-990 :P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 7,3—7,15 (muitiplett): aromás H = 4,05—3,95 (muitiplett, 8H): P-O-CH2-C5-Hh = 2,63 (triplett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2-(CH2)2 = 2,35 — 2,20 (muitiplett, IH): Ph-(CH2)3-CH = 2,04 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H°: C(Hfl) (Hé)-PO3(C6H13)2 — 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: C(H“) (H6)-PO3(C6H13)2 = 1,65 (muitiplett, 12H) Ph-CH2- (CH2) 2+P-O-CH2-CH2-C4H9 = 1,42—1,26 (nagy muitiplett, 24H): P-O- (CH2) 2- (CH2) 3-CH3 = 0,90 (torzult triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-(CH2)5-CH3
15. példa
Tetrakisz [2-(N,N-dimetil-amino)-etil] -2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(p) képletű vegyület] g, 379 mmól trimetil-bróm-szilánt hozzácsepegtetünk 25,7 g, 63 mmól tetraetil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonáthoz. Az adagolást vízmentes körülmények között végezzük, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reagensfelesleget eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot desztilláljuk. Ily módon 63%-os hozammal 23,3 g tetrakisz (trimetil-szilil)-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 168-175°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm) = 3080+3040 cm-'· aromás C-H
2970 --alifás C-H
1260 :P=0+CH3
1260 =P=O+CH3-Sí
1040 :P-O-Si
850+740 :CH3-Si g, 34 mmól fenti vegyület 50 ml szén-tetrakloridban készült oldatát vízmentes körülmények között hozzáadjuk 28,7 g, 137 mmól foszfor-pentaklorid 150 ml szén-tetrakloridban készült oldatához. A zavaros reakcióelegyet 15 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk, ez idő alatt a reakcíóelegy tisztává válik. Ezután az illékony anyagokat (a trimetil-klór-szilánt és a foszfor-oxi-kloridot) kidesztilláljuk a reakcióelegyből, majd a visszamaradó anyagot gömbös-csöves desztillállóberendezésből desztillálva tisztítjuk. Ily módon 85%os hozammal 10,8 g 2-benzil-1,3-propilén-difoszfonil-tetrakloridot nyerünk. A kapott termék forráspontja 175°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm) = 3040 cm-1: aromás C-H 2960 : alifás C-H
1270 ·Ρ=Ο
560 +-C1
20,8 g, 234 mmól 2-(N,N-dimetil-amino)-etanol 40 ml kloroformban készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10,7 g, 25 mmól fenti vegyület 70 ml kloroformban készült oldatához. Azonnal fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az elegyet ezután 40 ml kloroformmal meghígítjuk, majd 60 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 6,4 Pa nyomáson 70°C-ra melegítjük a dimetil-amino-etanol felesleg eltávolítására.
A nyersterméket 250 ml diklór-metánban oldjuk, majd hideg, 15%-os hidrogén-klorid oldattal két részletben extraháljuk. A savas vizes fázist pH=10 értékre semlegesítjük 5%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 40 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 30%-os hozammal 5,0 g tisztított tetrakisz [2- (Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk viszkózus olaj formájában.
IR (folyadékfilm): 2970 cm'1, -.alifás C-H
2820+2770: N-metil-csoport
1460 : CH21240 : P=O
1030+950 : P-O-C
790 : aromás C-H
NMR (CDC13):
δ = 7,34 — 7,20 (muitiplett, 5H): aromás H = 4,20-4,04 (muitiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-NMe2 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H): Ph-CÜ2-CH = 2,56 (triplett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-NMe2 = 2,50 (részben átlapolt muitiplett, IH): Ph-CH2-CH = 2,25 (szinglett, 24H): -NMe2 = 2,10 (dublett dublettjének dublettje.
-12193791
J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: C(H°) (Hfc)-PO3 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje; 2H): diasztereotop H*: C(HŰ)(H*)-PO3
16. példa
Bisz(etil, pentil) -2 -(3 -fenil-propil) - 1,3-propilén-difoszfonát előál 1 ítása [(g) képletű vegyület}
44,1 g, 0,5 mól pentanolt lassan hozzáadunk -10°C-ra hűtött 103,0 g, 0,75 mól foszfor-trikloridhoz. A képződő hidrogén-klorid-gázt a reakcióelegybői nitrogénatommal kiűzzük, és az oldatot további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vízsugárszivattyút csatlakoztatunk, és a vákuummal a maradék gázt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 19,34 x 102 Pa nyomáson 6670°C hőmérsékleten desztilláljuk. Ily módon 53%-os hozammal 50 g pentil-diklór-foszfitot nyerünk.
IR (folyadékfilm): 2930 cm'1 : alifás C-H
1000 :P-O-C ml vízmentes éterben oldott 39,0 g, 0,21 mól pentil-diklór-foszfitot hozzáadunk 19,0 g, 0,41 mól etanol jégfürdőben, -|-5OC hőmérséklet alatt tartott, 90 ml éterben készült oldatához. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az éteres oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 27%-os hozammal 10,0 g etil-pentil-foszfitott nyerünk. A kapott termék forráspontja 85-100°C/19,34 x 10* Pa.
IR (folyadékfilm): 2930 cm-1: alifás C-H 1250 · P=O
970 : P-O C
MS : m/e =179 (M+-1) (alapcsúcs)
5,76 g, 32 mmól etil-penti 1 -foszfit és 0,90 g, mmól 80%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió reagáltatásával kapott nátrium-etil-pentil-foszfit 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk 4,0 g, 8 mmól 2-(3-fenil-propil)-l,3-propándiol-ditozilát 40 ml vízmentes dioxánban készült oldatát. Az elegyet 15 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot kloroform és víz köpött megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk és a visszamaradó anyagot golyós-csöves desztilláló berendezésből frakcionáljuk. Ily módon 12%-os hozammal 0,5 g bisz (etil-, pentil)-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén- difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 195-200°C/
6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 3040 cm'1: aromás C-H 2930 ' alifás C-H
1240 :P=O
1020 .P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 7,3—7,15 (multiplett, 5H): aromás H = 4,15—4,05 (multiplett, 4H): P-O-cü2-ch3 = 4,05-3,95 (multiplett, 4H): P-O-CH2-(CH2)3-CH3 = 2,60 (triplett, 2H) : Ph-CH2-CH2-CH2 = 2,35—2,20 (multiplett, IH): Ph-(CH2)3-CH = 2,03 (dublett dublettjének dublettje, 2H) : diasztereotop Ha: C(H°) (H*) -P(O)(OC2H5) (OC6Hh) = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6= =Ο(Ηη (H6)= 1,65 (multiplett, 8H)=PhCH2-(CH2)2-CH + P-OCH2CH2(CH2)2CH3 = 1,35 (multiplett, 8H)=P-O-CH2CH2(CH2)2-CH3 = 1,16 (triplett, 6H) = P-O-CH2-Cü3 = 0,92 (triplett, 6H)=P-O-(CH2)4-CH3
MS m/e=518 (M+)
179 (-P(O)(OC2H5)(OC5H11))
17. példa
Bisz(etil, pentil )-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(r) képletű vegyület]
25,0 g, 0,132 mól pentil-diklór-foszfit 50 ml hexánban készült oldatát hozzácsöpögtetjük
12,2 g, 0,265 mól etanol és 20,9 g, 0,265 mól piridin 100 ml hexánban készült, kevert oldatához. A reakcióelegyet az adagolás alatt jégfürdőben, 10°C hőmérséklet alatt tartjuk. Az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elkülönülő, terjedelmes, piridin-hidrogén-klorid sót kiszűrjük, hexánnal mossuk és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot rövid, Vigreux oszlopon frakcionáljuk. Ily módon 29%-os hozammal 8,0 g dietil-pentil-foszfitot nyerünk. A kapott termék forráspontja 85-93°C/19,34 x 102 Pa.
IR (folyadékfilm): 2940 cm-1: alifás C-H 1030 : P-O-C
A 2-benzil-l,3-dibróm-propán előállítása az 1. példában leírtak szerint történik.
1,0 g, 3,4 mmól az 1. példa szerint előállított 2-benzil-l,3-dibróm-propán és 3,6 g, 17,0 mmól dietil-pentil-foszfit elegyét nitrogénatmoszférában, 180°C hőmérsékleten 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A kapott reakcióelegyet gömbös-csöves desztillálóberendezésből desztillálva frakcionáljuk. Ily módon 24%-os hozammal 0,4 g bisz (etil, pentil) -2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 186190°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 2960 cm-1: alifás C-H 1250 : P=O
1050 P-O-C
NMR(CDC13):
δ = 7,32 — 7,18 (multiplett 5H): aromás H
-13193791 = 4,15—4,00 (multiplett, 4H): P-O-CH2-CH3 = 4,00—3,90 (multiplett, 4H): P-O-CH2-(CH2)3-CH3 = 2,90 (dublett, 2H): Ph-CH2-CH 5 = 2,50 (multiplett, IH): Ph-CH2-CH = 2,03 (dublett dublettjének dubletíje,
2H): diasztereotop Ha: C(H“) (Hfr)-P(O)(OC2H5)(OC5Hu) = 1,85 (dublett dublettjének torzult 10 dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(HJ (ΗψΡ(Ο) (OC2H5) (OC5Hh) = 1,65 (multiplett, 4H):P-O-CH2CH2(CH2)2CH3 — 1,35 (multiplett, 8H): P-O- 15
-CH2CH2(CH2)2CH3 = 1,30 (triplett, 6H): P-O-CH2-CH3 = 0,90 (triplett, 6H) : P-O-(CH2)4-ch3
MS : m/e=490 (M+) 20
18. példa
Bisz(metil-, hidrogén)-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása ](s) képletű vegyület] 25 g, 2,86 mmól tetrametil-benzil-2-l,3-propilén-difószfonát és 6 ml, 15 mmól 20%-os nátrium-hidroxid elegyét 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, tömény hidrogén-kloriddal meg- 30 savanyítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot abszolút etanolban vesszük fel, szűrjük, majd az oldatot bepároljuk. Ily módon 78%-os hozammal 720 mg bisz(metil, hidrogén) -2-benzil-l,3-propilidén-difoszfoná- 35 tót nyerünk.
IR: 2900+2300 cm’ (széles): PO-H 1600 ·· PO-H
1240 : P=O 40
1030 : P-O-C + P-OH
19. példa
Bisz (butil, etil )-2-( 3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítása [(t) képletű vegyület] g, 18 mmól tetrabutil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonátot 120 ml 7%-os n-butanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. A kapott oldatot 60°C hőmérsékleten 50 2 órán át melegítjük. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk és a visszamaradó anyagot 15 ml 20%-os hidrogén-klorid-oldatban vesz- 55 szűk fel. A savas vizes oldatot bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 20 ml etanolt adunk, majd az elegyet a nátrium-klorid eltávolítására megszűrjük. A szürletet bepároljuk, ily módon 77%-os hozammal 6,0 g bisz (butil, híd- qq rogén) -2- (3-fenil-propil)-1,3-propiÍén-difoszfonátot nyerünk.
ÍR: 2900+2300 (széles): PO-H 1600 · PO-H
1240 ‘.P=O
1030 : P-O-C+P-OH 65 g, i 1,5 mmól fenti vegyületet 10 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz ötszörös feleslegben diazo-etán éteres oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószert lepároljuk róla. Ily módon 100%-os hozammal
5.6 g tiszta bisz(butil, etil)-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A termék tisztaságát gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. A kapott termék forráspontja 195-200°C/6,4 Pa.
