HU193791B - Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU193791B HU193791B HU852714A HU271485A HU193791B HU 193791 B HU193791 B HU 193791B HU 852714 A HU852714 A HU 852714A HU 271485 A HU271485 A HU 271485A HU 193791 B HU193791 B HU 193791B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diphosphonate
- phosphite
- propylene
- formula
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims abstract description 9
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical group OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical class BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-substituted-1,3-propylene diphosphonate Chemical class 0.000 claims description 134
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- VPWICVVYUCSKCN-UHFFFAOYSA-N sodium;dibutyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCOP([O-])OCCCC VPWICVVYUCSKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-2-(bromomethyl)propyl]benzene Chemical compound BrCC(CBr)CC1=CC=CC=C1 XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BYMVZHORNHZYPQ-UHFFFAOYSA-N sodium;diethyl phosphite Chemical compound [Na+].CCOP([O-])OCC BYMVZHORNHZYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- YNUXDWWNKONUFB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1=CC=CC=C1 YNUXDWWNKONUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=CC=C1 LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DLYVTIZXOVFVMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCOC1=CC=CC=C1 DLYVTIZXOVFVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSMBUUGOVWEWQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CO)CO)=CC=CC2=C1 LSMBUUGOVWEWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJWKIDXCJMQCMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-pyridin-3-ylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1=CC=CN=C1 JJWKIDXCJMQCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ZIBONZCXKRQIIC-UHFFFAOYSA-N sodium;dipentyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCOP([O-])OCCCCC ZIBONZCXKRQIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNIIUXFQQGXURY-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCCC1=CC=CC=C1 PNIIUXFQQGXURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 claims 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BNQNZESQQOCBDI-UHFFFAOYSA-N sodium bis(2-methylpropyl) phosphite Chemical compound [Na+].CC(C)COP([O-])OCC(C)C BNQNZESQQOCBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGAXUOAJTUHYII-UHFFFAOYSA-N CC1COP(=O)OP(=O)O1 Chemical compound CC1COP(=O)OP(=O)O1 FGAXUOAJTUHYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- VSYNLAJTBFOMFR-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]-4-phenylbutyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(COS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 VSYNLAJTBFOMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDTZZNBPZFUEAL-UHFFFAOYSA-N [4-phenoxy-2-(phosphonomethyl)butyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC(CP(O)(O)=O)CCOC1=CC=CC=C1 HDTZZNBPZFUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNSKKJUKPXLUEY-UHFFFAOYSA-N sodium;dihexyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCCOP([O-])OCCCCCC VNSKKJUKPXLUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSLUIRVWEBZSQU-UHFFFAOYSA-N sodium;dimethyl phosphite Chemical compound [Na+].COP([O-])OC NSLUIRVWEBZSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAJSLIDYXNCSGF-UHFFFAOYSA-N sodium;dipropyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCOP([O-])OCCC RAJSLIDYXNCSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVWUIWZKLYGDNJ-UHFFFAOYSA-N tripentyl phosphite Chemical compound CCCCCOP(OCCCCC)OCCCCC CVWUIWZKLYGDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 10
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 10
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 9
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 9
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 6
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical class O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 5
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AROSBUDNOYOWNL-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OCCCOP(O1)=O Chemical class P1(=O)OCCCOP(O1)=O AROSBUDNOYOWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- WFNOFYSRQYQOOP-UHFFFAOYSA-N dichloro(pentoxy)phosphane Chemical compound CCCCCOP(Cl)Cl WFNOFYSRQYQOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FBNWEYLSGXNSBB-UHFFFAOYSA-N (2-benzyl-3-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC(CP(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FBNWEYLSGXNSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)CBr UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRNSGEFSAXCAKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ylbenzene Chemical compound BrCC(CBr)C1=CC=CC=C1 QRNSGEFSAXCAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCYGGKKQENUPGN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1CCCCC1 JCYGGKKQENUPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSNAAFXRYTFD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(CBr)OCC1C1=CC=CC=C1 IPCSNAAFXRYTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPNFFKHAIFHBSC-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1OC(CC(CO)CO)OCC1C1=CC=CC=C1 ZPNFFKHAIFHBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IBQMHBGFMLHHLE-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid 8-(diethylamino)octyl ester Chemical compound CCN(CC)CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IBQMHBGFMLHHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCSZVJNYHUBDKG-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCCC)(C(CC1=CC=CC=C1)C(CCCC)(CCCC)OP(O1)=O)OP1=O Chemical compound CCCCC(CCCC)(C(CC1=CC=CC=C1)C(CCCC)(CCCC)OP(O1)=O)OP1=O QCSZVJNYHUBDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 2
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- JGOLCLVOGLCAOL-UHFFFAOYSA-N [2-benzyl-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(CC=1C=CC=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JGOLCLVOGLCAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVXOPEOQUQWRHQ-UHFFFAOYSA-N dibutyl phosphite Chemical compound CCCCOP([O-])OCCCC BVXOPEOQUQWRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGCMFIJSDJQPY-UHFFFAOYSA-N diethyl pentyl phosphite Chemical compound CCCCCOP(OCC)OCC QYGCMFIJSDJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]piperazine Chemical compound C1CN1P(N1CCN(CC1)P(=O)(N1CC1)N1CC1)(=O)N1CC1 RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIJRFWSOXLGSP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(bromomethyl)phenyl]methyl]-4-phenylpiperazine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(CBr)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 BUIJRFWSOXLGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRTWORCVBKEMJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 XNRTWORCVBKEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJIUPDIWDOBPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1(C)OCCO1 DEJIUPDIWDOBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNOIBDZTAYTON-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(CC(CO)CO)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JRNOIBDZTAYTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)C1=CC=CC=C1 BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;3-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(O)C(C)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJASOMUREAGACI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCC1=CC=CN=C1 YJASOMUREAGACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QEISABAAOUXQNG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylcyclohexane Chemical compound ClCCCC1CCCCC1 QEISABAAOUXQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGFPNSCHBNONK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 FIGFPNSCHBNONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESFJGOJKXWHCB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 VESFJGOJKXWHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- ROSFUFIOLRQOON-UHFFFAOYSA-N CC1OC(C)OC1 Chemical compound CC1OC(C)OC1 ROSFUFIOLRQOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000684057 Langermannia gigantea Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N Vitamin B6 Natural products CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000555 contractile cell Anatomy 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-phenylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- MGJHACFZFDVYIL-UHFFFAOYSA-N dipentyl hydrogen phosphite Chemical compound CCCCCOP(O)OCCCCC MGJHACFZFDVYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N fostedil Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006562 fostedil Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NZRFSLMXTFGVGZ-UHFFFAOYSA-N n-[diethylamino(prop-2-enoxy)phosphoryl]-n-ethylethanamine Chemical class CCN(CC)P(=O)(N(CC)CC)OCC=C NZRFSLMXTFGVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- UGJCNRLBGKEGEH-UHFFFAOYSA-N sodium-binding benzofuran isophthalate Chemical compound COC1=CC=2C=C(C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)OC=2C=C1N(CCOCC1)CCOCCOCCN1C(C(=CC=1C=2)OC)=CC=1OC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O UGJCNRLBGKEGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKUWDYQPVIKLB-UHFFFAOYSA-N sodium;dipropan-2-yl phosphite Chemical compound [Na+].CC(C)OP([O-])OC(C)C MTKUWDYQPVIKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical class [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletü, 2-helyzetben helyettesített 1,3-propilén-difoszfonát-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek kardiovaszkuláris betegségek, így például angina pectoris, ritmuszavarok és magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
A 8 098 193. számú japán szabadalmi leírásban (Nissan Chemical Industries) néhány herbicidszerként felhasználható (piridil-metil)-l,l-metilén-difoszfonát-származék elő állítási eljárását ismertetik.
A 2 079 285. szárny nagy-britanniai szabadalmi leírásban (Symphar S. A.) néhány (fenil-alkil) -1,1 - meti lén-difoszfonát-szár mazékot és ezek ateroszklerózis ellenes szerként való használatát ismertetik.
A két említett szabadalmi leírásban szereplő vegyületek geminális difoszfonátszármazékok, azaz olyan termékek, amelyekben a két foszfonátcsoport azonos szénatomhoz kapcsolódik. Ezeket a vegyületeket a következő reakcióegyenlet szerint állítják elő: A-X+CH2 (PO3R2) 2-> A-CH (PO3R2) 2 a képletekben A jelentése: piridil-metil-csoport a 8 098 193. számú japán szabadalmi leírásban és fenil-alkil-csoport a 2 079 285. számú nagy-britaniai szabadalmi leírásban.
A fenti, az 1,1 -metilén-difoszfonát-származékok előállítására szolgáló eljárástól a találmány szerinti, az 1,3-propilén-difoszfonát-származékok előállítására szolgáló eljárás alapvetően különbözik. A találmány szerinti eljárást a 4. reakcióvázlatban· mutatjuk be.
A 2 535 685. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban (BAYER AG.) néhány ismert 1,3-propilén-difoszfonát-származék és 2-metil-l,3-propilén-difoszfonát-származék előállítására szolgáló eljárást ismertetnek. Az eljárás értelmében allil-, illetve metil-allil-foszfonát-származékokat reagáltatnak diaIkil-foszfittal gyökiniciáló anyag jelenlétében.
CH2=C(A)-CH2-PO3R2+HP(O) (OR)2-> ->R2O3P-CH2-CH (A) -CH2-PO3R2 a képletekben A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Ezek a vegyületek korróziógátló anyagként használhatóak. A találmány alkalmazhatóságát, az előállítható vegyületek számát azonban csökkenti, hogy a kiindulási anyagok, az allil-foszfonát-származékok nehezen hozzáférhetők. Megjegyezzük azt is, hogy az utóbbi szabadalmi leírásban szereplő vegyületek ismertek; a tetraetil-l,3-propilén-difoszfonát előállítását a Houben Weyl, Methoden dér Organischen Chemie XII, 1,438. o. GeorgThieme Verlag, Stuttgart, 1964. szakirodalmi helyen már korábban ismertették.
Az előzőekben bemutatott irodalmi áttekintés azt mutatja, hogy az (I) általános képletü 2-helyettesített-l,3-propilén-difoszfonát-származékok a vegyületek új csoportját alkotják, kivéve a sorozat két első tagját, azokat a vegyületeket, amelyekben A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Ügy találtuk, hogy a termékek e csoportja jelentős mértékű nem várt hatást fejt ki az izmok aktivitására. Ez a termékek kalcium-szabályozó hatásának eredménye.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos vazoaktív szerek, így terápiás jelentőséggel bírnak különféle kardiovaszkuláris betegségek, például angina pectoris és magas vérnyomás kezelésében.
A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletében — R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, fématom, például nátrium-, kálium- vagy magnéziumatom, adott esetben helyettesített ammóniumcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciklohexil-metil-, vagy -CH2CH2NMe2 képletü csoport, és — A jelentése C»H2í,+ |, (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (14), (15), (17), (18), (19), (20), (21), (22) vagy (23) általános képletü csoport, amely képletekben
- b értéke 3 és 16 közötti egész szám,
- m értéke 0 vagy 1,
- n értéke 0 és 8 közötti egész szám,
- k értéke 0 és 4 közötti egész szám,
- t értéke 1 és 4 közötti egész szám,
- X, Y és Z azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, halogénatom, egy vagy több fluoratommal helyettesített metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, -CH2OH vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy X,Y és Z közül kettő együtt -O-CH2-O- vagy -0-C(CH3)2-0-CH2-csoportot alkot.
Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint a P(OR1) (OR2)2, illetve a HP(O) (OR1) (OR2) általános képletü trialkil-foszfit, illetve dialkil-foszfit foszfonálószereknek 2 - helyettesített-1,3-dibróm-propánokkal [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletü vegyületek] vagy 2-helyettesített-l,3-propán diolok ditozilátjával ]Z' helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületek] való reagáltatásával állítjuk elő.
A találmány tárgyát képezi a kalcium-szabályozó aktivitás elégtelenségéből adódó betegségek, így szív betegségek, angina pectoris, ritmuszavarok és magas vérnyomás kezelésére alkalmas, legalább egy (1) általános képletü hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
-2193791
Megjegyezzük, hogy az egyszerűség kedvéért valamennyi az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet általános megnevezésként 1,3-difoszfonátként jelöljük. Másszóval, mind a savakat, mind a sókat, mind az észtereket, valamint ezek elegyeit is
1,3-difoszfonátokként említjük.
Azok az (I) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékok, amelyekben R1, R2 és A helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, a 4. reakcióvázlatban ismertetett reakciósor szerint állíthatók elő.
A (III) általános képletű helyettesített malonátokat a megfelelő (II) általános képletű halogenidek és dietil-malonát bázis jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő. [A (II) általános képletben A jelentése az előzőekben megadott, Y jelentése halogénatom]. A kapott (III) általános képletű vegyületeket lítium-alumínium-hidriddel redukálva a (IV) általános képletű 2-helyettesített-l ,3-propándiolokat nyerjük, amelyeket a következő ismerteljárásokkal a megfelelő 1,3-dibróm-propán-származékokká [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] vagy 1,3-propándiol-ditozilát-származékokká [Z’ helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] alakítunk.