IR (film )==2960 cm*1: alifás C-H 1250 '· P=O
1050-980 - P-O-C g, 11,5 mól fenti módon kapott bisz(butil, hidrogén) -2- (3-fen i 1 -propil) -1,3-propilén-difoszfonátot trietil-ortöformiáttal a 4. példában leírt módon reagáltatva 75%-os hozammal 4,2 g bisz(butil, etil)-2-(3-fenil-propil)- 1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 195-200°C/6,4 Pa.
Vékonyrétegkromatográfiás és gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálattal igazoltuk, hogy a kapott termék azonos a bisz (butil, hidrogén)-2- (3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonát diazo-etánnal való reagáltatásakor nyert termékkel.
20. példa
Tetrabutil-2- [3-(2,4-dinitrofeniI)-propil ]-1,3-propilén-difoszfonát előállítása [(u) képletű vegyület] ml tömény kénsav és 2 ml salétromsav 0°C-ra hűtött elegyéhez hozzáadunk 2,5 g,
4.6 mmól tetrabutil-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot, és az elegyet 0°C hőmérsékleten egy órán át keverjük. Az elegyhez ezután vizet adunk, majd benzolba extraháljuk. A benzolos fázis gáz-folyadék-kromatográfiás elemzésével kimutattuk, hogy a kiindulási anyag lereagált, több komponensű termékelegy képződött. Preparatív gáz-folyadékkromatográfiás eljárással, 3% Silar oszlopon, 120-280°C közötti hőmérsékletprogrammal, 34%-os hozammal 1,0 g főkomponenst nyerünk. Ezt a terméket kombinált spektroszkópiás vizsgálatokkal tetrabutil-2-[3-(2,4-dinitro-fenil) -propil] -1,3-propi lén-dif ösztönéiként azonosítottunk.
MS: m/e=636 (M+)
IR (film): 1350+1550 c+: -NO2 NMR (CDClj:
δ = 8,75, 8,36 és 7,64: (3H) : aromás protonok = 4,06-3,95: (multiplett, 8H) P-O-CH2CH2CH2CH3 = 3,0 (triplett, 2H): Ph-CHa= 2,35—2,2 (multiplett, IH): CH- (CH2-PO3Bu2)2 = 2.05 (dublett dublettjének dublettje 2H): C(Hfl) (H*)-PO3Bu2 = 1,85 (dublett dublettjének dublettje 2H): C(Ha) (H6)PO3Bu2 = 1,8-1,6 (multiplett, 12H): (CH2)2-CH-(CH2PO3)2 + P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
-14193791 = 1,35 (szextett, 7Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (triplett, 7Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
21. példa
Tetrabutil-2- [5-(3-hidroxi-4-(hidroxi-metll)-2-metil )-piridil-metil] -1,3-propilén-difoszfonít előállítása [v) képlete vegyület] g, 0,243 mól piridoxin-hidrogén-klorid, 400 ml száraz aceton és 55 ml tömény kénsav elegyét -éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A savas oldatot ezután nátrium-hidroxiddal pH=7-re semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban felvesszük, szárítjuk, majd szűrjük. Ily módon 100%-os hozammal 51,0 g izopropilén-piridoxínt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 90-92°C.
IR (KBr): 1380 cm-1 (dublett) : (CH3)2C
77,4 g, 0,65 mól tionil-klorid 50 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 68 g, 0,325 mól fenti vegyület 500 ml benzolban készült meleg oldatához és az elegyet 15 percig visszafolyás mellett forraljuk. Az elkülönülő csapadékot kiszűrjük, és etanol — éter elegyből átkristályosítjuk. A szűrletet 15%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformban extraháljuk, az extraktumot kálium-karboúáton szárítjuk. Az extraktumról az oldószert lepárolva 41 %-os hozammal 30 g 3,4-izopropilén-5- (klór-metil) -3-hidroxi-4- (hidroxi-metil)-2-metil-piridint nyerünk. A kapott vegyületet gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással megvizsgálva tisztának találtuk.
g, 0,132 mól fenti klorid 100 ml abszolút etanolban készült oldatát 0,132 mól nátrium-dietil-malonát 120 ml etanolban készült oldatával reagáltatjuk 15 órán át. A dietil-malonát felesleget ezután eltávolítjuk. Ily módon 74%-os hozammal 34,3 g nyers dietil-5- [3,4-izopropilén-3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metil] -piridil-metil-malonátot nyerünk. IR (film): 1740 cnf': C=Ö, 1200: C-0
34,3 g, 98 mmól fenti malonátot 100 ml abszolút dietil-éterben veszünk fel, majd 4,8 g 0,127 mól lítium-alumínium-hidrid 250 ml éterben készült szuszpenziójával redukáljuk. Feldolgozás után a nyers elegyet hideg éterrel eldörzsöljük. Ily módon 36%-os hozammal 9,5 g 2-[5-(3,4-izopropilénr3-hidroxi-4-(hidroxi-metil)-2-metil )-piridil-metil] -1,3-propándióit nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 127-128°C.
IR (KBr): 3380 cm-' : OH
1380 (dublett): (CH3)2C
8,15 g, 31 mmól fenti diói 40 ml piridines oldatát 12 g, 63 mmól 50 ml piridinben oldott toeil-kloriddal tozilezzük. Ily módon a megfelelő ditozilátot nyerjük barna olaj formájában. Ezt az olajat oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 8:2 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk . Ily módon 19%-os hozammal
3,4 g terméket nyerünk.
IR (film): 1350 és 1170 cm-': SO2
2,7 g, 4,7 mmól fenti ditozilátot 40 ml dioxánban oldunk, és 18,8 mmól nátrium-dibutil-foszfit 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatával ismert módon reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyből az illékony anyagokat gömbös-csöves desztillálóberendezésben desztillálva eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-díoxidon, 95:5 arányú kloroform-metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 52%-os hozammal 1,5 g tetrabutil-2-[5- (3,4-izopropilén-3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metil) -piridil-metil] -1,3-propilidén-difoszfonátot nyerünk sárga olaj formájában.
IR (film): 2980 cm1: alifás C-H
1380 (dublett): (CH3)2C 1240: P=O 1060—970: P-O-C
MS: m/e=619 (M+)
NMR (CDClj = 7,82 (szinglett, IH): piridil H = 4,87 (szinglett, 3H): -CH2-O2-C(CHj2= 4,0 (multiplett, 8H): P-O-CH2CH2CH2CH3 = 2,76 (dublett, J=7 Hz, 2H): -CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2 — 2,40 (szinglett, 3H): 2-CH3-piridin = 2,45-2,30 (multiplett, IH): -CH-(CH2-PO3Bu2)2 = 2,10 (dublett dublettjének dublettje, 2H): diasztereotop H°: C(H“) (H6) -PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének dublettje, 2H): diasztereotop ív: C(Hfl) (H) -PO3Bu2 = 1,70—1,60 (multipleit, 8H): P-O-CH2CH2-CH2-CH3 = 1,55 (szinglett, 6H): izopropilidén H.
= 1,44—1,34 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 0,95 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
Az izopropilidén származékról a védőcsoportot a következő módon távolítjuk el. 0,72 g, 1,16 mmól fenti vegyületet 13 ml In hidrogén-kloridban 55°C hőmérsékletre melegítünk. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=7—8 értékre semlegesítjük, majd meleg benzolba extraháljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk szilícium-dioxidon, eluensként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk. Ily módon 30%-os hozammal 0,2 g tetrabutil-2-[5-(3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metil) -piridil-metil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 43-44°C. Elemanalízis a C27H5lNO8P2 képlet alapján: Számított: C%=55,95, H%=8,87,
P% = 10,68;
Talált: C% =55,87, H%=8,76,
P% = 10,49.
-15193791
ÍR (film): 3200 cm-': OH 2980: C-H
1230: P=O
1040—970: P-O-C
NMR (CDCI3):
6=7,75 (szinglett, IH): piridil H kb.5,85 (széles jel,D2O-val kicserélődés) hidroxil H
4,0-3,86 (multiplett, 8H): P-O-CH2- 10 -CH2-CH2-CH3
2,8 (dublett, J = 7 Hz, 2H): -CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2 ~~ . 2,45 (szinglett, 3H): 2-CH3-piridin 2,50-2,35 (multiplett, IH):-CH-(CH2- 15
-PO3Bu2)2
2,0 (dublett dublettjének dublettje,
2H) : diasztereotop Hű: C(He) (H%-PO3Bu2
1,76 (dublett dublettjének dublettje, 20 2H): diasztereotop H6: C(H“) (H5)-PO3Bu2
2,65-2,55 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2CH2CH3
1,27 (felhasadt szextett, J=7 Hz, 8H): 2$
P-O-CHz-CHjCHaCHa
0,94 (néhány triplett, J=7 Hz, I2H):
P-O-CH2-CH2CH2CH3
22. példa 30
Tetrabutil-2- ]4-(4-fenil-piperaziníl-metil)-benzil]-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(x) képletű vegyület]
25* g, 0,13 mól 4-(bróm-metil)-benzonit- 35 ril 60 ml etanolban készült oldatához 41,4 g,
0,26 mól 4-fenil-piperazint adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd a kicsapódott N-fenil-piperazinium-bromidot kiszűrjük. A szürletet bepárol- 4θ juk, és a visszamaradó anyagot kloroform-aceton elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 79%-os hozammal 28,6 g 4-(4-fenil-piperazinil-metil) -benzonitrilt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 154-156°C. 45
ÍR (KBr): 2200 cm’1: -CN
28,0 g, 102 mmól fenti nitrilt 150 ml forró 1-propanolban oldunk, hozzáadunk 60 ml 10η nátrium-hidroxid-oldatot, és a kapót elegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. 5θ Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kicsapódott nátrium-karboxilátot kiszűrjük, 60 ml vízben oldjuk, majd 0°C-on 60 ml 37%-os hidrogén-kloridot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 100°C-on 55 szárítjuk. Ily módon 62%-os hozammal 24 g
4- (4-fenil-piperazinil-metil)-benzoesav-di (hidrogén-klorid) -ot nyerünk. A kapót termék olvadáspontja 250-253°C (bomlik).
IR (KBr): 3000—2500 és 1720 cm1: COOH 60 g, 65 mmól fenti sav tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzácsöpögtetjük 11,5 g, 303 mmól lítium-alumínium-hidrid 240 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját, majd az elegyet 5 órán át visz- gg szafolyás mellett forraljuk. Feldolgozás után 16
65%-os hozammal 12 g 4,-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil-alkoholt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 109-111°C.
IR (KBr): 3600 cm-': OH g, 42 mmól fenti alkohol 60 ml vízmentes benzolban készült oldatába lassan 14,9 g, 55 mmól foszfor-tribromidot viszünk, és az elegyet 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Szűrés után 92%-os hozammal 16,6 g nyers 4- (4-fenil-piperazinil-metil) -benzil-bromid-hidrogén-bromidot nyerünk. 16 g, 36mmól így kapott hidrogén-bromidot reagáltatunk 100 mmól nátrium-dietil-malonát 110 ml etanolban készült oldatával 60°C hőmérsékleten 5 órán át. Ezután az elegyet gömbös-csöves desztillálóból desztilláljuk. Ily módon 35%-os hozammal 5,3 g dietil-4-(4-fenil-piperazinil-metil) -benzil-malonátot nyerünk sárga olaj formájában, amely olaj lassan kristályosodik. A kapott termék forráspontja 210°C/6,4 Pa.
IR (film): 1750 és 1730 cm’1: C=O, 1130— —1150 (C-O).
5,0 g, 11,8 mmól fenti vegyületet 0,58 g
15,4 mmól lítium-alumínium-hidrid 60 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójával redukálunk. Feldolgozás után 75%-os hozammal 3,0 g 2-[4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil]-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 135—137°C (aceton/éter) .
IR (KBr): 3250 cm’ (OH), 1030 (C-O) g, 8,8 mmól fenti dióit 4,9 g, 26 mmól tozil-klorid 20 ml piridinben készült elegyével reagáltatunk. Ily módon 75%-os hozammal 4,3 g 2-[4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil] -1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 153— 154°C (aceton). IR' (KBr): 1350 és 1170 cm*1 (-SO2-)
3,6 g, 5,6 mmól fenti ditozilát 10 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 23 mmól nátrium-dibutil-foszfit 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Feldolgozás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 99:1 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 39%-os hozammal 1,5 g tetrabutil-2- [4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil]-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk fehér olaj formájában.
IR (film): 2960 cnr1: alifás C-H 1600 : aromás C-C
1240 ·· P=O
1060-970 : P-O-C 690+750: aromás H
NMR (CDC13) δ = 7,35—7,18 és 6,90—6,85 (összesen: 9H): aromás H = 4,1 — 3,96 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 3,56 (szinglettt, 2H): C4H8N2-CH2 = 3,25 és 2,65: (két torzult triplett,
8H): C4H8N2 = 2,93 (dublett, 7Hz, 2H): CH2-16193791
-CH(CH2PO3)2 = 2,60—2,45 (multiplett, IH): -CH-(CH2PO3)2 = 2,08 (dublett dublettjének dublettje,
2H): diasztereotop Ha: C (Ha) (H*) - 5
PO3Bu2 = 1,88 (dublett dublettjének dublettje,
2H): diasztereotop H‘; C (Ha) (ff) -PO3Bu2 = 1,70—1,60 (multiplett, 8H): P-O- 10 -CH2Cü2CH2CH3 = 1,44 (szektett, 8H): P-O-ch2ch2ch2-ch3 = 0,98 (triplett,T2H): P-O-CH2CH2CH2CH3 15
23. példa
Tetfabutil-2- [3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-íl )-propil J -1,3-propilén-difoszfonát előállítása 20 [(y) képletű vegyöletl g, 0,164 mmól 2- (3-klór-propil) -2-metil-1,3-dioxolánt 100 ml abszolút etanolban lévő ekvimoláris mennyiségű nátrium-dietil-malonátal éjszakán visszafolyatás mellett fór- 25 ralva reagáltatunk. Ezután a reakcióelegyet gömbös-csöves desztillálóberendezésből desztilláljuk. Ily módon 47%-os hozammal 22 g dietil-3- (2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-propil-malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 30 140°C/6,4 Pa.
IR (film): 1740 cmJ (C=O), 1200 (C-O) g, 76 mmól fenti vegyület 30 ml dietil-éterben készült oldatát hozzáadjuk 3,8 g,
100 mmól lítium-alumfnium-hidrid 150 ml di- 35 etil-éterben készült szuszpenziójához, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az elegyhez a hidrid felesleg elbontására 10% nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd az éteres oldatot a hidr- 40 oxidokról dekantáljuk. Az éteres fázist bepároljuk, gömbös-csöves berendezésből desztilláljuk. Ily módon 26%-oS hozammal 4 g 2- [3- (2-metil-l ,3-dioxolan-2-il) -propil] -1,3-propándiolt nyerünk. A 'kapott termék fór- 45 ráspontja 105-120°C/6,4 Pa.
IR (film): 3400 cm-’ (OH), 1030+1050: C-0
A fenti terméket tozil-kloriddal piridinben ismert módon tozilezve 70%-os hozammal 7 g 2-[3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-propil]- 50 -1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk viszkózus olaj formájában.
IR (film): 1360, 1190+1170 cm’1: -SO24 g, 7,8 mmól fenti ditozilát 15 ml dioxánban készült oldatát 20 mmól nátrium-dibutil- 55 -foszfit 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatával reagáltatjuk az elegyet 16 órán át visszafolyás mellett forralva. A kapott anyagot gömbös-csöves desztillálóberendezésben frakcionáljuk. Ily módon 41 %-os hozammal 1,8 g 60 tetrabutil-2- [3- (2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-propil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
A kapott termék forráspontja 200°C/6,4 Pa IR (film): 2980 cm-1: alifás C-H
1240 : P=O „
970. 1030, 1050: P-O-C
NMR(CDCI3) δ = 4,08—3,96 (multiplett, 8H): P-O-CjT2-CH2-CH2-CH3 = 3,96— 3,90 (multiplett, 4H): C2H4O2 -(CH3) = 2,33—2,14 (multiplett, IH): -CH-(CH2PO3Bu2)2 = 2,14—1,96 (multiplett, 4H): diasztereotop Ha: C(H°) (H6)-PÖ3Bu2 + +C2H4O2(CH3)-CH2= 1,86 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H4: C(Ha) (üí’)-PO3Bu2 = 1,65 (részben átlapolt kvintett, 12H)
- (Cü2) 2-CH (CH2PO3Bu2) 2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,42 (szextett, 8H): P-O-CH2CH2CH2CH3 — 1,33 (szinglett, 3H): C2H4O2(CH3)= 0,95 (triplett, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3.
24. példa
Tetraetíl-2-(5-fenil-1,3-dioxán-2-il-metil )-1,3-propilén-difoszfonát előállítása f(z) képletű vegyület]
Bedoukian eljárása szerint [Journal of American Chemical Society, 66, 651 (1944)] 2-bróm-metil-5-fenil-l,3-dioxánt állítunk elő 1,2-dibróm-etíl-acetát és 2-fenil-l,3-propándiol reagáltatásával. Az 1,2-dibróm-etil-acetátot vinil-acetátnak szén-tetrakloridban brómmal való reagáltatásával nyerjük, a 2-fenil-l,3-propándiolt dietil-fenil-malonát lítium-alumínium-hidriddel való redukálásával állítjuk elő.
2-bróm-metil-5-fenil-1,3-dioxánt dietii-malonáttal kondenzálva a megfelelő helyettesített malonátot nyerjük. Ezt dietil-éterben lftium-alumínium-hidriddel a 23. példában ismertetett módon 2-(5-íenil-l,3-dioxán-2-il-metil)-l,3-propándiollá redukáljuk. Ezután tozilezést végzünk a szokásos tozil-kloridos, piridines eljárással.
4,5 g, 80 mmól 2-(5-fenil-l,3-dioxán-2-il-metil)-l,3-propándiol-ditozilát 20 ml dioxánban készült oldatát szobahőmérsékleten 15 órán át reagáltatjuk 20 mmól nátrium-dietil-foszfit 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatával. Gömbös-csöves berendezésből desztilláljuk az anyagot, majd oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 95:5 arányú kloroform-metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 50%-os hozammal 2,0 g tetraetil-2- (5-fenil-1,3-dioxán-2-il-metil) - 1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
IR: 2980 cm' =P=O
1240 =P=O
1165 :P-O-Et
1040 -P-O-C
790 -.aromás C-H.
25. példa
2-Benzil-l,3-difoszfonsav-tetran átriumsó előállítása g, 17 mmól 2-benzil-l,3-difoszfonsav 10 ml metanolban készült Oldatához hozzá17
-17193791 adjuk 2,7 g (68 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízben készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot éjszakán át exszikkátorban szárítjuk. Ily módon 81 %-os hozammal 5,3 g (14 mmól) cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja >280°C.
ÍR (KBr) 1040, 980 cm-1 : szervetlen PO3 Elemzési eredmények a Cl0H,2O6P2Na4 képlet alapján:
számított Na%=24,07, talált Na%=24,67.
26. példa
2-Benzil-l,3-difoszfonsav-tetraammóniumsó előállítása ml metanolban oldott 5 g, 17 mmól 2-benzil-l,3-difoszfonsavat 25 ml 25%-os vizes ammóniumoldattal elegyítünk, majd a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, és vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk, A kapott anyag annyira higroszkópos, hogy olvadáspontja nem mérhető. 44%-os hozammal 2,7 g nyersterméket nyerünk.
IR (KBr) 2200 cm-1: ammóniumcsoport,
1240, 960 cm-1: szervetlen P=O. 5
27. példa
Tetrakisz(dietil-ammónium)-2-benzil-l,3-difoszfonát (121. vegyület) előállítása g, 17 mmól 2-benzil-l,3-difoszfonsavat 10 10 ml 50%-os vizes metanolban oldunk, majd az oldathoz 5 g, 68 mmól dietil-amint adunk és a kapott elegyet szárazra pároljuk. A kapott szilárd gumit dietil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuumban foszfor-pentoxidon szárít15 juk. így 69%-os hozammal 6,30 g terméket nyerünk.