Utolsó lépésként az (I) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok előállítására a következő két módszer egyikét használjuk.
Az első módszer szerint 2-helyettesített-1,3-dibróm-propánt [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület] feleslegben lévő trialkil-foszfittál reagáltatunk 110-200°C hőmérsékleten. Ezen a hőmérsékleten a keletkezett R2-Br általános képletű alkil-bromidot a reakcióelegyből kidesztilláljuk. Az így visszamaradó (I) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékot desztillálással tisztítjuk. Ennek a módszernek az alapja az 1. reakcióvázlatban ismertetett reakcióegyenlet.
A második módszer szerint az (I) általános képletű 1,3-difoszíonátokat 2-helyettesített-1,3-dibróm-propánok [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] vagy 2-helyettesített-l ,3-propándiol-ditozilátok ]Z’ helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] dia Ikil-foszfittai lúgos közegben való reagáltatásával állítjuk elő. Az eljárást úgy végezzük, hogy először a dialkil-foszfitot alkálifémtartalmú bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatjuk tetrahidroíuránban, majd a nátrium-dialkil-foszfit-tartalmú reakcióelegyhez hozzáadjuk a Z’ helyettesítőként brómatomot vagy OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület 1,4-dioxánban készült oldatát, és a kapott elegyet visszafolyásig hevítjük. A reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A 2. eljárás előnye abban áll, hogy a képződő nátrium-bromid vagy nátrium-tozilát fokozatosan kicsapódik, míg az 1,3-difoszfonát oldatban marad, és vákuumban desztillálva könnyen tisztítható.
A második foszfonálási módszer a következő körülmények között is végrehajtható: nátrium-hidriddel 1:1 arányú tetrahidrofurán, dioxán elegyben vagy nátrium-, vagy káliumtartalmú bázissal vízmentes aprotikus oldószerben, például szénhidrogénekben, így hexánban, heptánban, benzolban vagy toluolban; éterekben, így dimetoxi-etánban. Ezek az oldószerek önmagukban (például a dimetoxi-etán vagy a toluol) vagy elegyeikként használhatók. A foszfonálási reakciót általában a tiszta oldószer vagy oldószerelegy forráshőmérsékletén visszafolyatás mellett végezzük.
Az ismertetett eljárásokban alkalmazott trialkil-foszfitok és dialkil-foszfitok (R'=R2) nagy választéka a kereskedelmi forgalomból beszerezhető, vagy a kívánt vegyületek ismert szintézisekkel könnyen előállíthatok (lásd a McCombie és mtsai.: J. Chem. Soc. 1945, 380 szakirodalmi helyen). Kevert trialkil-foszfitok és kevert dialkil-foszfitok (r‘ =^=R2) PC13 és a megfelelő alkoholok lépésenként! reagáltatásával állíthatók elő (lásd a Houben Weyl; Methoden dér organischen Chemie XII, 2 26. és 62. old. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964 szakirodalmi helyen).
A tetraalkil 1.3-difoszfonátok lúgos oldattal vagy nátrium-jodiddal acetonban részlegesen nidrolizálhatók. Ily módon az R1 helyettesítőként alkilcsoportot, R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó bisz(alkil, hidrogén)-1,3-difoszfonátokat nyerjük.
Az (1) általános képletű kevert tetraalkil-l,3-difoszfonátok (R'#=R2) előállíthatok ismert módon kevert diaiki 1-foszfittal bázis jelenlétében vagy kevert trialkil-foszfittal, valamint előállíthatok bisz(alkil, hidrogén)1,3-difoszfonátoknak megfelelő alkilcsoportot tartalmazó diazi-alkánokkal vagy megfelelő alkilcsoportot tartalmazó trialkil-ortoformiáttal való észterezésével.
Azok a funkciós csoportok, amelyek az általában alkalmazott eljárás reakciókörülményei mellett instabílisak lehetnek, a szintézislépések sorrendjének csekély módosításával negvédhetők. A ciano- és nitrocsoportot például a ioszfonálást követően visszük a vegyületre. A cianocsoportot felvihetjük például úgy, hogy a megfelelő bróm-fenil-származékot réz(I)-cianiddal dimetil-formamidban reagáltatjuk. A nitrocsoport felvihető például a fenilcsoport ismert eljárásokkal való nitrálásával (lásd a 20. példában). Más funkciós csoportokat, például a hidroxilcsoportot, a -CH2OH csoportot helyettesített metil-éterekként, például metoxi-metil-éter (MOM éter), 2-metoxi-etoxi-metil-éter (MÉM éter) vagy benziléter formájában vagy ketálként, például izoprop lidén-ketán formájában védjük. A foszfonálási lépést követően a védőcsoportot enyhe reakciókörülmények között eltávolítjuk. A MOM és MÉM éterek és az izopropilidén-ketál 3
-3193791 hatására híg vizes oldatokat használunk, a benzil-étereket palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hasítjuk le. A 21 példában hidroxilcsoport és -CH2OH csoport egyidejű védését mutatjuk be.
A (IV) általános képietű 2-helyettesített-1,3-propándiolok a 3. reakcióvázlat szerinti módon ω-bróm-alkil-gyűrűs-acetálokká alakíthatók [lásd a Journal oí Pharmaceutical Sciences 60,1250 (1971) szakirodalmi helyelyen és az ott hivatkozott szakirodalmi helyeken] .
Ezek az ω-bróm-gyűrűs-acetálok a 2-(gyűrűs acetál)-l,3-propilén-foszfonátoknak a találmány szerinti általános szintézisút alkalmazásával való előállításához kiindulási vegyületül szolgálhatnak. Ezt a 23. és 24. példákban mutatjuk be.
Azokat az 1,3-propilén-difoszfonát-származékokat, amelyekben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy CH2CH2-NMe2 csoport a következő további lépések szerint állítjuk elő:
Tetraetil-1,3-difoszfonát-származékokat [olyan (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R^R^CjHs] hidrogén-kloriddal vagy bróm-trimetil-szilánnal és vízzel hidrolizálunk, így R1 és R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket nyerünk.
Az 1,3-difoszfonsav-származékokat tri metil-ortoformiáttal reagáltatva tetrametil-1,3-difoszfonát-származékokat nyerünk. Ezek olyan (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R'=R2=CH3.
A tetraetil-1,3-difoszfonát-származékokat bróm-trimetil-szilánnal reagáltatva, majd foszfor-pentakloriddal kezelve 1,3-difoszfonil-tetraklorid-származékokat nyerünk. Ezeket azután 2-(dimetil-amino)-etanollal reagáltatva tetrakisz [ (2-dimetil-amino)-etil] -1,3-difoszfonát-származékokat nyerünk. Ez utóbbiak olyan (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R'=R2=CH2CH2NMe2.
Az (I) általános képletü 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok előállítását a leírás későbbi részében, az 1-24. példákban mutatjuk be közelebbről.
Az (I) általános képietű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok általában magas forráspontú olajok, amelyeket vákuumdesztillálással tisztítunk. A desztillálást legcélszerűbben és leghatékonyabban gömbös-csöves desztilláló berendezéssel — szokásos megjelölés szerint „Kugelrohr — végezhetjük. Ilyen készülékek A. W. Schrecker ismertet „Bulb Tűbe Assembly fór Vaeuum Distillation című közleményében [Analytical Chemistry 29, 113-114 (1957)].
A készülék lényegében egy átlátszó, üveg fútőrészből és néhány ehhez csiszolattal kapcsolódó, állandó sebességgel forgó gömbből áll.
A desztillálandó vegyületet a fűtőrésztől legtávolabb eső gömbbe helyezzük és a beren4 dezést vákuum alá helyezzük. A fötőrész hőmérsékletét lassan emeljük, a fűtést a vegyület forráspontjánál kevéssel (5-10°C) magasabb hőmérsékletig folytatjuk. Minthogy a desztillátum gőzök csak igen rövid utat tesznek meg amíg a következő gömbbe érve kondenzálnak, a desztillálás a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten végezhető, így minimálisra csökken a hőbomlás mértéke.
Az 1. táblázatban megadott forráspontértékek a Kugelrohr desztilláló berendezés fűtőrészének desztilláláskor mért hőmérsékletét jelentik.
Az (I) általános képietű vegyületek szerkezetét szintézissel, elemi analízissel, infravörös- (IR), tömeg- (MS) és magmágneses rezonancia (NMR) -spektroszkópiás vizsgálatokkal állapítottuk meg. A vegyületek tisztaságát szilikagélen végzett vékonyrétegkro- » matográfiás vizsgálattal (eluálásra általában 95:5-80:20 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazva) és gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálattal [3% Silar oszlop, 150 cm magas, 3 mm belső átmérőjű oszlop, kromatografálási körülmények: 120° (2 perc tartozkódási idő), 4°/perc 200°C-tól 300°C eléréséig (30 perc tartozkódási idő)] igazoltuk.
Valamennyi (I) általános képietű vegyület IR abszorpciós spektrumában jelentkeznek a foszfonát funkciós csoportra jellemző sávok:
1240 cm1 (P=O) és 1070-990 cm'1 (P-O-C).
Az NMR spektrum alapján az (I) általános képietű 2-helyettesített-l,3-propilén-difoszfonátok szerkezetét az (Γ) általános képlet szerintinek tartjuk.
A metiléncsoport H“ és H6 geminális protonjai diasztereotop magok és két különböző kémiai eltolódásnál abszorbeálnak: 0=2,3-2,0 és 2,10-1,8. Az alacsonyabb abszorpciós tartomány dublett dublettjének bublettje (dxdxd) bárom kapcsolási állandóval: jHa-Hc=7 Hz, jHa-Hb (geminális kapcsolódás) = 16 Hz és jHa-p= 19-20 Hz. ’
Nagyobb térerőknél bekövetkező abszorpciónál a hasonló multiplett (dxdxd) a második foszforatommal messze ható kapcsolási kölcsönhatás hatására tovább hasad. A metin H proton nagy multiplettként abszorbeál 6=2,5 közelében.
A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be.
1. példa
Tetraetil-2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonát előállítása ](a) képietű vegyület]
107 g, 0,43 mól dietil-benzil-malonát 300 ml száraz dietil-éterben készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 24,5 g, 0,65 mól lítium-alumínium-hidrid 220 ml száraz éter ben készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet az adagolás közben visszafolyás mellett enyhén forraljuk. A reakcióelegyet ezután további 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk.
-4193791
Ezután a reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot, majd 50 ml vizet, végül 600 ml 15%-os kénsavat adunk. Ezzel a lítium-alumínium-hidrid felesleget megbontjuk. Az éteres fázist ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 majd a telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az oldatot ezután bepároljuk. Ily módon fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterből átkristályosítva tisztítunk. így 45,8 g (0,28 10 mól) 2-benzil-l,3-propándiolt nyerünk. A hozam 64%. A kapott termék olvadáspontja 6567°C.
IR (KBr): 3300 cm'1 (OH), 1450 (OH) es 1030 (C-O) 15
114 g, 0,6 mól p-toluol-szulfonil-klorid (tozil-klorid) 200 ml száraz piridinben készült oldatát 0°C-ra hűtjük és hozzáadjuk 45 g,
0,27 mól 2-benzil-l,3-propándiol 40 ml száraz piridinben készült oldatát. A reakció előrehala- 20 dását fehér piridin-hidrogén-klorid tűkristályok kiválása jelzi. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át -25°C-on tartjuk, majd 500 ml jeges 25 vízbe öntjük. Az elkülönült fehér szilárd anyagot kiszűrjük, majd acetonból átkristályosítva tisztítjuk. Ily módon 80%-os hozammal 104 g, 0,22 mól 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspont- 30 ja 88-90°C.
IR (KBr) = 1360 és 1170 cm*1: ( SO2-)
Ezután 3,5 mól/literes nátrium-dietil-foszfit-oldatot készítünk a következő módon.
9,0 g, 0,3 mól 80%-os ásványi olajos nát- 35 rium-hidrid diszperziót 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Áz elegyet 5 percig keverjük, a szilárd anyagot hagyjuk kiülepedni, majd a felülúszót pipettával eltávolítjuk.
A nátrium-hidridet 30 ml száraz tetrahidro- 40 {uránban ismét szuszpendáljuk, majd hozzácsepegtetünk 45 g, 0,33 mól dietil-foszfitot. Erőteljes hidrogénfejlődést észlelünk, miközben a nátrium-hidrid gyorsan fogy. Az elegyet szobahőmérsékleten még égy órán át kever- 45 jük, majd 85 ml végtérfogatra hígítjuk tetrahidrofuránnal. Ily módon körülbelül 3,5 mól/literes nátrium-dietil-foszfit oldatot kapunk, a kapott oldat teljesen tiszta.