IR (KBr): 2200 cm1: helyettesített ammónium csoport,
1240+960 cmJ: P=O
Elemzési eredmények a C18H36N2O6P2 képlet alapján:
számított: N% = 10,40 talált: N%=9,40
1. Táblázat
Az (I) Általános képietű 1,3-difoszfonátok jellemző tulajdonságai
Vegyület száma A R1, R2 Op. (°C) Fp. (°C)/Pa IR abszorpció (cm'1)
1, fenil- H 153-155
2. benzil- H 158-160 2900+2300 (széles): P-OH1
3- fenetil- H 142-145 124-126 I5OO: aromás C-C 1200+1130:P=O
4. 2-fenil-propil- H 1000+950:P-OH
5- 4-klór-benzil- H 164-167 750:aromás C-H
6. 2-fenoxi-etil- H 149-153
7. n-C5Hll- CH3 140-145/6,4
8, (24) képietű csoport CH3 155-160/6,4
9. (25) képietű csoport CH3 160-165/6,4 2980: alifás C-H
10. benzil- CH3 150-152/6,4 1240: P=O
11. fenetil- CH3 150-155/6,4 1195: p-o-ch3
12. 3-fenil-propil- CH3 155-160/6,4 10 30: P-O-C
13. 2-fenoxi-etil- CH3 170-175/6,4
14. 3-fenoxi-propil- CH3 172-175/6,4
15. n“C5Hll_ C2H5 145-150/6,4
lő. n-C14H29_ C2H5 .215-220/6,4
17. n_cl6H33_ C2H5 220-225/6,4
18. ciklopentil- C2H5 150-155/6,4
19. (24) képletü csoport C2H5 160-165/6,4
20. (25) képietű csoport C2H5 168-170/6,4 2980:alifás C-H
21. (26) képietű csoport C2H5 157-160/6,4 1240 P=0
18
-18193791
1. Táblázat (folytatás)
Vegyület száma A 1 2 R , R Op. (°C) Fp. (°C)/Pa IR abszorpció (cm ^)
22. (27) képletű csoport c2h5 160-165/6,4 1160:P-0-C_He 5
23. (28) képletű csoport C2H5 162-165/6,4 1030:P-0-C
24. fenil- C2H5 148-152/6,4
25. benzil- C2H5 153-155/6,4
26. fenetil- C2H5 157-162/6,4
27. 3-fenil-propil C2H5 160-165/6,4
28. (29) képletű csoport C2H5 155-160/6,4
29. 4-fluor-benzil- C2H5 160-162/6,4
30. 4-klór-benzil- C2H5 165-170/6,4
31. (30) képletű csoport C2H5 190-195/6,4
32. (31) képletű csoport C2H5 190-195/6,4
33. 2-fenoxi-etil- C2H5 180-182/6,4 2980:alifás C-H
34. 3-fenoxi-propil- C2H5 185-190/6,4 1240:P=0
35- 4-fenoxi-butil- C2H5 190-195/6,4 ll60:P-0-CJEL· λ 5
36. (32) képletű csoport C2H5 195-200/6,4 1030:P-0-C
37. (33) képletű csoport C2H5 195-200/6,4 790:aromás C-H
38. (34) képletű csoport C2H5 210-215/6,4
39. difenil-metil- C2H5 190-195/6,4
40. 2-piridil C2H5 150-155/6,4
41. (4-piridil)-metil C2H5 X
42. 3-{3-Piridil)-propil C2H5 X
43. 2-(4-bróm-fenoxi)- -etil C2H5 190-195/6,4 2980:alifás C-H
44. (35) képletű csoport C2H5 185-190/6,4 1240:P=0
45- (36) képletű csoport C2H5 195-200/6,4 ll60: P-0-
46. (37) képletű csoport C2H5 XX 1030:P-0-C
47. {38) képletű csoport C2H5 SS 790:aromás C-H
48. (25) képletű csoport ű-C3H7 180-185/6,4
49. benzil- n-C3 H7 170-175/6,4 2980:alifás C-H
50. 3-fenil-propil H-C3H7 175-180/6,4 1240:P=0
51. (30) képletű csoport n-C3H? 205-210/6,4 1000:P-0-C
52. 2-fenoxi-etil n-C3H? 195-200/6,4
53. 3-fenoxi-propil n-C3H7 197-202/6,4
54. (25) képletű csoport í-c3h7 170-175/6,4 2980:alifás C-H
55. benzil- í-c3h7 160-165/6,4 1390+1385:i-propil
-19193791
1.Táblázat (folytatás)
Vegyület száma 1 2 A R , R*= Op, (°C) Fp. (°C)/Pa IR abszorpció (cm-1)
56. 3-fenil-propil i-C„H„ 165-170/6,4
J f 1240:P=O
57. 2-fenoxi-etil 185-188/6,4
J / 185-190/6,4 990:P-O-C
58. 3-fenoxi-propil
J / 750 : aromás C-C
59. (33) képletű csoport í-C^H? 200-205/6,4
60. 2-(4-fluor-fenoxi)- n-C„H_ -etil J ' 195-200/6,4
61. (33) képletű csoport n-C^H? 195-200/6,4 1240:P=0
62. (40) képletű csoport 210-215/6,4 1000-990:P-O-C
63. (37) képletű csoport n-C^H,^. XXX
(39) képletű csoport 195-200/6,4 1390+1385:i-propil
Ó5. (41) képletű csoport i-CJI? 210-215/6,4 1240, 990
66. n_C5Hll n-C4®9 175-180/6,4
67. 2-dimetil-etil- n-C.H„ 4 9 175-180/6,4
68. (25) képletű csoport n-C^H^ 190-195/6,4 2980:alifás C-H
69. (26) képletű csoport n-C^H^ X 1240:P=0
70. (27) képletű csoport n-C^H^ X 1070-980:P-O-C
71. (28) képletű csoport n-C^H^ X
72. 4-klór-benzil* n-C^H^ 185-190/6,4
73. benzil- n-C^H^ 175-180/6,4
74. fenetil- n-C, H_ 4 9 182-185/6,4 298O:alifás C-H
75. 3-fenil-propil- n-C^H^ 185-190/6,4 1240:P=0
76. (42) képletű csoport n-C^H^ 185-190/6,4 1070-980:P-O-C
77. (30) képletű csoport n-C^H^ 215-220/6,4 750:aromás C-C
78. (43) képletű csoport n-C^H^ 220-225/6,4
79. 2-fenoxi-etil- n-C^H^ 205-210/6,4
80. 3-fenoxi-propil- n-C^H^ 210-215/6,4
81. 4-f enoxi-butil - tt-C^H^ 215-220/6,4
82, (32) képletű csoport n-C^H^ 218-220/6,4
83. (33) képletű csoport n-C^H^ 220-225/6,4
84. (34) képletű csoport n-C^H^ 235-240/6,4 2980:alifás C-H
85. difenil-metil* n-C, ΗΛ 4 9 210-220/6,4 1240:P=0
86. 2-piridil- n-C^Hp 170-175/6,4 1070-980:P-O-C
87. (4-piridil)-metil- n-C^H^ X 75°:aromás C-C
88. 3-(3-Piridil)-propil-n-C^Hg X
-20193791
I. Táblázat (folytatás)
Vegyület A R1, R2 Op. (°c) Pp. (°C)/Pa IR abszorpció (cm”')
száma
89. 2-(4-fluor-fenoxi)-etil --%h9 210-215/6,4
90. 2_(4_klór-fenoxi)-etil* Q-C4H9 215-220/6,4
91. 2-(4-bróm_fenoxi)-etil - n-C4H9 220-225/6,4
92. 2-(4-metoxi-fenoxi)-etil- q-C4H9 218-220/6,4
93- (39) képletü csoport b-C4H9 210-215/6,4
94. (44) képletü csoport n-C4H9 220-225/6,4
95. (40) képletü csoport n_C4H9 220-225/6,4
96. (4l) képletü csoport D-C4H9 220-225/6,4 2980:alifás C-H
97. (39) képletü csoport n-C4H9 200-205/6,4 1240:P=0
98. (45) képletü csoport »-°4H9 3ÜÍ 1070-980:P-0—C
99. (46) képletü csoport KX 750;eromás C-C
100. (35) képletü csoport n-C4H9 XX
101. (47) képletü csoport n C4H9 XX
102. (48) képletü csoport °-C4H9 43-44 XX
1C3. (49) képletü csoport XX-C4H9 XX
104. (37) képletü csoport n’C4H9 XX
105. (50) képletü csoport n-C4H9 XX
io6. (51) képletü csoport “-%H9 200/6,4 2980:alifás C-H
107. (52) képletü csoport b“C4H9. 200/6,4 1240:P=0
108. (38) képletü csoport n C4H9 XX 1070-980:P-O-C
109. (53) képletü csoport “-%h9 XX
110. 2-fenoxi-etil- n-CH2-CH2-CH=CH2 205-210/6,4 3080-1630(ch=ch2),1230,1030
111. 3-fenil-propil- í-cuh9 180-185/6,4 2980,1400 + 1370,1240,1020
112. 3-fenil-propil- n-C^ 210-215/6,4 2980, 1240, 1050-990
113. 3-fenil-propil- “-c6H13 225-230/6,4 2960, 1240, 1050-1000
114. benzil- ch2ch2n(ch3)2 — 2970,2820+2770,1240,1030-950
115. benzil- (24) képletü csoport X 2970, 1260, 980
116. 117. benzil- 3-fenil-propil- C2H5 C2H5 n“C5Hll n-C5Hn 186-190/6,4 195-200/6,4 2960:alifás C-H 1240:P=0 1020:P-0-C
118. benzil- ch3 H — 2900+2300,1600,1240,1030
-21193791
1. Táblázat (folytatás)
Vegyület A száma 1 2 R , R Op. (°C) Kp. (°C)/Pa IR abszorpció (cm-1)
119. 3-fenil-propil C2H5 C4H9 193-200/6,/» 2980,1240,1030-980
120. 3-fenil-propil c4h9 h —- 2900+2300,1240,1030
x Oszlopkromatográfiás eljárással, 9:1 arányú k.loroform- metanol elegy eluensként való alkalmazásával tisztítva.
jöí Oszlopkromatográfiás eljárással, 99;1 - 9:1 arányú kloroform - metanol elegy eluensként való alkalmazásával tisztítva.
xxx Oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva.
Az előzőekben ismertetett 1,3-difoszfonát-származékokat rutin farmakológiai vizsgálat során a kardiovaszkuláris rendszerre nem várt módon hatásosnak találtuk.
Ezért az 1,3-difoszfonát-származékok széles körét egy második vizsgálatsorozatban tanulmányoztuk, hogy meghatározzuk a következő területeken kifejtett aktivitásukat:
— [3H]-Nitrendipine agymembránokhoz való kötődésének modulálása;
— patkány-légcső kálium-kloriddal kiváltott összehúzódásának gátlása;
— izolált szív-pitvar ritmusának megváltoztatása;
— vérnyomás csökkentő hatás kifejtése patkányban.
E vizsgálatok eredményei (amelyeket a leírás későbbi részében ismertetünk) azt igazolták, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok valóban kalcium-antagonista hatásúak, és farmakológiailag hatásosak az összehúzódásra képes sejtek ingerelhetőségére gyakorolt hatásuk révén. Az e körben tartozó vegyületek megváltoztatják azeukariota sejtek membránja lassú kalcium-csatornájának aktivitását, és hasznosnak bizonyulnak számos, e csatorna hibás működésével kapcsolatos vagy az által okozott betegség kezelésében, például szívbetegségek, magas vérnyomás, angina pectoris, ritmuszavarok, asztma és gasztrointesztinális motilítás kezelésében.
A kalcium-antagonista hatású 1,3-difoszfonát-származékok (I) általános képlettel jellemezhető szerkezete kémiailag nem rokon a következő, eddig ismert kalcium antagonista hatású vegyületcsoportok egyikével sem:
— Dihidropiridinek: Nifedipine, Nitrendipine, Nimodipine, stb.
— Benzotiazepin: Diltiazem, K.B-944 (Fostedil).
— Verapamil-típusú anyagok: Gallopamil, Verapamil, Anípamil, Tiapamil, stb.
—Fenil-alkil-aminok: Prenylamine, Fendiline.
Ismereteink szerint a találmány szerint előállított (I) általános képletíí vegyületek az elsők az 1,3-difoszfonsav-észterek köréből,
3Q amelyek a lassú kalcium-csatorna gátlása révén kalcium antagonista hatást fejtenek ki.
A találmány szerint előállított (I) általános képletíí vegyületek a kalcium-csatorna [3H]-Nitrendipine-kötő helyének fajlagos mo35 dulátorai (inhibitorai vagy stimulátorai). A kalcium-antagonista vegyületek e körének moduláló aktivitása felöleli a kémiailag nem rokon, stimulátorként (Diltiqzem) vagy inhibitorként (Verapamil) ismert vegyületek teljes hatásspektrumát. Az in vitro és az in vivő biológiai és farmakológiai vizsgálatok megerősítették, hogy a találmány szerint előállított 1,3-difoszfonát-származékok kalcium-csatorna gátló hatásúak és ezért hatásosak le45 hetnek a következő betegségek kezelésében:
— angina: érgörcs, nyugalomban változékony és krónikusan stabil állapot;
— szupraventrikuláris tachikardia, — ventrikuláris tachiaritmia, — pitvarlebegés és -remegés, — magas vérnyomás, — agyi elégtelenség és érgörcs, — fokozott kisvérköri nyomás, — asztma — időellőtti vajúdás, — primer menstruációs zavar, méhizomzat túlzott aktivitása, — szívizom helyi vértelensége és elégtelensége, θθ —szív-állapot romlásának gátlása, — bélgörcs, — perifériás erek betegsége, — nyelőcső mozgásának rendellenessége, záróizomgörcs, gs — sejtes termékek fokozott kiválasztása a granulákban tárolt, és kalcium-függő
-22193791 folyamatok révén kiválasztott anyagok felszabadulása következtében és — vérlemezkék összecsapódásra való fokozott hajlama.
Megjegyezzük még, hogy újabban különféle farmakológiai hatásokat, például a hisztamin ellenes, neuróleptikus, szkizofrénia ellenes és antikolinerg hatást is kapcsolatosnak találták a kalcium-csatorna gátló aktivitással, valamint a [3H]-Nitrendipin-kötő hely modulálásával. [Lásd a Murphy et al.: Proc. Nat. Acad. Sci. 80, 860 (1983) szakirodalmi helyen.] Minthogy a legtöbb kalcium-antagonista hatású anyag amfifil, ismeretes, hogy ezek más, membránhoz kötött fehérjékkel is reagálnak, helyi anesztetikus hatást fejtenek ki, és gátolják számos membránhoz kötött enzim például a Na+/K+ ATP-áz, az ACAT, az adenilát-cikláz, a foszfolipáz, stb. hatását, így az (1) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékok az előzőekben ismertetett hatásokkal is bírhatnak.
II. A kalcium antagonista hatás mechanizmusa és az alkalmazott vizsgálati módszerek
Általánosan ismert és elfogadott, hogy a szabad kalciumionok szintjének sejteken belüli változása néhány folyamatot, például az izomösszehúzódást és a kiválasztási funkciókat szabályozza [lásd a Kretsinger, R. H. Adv. Cycl. Nuc. Rés. ll, 1-26 (1979) szakirodalmi helyen], A kalcium fajlagos be- és kilépési és elkülönülési folyamatai a plazma membránon és az intracelluláris szerveken belül zajlanak le. Ezek a folyamatok mind az ingerlés alatt megemelkedő Ca++ szint létrehozása, mind a nyugalmi állapotban a sejten belüli alacsony Ca++ szint helyreállítása irányába hatnak.
Lényegében a sejtösszehúzódás alatti kalcium mobilizáció kiindulhat mind sejten belüli, mind sejten kívüli forrásból, a mobilizáció mértékét néhány tényező befolyásolja. A kalciumionok sejtfunkciókra gyakorolt hatásának, például az izomösszehúzódásra gyakorolt hatásának csökkentésére képes szerek első megismert csoportját kalcium antagonisttának nevezték el [lásd a Fleckenstein, A.Pfluegers Arch. 307, R25 (1969) szakirodalmi helyen]. Az ilyen szerek klasszikus példái a Nifedipine, a Verapamil és a Diltiazem, amelyekről azt találták, hogy igen fajlagosan gátolják a hatáspotenciál lassú belső áramlását.
a) A kalciumcsatorna gátlásának hatása a szív elektromos aktivitására
A szív ritmusát az irányítósejtek, a pitvar-kamrai szinusz és a nodális sejtek váltják kj és szabályozzák. Minthogy az irányítósejtek működése kalciumfüggő, ezek igen érzékenyek a kalcium blokkoló szerekre. Feltételezik, hogy ezekben a sejtekben a kalcium — részben meghatározó az irányító potenciál létrejöttében, — a jelek vezetéséért felelős, — részben hordozója a plató fázisért felelős áramoknak, és — stabilizálja a szívmembránt, és Purkinje lázban csökkenti a szív ritmusát.
Minden kalciumcsatornát gátló gyógyszerről kimutatták, hogy izolált pitvar készítményekre hatásos negatív inotróp és kronótrop (szívritmus csökkentő) hatást fejt ki. A vegyületek hatásának vizsgálatára tanulmányoztuk az 1,3-difoszfonát-származékok izolált patkány-pitvarra gyakorolt kronotróp hatását.
b. ) A kalciumcsatorna gátlásának hatása simaizomsejtekre
A Ca++ blokkoló szerek az összehúzódásra képes szövetek működésére hatást gyakorolnak; ezek a szerek legnagyobb mértékben az erek simaizomzatára és a zsigerek simaizomzatára (légcső, belek, méh és húgyvezeték) hatnak. Az erek izomzatában a kalciumcsatorna blokkolás hemodinamikai hatása az erek tágulása, amely egyes esetekben hipotóniához vezet. A kis artériák simaizomzatában a kalcium csatorna blokkoló aktivitása a legkifejezettebb a szívkoszorúverőerekben ahol jelentős értágulást váltanak ki.
Az 1,3-difoszfonát-származékoknak simaizomsejtek (légcső) összehúzódására kifejtett gátló hatását, valamint vérnyomáscsökkentő aktivitásukat a megfelelő vizsgálatokkal számszerűen meghatároztuk.
c. ) Kalciumcsatorna inhibitorok kötődése membrán receptorokhoz
A közelmúltban (1983) néhány szerző kimutatta, hogy a kalciumcsatorna receptor helyei [3H] -Nitrendipine alkalmazásával jelölhetők. [Lásd a Gould, R. J. és mtsai; Proc. Nat. Acad. Sci. 79, 3656 (1982) és Bellemann, P. és mtsai Proc. Nat. Acad. Sci. 80, 2356 (1983) szakirodalmi helyeken.] Ezek a szerzők és Murphy, K. Μ. M. és mtsai [Proc. Nat. Acad. Sci; 80, 860 (1983)] kimutatták, hogy a [3H] -Nitrendipine receptor (ok) hoz való kötődését moduláló hatás a vegyületek széles körénél felhasználható a vegyület kalcium antagonísta aktivitásának előrejelzésére.
A [3H]-Nitrendipine kötődését a kalciumcsatornával kapcsolatos gyógyszerreceptor helyekhez a kalciumcsatorna antagonisták számos csoportja alloszterikusan szabáylozza. A Verapamil, a D-600, a Tiapamil, a Lidoflazine, a Flunarizine, a Cinnarizine és a Prenylamine csökkentik a [3H] -Nitrendipine kötődési hajlamát, ellentétben a Dittiazemmel, amely ezt a hajlamot növeli.
Ezt az izotópreceptor vizsgálatot használtuk fel annak igazolására, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok a [3H]-Nitrendipine kötődés modulátorai, mivel ez a kaiciumantagonista hatás kimutatására alkalmas módszer azzal íz előnnyel bír, hogy igen jól reprodukálható és igen specifikus.
-23193791
A. Az 1,3-difoszfonát-származékok moduláló hatása [3H]-Nitrendipinenek agy-membránhoz való kötődésére
a) Anyagok [3H]-Nitrendipine (70 Ci/mmól, 1 Ci= =3,7-1010 Bq), Flunarizine, Prenylamine-laktát, Nifedipine, TMB-8 és Verapamil, valamennyi a kereskedelmi forgalomból származó; valamint Diltiazem-hidrogén-klorid, amelyhez/ a Goedecke A. G. ajándékaként jutottunk.
A vízben oldhatatlan anyagokból abszolút alkoholban készítettük 10 mmól/l-es és 2,5 mmól/l-es törzsoldatokat. A törzsoldatokból a megfelelő hígításokat 150 mmól/1 nátrium-klorid- és 1 mmól/1 kalcium-klorid-tartalmú pH=7,4-es, 50 mmól/l-es trisz-HCl pufferben készítjük. A vizsgálatnál az etanol koncentrációja egy esetben sem haladta meg a 0,1%-ot.
A radioaktív kötődő anyag és az egyéb reagensek tisztaságát szilikagél lemezen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük.
b.) Módszerek
A következő módszert Belleman és mtsai [Proc. Nat. Acad. Sci., 80, 2356 (1983)] és Gould és mtsai [Proc. Nbt. Acad. Sci., 79, 3656 (1982)] eljárásaiból adaptáltuk.
250-300 g tömegű felnőtt Wistar patkányokat szén-dioxiddal anesztetizálunk, majd dekapitálunk. Az állatok eltávolított agyát 0,32 mól/1-es jéghideg szacharózba merítjük, majd 2-3-szor friss oldattal mossuk. Az agykérget felaprítjuk, majd Potter-Elvehjem homogenizáló készüléken tízszeres térfogatú jéghideg szacharózoldatban homogenizáljuk. A homogenizátumot 4°C-on, 1000 g értéken 15 percig centrifugáljuk. A kapott felültíszót 30 percig 90000xg értéken centrifugáljuk, és a kiülepedett anyagot 20 ml jéghideg, 50 mmól/les, pH=7,4 -es trisz-HCl pufferrel kétszer mossuk. Ezután a szilárd anyagot 150 mmól/1 nátrium-kloridot és 1 mmól/1 kalcium-kloridot tartalmazó 50 mmól/l-es, pH=7,4-es trisz-HC1 pufferben 4 mg/ml fehérje koncentrációra szuszpendáljuk.
A membránszuszpenziót felhasználásig jégen tartjuk. A kötődési vizsgálatokat a dihidropiridin lebomlás megakadályozására félhomályban végezzük. 150 mmól/1 nátriUm-kloridot és 1 mmól/1 kalcium kloridot tartalmazó pH=7,4-es 50 mmól/l-es trisz-HCl pufferben lévő, csövenként 400 pg membránfehérjét és a megjelölt mennyiségű radioligandumot és vizsgálandó vegyületet, illetve ismert kalcium-antagonistát tartalmazó elegyet inkubálunk. Az elegy össztérfogata csövenként 2 ml.
A megjelölt időtartam elteltével az elegyet gyorsan átszűrjük Millipore szűrő hordozóra vitt Whatman GF/B üvegszál szűrőn (2,4 cm átmérőjű szűrő). Ezzel a reakciót megszakítjuk. A vizsgálati anyagot tartalmazó csövet 2 ml jéghideg, pH=7,4-es, 50 mmól/les trisz-HCl pufferrel átöblítjük, és ugyan24 ebből a pufferből még kétszer 5 ml mennyiséggel átmossuk a csapadékot.
A szűrőket hősugárzó lámpa alatt szárítjuk, majd folyékony szcintillációs eleggyel extraháljuk és meghatározzuk a tricium menynyiségét. Szcintillációs elegyként 4 g/1 Omnifluor tartalmú 2:1 arányú toluol-triton X-100 elegyet alkalmazunk. Á tricium meghatározásánál a számlálás hatásfoka 48%.
A nem-fajlagos kötődést 1,0 pmól/l jelzetlen Nifedipine jelenlétében határozzuk meg és ezt az értéket a teljes kötődésre kapott eredményből levonva kapjuk a „fajlagos kötődési értéket. A vizsgálatokat két vagy három párhuzamos méréssel végeztük.
Eredményeinket százalékos értékben kifejezve adjuk meg, a fajlagos [3H]-Nitrendipine kötődést a kontrolihoz hasonlítva.
A vizsgált vegyületek [3H]-Nitrendipine kötődésre kifejtett aktivitását a következő szempontok figyelembevételével értékeltük:
1) A vizsgált vegyületet 1,0 pmól/l végkoncentrációban alkalmazva a [3H]-Nitrendipine-kötés a vizsgált vegyület adagolása nélkül kapott kontrolihoz viszonyítva 95% alatti vagy 105% feletti értékű.
2) Az 1,0 pmól/l vegyület alkalmazásával kapott fajlagos (¾]-Nitrendipine kötés értéket a 0,1 pmól/l vegyület alkalmazásával kapott hasonló értékkel elosztva az arány minden esetben kisebb 0,9-nél vagy nagyobb 1,1-nél. Ha ez az arány észrevehetően eltér 1,0-től, azt jelzi, hogy a vizsgált koncentrációtartományon belül fennáll a dózis-hatás kapcsolat.