Az előzőek szerint kapott nátrium-dietil- 50 -foszfit oldathoz hozzácsepegtetünk 85 ml
1,4-dioxánban oldott 33 g, 0,07 mól 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot. A reakcióelegyet visszafolyás mellett körülbelül 80°C hőmérsékleten forraljuk. Rögtön a forralás megkez- 55 dése után nagy terjedelmű, fehér nátrium-tozilát csapadék válik ki. A reakcióelegyet négy órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml víz és 300 ml kloroform között θθ megosztjuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így visszamaradó halványsárga olajat az illó anyagok eltávolítására 6,4 Pa nyomáson 150°C hőmérsékletre melegítjük. A visszamaradó anyagot az előzőekben ismertetett 5 gömbös-csöves desztilláló berendezésben, rövid desztillációs út alkalmazásával tisztítjuk, íly módon 21, g (52 mmól) tetraetil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék olvadáspontja 153-155°C/6,4 Pa. A hozam 74%. Elemzési eredmények a C18H32O6P2 képlet alapján:
Számított: C% =53,20, H%=7,94, p<y _15 24;
Talált: C%=53’,49’ H%=8,18,
P% = 15,00.
IR (folyadékfilm): 3050 cm1: aromás C-H 2990 : alifás C-H
1240 : P=O
1170 :P-O-C2H5
1030 :P-O-C
790 :aromásC-H
NMR (CDC13) δ = 7,30—7,15 (multiplett, 5H): aromás H.
= 4,15—3,95 (multiplett, 8H) : P-O-ch2ch3 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2 = 2,58—2,40 (multiplett, 1H) : Ph-CH2
-CH = 2,04 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16 és 19 Hz, 2H); diasztereotóp Ha:-C(HŰ) (Hí’)-PO3Et2 = 1,83 (dublett dublettjének finoman felhasadt dublettje, 2H): diasztereotóp Hft: -C(Hű)(H»)-PO3-Et2 = 1,28 és 1,30 (két triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH3
A fenti vegyületet előállíthatjuk 2-benzil 1,3-dibróm-propánnak t rieti I-foszfitta I az alábbiak szerinti reagáltatásával is.
13,0 g, 48 mmól foszfor-tribromidot hozzáadunk 8,0 g, 48 mmól 0°C hőmérsékletre hűtött 2-benzil-1,3-propándiolhoz, és a reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezatán a viszkózus anyagot 2 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízre öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk,majd vákuumdesztil 1 álást végzünk. Ily módon 56%-os hozammal 7,8 g 2-benzil-l,3-dibróm-propánt nyerünk. A kapott termék forráspontja 7983°C/6,4 Pa.
MS: m/e=294 (M+4) +
292 (M+2) +
290 (M) + g, 17 mmól fenti dibrómid és 17 g,
100 mmól trietil-foszfit elegyét 160°C-on 20 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a trietil-foszfit feleslegét gömbös-csöves desztilláló berendezésben desztillálva eltávolítjuk. Ily módon 70%-os hozammal 4,8 g tét raeti 1-2-ben zi 1 -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. Ennek a vegyületnek az IR és NMR spektruma és gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással kapott retenciós ideje megegyezik a 2 benzil-1,3-propán-diol-ditozilát nátrium-dietil-foszfittal való reagáltatásával nyert, előzőekben ismertetett termék adataival.
-5193791
2. példa
Tetraetil-2-fenil-l ,3-propilén-difoszfonát előállítása [(b) képletü vegyület]
2-fenil-l,3-dibróm-propánt állítunk elő 5 2-íenil-1,3-propándiol íoszíor-tribromiddal W.M. Schubert és S.M. Leahy [Journal oí American Chemical Society 79, 381. (1957)] eljárása szerint.
9,42 g, 68 mmól dietil-íoszíit és 1,84 g, 1C 61 mmól 80%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 17 ml tetrahidrofuránban készült elegyének reagáltatásával kapott nátrium-dietil-foszfit oldathoz hozzáadjuk 4 g
14,4 mmól 2-fenil-l,3-dibróm-propán 17' ml 15 dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 80°C-on melegítjük, miközben nátrium-bromid válik ki. A szerves fázist lepároljuk, a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázisból 130°C- 20
-on, 6,4 Pa vákuumban eltávolítjuk az illékony anyagokat. Gáz-folyadék-kromatográfiás elemzéssel azt találjuk, hogy a visszamaradó magas forráspontú anyag két termék elegye. A gáz-folyadék-kromatográfiás vizs- 25 gálatot 3% Silar 2100 oszlopon, 150 cm magas, 3 mm belső átmérőjű oszlopon végezzük, hőmérséklet program: 120°C (két perc tartózkodási idő), 4°C/perc hőmérsékletemelés 200°C-ig (30 perc tartozkódási idő). 30
A két vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagél tölteten, kloroform eluenssel választjuk el egymástól.
Az oszlopról elsőként lejövő eluátumból, 18%-os hozammal, 1,0 g terméket nyerünk, 35 amely terméket IR és NMR spektroszkópiás vizsgálatokkal tetraetil - 1-metil-1-fenil-1,2-etilémdifoszfonátként [(c) képletü vegyület] azonosítottunk.
ÍR (folyadékfilm): 3060 cmJ: aromás C-H 40 2980 :alifás C-H
1240 =P=O
1165 · P-O-Et
1040 -P-O-C
790+690 ·’aromás, C-H 45
NMR (CDCI3):
ő = 7,55 — 7,2 (multiplett, 5H) : aromás H = 4,0, 3,85, 3,70 és 3,50 (négy külön multiplett, 8H) P-O-CH2-CH3 50 — 2,93 (dublettek triplettje, J = 8, 17 és 25 Hz, IH) diasztereotop H“: -C(Hfl) (H*)-PO3Et2 = 2,36 (dublettek finoman hasadt triplettje, IH): diasztereotop H6: C-(H“) 55 (H‘)-PO3Et2 = 1,85 (dublett, J= 18 Hz, 6H): leágazó CH3 csoport = 1,25, 1,10, 1,0 és 0,94 (négy külön triplett, J=7 Hz, 12 H): P-O-CH2- 60 -ch3
A másodikként lejövő vegyületet 24%-os hozammal nyerjük, a kapott 1,3 g termék ÍR és NMR spektroszkópiás vizsgálat alapján a cím szerinti tetraetil-2-fenil-1,3-propilén-di- 6g foszfonát.
IR (folyadékfilm): 3050cm1: aromás C-H 2980 cm .· alifás C-H 1240 : P=O
1165 '· P-O-Et
1030 -P-O-C
780+690 raromás C-H
NMR (CDC13):
= 7,30—7,16 (multiplett, 5H): aromás H = 3,95—3,76 (multiplett, 8H): P-O-cü2-ch3 = 3,52—3,38 (multiplett, IH): Ph-CH = 2,43 — 2,30 (dublett dublettjének dublettje, J=6,16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H°: -C(Hfl) (H6) -PO3Et2 ” = 2,18—2,05 (dublett dublettjének dublettje, J=9,16 és 22 Hz, 2H): diasztereotop H5: -C(H°) (H^-PQjEtj = 1,15 és 1,16 (két triplett?J=7 Hz, 12H): P-O-CHj-CHj.
3. példa
2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonsav előállítása [(d) képletü vegyület] g, 12,3 mmól tetraetil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát és 33 g, 37%-os hidrogén-klorid elegyét 15 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A savas oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon fehér szilárd anyag marad viszsza. így 100%-os hozammal 3,6 gcím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158-160°C.
IR (KBr) = 2900+2300 cm1 (széles): PO-H 1500 '· a r o :m á s :C-C
1260+1110 :P=O
990+940 .P-OH
4. példa
Tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(e) képletü vegyület]
3,6 g, 12,2 mmól 2-benzil-l,3-propilén-difoszfonsav 13 g, 123 mmól trimetil-ortoformiátban készült szuszpenzióját keverés és viszszafolyás mellett 90 percig forraljuk. A képződött metanolt és metil-formiátot kidesztilláljuk, ezáltal a reakcióelegy hőmérséklete emelkedik. Az illékony anyagok eltávolítását folytatjuk, amíg a reagensben oldott sav és a trimetil-ortoformiát desztillálni nem kezd. Az eljárást 13 g friss trimetil-ortoformiát hozzáadásával megismételjük. A metilezési folyamat befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 95:5 arányú kloroform-metanol futtatóelegy alkalmazásával ellenőrizzük. A trimetil-ortoformiát felesleg eltávolítása után visszamaradó anyagot gömbös - csöves desztilláló-berendezésben desztilláljuk. Ily módon 58%-os hozammal 2,4 g tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék forráspontja l50-152°C/6,4 Pa.
-6193791
IR (íolyadékfilm): 3030 cm'1: aromás C-H 2960 :alifás C-H
1240 :P=O
1185 :P-O-Me
1030 -.P-O-C 5
800 -.aromás C-H
NMR (CDC13):
δ = 7,3—7,16 (multiplett, 5H): a romás H == 3,7 (dublett, J=ll Hz, 12H): P-O- 10 CU3 = 2,85 (dublett, J = 7 Hz, 2H): Ph-CÜ2-CH = 2,55—2,35 (multiplett, 1H): Ph-CHj-Cü 15 = 2,03 (dublett dublettjének dublettje,
J=7,16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: -C(Ha) (Η*)-ΡΟ3Με2 = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: 20
-C(Ha) (Ü6)-PO3Me2
5. példa
Tetraizopropil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonát előállítása 25 [(f) képletű vegyület]
10,6 g, 22 mmól 2-benzil-l,3-propándiol-ditozilátot 25 ml dioxánban oldunk, és az oldatot 25 ml 3,5 mól/l-es tetrahidrofurános nátrium-diizopropil-foszfittal reagáltatjuk. 30 Feldolgozás után a reakcióelegyet gömbös-csöves desztilláló berendezésen desztilláljuk.
Ily módon 54%-os hozammal 5,5 g tetraizopropil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. 35
Más eljárás szerint 1,8 g, 6 mmól 2-benzil-1,3-dibróm-propán és 14,2 g, 60 mmól triizopropil-foszfit elegyét 180°C-on 6 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet desztilláljuk. Ily módon 70%-os hozammal 1,9 g tiszta tetra- 40 izopropil-2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
A kapott termék forráspontja 160-165°C/ /6,4 Pa.
IR (folyadék-.aromás C-H :alifás C-H dzopropilcsoport :P=O •P-O-C film): 3040 cm 1 2980+2940 1390+1380 1240 990
NMR (CDC13) δ = 7,3—7,15 (multiplett, 5H\ aromás H = 4,65 (finoman hasadt szeptett, J=7
Hz, 4H):-PO3 (CHMe2)2 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2
-CH = 2,55—2,40 (multiplett, IH): Ph-CHj-CH = 2,0 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H°: C(ü“) (Hfr) -PO3iPr2 e 1,75 (dublett dublettjének finoman hasadt dublettje): diasztereotop H6: C(Hfl) (H6)-PO3iPr2 = 1,25—1,35 (néhány átfedő dublett, J=7 Hz, 24H): PO3 (CH-(CH3)2)2
6. példa
Tetrabutil-2-benzil-l,3-propiIén-difoszfonát előállítása [(g) képletű vegyület]
2,0 mól/literes tetrahidrofurános nátrium -dibutil-foszfit oldatot készítünk az előzőekben a nátrium-dietil-foszfit előállítására leírtak szerint.
g, 32 mmól 2-benzil-l,3-propándiol-ditozilát 40 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 40 ml 2 mól/l-es tetrahidrofurános nátrium-dibutil-foszfit oldathoz. Az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítve terjedelmes nátrium-tozilát csapadék válik ki. A reagáltatást ezen a hőmérsékleten 15 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a visszamaradó anyagot gömbös-csöves berendezésen desztillálva tisztítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 10,0 g tetrabutil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában.
Ugyancsak a cím szerinti vegyületet nyerjük, ha 8,8 g, 30 mmól 2-benzil-l,3-dibróm-propánt reagáltatunk 50 ml, 120 mmól nátrium-dibutil-foszfitot tartalmazó toluollal oly módon, hogy a reakcióelegyet öt órán át visszafolyás mellett forraljuk. 55%-os hozammal nyerjük a tetrabutil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot. A kapott termék forráspontja 175-180°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 3040 cm-1:
2960+2490 1600+1500 1240
1070, 1020+980 :aronlás C-H ;alifás C-H .-aromás C-C P=O P-O-C
NMR (CDC13):
= 7,3—7,15 (multiplett, 5H): aromás H = 4,06—3,94 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H) : Ph-CHj-CH = 2,55—2,4 (multiplett, IH): Ph-CH2-CH = 2,02 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: C(H“) (Hb)-PO3Bu2 — 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(H°)(H6)-PO3Bu2 = 1,42 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,36 (sextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,90 (triplett, J= Hz, 12H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
-7193791
7. példa
2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propilén-difoszfonsav előállítása ](h) képletíí vegyület]
3,40 g, (7,8 mmól tetraetil-2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propilén-difoszfonátot — amelyet az 1. példa szerint állítunk elő — 5 ml kloroformban oldunk és 5,9 g, 38,5 mmól trimetil-bróm-szilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kalcium-kloridos csővel védve szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 20 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A vizes fázist bepároljuk. Ily módon 100%-os hozammal 2,5 g 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propilidén-difoszfonsavat nyerünk fehér por formájában. A kapott termék olvadáspontja 149-153°C.