Megjegyezzük, hogy egyes vizsgálatokban [3H]-Nitrendipine helyett egy új, kereskedelmi forgalomban beszerezhető fajlagos dihidropiridint (a [3H]-PN200 110-t) alkalmaztunk. Az eredmények hasonlóak a [3H]-Nitrendipinnel kapottakhoz.
c) Eredmények
A fajlagosan kötött [3H]-Nitrendipine mennyiségének meghatározásánál referencia kontrollként ismert kalciumantagonistákat használtunk. Ezek alkalmazásával a következő %-os [3H]-Nitrendipine kötés értékeket nyertük: TMB-8 95%, Flunarizine 55%, Prenylamine 5%, Verapamil 44%, Nifedipine 0%.
A 2a táblázatban jól látható, hogy a vizsgált 1,3-difoszfonát-származékok között a [3H]-Nitrendipine kötésre ható erős inhibitorok (38., 79., 66., 88., 68., 113., 117., 83., 73. és 75. számú vegyület) és aktivátorok (55. és 56 számú vegyület) is vannak. A fajlagosabb dihidropiridint, a [áH]-PN200 110-t alkalmazva hasonló eredményeket kapunk a 79. vegyületet belső standardként alkalmazva, és néhány a Nifedipinehez hasonlóan aktív vegyületet találtunk, ezek a 90., 93., 92., 89. és 106. számú vegyületek. Megjegyezzük, hogy még számos 1,3-difoszfonát-származék mutat nagyobb aktivitást, mint az előzőekben referenciavegyületként ismertetett ismert kalcium-24193791
-antagonisták. Eredményeinket a 2b táblázatban ismertetjük.
Az eredmények közvetlenül bizonyítják, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok a kai- 5 ciumcsatornára és/vagy szabályozó helyeire hatnak. Imereteink szerint á találmány sze2a Táblázat rint előállított 1,3-difoszfonát-származékok képezik az első olyan vegyületcsoportot, amely a (’H]-Nitrendipine kötés teljes spektrumát modulálja. Az eddigi ismeretek szerint a pH] Nitrendipine kötés gátlását és fokozását igen eltérő szerkezetű vegyületek váltották ki (például a Verapamil és a Diltiazem).
1,3-difoszf onát-származékok hatása patkány agymembrájának [JH]-Nitrendipine-köto képességére
Vegyület száma o Fajlagosan kötött [JH]-Nitrendipine a kontroll $-ában, a vegyület koncentrációja 1,0 yumól/l 1,0 /umól/l koncentrációnál kötött
0,1 yumól/l koncentrációnál kötött [3h]
2. 98 1,002
3. 9^ 0,955
99 0,957
5. 99 1,003
10- 92 0,983
11. 96 l,02U
25. 100 1, Oóo
100 0,978
26- 89 1,018
27. 95 0,982
30. 99 1,003
36. 100 0,966
37- 10^ 1,011
38. 60 0,721
39. 110 1,220
55. 156 1,292
-25193791
2a Táblázat (folytatás)
Vegyület Fajlagosan, kötött [3H]-Vitren- 1,0 ^umól/l konszátna dipine a kontroll %-ában, centrációnál a vegyület koncentrációja kötött [3H]
1,0 Aimó l/l ' 0,1 /umól/l koncentrációnál kötött [3H]
56. 115 1,115
73. 81 0,862
74. 17 0,380
75. 22 0,354
111. 57 0,809
79. 0 0,000
83. 36 0,548
82. 90 0,886
84. 80* 0,886
86. 98 1,052
85. 112 1,082
87. 93 0,967
66. 26 0,387
88. 69 0,760
68. 0 0,000
112. 0 0,645
113- 20 0,621
117. 79 0,950
-26193791
2b. Táblázat
L,3-dífoszfonát-származékok hatása patkány agymembránjának [^H]-PN200 110-köto képességére
Vegyület száma Fajlagosan kötött [^H]-Nitrendipine a kontroll $-ában, a vegyület koncentrációja 1,0 /umó 1/1 1,0 yumól/l koncentrációnál kötött [3h]
0,1 zumól/l koncent- / Q rációnál kötött [JH]
52. 9 0,227
79- 3 0,211
110. 13 0,294
98. 19 0,780
99- 56 0,627
90. h 0,243
77- 19 0,337
101. 47 0,527
102. 89 0,925
1OO. 38 0,504
93. 0 0,000
92. 0 0,000
89. 6 0,310
91. 15 0,420
106. 1+2 0,570
104. 59 0,687
B. 1,3-Difoszfonát-származékok gátló ha- θθ tása patkány légcsövének kálium-klorid depolarizációval kiváltott összehúzódására
a) A szövet előkészítése
A vizsgálatban 300-400 g tömegű Okamoto-Aoki törzsbe tartozó, spontán magasvérnyomású patkányokat (SHR) alkalmazunk. b
Az állatokat pentobarbitálos anesztetizálást követően (Nembutal, az Abbott Co. terméke, az alkalmazott mennyiség 40 mg/kg) kivéreztetéssel leöljük. Teljes légcsövüket gyorsan eltávolítjuk és Krebs-Ringer oldatban zsírtól és kötőszövettől megtisztítjuk. A légcső spirális felmetszésével kapott 4 mm-40 mm-es
-27193791 csíkot azonnal belemerítjük 50 ml Krebs-Ringer oldatba, és az oldaton folyamatosan 95:5 arányú oxigén-szén-dioxid elegyet buborékoltatunk át. A fürdő hőmérsékletét 37 ± 1°C értéken tartjuk. A Nghiem által módosított Krebs-Ringer oldat összetétele a következő: 118,0 mmól/1 nátrium-klorid, 4,7 mmól/1 kálium-klorid, 2,5 mmól/1 kalcium-klorid, 1,8 mmól/ /1 magnézium-klorid, 12,5 mmól/1 nátriumhidrogén-karbonát, 1,18 mmól/1 kálium-dihidrogén-foszfát, 5,5 mmól/1 glükóz. Az oldat készítéséhez kétszer desztillált vizet használunk. Az oldat pH-ja 7,4. Minden csíkot 1,5-2,0 g kezdeti terhelés mellett 1-2 órán át ekvilibrálunk, a fürdő oldatát 30 percenként kicseréljük. A kiváltott összehúzódást, illetve relaxációt izometriásan mérjük Ugo-Bastile-féle, erő okozta elmozdulást érzékelő transzduktorral és az értékeket Beckman írószerkezettel regisztráljuk.
b) Az 1,3-difoszfonát-származékok relaxáló hatása
Equilibrálás után a fürdőbe 65 mmól/1 végtérfogat eléréséig kálium-kloridot adagolunk. Ez a koncentráció váltja ki a légcső legnagyobb összehúzódását. Ilyen körülmények között a tónusos tartós összehúzódásban megnyilvánuló plató fázist 30 perc alatt érjük el. A plató fázis elérése után 30 perccel adagoljuk a fürdőbe a gyógyszereket. A beadagolt gyógyszer végkoncentrációja 1,0 pmól/l, a gyógyszeroldat térfogata nem haladja meg a 100 μΙ-t. A légcsőösszehúzódásnak q gyógyszer hatásával kapott értékét a gyógyszernek a fürdőbe történt beadagolása után 40 perc múlva regisztráljuk. Maximális kálium-kloridra adott válasznak (100%) a kezdeti, kálium-klorid által kiváltott összehúzódást tekintjük. A vizsgálatok eredményét a maximális összehúzódás %-ában kifejezve adjuk meg. Referencia anyagokként a vizsgálat során Nifedipinet, Prenylaminet, Flunarizinet és Diltiazemet használtunk.
c. ) A vizsgált vegyületeket és gyógyszereket 0,9%-os nátrium-kloridban oldottuk, kivéve a vízben nem oldódóakat. Ez utóbbiakat 2%-os etanolban oldottuk. Az etanol végkoncentrációja a vizsgálandó mintában olyan értékű, amely a vizsgálatot nem zavarja.
d. ) Statisztikus elemzés
Az eredményeket átlagérték ± SEM formájában adjuk meg, és a Student t-teszttel végzünk statisztikai elemzést. Azokat a vegyületeket tekintjük hatásosnak, amelyek a kálium-klorid által kiváltott maximális összehúzódást (100%) legalább 95%-ra csökkentik.
e. ) Eredményeink alapján a 25., 37:, 55., 73., 40., 74., 75., 79., 83., 38., 87., 88 és 117. számú vegyületeket találjuk farmakológiailag aktívnak. Ezek az eredmények alátámasztják annak lehetőségét, hogy az 1,3-difoszfonátszármazékok simaizom relaxáns gyógyszerként, például asztma kezelésében, kerüljenek 28 felhasználásra. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. Táblázat
1,3-difoszfonát-származékok gátló hatása patkány légcső kálium-kloriddal kiváltott összehúzódására
Vegyület összehúzódás száma_(max.%)_
10. 91,0±0,0
25. 53,0±2,5
30. 90,0±0,0
37. 53,8 ±0,4
38. 84,0±2,4
40. 61,2±4,6
39. 96,0 ±4,9
55. 73,0±l,0
56. 100,0±0,0
73. 46,2±1,8
74. 35,0 ±1,2
75. 70,0 ±3,0
111. 100,15±l,5
79. 60,3 ±9,6
83. 62,5 ±11,5
82. 80,0±4,0
84. 98,5±2,5
86. 89,0 ±2,0
85. 96,2±0,8
87. 71,9±1,9
66. 88,5±0,5
88. 56,3±5,9
68. 100,0±4,0
112. 84,0±3,0
113. 90,0±l,5
117. 60,0 ±4,0
C. 1,3-Difoszfonát-származékok hatása patkány izolált szívpitvarának ritmusára
Okamoto-Aoki törzsbe tartozó spontán magasvérnyomású patkányokat (SHR) pentobarbitállal (Nembutal, az Abbot Co. terméke, alkalmazott mennyiség 60 mg/kg i.p.) anesztetizálunk. Az állatok szívét gyorsan kimetszük, mindkét pitvart megszabadítjuk a hozzájuk tapadó szívszövetektől. A pitvarokat azonnal 50 ml Krebs-Ringer Jürdőbe helyezzük. A Krebs-Ringer fürdő összetétele a következő: 120,0 mmól/1 nátrium-klorid, 5,63 mmól/1 kálium-klorid, 2,0 mmól/1 kalcium-klorid, 2,10 mmól/1 magnézium-klorid, 25 mmól/1 nátrium-hidrogén-karbonát, 9,7 mmól/1 glükóz; az oldat pH-ja 7,4, hőmérséklete 37±1°C. Az oldaton folyamatosan 95:5 arányú oxigén-szén-dioxid elegyet buborékoltatunk át. A pitvart optikai elven működő, elmozdulást érzékelő transzduktorhoz rögzítjük (IITC, USA), a nyugalmi terhelés 1 g. Ily módon mérjük a pitvar ritmusát. A készítményt 40 percig ekvilibráljuk, majd 0,5-5 pmól/l koncentrációknál meghatározzuk az egyes vegyületekre a kumulatív dózis-hatás görbéket. A maximális hatást minden vizsgált koncentráció esetén 30-40 percen belül kapjuk.
-28193791
b.) Az 1,3-difoszfonát-származékokból általában 0,9%-os nátrium-kloriddal készítünk törzsoldatot. A vízben nem oldódó vegyületeket 50%-os etanolban oldjuk. Azt taEaszfaltúk, hogy az etanol a vizsgálatnál alalmazott végkoncentrációban nem gyakorolt észlelhető hatás a pitvar ritmusára. 5,0:106 mól/1 vizsgálandó vegyület alkalmazásakor a pitvar ritmusa több mint 5%-kal csökkent. Ez a különbség szignifikánsnak tekinthető.
c.) Eredményeinket a 4. táblázatban ismertetjük. Az értékek a kezdeti pitvar-ritmus %-ában vannak megadva, (átlag±SEM). Valamennyi vizsgált vegyületet hatásos ritmuscsökkentőnek találtuk. A vizsgálatban kapott eredmények azt igazolják, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok szívbetegségek és aritmia kezelésére használhatók.
4. Táblázat
1,3-difoszfonát-származékok
Vegyület száma Kronótrop hatása patkány pitvarra
55. 17,5±4,6
73. 18,8± 11,2
74. 8,3±4,5
75. 14,8±4,8
83. 4,4 ±0,6
D. 1,3-difoszfonát-származékok vérnyomáscsökkentő hatása patkányon Vérnyomáscsökkentő hatás intravénás adagolásnál
a) Módszerek
Him Wistar patkányokat pentobarbitállal (Nembutal, 60 mg/kg i.p.) anesztetizálunk, majd 5 mg/kg i.p. heparinnal kezeljük őket. Légcsősipolyt készítünk, majd a jobb nyaki verőérbe kanült vezetünk (PE 50 katéter); a vérnyomást Statham P 23 db nyomás transzduktorral mérjük és Beckman írószerkezeten regisztráljuk.
b) A vizsgálandó vegyületeket és gyógyszereket 0,5-1,5 mg/kg mennyiségben adjuk be az állatoknak. A nyaki vénába injektáljuk a vizsgálandó vegyület 0,9%-os nátrium-kloridban készült oldatát. A beinjektált mennyiség legfeljebb 100 μΐ. A vízben nagyon rosszul oldódó vegyületeket 2% Tween-80-ban szuszpendáljuk. A vivőanyagot önmagában beinjektálva nem észlelhető vérnyomáscsökkentő hatás.
c) Eredményeinket az 5. táblázatban ismertetjük. Az eredményeket a kezdeti vérnyomás %-ában kifejezve (átlag ± SEM) adjuk meg. Határozott akut vérnyomáscsökkentő hatást észleltünk minden vizsgált 1,3-difoszfonát-származéknál. Megjegyezzük, hogy a 73.,
74. és 82. számú vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő hatással bírnak, mint a klasszikus vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és a referencia anyagként alkalmazott kalciumantagonisták.
5. Táblázat
1,3-difoszfonát-származékok és ismert vérnyomáscsökkentő szerek akut vérnyomáscsökkentő hatása patkányon, intravénás adagolás mellett
Vegyület Az átlagos vérnyomás csökkenése száma (% ) 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg
2&23,2 ±2,2 41,4 ±1,0
26. 18,1 ±3,0 41,6±1,3
27. 25,6 ±2,2 35,0 ±4,7
30. 17,0 ±0,0 34,4 ±5,1
36. 39,9 ±1,6
33. 13,2 ±0,0 16,0 ±0,6
55. 28,2 ±0,7 31,1 ±6,4
73. 50,0 ±3,8
74. 50,8 ±2,7
75. 22,8 ±1,6
83. 10,6 ±0,5
82. 40,1 ±3,2
Ismert Az átlagos vérnyomás csökkenészerek se (%) 1,0 mg/kg
Captopril 0
Propranolol 11,8±1,1
Metil Dopa 0
Diltiazem 47,9 ±0,0
Vérnyomáscsökkentő hatás patkányon orális adagolás esetén
Mivel a kalcium-antagonisták vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek mutatkoztak, további állatkísérletes modellként vizsgáltuk az orálisan adagolt 1,3-difoszfonát-származékok vérnyomáscsökkentő hatását spontán magasvérnyomású patkányokon (SHR). Néhány kiválasztott vizsgálandó vegyületet orálisan adagoltunk éber patkányoknak, és a farkukon mért vérnyomást nyomonkövettük. Minden kezelt patkányon jelentős és tartós vérnyomáscsökkentő hatást észleltünk. Az eredmények a szer beadását követően 2 óra múlva mért értékeket mutatják. Az eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük. Az eredmények azt a nyilvánvaló lehetőséget mutatják, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok emberek magas vérnyomásának klinikai kezelésében orálisan alkalmazhatók. Egyes vizsgált vegyületek, így a 79., 90., 93., 92., 89. és 91. számú vegyületek olyan jelentősen csökkentik a vérnyomást, mint a referencia anyagként alkalmazott kalcium-antagonisták, amely utóbbiak magas vérnyomás elleni klinikai használatának lehetőségét már igazolták.
6. Táblázat
Egyes 1,3-difoszfonát-származékok és referencia vegyületek hatása magas vérnyomásű patkányok vérnyomására
Vegyület Vérnyomás csökkenése (%) száma
83“ Γ5
74. 12
75. 37-41
-29193791
57 6. Táblázat (folytatás)
Vegyület száma Vérnyomás csökkenése (%)
79. 37-50
50. 8
56. 3
52. 17
112. 18
113. 19
110. 44
82. 11
66. 23
80. 32
98. 38
90. 55
44. 14
93. 62
92. 48
89. 44
91. 49
104. 10
Diltiazem 38
Verapamil 57
Nifedipine 47
Flunarizine 23
Az 1,3-difoszfonát-származékok előnyösen kapszulák, tabletták vagy granulátumok fór- 30 májában adagolhatok. Ezek a készítmények a hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és különféle, egyéb, a gyógyászati készítményekben szokásosan használt anyagokkal összekeverve tartalmazhat- 35 ják.
„Gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagon” szilárd vagy folyékony töltő, hígító vagy kapszulázó anyagot értünk. Ilyen hordozóanyagok lehetnek például cukrok, így 40 laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, így kukorica- vagy burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, így nátrium-karboxi-metil-cellulóz, etil-cellulóz, cellulóz-acetát; porított tragantgyant^; maláta; zselatin; talkum; 45 sztearinsav; magnézium-sztearát; kalcium-szulíát; növényi olajok, így mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és kakaócserje olaja; polialkoholok, így propilén-glikol, glicerin, szorbit, mannit 50 és poli (etilén-glikol); agar, alginsav; pirogénmentes víz; izótoniás sóoldat; foszfátpuffer-oldat, valamint egyéb nemtoxikus, a szervezettel összeférhető, gyógyászati készítményekben használatos anyagok. Ugyancsak al- 55 kalmazhatók nedvesítőszerek és csúszást elősegítő szerek, például nátrium-lauril-szulfát, valamint színezékek, aromaanyagok és tartósítószerek. A tablettázást ismert eljárásokkal végezzük. 60
A hordozóanyagot olyan arányban elegyítjük az 1,3-difoszfonát-származékokkal, hogy a kiszereléshez megfelelő méretű, kellő hatóanyagtartalmú készítményt nyerünk. A készítmények előnyösen 0,1-99 t% hordozóányagot gg tartalmaznak.
1. Kiszerelési példa
Ismert módon zselatin kapszulákat készí-
tünk a következő összetevőkből mg/kapszula
79. számú vegyület 300
Zselatin 100
Glicerin 50
Kálium-szorbát 0,5
2. Kiszerelési példa
A következő komponensekből ismert módon tablettákat készítünk, az 1,3-difoszfonát-származékot előnyösen kristályos alakjában alkalmazzuk.
mg/tabletta
102. számú vegyület 100
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 50
Magnézium-sztearát 3
Közvetlen belégzéses terápiához valamely gyógyászati célra alkalmas 1,3-difoszfonát-származékból készült aeroszolos permetet használunk 0,1-10 mg/kg napi dózisban.
Speciális kóros állapotok kezelésére gyógyászati célra alkalmas 1,3-difoszfonátokat tartalmazó oldat, szuszpenzió, emulzió készítmények vagy ezekkel egyidejűleg intradermális, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális injekciós készítmények alkalmazhatók.
Végbélen át beadható, 1,3-difoszfonát-származékokat tartalmazó kúp készítmények a hatóanyagnak kúp készítéshez szokásosan használt kocsonyás anyagokba, például glicerinbe,' „Imhausen-be, stb. való bekeverésével állíthatók elő.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új, (I) általános képletű 2-helyettesített-l,3-propilén-difoszf onát-származékok előállítására — az (I) általános képletben — R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, fématom, azaz nátrium-, kálium- vagy magnéziumatom, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített ammóniumcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciklohexil-metil-, vagy -CH2CH2NMe2 képletű csoport, és — A jelentése C*H26+l, (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (14), (15), (17), (18), (19), (20), (21), (22), vagy (23) általános képletű csoport, amely képletekben
    --b értéke 3 és 1 6 közötti egész szám,
    --m értéke 0 vagy 1,
    --n értéke 0 és 8 közötti egész szám, --k értéke 0 és 4 közötti egész szám,
    -t értéke 1 és 4 közötti egész szám,
    -30193791
    -X, Y, és Ζ azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, halogénatom, egy vagy több fluoratommal helyettesített metil-, nitTO-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, -CH2OH vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy X, Y és Z közül kettő együtt -O-CH2-O- vagy -O-C(CH3)2-O-CH2-csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű 1,3-dibróm-propán-származékot — a képletben Z’ jelentése brómatom — vagy 1,3-propán-diol-ditozilát-származékot — a képletben Z’ jelentése toziloxi-csoport —
    a) diaikil-foszfit és alkálifém, azaz lítium, nátrium, kálium vagy alkálifémet tartalmazó erős bázis, például lítium-hidrid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid reagáltatásával in situ előállított HP(O)(OR1) (OR2) általános képletű — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — dialkil-foszfit alkálifémsó feleslegével aprotikus oldószerben vagy aprotikus oldószerek elegyében 65-110°C hőmérsékleten reagáltatunk; vagy
    b) P(OR’) (OR2)2 általános képletű — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — trialkil-foszfit feleslegével reagáltatunk 110-200°C hőmérsékleten, majd kívánt esetben
    i) valamely kapott, R1 és R2 helyettesítőként etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy ii) valamely kapott, R1 és R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületen a hidrogénatomot metilcsoportra cseréljük vagy iii) valamely kapott, R és R helyettesítőként etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe R1 és R2 helyettesítőként -CH2tH2NMe2 csoportot viszünk be, vagy iv) valamely kapott, R1 és R2 helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű tetraalkil-1,3-difoszfonát származék R2 helyettesítőt részben hidrogénatomra cseréljük, vagy
    v) valamely kapott, (1) általános képletű bisz (alkil, hidrogén) - 1,3-difoszfonát- származékot (vegyes tetraalkil) -1,3-difoszfonát származékká alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet a dialkil-foszfit-alkálifémsóval szénhidrogénben, például hexánban, heptánban, benzolban vagy toluolban; éterben, például dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránb'an vagy dioxánban vagy ezen oldószerek közül bármelyik kettőnek az elegyében reagáltatjuk 65110°C hőmérsékleten.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és i) eljárás az R3 és R2 helyettesítőként hidrogén60 atomot tartalmazó (I) általános képletű 1,3-difoszfonsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű, R1 és R2 helyettesítőként etilcsoportot tartalmazó tetraetil-l,3-diíoszíonát-származékokat forráshőmérsékleten tömény hidrogén-kloriddal vagy trimetil-bróm-szilánnal, majd vízzel kezelve hidrolizálunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és ii) eljárás az R‘ és R2 helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű tetrametil-l,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított 1,3-difoszfonsav-származékokat forráshőmérsékleten trimetil-ortoformiáttal reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és iii) eljárás az R1 és R2 helyettesitőkként -CH2CH2NMe csoportot tartalmazó (I) általános képletű tetrakisz [2-(dimetil-amino)-etil] -1,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy tetraetil-l,3-difoszfonát-származékokat a 3. igénypont szerint trimetil-bróm-szilánnal kezelünk, majd foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, és az így kapott 1,3-difoszfonil-tetraklorid-származékokat 2- (dimetil-amino) -etanollal reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és iv) eljárás az R1 helyettesítőként alkilcsoportot és R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű bisz (alkil, hidrogén)-1,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű tetraalkil-l,3-difoszfonát-származékokat lúgos oldattal vagy acetonos közegben nátrium-jodiddal kezelünk forráshőmérsékleten.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és v) eljárás egymástól különböző R1 és R2 helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű (vegyes tetraalkil) - 1,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy bisz (alkil, hidrogén) -1,3-difoszfonát-származékokat megfelelő alkilcsoportot tartalmazó trialkil-ortoformiáttal vagy diazo-alkánnal észterezünk.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás 2-(2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy tetraetil-2- (2-fenoxi-etil)-l,3-propilidén-difoszfonátot hidrolizálunk.