IR (KBr): 2900+2350 cm1 (széles): P-O-H
1600+1500 : aromás
C-C
1250+1130 :P=O
1000+950 :P-OH
8. példa
Tetrabutil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(i) képletíí vegyület]
30,3 g, 1,32 mól nátrium 1500 ml vízmentes etanolban készült oldatához 211 g, 1,32 mól dietil-malonátot adunk. Ezután az oldathoz 249 g, 1,25 mól 3-fenil-propil-bromidot adunk, és a kapott elegyet 60°C-on 15 órán át keverjük. Az etanolt vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 282 g dietil-3-fenil-propil-malonátot nyerünk. A hozam 80%. A kapott termék forráspontja 110-115°C/
6,4 Pa.
»
ÍR (film) = 1750 és 1730 cm1 (C=O), 1300-1150 (C-O)
170 g, 0,61 mól fenti vegyületet hozzácsepegtetünk 25,8 g, 0,68 mól lítium-aluminium-hidrid 650 ml éterben készült szuszpenziójához, és a reakcióelegyet visszafolyás mellett 15 órán át forraljuk. Ezután a lítium-alumínium-hidrid felesleget 50 ml etil-acetát, majd 40 ml víz, végül 850 ml 15%-os kénsav hozzáadásával elbontjuk. Az éteres fázist szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot éter — petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 49%-os hozammal 58 g 2-(3-fenil-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 35-37°C.
IR (KBr) == 3300 cm-1 (OH), 1030 (C-O)
57,5 g, 0,296 mól fenti diói 50 ml száraz piridinben készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 135 g, 0,71 mól tozil-klorid 250 ml száraz piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Az elkülönülő viszkózus anyagot aceton — petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 65%-os hozammal 96 g 2- (3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 54-56°C.
IR (KBr) = 1360 és 1170 cm'1 (SO2)
Nátrium-dibutil-foszfit oldatot készítünk oly módon, hogy 60 g, 0,31 mól dibutil-foszfitot hozzáadunk 9,0 g 0,30 mól 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Ehhez a reagenshez hozzáadjuk 51 g, 0,10 mól 2- (3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilát 100 ml dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 15 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot gömbös-csöves berendezésben desztillálva tisztítjuk. Ily módon 70%-os hozammal 39 g tetrabutil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 185-190°C/6,4 Pa.
Elemanalízis a C2eH52O6P2 képlet alapján: Számított: C%=61.54, H%=9,52,
P% = 11,36;
Talált: C%=61,26, H%=9,72,
P% = 11,54.
IR (folyadékfilm) 3040 cm1: . aromás C-H
2970 :alifásC-H
1600+1500:aromás C-C 1240 P=O
1070+1040 :P-O-C
NMR (CDClj):
δ = 7,3—7,15 (muitiplett, 5H): aromás H = 4,05—3,95 (muitiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,60 (triplett, J=7 Hz, 2H): Ph-CIJ2 -CH2-CH2= 2,34—2,17 (muitiplett, IH): Ph-(CH2)3-CH= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop Ha: C(H°) (Hft)-PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: C(Ha)(Hé)-PO3Bu2 = 1,70—1,58 (muitiplett, 12H): Ph-CH2- (CH2) 2+P-O-CH2-CH2-ch2ch3~ = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
9. példa
Tetrabutil-2-(3-clklohexiI-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása ](j) képietű vegyület] g, 0,44 mól 3-ciklohexil-propil-kloridot
0,64 mól náxrium-dietil-malonát 270 ml etanolos oldatával reagáltatunk 60°C hőmérsékleten 15 órán át. Ily módon 50%-os hozammal 62 g dietil-3-ciklohexil-propil-malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 117125°C/6,4 Pa.
IR (film) = 1730 cm1 (C=O), 1 3ΘΘ-1100 (C-O)
-8193791 g, 70 mmól fenti vegyületet 3,5 g, 92 mmól lítium-alumínium-hidrid 80 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójával reagáltatunk, a reakcióelegyet 4 órán át viszsza-folyás mellett forralva. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 150 ml éterrel hígítjuk. A lítium-alumínium-hidrid felesleget 6 ml víz és 100 ml 15%os kénsav hozzáadásával bontjuk meg. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 49%-os hozammal 9 g 2-(3-ciklohexiI-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 47-48°C.
IR (KBr) = 3250 cm-1 (OH), 1030 (C-O) g, 40 mmól fenti dióit 19,1 g, 100 mmól tozil-klorid 40 ml piridinben készült oldatával szokásos módon reagáltatjuk. Ily módon 92%-os hozammal 18,8 g 2-(3-ciklohexil-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 68-70°C.
IR (KBr) = 1350 és 1170 cm-1 ( SO2 ) g, 15, 7 mmól ditozilát 20 ml tetrahidrofurán és 80 ml dioxán elegyében készült oldatát 75°C hőmérsékleten 63 mmól nátrium-dibutil-foszfit 60 ml tetrahidrofuránban készült oldatával reagáltatjuk. Feldolgozás után vákuum- desztillálást végzünk. Ily módon 69%os hozammal 6,0 g tetrabutil-2- (3-ciklohexil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 190-195°C/6,4 Pa.
IR (KBr) =2960 cm-1: alifás C-H 1240 :P=O 1040-980 : P-O-C
NMR (CDC13):
= 4,1 — 3,96 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,33—2,14 (multiplett, IH): C6Hir -(CH2)3-CH= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: C(H°) (H6)-PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H); diasztereotop H6: C(HŰ) (H^-POgBUj = 1,74—1,60 (multiplett, 12H): C6Hn-ch2- (Ch2) 2+po-ch2-ch2-ch2ch3 = 1,6—1,52 (quartett, 2H): C6HU-CH2 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,35—1,10 (nagy multiplett, 11H): C H = 0,921 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
10. példa
TetrabutiI-2-( 2-fenoxi-etil )-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(k) képletű vegyület] g, 0,42 mól (2-fenoxi-etil)-bromidot 0,42 mól nátrium-dietil-malonát 400 ml etanolban készült oldatával reagáltatunk. Ily módon 72%-os hozammal 85 g dietil-(2-fenoxi-etil)-malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 130-140°C/6,4 Pa.
IR (film): 1730 cm^: (G=O), 1300-1150 (C-O) 70 g, 0,25 mól fenti vegyületet 420 ml száraz éterben szuszpendált lítium-aluminium-hidriddel redukálunk. 62%-os hozammal 44 g 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 71-72°C.
IR (KBr): 3300 cm1 (OH), 1030 (C-O) g, 0,15 mól fenti dióit 180 ml száraz piridinben oldott 80 g, 0,46 mól tozil-kloriddal reagáltatunk. Ily módon 82%-os hozammal 62 g 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 69-70°C.
IR (KBr): 1370 és 1170 cm'1 (SO2).
190 mmól nátrium-dibutil-foszfit 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk 20 .g, 40 mmól fenti ditozilát 50 ml tetrahidrofurán és 150 ml dioxán elegyében készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet éjszakán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet feldolgozzuk, gömbös-csöves desztilláló berendezésből desztilláljuk. Ily módon 55%-os hozammal 12 g tetrabutil-2-(2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
Azonos hozammal végezhetjük el a foszfonálási reakciót dimetoxi-etánban. 160 mmól nátrium-dibutil-foszfit 80 ml dimetoxi-etános oldatát állítjuk elő oly módon, hogy 35,2 g, 180 mmól dibutil-foszfitot 4,8 g, 160 mmól 80%-os nátrium-hidriddel reagáltatunk. A kapott oldathoz 20 g, 39,6 mmól 2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propándiol-ditozilát 70 ml dimetoxi- etános oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet feldolgozva 60%-os hozammal 17,4 g tetrabutil-2- (fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 205-210°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 2970 crrr1 ralifás C-H
1600 .-aromás C-H
1240 ·Ρ=Ο
1070+980 -P-O-C
NMR (CDC.l3):
δ = 7,3—7,24 és 6,95—6,85 (multiplett, 5H); a romás H = 4,09—3,95 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2 CH2CH3+PhO-CH2 = 2,02—2,44 (multiplett, IH): PhO-(CH2)2-CH= 2,20—2,06 (multiplett, 4H): diasztereotop Ha: C(H°) (H6)-PO3Bu2 + +PhO-CH2-CH2 = 2,0 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6:
C(Hfl)(H6)-PO3Bu2 = 1,63 (qüintett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
-9193791
11. példa
Tetraetil-2-(1-naf til-metil )-1,3-propilén-difoszfonát előállítása [(1) képletű vegyület] g, 0,57 mól dietil-malonátot hozzáadunk
13,1 g, 0,57 mól fém-nátrium 460 ml vízmentes etanolban való oldásával előállított nátrium-etilát-oldathoz. A kapott elegyet 50°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 100 g, 0,57 mól 1-(klór-metil)-naftalin 50 ml etanolban készült oldatát. Azonnal fehér nátrium-klorid csapadék kiválás kezdődik meg. A reakcióelegyet éjszakán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolos elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó viszkózusolaj lassan megszilárdul. Ezt az anyagot éterből átkristályositjuk. Ily módon 70%os hozammal 120 g, 0,4 mól dietil-1 -naftil-metil-malonátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 27-28°C.
IR (KBr) : 1750 és 1730 cm’': C=O, 1280— — 1150 (C-O)
19,8 g, 0,52 mól lítium-aluminium-hidrid 500 ml száraz éterben készült szuszpenziójához hozzáadjuk 120 g 0,4 mól dietil-(1 -naftil) -metil-malonát 80 ml éterben készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 12 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A lítium-aluminium-hidrid felesleget ezután 70 ml víz, majd 110 ml 15%-os kénsav hozzáadásával bontjuk meg. Az éteres fázist elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az éteres fázist bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 95:5 arányú éter — petroléter elegyből átkristályositjuk. Ily módon 40%-os hozammal 35 g, 0,16 mól fehér kristályos 2-(l-naftil-metil)-l,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 78-81 °C. IR (KBr) = 3250 cm'1 (OH), 1040 (C-O),
790 (naftil C-H).
g, 0,14 mól 2- (1 -naftil-metil)-1,3-propándiol 50 ml piridinben készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 78 g, 0,41 mól tozil-klorid 110 ml piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Viszkózus, íélszilárd anyag válik ki. Ezt az anyagot 50 ml hideg éterben felvéve fehér szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot aceton — petroléter elegyből átkristályositjuk. Ily módon 62%-os hozammal 46 g 2-(1 -naftil-metil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 9091°C.
IR (KBr) = 1380 és 1180 cm'1 (SO2), 830 és 770 (naftil C-H) g, 19 mmól fenti ditozilát 20 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 65 mmol nátriu m-dietil-fősz fit 20 ml tetrahidrofurános oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószerele10 gyet lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Áz így kapott viszkózus olajat gömbös-csöves' desztilláló berendezésen desztillálva tisztítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 5,2 g, 11,4 mmól tetraetil-2- (1-naftil-metil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk halványsárga viszkózus olaj formájában. A kapott termék forráspontja 195-200°C/6,4 Pa.
Elemanalízis a C22H34O6P2 képlet alapján: Számított: C% =57,89, H%=7,46,
P% = 13,60;
Talált: C% =57,92, H%=7,72,
P% = 13,40.
IR (folyadékfilm) = 3060 cm-1 -.aromás C-H
2990 :alifás C-H
1240 :P=O
1060+1040 :P-O-C
800 rnaftil C-H
NMR (CDC13):
δ = 8,28, 7,83 és 7,73 (három dublett, J=8 Hz, 3H) aromás, a helyettesített fenilgyurű protonjai = 7,55—7,26 (multiplett, 4H): az öszszeolvadt benzolgyírűk aromás protonjai = 4,10—3,90 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH3 = 3,36 (dublett, J=7 Hz, 2H): CIOH7-CH2-CH = 2,75—2,58 (multiplett, 1H): CIOH7-ch2-ch = 2,14 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16és 19 Hz, 2H) diasztereotop Hö:-C(Ha) (H*)-PO3Et2 = 1,87 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: -C(H°) (H6j-PO3Et2 = 1,24 és 1,18 (két triplett, J=7 Hz, 12 H): P-O-CH2-CH3
12. példa
Tetrabutil-2- [3-( 3-piridil)-propil]-1,3-propilén-difoszfonát előállítása ](m) képletű vegyület]
3- (3-piridil) -propanol foszfor-oxi-kloriddal etil-acetátban forráshőmérsékleten való reagáltatásával 3- (3-piridil) -propil-klorid-hidrogén-kloridot állítunk elő. A hidrogén-klorid-sót 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és szerves oldószerrel, például toluollal vagy éterrel extraháljuk. így a szabad bázist állítjuk elő.
156 g, 0,98 mól dietil-malonátot 66,5 g, 0,98 mól nátrium-etilát 400 ml etanolos oldatával reagáltatunk. Ezután 100 g, 0,65 mól 3-(3-piridil)-oropil-kloridot adunk a reakcióelegybe, és az elegyet éjszakán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. Az elegyet gömbös-csöves desztillálóberendezésből desztilláljuk. Ily módon 50%-os hozammal 90- g dietil-10193791
-3- (3-piridil)-propil-malonátot nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott termék forráspontja 135—140°C/6,4 Pa.