  9. 9. Az 1. igénypont b) szerinti eljárás tetrametil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-dibróm-propánt trimetil-foszfittal reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetraetil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk, vagy 2- (2-fenoxi-etil) -1,3-dibróm-propánt trietil-foszfittal reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetraetil-2-(1-naftil-metil)-1,3-propilén31
    -31193791
    -difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(l-naftil-metil)-l,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk vagy 2- (1 -naf til-metil) -1,3-dibróm-propánt trietil-foszfitta 1 reagáltatunk. 5
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetraetil-2- (4-bifenil-metil) - i ,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (4-bifenil-metil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk 1( vagy 2- (4-bifenil-metil)-l,3-dibróm-propánt trietil-foszíittal reagáltatunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetrapropil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dipropil-foszfittal reagáltatunk vagy 2-(2-fenoxi-etil) -1,3-dibróm-propánt tripropil-foszfittal reagáltatunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás tetra- 21 izopropil-2-benzil-1,3-propi lén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-benzil- 1,3-dibróm-propánt triizopropil-foszfittal reagáltatunk.
    2!
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás tetraizopropil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil) -1,3-dibróm-propánt triizopropil-foszfittal reagáltatunk. 3<
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- (2-f enil-eti 1) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (2-fenil-etil)- 1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-'diizobutil-foszfittal reagáltatunk. 3!
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2-(3-fenil-propil) -1,3-propilén-di foszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-feni 1-etil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk. 41
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2-(2-íenoxi-etil) -1,3-propilén-dífoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (2-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-íoszfittal reagáltatunk. i 41
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- (3-fenoxi-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(3-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk. 5(
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- [3-(3-piridil) -propil] -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- [3- (3-piridil) -propil] -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagál- 5! tatunk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- [2-(4-fluor-fenoxi)-etil] -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-[2-(4-fluor-fenoxi)-etil]-l,3 - &
    -propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- [2- (3-trif luor-metil-fenoxi) -etil] -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (2-(3-trifluor-metil-fenoxi) -etil] -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetraizobutil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-fenil-propil)-l,3-propándiol-ditozilá.tot nátrium-diizobutil-foszfittal reagáltatunk.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrapentil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-fenil-propil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dipentil-foszfittal reagáltatunk.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrahexil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-fenil-propil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dihexil-foszfittal reagáltatunk.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás bisz (etil-, pentil) -2- (3-fenil-propil) -1,3 -propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dipentil-foszfittal reagáltatunk vagy 2-(3-fenil-propil)-1,3-dibrómpropánt tripentil-foszfittal reagáltatunk és a kapott tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot diazo-etánnal észterezzük.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás bisz(butil, etil)-2-(3-fenil-propil)-1,3propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk vagy 2-(3-feníl-propíI)- 1,3-dibrómpropánt tributil-íoszfittal reagáltatunk és a kapott tetrabutil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszíonátot diazo-etánnal észterezzük.
  28. 28. A 6. igénypont szerinti eljárás-bisz(metil, hidrogén) -2-benzil-1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dimetil-foszfittal reagáltatunk, vagy 2-benzil- 1,3-dibróm-propánt trimetil-foszfittaI reagáltatunk és a kapott tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot lúgos oldatban forraljuk.
  29. 29: A 7. igénypont szerinti eljárás tetrakisz ]2- (Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-benzil- 1,3-propándiol-ditozílátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk vagy 2 benzil -1,3-dibróm-propánt t r ieti 1 - f oszf it t a 1 reagáltatunk és a kapott tetraetil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot trimetil-bróm-szilánnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket foszfor-penta-kloriddal reagáltatjuk és a kapott 2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonil-tetrakloridot 2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etanollal reagáltatjuk.
  30. 30. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU852714A 1984-07-18 1985-07-15 Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU193791B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH3488/84A CH664158A5 (fr) 1984-07-18 1984-07-18 Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38950A HUT38950A (en) 1986-07-28
HU193791B true HU193791B (en) 1987-11-30

Family

ID=4257079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852714A HU193791B (en) 1984-07-18 1985-07-15 Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4696920A (hu)
EP (1) EP0173041B1 (hu)
JP (1) JPS6140294A (hu)
KR (1) KR930005390B1 (hu)
AT (1) ATE38991T1 (hu)
AU (1) AU581442B2 (hu)
CA (1) CA1284320C (hu)
CH (1) CH664158A5 (hu)
CS (1) CS262421B2 (hu)
DE (2) DE3566545D1 (hu)
DK (1) DK324185A (hu)
ES (1) ES8702427A1 (hu)
FI (1) FI79327C (hu)
GR (1) GR851767B (hu)
HU (1) HU193791B (hu)
IL (1) IL75807A (hu)
NO (1) NO852822L (hu)
NZ (1) NZ212768A (hu)
PT (1) PT80820B (hu)
SU (1) SU1375141A3 (hu)
YU (1) YU117185A (hu)
ZA (1) ZA855357B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
NZ226378A (en) * 1987-10-08 1989-12-21 Colgate Palmolive Co Packaged dental cream containing polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer
CH675422A5 (hu) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
JPH08502287A (ja) * 1992-10-09 1996-03-12 ジ・アップジョン・カンパニー 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
DE19902924A1 (de) * 1999-01-26 2000-08-03 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
PT1268498E (pt) 2000-02-29 2005-07-29 Medicure Int Inc Fosfonatos cardioprotectores
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
ATE364595T1 (de) 2000-07-07 2007-07-15 Medicure Int Inc Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
CA2570048A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
WO2006050598A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
AU2006317440A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Medicure International Inc. Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256370A (en) * 1962-12-13 1966-06-14 Monsanto Co Process for preparing alkylene-diphosphonates
CA770642A (en) * 1965-12-02 1967-10-31 Union Carbide Corporation Phosphine oxides
DE2535685A1 (de) * 1975-08-09 1977-02-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von propan-1,3-bis-phosphonyl-verbindungen
DE2621604A1 (de) * 1976-05-14 1977-12-01 Bayer Ag Substituierte propan-1,3-diphosphonsaeuren und -phosphinsaeuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
DE3065878D1 (en) * 1979-07-09 1984-01-19 Elf Aquitaine Diphosphonic and triphosphonic acid esters, their preparation and applications
GB2079285B (en) * 1980-07-09 1984-05-23 Symphar Sa Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate

Also Published As

Publication number Publication date
CS530585A2 (en) 1988-07-15
PT80820B (pt) 1988-04-21
EP0173041A1 (en) 1986-03-05
ATE38991T1 (de) 1988-12-15
GR851767B (hu) 1985-11-26
NZ212768A (en) 1988-06-30
JPS6140294A (ja) 1986-02-26
EP0173041B1 (en) 1988-11-30
FI852806A0 (fi) 1985-07-17
FI79327C (fi) 1989-12-11
PT80820A (en) 1985-08-01
SU1375141A3 (ru) 1988-02-15
DE173041T1 (de) 1986-06-12
ES8702427A1 (es) 1986-12-16
YU117185A (en) 1987-10-31
DK324185D0 (da) 1985-07-17
KR930005390B1 (ko) 1993-06-19
ZA855357B (en) 1986-02-26
CS262421B2 (en) 1989-03-14
IL75807A0 (en) 1985-11-29
NO852822L (no) 1986-01-20
AU4511485A (en) 1986-01-23
KR860001117A (ko) 1986-02-22
DE3566545D1 (en) 1989-01-05
FI852806L (fi) 1986-01-19
CH664158A5 (fr) 1988-02-15
ES545330A0 (es) 1986-12-16
FI79327B (fi) 1989-08-31
AU581442B2 (en) 1989-02-23
US4696920A (en) 1987-09-29
IL75807A (en) 1989-09-10
DK324185A (da) 1986-01-19
CA1284320C (en) 1991-05-21
HUT38950A (en) 1986-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193791B (en) Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
DE68904104T2 (de) Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
EP0897917A1 (en) Compounds for use in the preparation of antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
AU2014268040A1 (en) Phosphoric acid/phosphonic acid derivatives and medicinal uses thereof
US4734225A (en) D-mannite derivatives as starting products for the synthesis of phospholipids
NZ222553A (en) Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
AU2013349750A1 (en) Phosphonucleosides useful in the treatment of viral disorders
AU8492891A (en) Novel process for the preparation of nucleotides
Morris-Natschke et al. Synthesis of phosphocholine and quaternary amine ether lipids and evaluation of in vitro antineoplastic activity
HU225970B1 (en) Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl-substituted alkenyl purine and pyrimidine derivatives, and pharmaceutical preparations containing them
AU635545B2 (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
TW201751B (hu)
DK162895B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af desoxyribonucleosidphosphonater
DK148538B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner
US4567169A (en) Nitrosourea substituted phosphonates and pharmaceutical use
DE69215588T2 (de) Inositol-Phosphat-Analog als kalzium-antagonistische Substanz
HU198947B (en) Process for producing purin-9-yl-alkoxy-methyl-phosphonic acid derivatives
Mukaiyama et al. Oxidation of phosphites and phosphines via quaternary phosphonium salts
JPH0617307B2 (ja) 抗腫瘍剤
US20070123492A1 (en) Analogs of lysophosphatidic acid and methods of making and using thereof
JPS62273973A (ja) スルホナミド誘導体、その製法及び該誘導体を含有するトロンボキサンａ↓２拮抗剤
Witt et al. REACTIVITY OF THE ACIDS OF TRIVALENT PHOSPHORUS AND THEIR DERIVATIVES. PART VI. THE REACTION OF THE> P—O− ANIONS WITH BENZYL BROMIDES para-SUBSTITUTED IN THE PHENYL RING
SU1007363A1 (ru) 2-Замещенные 4-метилен-5,5-диалкил-1,3,2-диоксафосфоланы и способ их получени
Ries et al. Synthesis of alkylphosphonates, a new class of antineoplastic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628