IR (film): 1720 cm1 (C = O), 1300 — 1150 (C-O). 5 g, 72 mmól fenti malonátot hozzácsepegtettünk 3,9 g, 103 mmól lftium-alumínium-hidrid 70 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A lf- 10 tium-alumínium-hidrid felesleget 8 ml víz hozzáadásával megbontjuk, és a kicsapódott hidroxidokat kiszűrjük. A tetrahidrofurán lepárlása után 11,5 g narancssárga olajat nyerünk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás 15 eljárással, szilikagélen, 8:2 kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk.
Ily módon 55%-os hozammal 7,7 g 2-[3-(3-piridil)-propil] -1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 45-48°C. 20
IR (KBr): 3300 cm1 (OH), 1020 (C-O)
18.4 g, 96,6 mmól tozil-kloridot 30 ml száraz piridinben oldunk, és az oldatot 6,3 g,
32,3 mmól fenti diói 20 ml piridinben készült oldatához adjuk hozzá. A reakcióelegyet ez- 25 után éjszakán át 0°C hőmérsékleten keverjük.
A kiváló piridinium-hidrogén-klorid kristályokat kiszűrjük, majd a piridines oldatot keverés közben 500 ml jeges vízre öntjük. Az elkülönülő szilárd anyagot aceton — éter elegy- 30 bői átkristályosítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 9,8 g 2-[3-(3-piridil)-propil]-propán-1,3-diol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85-86°C.
IR (KBr) = 1360 és 1170 cm'1 (-SO2-) 35
3.4 g, 6,8 mmól fenti ditozilát, 10 ml tetrahidrofurán és 30 ml dioxán elegyében készült oldatát hozzáadjuk 28,8 mmól nátrium-dibutil-foszfit 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. A reakcióelegyet 90°C-ra melegít- 40 jük, amikor a nátrium-tozilát kiválik. Az elegyet 15 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk, majd víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat 6,4 Pa nyomáson 150°C hőmér- 45 sékletre melegítjük, hogy az illő anyagok eltávozzanak. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással, 9:1 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 75%-os 50 hozammal 2,8 g tetrabutil-2-[3-(3-piridil)-propil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk halványsárga olaj formájában.
ÍR (folyadékfilm) =2970 cm'1: alifás C-H
1240 P=O 55
1020+980: P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 8,46, 7,6 és 7,3 (multiplettek, 4H): heteroaromás H = 4,05—3,95 (multiplett, 8H): P-O- θθ -CHj-CH2-CH2-CH3 = 2,65 (triplett, J=7 Hz, 2H): C5H4N-CH2-CH2-CH2 = 2,35—2,0 (multiplett, 1H): C5H4N(CH2)3-CH= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, 0
J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop Hfl: C(H')(H4)-PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(H°) (H*)-PO3Bu2 = 1,72—1(50 (multiplett, 12H): C5H4N -CH2-(CH2)2 + P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
A fenti vegyület száraz dietil-éterben készült oldatába hidrogén-klorid gázt vezetünk. Ezután az oldószert lepároljuk. Ily módon a tetrabutil-2- [3- (3-piridil) -propil] -1,3-propilén-difoszfonát-hidrogén-klorid sót nyerjük. IR = 2970 cm-1: alifás C-H
2500-2200: N-H ammóniumsó 1240 ·' P=O
1020+980: P-O-C
13. példa
Tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(n) képletű vegyület]
Nátrium-dipentil-foszfit oldatot készítünk oly módon, hogy 80 g, 0,36 mól di(n-pentil)-foszfitot hozzáadunk 8,6 g, 0,29 mól 80%-os nátrium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet ezután 60°C hőmérsékleten melegítjük a nátrium-hidrid teljes felhasználásáig. Ezután az oldathoz 40 g, 0,Ö8 mól 2-(3-fenil-propil)-1,3propándiol-ditozilát 150 ml dioxános oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Feldolgozás után a reakcióelegyet gömbös-csöves desztilláló-berendezésből desztilláljuk. Ily módon 79%os hozammal 38 g tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 210-215°C/6,4 Pa. IR (folyadékfilm): 3050 cm1 :aromás C-H
2960 :alifásC-H
1240 ;P=O
1050+1000 :P-O-C
NMR (CDCls):
δ = 7,3—7,15 (multiplett): aromás H = 4,05—3,95 (multiplett, 8H): P-O-ch2-c4h9 = 2,60 (triplett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2-(CH2)2 = 2,35-2,18 (multiplett, 1H): Ph(CH2)3-CH = 2,05 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: (C(H“) (H*)-PO3 (C5H,,) 2 = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(Ha) (í+j-PO+CjH,,), = 1,65 (multiplett, 12H) : Ph-CH2(CH2)2 + P-O-CH2-CH2-C3H7 = 1,35 (multiplett, 16H): P-O-(CH2)2-(CH2)2-CH3 = 0,92 (torzult triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-(CH2)4-CH3
-11193791
14. példa
Tetrahexil-2-(3-fenil-propi1)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(o) képletű vegyület] g, 0,04 mól 2-(3-fenil-propil)-l,3-propándiol-ditozilát 80 ml dioxános oldatát reagáltatjuk 4,2 g, 0,14 mól 80%-os nátrium-hidrid és 40 g, 0,16 mól dihexil-foszfit 80 ml tetrahidrofurános oldatának reakciójából kapott nátrium-dihexil-foszfit-oldattal. Gömbös-csöves desztillálló berendezésből desztillálva 42%-os hozammal 11 g tetrahexil-2- (3-fenil -propil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 225-230°C/
6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 3040 cm-1: aromás C-H 2960 :alifás C-H
1240 :P=O
1050-990 :P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 7,3—7,15 (muitiplett): aromás H = 4,05—3,95 (muitiplett, 8H): P-O-CH2-C5-Hh = 2,63 (triplett, J=7 Hz, 2H): Ph-CH2-(CH2)2 = 2,35 — 2,20 (muitiplett, IH): Ph-(CH2)3-CH = 2,04 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H°: C(Hfl) (Hé)-PO3(C6H13)2 — 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: C(H“) (H6)-PO3(C6H13)2 = 1,65 (muitiplett, 12H) Ph-CH2- (CH2) 2+P-O-CH2-CH2-C4H9 = 1,42—1,26 (nagy muitiplett, 24H): P-O- (CH2) 2- (CH2) 3-CH3 = 0,90 (torzult triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-(CH2)5-CH3
15. példa
Tetrakisz [2-(N,N-dimetil-amino)-etil] -2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(p) képletű vegyület] g, 379 mmól trimetil-bróm-szilánt hozzácsepegtetünk 25,7 g, 63 mmól tetraetil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonáthoz. Az adagolást vízmentes körülmények között végezzük, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reagensfelesleget eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot desztilláljuk. Ily módon 63%-os hozammal 23,3 g tetrakisz (trimetil-szilil)-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 168-175°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm) = 3080+3040 cm-'· aromás C-H
2970 --alifás C-H
1260 :P=0+CH3
1260 =P=O+CH3-Sí
1040 :P-O-Si
850+740 :CH3-Si g, 34 mmól fenti vegyület 50 ml szén-tetrakloridban készült oldatát vízmentes körülmények között hozzáadjuk 28,7 g, 137 mmól foszfor-pentaklorid 150 ml szén-tetrakloridban készült oldatához. A zavaros reakcióelegyet 15 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk, ez idő alatt a reakcíóelegy tisztává válik. Ezután az illékony anyagokat (a trimetil-klór-szilánt és a foszfor-oxi-kloridot) kidesztilláljuk a reakcióelegyből, majd a visszamaradó anyagot gömbös-csöves desztillállóberendezésből desztillálva tisztítjuk. Ily módon 85%os hozammal 10,8 g 2-benzil-1,3-propilén-difoszfonil-tetrakloridot nyerünk. A kapott termék forráspontja 175°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm) = 3040 cm-1: aromás C-H 2960 : alifás C-H
1270 ·Ρ=Ο
560 +-C1
20,8 g, 234 mmól 2-(N,N-dimetil-amino)-etanol 40 ml kloroformban készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10,7 g, 25 mmól fenti vegyület 70 ml kloroformban készült oldatához. Azonnal fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az elegyet ezután 40 ml kloroformmal meghígítjuk, majd 60 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 6,4 Pa nyomáson 70°C-ra melegítjük a dimetil-amino-etanol felesleg eltávolítására.
A nyersterméket 250 ml diklór-metánban oldjuk, majd hideg, 15%-os hidrogén-klorid oldattal két részletben extraháljuk. A savas vizes fázist pH=10 értékre semlegesítjük 5%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 40 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 30%-os hozammal 5,0 g tisztított tetrakisz [2- (Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk viszkózus olaj formájában.
IR (folyadékfilm): 2970 cm'1, -.alifás C-H
2820+2770: N-metil-csoport
1460 : CH21240 : P=O
1030+950 : P-O-C
790 : aromás C-H
NMR (CDC13):
δ = 7,34 — 7,20 (muitiplett, 5H): aromás H = 4,20-4,04 (muitiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-NMe2 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H): Ph-CÜ2-CH = 2,56 (triplett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-NMe2 = 2,50 (részben átlapolt muitiplett, IH): Ph-CH2-CH = 2,25 (szinglett, 24H): -NMe2 = 2,10 (dublett dublettjének dublettje.
-12193791
J=7, 16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H“: C(H°) (Hfc)-PO3 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje; 2H): diasztereotop H*: C(HŰ)(H*)-PO3
16. példa
Bisz(etil, pentil) -2 -(3 -fenil-propil) - 1,3-propilén-difoszfonát előál 1 ítása [(g) képletű vegyület}
44,1 g, 0,5 mól pentanolt lassan hozzáadunk -10°C-ra hűtött 103,0 g, 0,75 mól foszfor-trikloridhoz. A képződő hidrogén-klorid-gázt a reakcióelegybői nitrogénatommal kiűzzük, és az oldatot további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vízsugárszivattyút csatlakoztatunk, és a vákuummal a maradék gázt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 19,34 x 102 Pa nyomáson 6670°C hőmérsékleten desztilláljuk. Ily módon 53%-os hozammal 50 g pentil-diklór-foszfitot nyerünk.
IR (folyadékfilm): 2930 cm'1 : alifás C-H
1000 :P-O-C ml vízmentes éterben oldott 39,0 g, 0,21 mól pentil-diklór-foszfitot hozzáadunk 19,0 g, 0,41 mól etanol jégfürdőben, -|-5OC hőmérséklet alatt tartott, 90 ml éterben készült oldatához. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az éteres oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 27%-os hozammal 10,0 g etil-pentil-foszfitott nyerünk. A kapott termék forráspontja 85-100°C/19,34 x 10* Pa.
IR (folyadékfilm): 2930 cm-1: alifás C-H 1250 · P=O
970 : P-O C
MS : m/e =179 (M+-1) (alapcsúcs)
5,76 g, 32 mmól etil-penti 1 -foszfit és 0,90 g, mmól 80%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió reagáltatásával kapott nátrium-etil-pentil-foszfit 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk 4,0 g, 8 mmól 2-(3-fenil-propil)-l,3-propándiol-ditozilát 40 ml vízmentes dioxánban készült oldatát. Az elegyet 15 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot kloroform és víz köpött megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk és a visszamaradó anyagot golyós-csöves desztilláló berendezésből frakcionáljuk. Ily módon 12%-os hozammal 0,5 g bisz (etil-, pentil)-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén- difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 195-200°C/
6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 3040 cm'1: aromás C-H 2930 ' alifás C-H
1240 :P=O
1020 .P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 7,3—7,15 (multiplett, 5H): aromás H = 4,15—4,05 (multiplett, 4H): P-O-cü2-ch3 = 4,05-3,95 (multiplett, 4H): P-O-CH2-(CH2)3-CH3 = 2,60 (triplett, 2H) : Ph-CH2-CH2-CH2 = 2,35—2,20 (multiplett, IH): Ph-(CH2)3-CH = 2,03 (dublett dublettjének dublettje, 2H) : diasztereotop Ha: C(H°) (H*) -P(O)(OC2H5) (OC6Hh) = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6= =Ο(Ηη (H6)= 1,65 (multiplett, 8H)=PhCH2-(CH2)2-CH + P-OCH2CH2(CH2)2CH3 = 1,35 (multiplett, 8H)=P-O-CH2CH2(CH2)2-CH3 = 1,16 (triplett, 6H) = P-O-CH2-Cü3 = 0,92 (triplett, 6H)=P-O-(CH2)4-CH3
MS m/e=518 (M+)
179 (-P(O)(OC2H5)(OC5H11))
17. példa
Bisz(etil, pentil )-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(r) képletű vegyület]
25,0 g, 0,132 mól pentil-diklór-foszfit 50 ml hexánban készült oldatát hozzácsöpögtetjük
12,2 g, 0,265 mól etanol és 20,9 g, 0,265 mól piridin 100 ml hexánban készült, kevert oldatához. A reakcióelegyet az adagolás alatt jégfürdőben, 10°C hőmérséklet alatt tartjuk. Az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elkülönülő, terjedelmes, piridin-hidrogén-klorid sót kiszűrjük, hexánnal mossuk és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot rövid, Vigreux oszlopon frakcionáljuk. Ily módon 29%-os hozammal 8,0 g dietil-pentil-foszfitot nyerünk. A kapott termék forráspontja 85-93°C/19,34 x 102 Pa.
IR (folyadékfilm): 2940 cm-1: alifás C-H 1030 : P-O-C
A 2-benzil-l,3-dibróm-propán előállítása az 1. példában leírtak szerint történik.
1,0 g, 3,4 mmól az 1. példa szerint előállított 2-benzil-l,3-dibróm-propán és 3,6 g, 17,0 mmól dietil-pentil-foszfit elegyét nitrogénatmoszférában, 180°C hőmérsékleten 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A kapott reakcióelegyet gömbös-csöves desztillálóberendezésből desztillálva frakcionáljuk. Ily módon 24%-os hozammal 0,4 g bisz (etil, pentil) -2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 186190°C/6,4 Pa.
IR (folyadékfilm): 2960 cm-1: alifás C-H 1250 : P=O
1050 P-O-C
NMR(CDC13):
δ = 7,32 — 7,18 (multiplett 5H): aromás H
-13193791 = 4,15—4,00 (multiplett, 4H): P-O-CH2-CH3 = 4,00—3,90 (multiplett, 4H): P-O-CH2-(CH2)3-CH3 = 2,90 (dublett, 2H): Ph-CH2-CH 5 = 2,50 (multiplett, IH): Ph-CH2-CH = 2,03 (dublett dublettjének dubletíje,
2H): diasztereotop Ha: C(H“) (Hfr)-P(O)(OC2H5)(OC5Hu) = 1,85 (dublett dublettjének torzult 10 dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(HJ (ΗψΡ(Ο) (OC2H5) (OC5Hh) = 1,65 (multiplett, 4H):P-O-CH2CH2(CH2)2CH3 — 1,35 (multiplett, 8H): P-O- 15
-CH2CH2(CH2)2CH3 = 1,30 (triplett, 6H): P-O-CH2-CH3 = 0,90 (triplett, 6H) : P-O-(CH2)4-ch3
MS : m/e=490 (M+) 20
18. példa
Bisz(metil-, hidrogén)-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása ](s) képletű vegyület] 25 g, 2,86 mmól tetrametil-benzil-2-l,3-propilén-difószfonát és 6 ml, 15 mmól 20%-os nátrium-hidroxid elegyét 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, tömény hidrogén-kloriddal meg- 30 savanyítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot abszolút etanolban vesszük fel, szűrjük, majd az oldatot bepároljuk. Ily módon 78%-os hozammal 720 mg bisz(metil, hidrogén) -2-benzil-l,3-propilidén-difoszfoná- 35 tót nyerünk.
IR: 2900+2300 cm’ (széles): PO-H 1600 ·· PO-H
1240 : P=O 40
1030 : P-O-C + P-OH
19. példa
Bisz (butil, etil )-2-( 3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítása [(t) képletű vegyület] g, 18 mmól tetrabutil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonátot 120 ml 7%-os n-butanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. A kapott oldatot 60°C hőmérsékleten 50 2 órán át melegítjük. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk és a visszamaradó anyagot 15 ml 20%-os hidrogén-klorid-oldatban vesz- 55 szűk fel. A savas vizes oldatot bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 20 ml etanolt adunk, majd az elegyet a nátrium-klorid eltávolítására megszűrjük. A szürletet bepároljuk, ily módon 77%-os hozammal 6,0 g bisz (butil, híd- qq rogén) -2- (3-fenil-propil)-1,3-propiÍén-difoszfonátot nyerünk.
ÍR: 2900+2300 (széles): PO-H 1600 · PO-H
1240 ‘.P=O
1030 : P-O-C+P-OH 65 g, i 1,5 mmól fenti vegyületet 10 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz ötszörös feleslegben diazo-etán éteres oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószert lepároljuk róla. Ily módon 100%-os hozammal
5.6 g tiszta bisz(butil, etil)-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A termék tisztaságát gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. A kapott termék forráspontja 195-200°C/6,4 Pa.
IR (film )==2960 cm*1: alifás C-H 1250 '· P=O
1050-980 - P-O-C g, 11,5 mól fenti módon kapott bisz(butil, hidrogén) -2- (3-fen i 1 -propil) -1,3-propilén-difoszfonátot trietil-ortöformiáttal a 4. példában leírt módon reagáltatva 75%-os hozammal 4,2 g bisz(butil, etil)-2-(3-fenil-propil)- 1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 195-200°C/6,4 Pa.
Vékonyrétegkromatográfiás és gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálattal igazoltuk, hogy a kapott termék azonos a bisz (butil, hidrogén)-2- (3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonát diazo-etánnal való reagáltatásakor nyert termékkel.
20. példa
Tetrabutil-2- [3-(2,4-dinitrofeniI)-propil ]-1,3-propilén-difoszfonát előállítása [(u) képletű vegyület] ml tömény kénsav és 2 ml salétromsav 0°C-ra hűtött elegyéhez hozzáadunk 2,5 g,
4.6 mmól tetrabutil-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot, és az elegyet 0°C hőmérsékleten egy órán át keverjük. Az elegyhez ezután vizet adunk, majd benzolba extraháljuk. A benzolos fázis gáz-folyadék-kromatográfiás elemzésével kimutattuk, hogy a kiindulási anyag lereagált, több komponensű termékelegy képződött. Preparatív gáz-folyadékkromatográfiás eljárással, 3% Silar oszlopon, 120-280°C közötti hőmérsékletprogrammal, 34%-os hozammal 1,0 g főkomponenst nyerünk. Ezt a terméket kombinált spektroszkópiás vizsgálatokkal tetrabutil-2-[3-(2,4-dinitro-fenil) -propil] -1,3-propi lén-dif ösztönéiként azonosítottunk.
MS: m/e=636 (M+)
IR (film): 1350+1550 c+: -NO2 NMR (CDClj:
δ = 8,75, 8,36 és 7,64: (3H) : aromás protonok = 4,06-3,95: (multiplett, 8H) P-O-CH2CH2CH2CH3 = 3,0 (triplett, 2H): Ph-CHa= 2,35—2,2 (multiplett, IH): CH- (CH2-PO3Bu2)2 = 2.05 (dublett dublettjének dublettje 2H): C(Hfl) (H*)-PO3Bu2 = 1,85 (dublett dublettjének dublettje 2H): C(Ha) (H6)PO3Bu2 = 1,8-1,6 (multiplett, 12H): (CH2)2-CH-(CH2PO3)2 + P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
-14193791 = 1,35 (szextett, 7Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (triplett, 7Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
21. példa
Tetrabutil-2- [5-(3-hidroxi-4-(hidroxi-metll)-2-metil )-piridil-metil] -1,3-propilén-difoszfonít előállítása [v) képlete vegyület] g, 0,243 mól piridoxin-hidrogén-klorid, 400 ml száraz aceton és 55 ml tömény kénsav elegyét -éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A savas oldatot ezután nátrium-hidroxiddal pH=7-re semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban felvesszük, szárítjuk, majd szűrjük. Ily módon 100%-os hozammal 51,0 g izopropilén-piridoxínt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 90-92°C.
IR (KBr): 1380 cm-1 (dublett) : (CH3)2C
77,4 g, 0,65 mól tionil-klorid 50 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 68 g, 0,325 mól fenti vegyület 500 ml benzolban készült meleg oldatához és az elegyet 15 percig visszafolyás mellett forraljuk. Az elkülönülő csapadékot kiszűrjük, és etanol — éter elegyből átkristályosítjuk. A szűrletet 15%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformban extraháljuk, az extraktumot kálium-karboúáton szárítjuk. Az extraktumról az oldószert lepárolva 41 %-os hozammal 30 g 3,4-izopropilén-5- (klór-metil) -3-hidroxi-4- (hidroxi-metil)-2-metil-piridint nyerünk. A kapott vegyületet gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással megvizsgálva tisztának találtuk.
g, 0,132 mól fenti klorid 100 ml abszolút etanolban készült oldatát 0,132 mól nátrium-dietil-malonát 120 ml etanolban készült oldatával reagáltatjuk 15 órán át. A dietil-malonát felesleget ezután eltávolítjuk. Ily módon 74%-os hozammal 34,3 g nyers dietil-5- [3,4-izopropilén-3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metil] -piridil-metil-malonátot nyerünk. IR (film): 1740 cnf': C=Ö, 1200: C-0
34,3 g, 98 mmól fenti malonátot 100 ml abszolút dietil-éterben veszünk fel, majd 4,8 g 0,127 mól lítium-alumínium-hidrid 250 ml éterben készült szuszpenziójával redukáljuk. Feldolgozás után a nyers elegyet hideg éterrel eldörzsöljük. Ily módon 36%-os hozammal 9,5 g 2-[5-(3,4-izopropilénr3-hidroxi-4-(hidroxi-metil)-2-metil )-piridil-metil] -1,3-propándióit nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 127-128°C.
IR (KBr): 3380 cm-' : OH
1380 (dublett): (CH3)2C
8,15 g, 31 mmól fenti diói 40 ml piridines oldatát 12 g, 63 mmól 50 ml piridinben oldott toeil-kloriddal tozilezzük. Ily módon a megfelelő ditozilátot nyerjük barna olaj formájában. Ezt az olajat oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 8:2 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk . Ily módon 19%-os hozammal
3,4 g terméket nyerünk.
IR (film): 1350 és 1170 cm-': SO2
2,7 g, 4,7 mmól fenti ditozilátot 40 ml dioxánban oldunk, és 18,8 mmól nátrium-dibutil-foszfit 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatával ismert módon reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyből az illékony anyagokat gömbös-csöves desztillálóberendezésben desztillálva eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-díoxidon, 95:5 arányú kloroform-metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 52%-os hozammal 1,5 g tetrabutil-2-[5- (3,4-izopropilén-3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metil) -piridil-metil] -1,3-propilidén-difoszfonátot nyerünk sárga olaj formájában.
IR (film): 2980 cm1: alifás C-H
1380 (dublett): (CH3)2C 1240: P=O 1060—970: P-O-C
MS: m/e=619 (M+)
NMR (CDClj = 7,82 (szinglett, IH): piridil H = 4,87 (szinglett, 3H): -CH2-O2-C(CHj2= 4,0 (multiplett, 8H): P-O-CH2CH2CH2CH3 = 2,76 (dublett, J=7 Hz, 2H): -CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2 — 2,40 (szinglett, 3H): 2-CH3-piridin = 2,45-2,30 (multiplett, IH): -CH-(CH2-PO3Bu2)2 = 2,10 (dublett dublettjének dublettje, 2H): diasztereotop H°: C(H“) (H6) -PO3Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének dublettje, 2H): diasztereotop ív: C(Hfl) (H) -PO3Bu2 = 1,70—1,60 (multipleit, 8H): P-O-CH2CH2-CH2-CH3 = 1,55 (szinglett, 6H): izopropilidén H.
= 1,44—1,34 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 0,95 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
Az izopropilidén származékról a védőcsoportot a következő módon távolítjuk el. 0,72 g, 1,16 mmól fenti vegyületet 13 ml In hidrogén-kloridban 55°C hőmérsékletre melegítünk. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=7—8 értékre semlegesítjük, majd meleg benzolba extraháljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk szilícium-dioxidon, eluensként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk. Ily módon 30%-os hozammal 0,2 g tetrabutil-2-[5-(3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metil) -piridil-metil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 43-44°C. Elemanalízis a C27H5lNO8P2 képlet alapján: Számított: C%=55,95, H%=8,87,
P% = 10,68;
Talált: C% =55,87, H%=8,76,
P% = 10,49.
-15193791
ÍR (film): 3200 cm-': OH 2980: C-H
1230: P=O
1040—970: P-O-C
NMR (CDCI3):
6=7,75 (szinglett, IH): piridil H kb.5,85 (széles jel,D2O-val kicserélődés) hidroxil H
4,0-3,86 (multiplett, 8H): P-O-CH2- 10 -CH2-CH2-CH3
2,8 (dublett, J = 7 Hz, 2H): -CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2 ~~ . 2,45 (szinglett, 3H): 2-CH3-piridin 2,50-2,35 (multiplett, IH):-CH-(CH2- 15
-PO3Bu2)2
2,0 (dublett dublettjének dublettje,
2H) : diasztereotop Hű: C(He) (H%-PO3Bu2
1,76 (dublett dublettjének dublettje, 20 2H): diasztereotop H6: C(H“) (H5)-PO3Bu2
2,65-2,55 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2CH2CH3
1,27 (felhasadt szextett, J=7 Hz, 8H): 2$
P-O-CHz-CHjCHaCHa
0,94 (néhány triplett, J=7 Hz, I2H):
P-O-CH2-CH2CH2CH3
22. példa 30
Tetrabutil-2- ]4-(4-fenil-piperaziníl-metil)-benzil]-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(x) képletű vegyület]
25* g, 0,13 mól 4-(bróm-metil)-benzonit- 35 ril 60 ml etanolban készült oldatához 41,4 g,
0,26 mól 4-fenil-piperazint adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd a kicsapódott N-fenil-piperazinium-bromidot kiszűrjük. A szürletet bepárol- 4θ juk, és a visszamaradó anyagot kloroform-aceton elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 79%-os hozammal 28,6 g 4-(4-fenil-piperazinil-metil) -benzonitrilt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 154-156°C. 45
ÍR (KBr): 2200 cm’1: -CN
28,0 g, 102 mmól fenti nitrilt 150 ml forró 1-propanolban oldunk, hozzáadunk 60 ml 10η nátrium-hidroxid-oldatot, és a kapót elegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. 5θ Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kicsapódott nátrium-karboxilátot kiszűrjük, 60 ml vízben oldjuk, majd 0°C-on 60 ml 37%-os hidrogén-kloridot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 100°C-on 55 szárítjuk. Ily módon 62%-os hozammal 24 g
4- (4-fenil-piperazinil-metil)-benzoesav-di (hidrogén-klorid) -ot nyerünk. A kapót termék olvadáspontja 250-253°C (bomlik).
IR (KBr): 3000—2500 és 1720 cm1: COOH 60 g, 65 mmól fenti sav tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzácsöpögtetjük 11,5 g, 303 mmól lítium-alumínium-hidrid 240 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját, majd az elegyet 5 órán át visz- gg szafolyás mellett forraljuk. Feldolgozás után 16
65%-os hozammal 12 g 4,-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil-alkoholt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 109-111°C.
IR (KBr): 3600 cm-': OH g, 42 mmól fenti alkohol 60 ml vízmentes benzolban készült oldatába lassan 14,9 g, 55 mmól foszfor-tribromidot viszünk, és az elegyet 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Szűrés után 92%-os hozammal 16,6 g nyers 4- (4-fenil-piperazinil-metil) -benzil-bromid-hidrogén-bromidot nyerünk. 16 g, 36mmól így kapott hidrogén-bromidot reagáltatunk 100 mmól nátrium-dietil-malonát 110 ml etanolban készült oldatával 60°C hőmérsékleten 5 órán át. Ezután az elegyet gömbös-csöves desztillálóból desztilláljuk. Ily módon 35%-os hozammal 5,3 g dietil-4-(4-fenil-piperazinil-metil) -benzil-malonátot nyerünk sárga olaj formájában, amely olaj lassan kristályosodik. A kapott termék forráspontja 210°C/6,4 Pa.
IR (film): 1750 és 1730 cm’1: C=O, 1130— —1150 (C-O).
5,0 g, 11,8 mmól fenti vegyületet 0,58 g
15,4 mmól lítium-alumínium-hidrid 60 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójával redukálunk. Feldolgozás után 75%-os hozammal 3,0 g 2-[4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil]-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 135—137°C (aceton/éter) .
IR (KBr): 3250 cm’ (OH), 1030 (C-O) g, 8,8 mmól fenti dióit 4,9 g, 26 mmól tozil-klorid 20 ml piridinben készült elegyével reagáltatunk. Ily módon 75%-os hozammal 4,3 g 2-[4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil] -1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 153— 154°C (aceton). IR' (KBr): 1350 és 1170 cm*1 (-SO2-)
3,6 g, 5,6 mmól fenti ditozilát 10 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 23 mmól nátrium-dibutil-foszfit 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Feldolgozás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 99:1 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 39%-os hozammal 1,5 g tetrabutil-2- [4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil]-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk fehér olaj formájában.
IR (film): 2960 cnr1: alifás C-H 1600 : aromás C-C
1240 ·· P=O
1060-970 : P-O-C 690+750: aromás H
NMR (CDC13) δ = 7,35—7,18 és 6,90—6,85 (összesen: 9H): aromás H = 4,1 — 3,96 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 3,56 (szinglettt, 2H): C4H8N2-CH2 = 3,25 és 2,65: (két torzult triplett,
8H): C4H8N2 = 2,93 (dublett, 7Hz, 2H): CH2-16193791
-CH(CH2PO3)2 = 2,60—2,45 (multiplett, IH): -CH-(CH2PO3)2 = 2,08 (dublett dublettjének dublettje,
2H): diasztereotop Ha: C (Ha) (H*) - 5
PO3Bu2 = 1,88 (dublett dublettjének dublettje,
2H): diasztereotop H‘; C (Ha) (ff) -PO3Bu2 = 1,70—1,60 (multiplett, 8H): P-O- 10 -CH2Cü2CH2CH3 = 1,44 (szektett, 8H): P-O-ch2ch2ch2-ch3 = 0,98 (triplett,T2H): P-O-CH2CH2CH2CH3 15
23. példa
Tetfabutil-2- [3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-íl )-propil J -1,3-propilén-difoszfonát előállítása 20 [(y) képletű vegyöletl g, 0,164 mmól 2- (3-klór-propil) -2-metil-1,3-dioxolánt 100 ml abszolút etanolban lévő ekvimoláris mennyiségű nátrium-dietil-malonátal éjszakán visszafolyatás mellett fór- 25 ralva reagáltatunk. Ezután a reakcióelegyet gömbös-csöves desztillálóberendezésből desztilláljuk. Ily módon 47%-os hozammal 22 g dietil-3- (2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-propil-malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 30 140°C/6,4 Pa.
IR (film): 1740 cmJ (C=O), 1200 (C-O) g, 76 mmól fenti vegyület 30 ml dietil-éterben készült oldatát hozzáadjuk 3,8 g,
100 mmól lítium-alumfnium-hidrid 150 ml di- 35 etil-éterben készült szuszpenziójához, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az elegyhez a hidrid felesleg elbontására 10% nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd az éteres oldatot a hidr- 40 oxidokról dekantáljuk. Az éteres fázist bepároljuk, gömbös-csöves berendezésből desztilláljuk. Ily módon 26%-oS hozammal 4 g 2- [3- (2-metil-l ,3-dioxolan-2-il) -propil] -1,3-propándiolt nyerünk. A 'kapott termék fór- 45 ráspontja 105-120°C/6,4 Pa.
IR (film): 3400 cm-’ (OH), 1030+1050: C-0
A fenti terméket tozil-kloriddal piridinben ismert módon tozilezve 70%-os hozammal 7 g 2-[3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-propil]- 50 -1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk viszkózus olaj formájában.
IR (film): 1360, 1190+1170 cm’1: -SO24 g, 7,8 mmól fenti ditozilát 15 ml dioxánban készült oldatát 20 mmól nátrium-dibutil- 55 -foszfit 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatával reagáltatjuk az elegyet 16 órán át visszafolyás mellett forralva. A kapott anyagot gömbös-csöves desztillálóberendezésben frakcionáljuk. Ily módon 41 %-os hozammal 1,8 g 60 tetrabutil-2- [3- (2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-propil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
A kapott termék forráspontja 200°C/6,4 Pa IR (film): 2980 cm-1: alifás C-H
1240 : P=O „
970. 1030, 1050: P-O-C
NMR(CDCI3) δ = 4,08—3,96 (multiplett, 8H): P-O-CjT2-CH2-CH2-CH3 = 3,96— 3,90 (multiplett, 4H): C2H4O2 -(CH3) = 2,33—2,14 (multiplett, IH): -CH-(CH2PO3Bu2)2 = 2,14—1,96 (multiplett, 4H): diasztereotop Ha: C(H°) (H6)-PÖ3Bu2 + +C2H4O2(CH3)-CH2= 1,86 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H4: C(Ha) (üí’)-PO3Bu2 = 1,65 (részben átlapolt kvintett, 12H)
- (Cü2) 2-CH (CH2PO3Bu2) 2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,42 (szextett, 8H): P-O-CH2CH2CH2CH3 — 1,33 (szinglett, 3H): C2H4O2(CH3)= 0,95 (triplett, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3.
24. példa
Tetraetíl-2-(5-fenil-1,3-dioxán-2-il-metil )-1,3-propilén-difoszfonát előállítása f(z) képletű vegyület]
Bedoukian eljárása szerint [Journal of American Chemical Society, 66, 651 (1944)] 2-bróm-metil-5-fenil-l,3-dioxánt állítunk elő 1,2-dibróm-etíl-acetát és 2-fenil-l,3-propándiol reagáltatásával. Az 1,2-dibróm-etil-acetátot vinil-acetátnak szén-tetrakloridban brómmal való reagáltatásával nyerjük, a 2-fenil-l,3-propándiolt dietil-fenil-malonát lítium-alumínium-hidriddel való redukálásával állítjuk elő.
2-bróm-metil-5-fenil-1,3-dioxánt dietii-malonáttal kondenzálva a megfelelő helyettesített malonátot nyerjük. Ezt dietil-éterben lftium-alumínium-hidriddel a 23. példában ismertetett módon 2-(5-íenil-l,3-dioxán-2-il-metil)-l,3-propándiollá redukáljuk. Ezután tozilezést végzünk a szokásos tozil-kloridos, piridines eljárással.
4,5 g, 80 mmól 2-(5-fenil-l,3-dioxán-2-il-metil)-l,3-propándiol-ditozilát 20 ml dioxánban készült oldatát szobahőmérsékleten 15 órán át reagáltatjuk 20 mmól nátrium-dietil-foszfit 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatával. Gömbös-csöves berendezésből desztilláljuk az anyagot, majd oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 95:5 arányú kloroform-metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 50%-os hozammal 2,0 g tetraetil-2- (5-fenil-1,3-dioxán-2-il-metil) - 1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk.
IR: 2980 cm' =P=O
1240 =P=O
1165 :P-O-Et
1040 -P-O-C
790 -.aromás C-H.
25. példa
2-Benzil-l,3-difoszfonsav-tetran átriumsó előállítása g, 17 mmól 2-benzil-l,3-difoszfonsav 10 ml metanolban készült Oldatához hozzá17
-17193791 adjuk 2,7 g (68 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízben készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot éjszakán át exszikkátorban szárítjuk. Ily módon 81 %-os hozammal 5,3 g (14 mmól) cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja >280°C.
ÍR (KBr) 1040, 980 cm-1 : szervetlen PO3 Elemzési eredmények a Cl0H,2O6P2Na4 képlet alapján:
számított Na%=24,07, talált Na%=24,67.
26. példa
2-Benzil-l,3-difoszfonsav-tetraammóniumsó előállítása ml metanolban oldott 5 g, 17 mmól 2-benzil-l,3-difoszfonsavat 25 ml 25%-os vizes ammóniumoldattal elegyítünk, majd a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, és vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk, A kapott anyag annyira higroszkópos, hogy olvadáspontja nem mérhető. 44%-os hozammal 2,7 g nyersterméket nyerünk.
IR (KBr) 2200 cm-1: ammóniumcsoport,
1240, 960 cm-1: szervetlen P=O. 5
27. példa
Tetrakisz(dietil-ammónium)-2-benzil-l,3-difoszfonát (121. vegyület) előállítása g, 17 mmól 2-benzil-l,3-difoszfonsavat 10 10 ml 50%-os vizes metanolban oldunk, majd az oldathoz 5 g, 68 mmól dietil-amint adunk és a kapott elegyet szárazra pároljuk. A kapott szilárd gumit dietil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuumban foszfor-pentoxidon szárít15 juk. így 69%-os hozammal 6,30 g terméket nyerünk.
IR (KBr): 2200 cm1: helyettesített ammónium csoport,
1240+960 cmJ: P=O
Elemzési eredmények a C18H36N2O6P2 képlet alapján:
számított: N% = 10,40 talált: N%=9,40
1. Táblázat
Az (I) Általános képietű 1,3-difoszfonátok jellemző tulajdonságai
Vegyület száma | A | R1, R2 | Op. (°C) | Fp. (°C)/Pa | IR abszorpció (cm'1) |
1, | fenil- | H | 153-155 | ||
2. | benzil- | H | 158-160 | 2900+2300 (széles): P-OH1 | |
3- | fenetil- | H | 142-145 124-126 | I5OO: aromás C-C 1200+1130:P=O | |
4. | 2-fenil-propil- | H | 1000+950:P-OH | ||
5- | 4-klór-benzil- | H | 164-167 | 750:aromás C-H | |
6. | 2-fenoxi-etil- | H | 149-153 | ||
7. | n-C5Hll- | CH3 | 140-145/6,4 | ||
8, | (24) képietű csoport | CH3 | 155-160/6,4 | ||
9. | (25) képietű csoport | CH3 | 160-165/6,4 | 2980: alifás C-H | |
10. | benzil- | CH3 | 150-152/6,4 | 1240: P=O | |
11. | fenetil- | CH3 | 150-155/6,4 | 1195: p-o-ch3 | |
12. | 3-fenil-propil- | CH3 | 155-160/6,4 | 10 30: P-O-C | |
13. | 2-fenoxi-etil- | CH3 | 170-175/6,4 | ||
14. | 3-fenoxi-propil- | CH3 | 172-175/6,4 | ||
15. | n“C5Hll_ | C2H5 | 145-150/6,4 | ||
lő. | n-C14H29_ | C2H5 | .215-220/6,4 | ||
17. | n_cl6H33_ | C2H5 | 220-225/6,4 | ||
18. | ciklopentil- | C2H5 | 150-155/6,4 | ||
19. | (24) képletü csoport | C2H5 | 160-165/6,4 | ||
20. | (25) képietű csoport | C2H5 | 168-170/6,4 | 2980:alifás C-H | |
21. | (26) képietű csoport | C2H5 | 157-160/6,4 | 1240 P=0 | |
18 |
-18193791
1. Táblázat (folytatás)
Vegyület száma | A | 1 2 R , R Op. | (°C) Fp. (°C)/Pa | IR abszorpció (cm ^) |
22. | (27) képletű csoport | c2h5 | 160-165/6,4 | 1160:P-0-C_He 5 |
23. | (28) képletű csoport | C2H5 | 162-165/6,4 | 1030:P-0-C |
24. | fenil- | C2H5 | 148-152/6,4 | |
25. | benzil- | C2H5 | 153-155/6,4 | |
26. | fenetil- | C2H5 | 157-162/6,4 | |
27. | 3-fenil-propil | C2H5 | 160-165/6,4 | |
28. | (29) képletű csoport | C2H5 | 155-160/6,4 | |
29. | 4-fluor-benzil- | C2H5 | 160-162/6,4 | |
30. | 4-klór-benzil- | C2H5 | 165-170/6,4 | |
31. | (30) képletű csoport | C2H5 | 190-195/6,4 | |
32. | (31) képletű csoport | C2H5 | 190-195/6,4 | |
33. | 2-fenoxi-etil- | C2H5 | 180-182/6,4 | 2980:alifás C-H |
34. | 3-fenoxi-propil- | C2H5 | 185-190/6,4 | 1240:P=0 |
35- | 4-fenoxi-butil- | C2H5 | 190-195/6,4 | ll60:P-0-CJEL· λ 5 |
36. | (32) képletű csoport | C2H5 | 195-200/6,4 | 1030:P-0-C |
37. | (33) képletű csoport | C2H5 | 195-200/6,4 | 790:aromás C-H |
38. | (34) képletű csoport | C2H5 | 210-215/6,4 | |
39. | difenil-metil- | C2H5 | 190-195/6,4 | |
40. | 2-piridil | C2H5 | 150-155/6,4 | |
41. | (4-piridil)-metil | C2H5 | X | |
42. | 3-{3-Piridil)-propil | C2H5 | X | |
43. | 2-(4-bróm-fenoxi)- -etil | C2H5 | 190-195/6,4 | 2980:alifás C-H |
44. | (35) képletű csoport | C2H5 | 185-190/6,4 | 1240:P=0 |
45- | (36) képletű csoport | C2H5 | 195-200/6,4 | ll60: P-0- |
46. | (37) képletű csoport | C2H5 | XX | 1030:P-0-C |
47. | {38) képletű csoport | C2H5 | SS | 790:aromás C-H |
48. | (25) képletű csoport | ű-C3H7 | 180-185/6,4 | |
49. | benzil- | n-C3 H7 | 170-175/6,4 | 2980:alifás C-H |
50. | 3-fenil-propil | H-C3H7 | 175-180/6,4 | 1240:P=0 |
51. | (30) képletű csoport | n-C3H? | 205-210/6,4 | 1000:P-0-C |
52. | 2-fenoxi-etil | n-C3H? | 195-200/6,4 | |
53. | 3-fenoxi-propil | n-C3H7 | 197-202/6,4 | |
54. | (25) képletű csoport | í-c3h7 | 170-175/6,4 | 2980:alifás C-H |
55. | benzil- | í-c3h7 | 160-165/6,4 | 1390+1385:i-propil |
-19193791
1.Táblázat (folytatás)
Vegyület száma | 1 2 A R , R*= Op, | (°C) Fp. (°C)/Pa | IR abszorpció (cm-1) |
56. | 3-fenil-propil i-C„H„ | 165-170/6,4 | |
J f | 1240:P=O | ||
57. | 2-fenoxi-etil | 185-188/6,4 | |
J / | 185-190/6,4 | 990:P-O-C | |
58. | 3-fenoxi-propil | ||
J / | 750 : aromás C-C | ||
59. | (33) képletű csoport í-C^H? | 200-205/6,4 | |
60. | 2-(4-fluor-fenoxi)- n-C„H_ -etil J ' | 195-200/6,4 | |
61. | (33) képletű csoport n-C^H? | 195-200/6,4 | 1240:P=0 |
62. | (40) képletű csoport | 210-215/6,4 | 1000-990:P-O-C |
63. | (37) képletű csoport n-C^H,^. | XXX | |
(39) képletű csoport | 195-200/6,4 | 1390+1385:i-propil | |
Ó5. | (41) képletű csoport i-CJI? | 210-215/6,4 | 1240, 990 |
66. | n_C5Hll n-C4®9 | 175-180/6,4 | |
67. | 2-dimetil-etil- n-C.H„ 4 9 | 175-180/6,4 | |
68. | (25) képletű csoport n-C^H^ | 190-195/6,4 | 2980:alifás C-H |
69. | (26) képletű csoport n-C^H^ | X | 1240:P=0 |
70. | (27) képletű csoport n-C^H^ | X | 1070-980:P-O-C |
71. | (28) képletű csoport n-C^H^ | X | |
72. | 4-klór-benzil* n-C^H^ | 185-190/6,4 | |
73. | benzil- n-C^H^ | 175-180/6,4 | |
74. | fenetil- n-C, H_ 4 9 | 182-185/6,4 | 298O:alifás C-H |
75. | 3-fenil-propil- n-C^H^ | 185-190/6,4 | 1240:P=0 |
76. | (42) képletű csoport n-C^H^ | 185-190/6,4 | 1070-980:P-O-C |
77. | (30) képletű csoport n-C^H^ | 215-220/6,4 | 750:aromás C-C |
78. | (43) képletű csoport n-C^H^ | 220-225/6,4 | |
79. | 2-fenoxi-etil- n-C^H^ | 205-210/6,4 | |
80. | 3-fenoxi-propil- n-C^H^ | 210-215/6,4 | |
81. | 4-f enoxi-butil - tt-C^H^ | 215-220/6,4 | |
82, | (32) képletű csoport n-C^H^ | 218-220/6,4 | |
83. | (33) képletű csoport n-C^H^ | 220-225/6,4 | |
84. | (34) képletű csoport n-C^H^ | 235-240/6,4 | 2980:alifás C-H |
85. | difenil-metil* n-C, ΗΛ 4 9 | 210-220/6,4 | 1240:P=0 |
86. | 2-piridil- n-C^Hp | 170-175/6,4 | 1070-980:P-O-C |
87. | (4-piridil)-metil- n-C^H^ | X | 75°:aromás C-C |
88. | 3-(3-Piridil)-propil-n-C^Hg | X |
-20193791
I. Táblázat (folytatás)
Vegyület | A | R1, R2 | Op. (°c) | Pp. (°C)/Pa | IR abszorpció (cm”') |
száma | |||||
89. | 2-(4-fluor-fenoxi)-etil | --%h9 | 210-215/6,4 | ||
90. | 2_(4_klór-fenoxi)-etil* | Q-C4H9 | 215-220/6,4 | ||
91. | 2-(4-bróm_fenoxi)-etil - | n-C4H9 | 220-225/6,4 | ||
92. | 2-(4-metoxi-fenoxi)-etil- | q-C4H9 | 218-220/6,4 | ||
93- | (39) képletü csoport | b-C4H9 | 210-215/6,4 | ||
94. | (44) képletü csoport | n-C4H9 | 220-225/6,4 | ||
95. | (40) képletü csoport | n_C4H9 | 220-225/6,4 | ||
96. | (4l) képletü csoport | D-C4H9 | 220-225/6,4 | 2980:alifás C-H | |
97. | (39) képletü csoport | n-C4H9 | 200-205/6,4 | 1240:P=0 | |
98. | (45) képletü csoport | »-°4H9 | 3ÜÍ | 1070-980:P-0—C | |
99. | (46) képletü csoport | KX | 750;eromás C-C | ||
100. | (35) képletü csoport | n-C4H9 | XX | ||
101. | (47) képletü csoport | n C4H9 | XX | ||
102. | (48) képletü csoport | °-C4H9 | 43-44 | XX | |
1C3. | (49) képletü csoport | XX-C4H9 | XX | ||
104. | (37) képletü csoport | n’C4H9 | XX | ||
105. | (50) képletü csoport | n-C4H9 | XX | ||
io6. | (51) képletü csoport | “-%H9 | 200/6,4 | 2980:alifás C-H | |
107. | (52) képletü csoport | b“C4H9. | 200/6,4 | 1240:P=0 | |
108. | (38) képletü csoport | n C4H9 | XX | 1070-980:P-O-C | |
109. | (53) képletü csoport | “-%h9 | XX | ||
110. | 2-fenoxi-etil- n-CH2-CH2-CH=CH2 | 205-210/6,4 | 3080-1630(ch=ch2),1230,1030 | ||
111. | 3-fenil-propil- | í-cuh9 | 180-185/6,4 | 2980,1400 + 1370,1240,1020 | |
112. | 3-fenil-propil- | n-C^ | 210-215/6,4 | 2980, 1240, 1050-990 | |
113. | 3-fenil-propil- | “-c6H13 | 225-230/6,4 | 2960, 1240, 1050-1000 | |
114. | benzil- | ch2ch2n(ch3)2 | — | 2970,2820+2770,1240,1030-950 | |
115. | benzil- | (24) képletü csoport | X | 2970, 1260, 980 | |
116. 117. | benzil- 3-fenil-propil- | C2H5 C2H5 | n“C5Hll n-C5Hn | 186-190/6,4 195-200/6,4 | 2960:alifás C-H 1240:P=0 1020:P-0-C |
118. | benzil- | ch3 | H | — | 2900+2300,1600,1240,1030 |
-21193791
1. Táblázat (folytatás)
Vegyület A száma | 1 2 R , R Op. | (°C) Kp. (°C)/Pa | IR abszorpció (cm-1) |
119. 3-fenil-propil | C2H5 C4H9 | 193-200/6,/» | 2980,1240,1030-980 |
120. 3-fenil-propil | c4h9 h | —- | 2900+2300,1240,1030 |
x Oszlopkromatográfiás eljárással, 9:1 arányú k.loroform- metanol elegy eluensként való alkalmazásával tisztítva.
jöí Oszlopkromatográfiás eljárással, 99;1 - 9:1 arányú kloroform - metanol elegy eluensként való alkalmazásával tisztítva.
xxx Oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva.
Az előzőekben ismertetett 1,3-difoszfonát-származékokat rutin farmakológiai vizsgálat során a kardiovaszkuláris rendszerre nem várt módon hatásosnak találtuk.
Ezért az 1,3-difoszfonát-származékok széles körét egy második vizsgálatsorozatban tanulmányoztuk, hogy meghatározzuk a következő területeken kifejtett aktivitásukat:
— [3H]-Nitrendipine agymembránokhoz való kötődésének modulálása;
— patkány-légcső kálium-kloriddal kiváltott összehúzódásának gátlása;
— izolált szív-pitvar ritmusának megváltoztatása;
— vérnyomás csökkentő hatás kifejtése patkányban.
E vizsgálatok eredményei (amelyeket a leírás későbbi részében ismertetünk) azt igazolták, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok valóban kalcium-antagonista hatásúak, és farmakológiailag hatásosak az összehúzódásra képes sejtek ingerelhetőségére gyakorolt hatásuk révén. Az e körben tartozó vegyületek megváltoztatják azeukariota sejtek membránja lassú kalcium-csatornájának aktivitását, és hasznosnak bizonyulnak számos, e csatorna hibás működésével kapcsolatos vagy az által okozott betegség kezelésében, például szívbetegségek, magas vérnyomás, angina pectoris, ritmuszavarok, asztma és gasztrointesztinális motilítás kezelésében.
A kalcium-antagonista hatású 1,3-difoszfonát-származékok (I) általános képlettel jellemezhető szerkezete kémiailag nem rokon a következő, eddig ismert kalcium antagonista hatású vegyületcsoportok egyikével sem:
— Dihidropiridinek: Nifedipine, Nitrendipine, Nimodipine, stb.
— Benzotiazepin: Diltiazem, K.B-944 (Fostedil).
— Verapamil-típusú anyagok: Gallopamil, Verapamil, Anípamil, Tiapamil, stb.
—Fenil-alkil-aminok: Prenylamine, Fendiline.
Ismereteink szerint a találmány szerint előállított (I) általános képletíí vegyületek az elsők az 1,3-difoszfonsav-észterek köréből,
3Q amelyek a lassú kalcium-csatorna gátlása révén kalcium antagonista hatást fejtenek ki.
A találmány szerint előállított (I) általános képletíí vegyületek a kalcium-csatorna [3H]-Nitrendipine-kötő helyének fajlagos mo35 dulátorai (inhibitorai vagy stimulátorai). A kalcium-antagonista vegyületek e körének moduláló aktivitása felöleli a kémiailag nem rokon, stimulátorként (Diltiqzem) vagy inhibitorként (Verapamil) ismert vegyületek teljes hatásspektrumát. Az in vitro és az in vivő biológiai és farmakológiai vizsgálatok megerősítették, hogy a találmány szerint előállított 1,3-difoszfonát-származékok kalcium-csatorna gátló hatásúak és ezért hatásosak le45 hetnek a következő betegségek kezelésében:
— angina: érgörcs, nyugalomban változékony és krónikusan stabil állapot;
— szupraventrikuláris tachikardia, — ventrikuláris tachiaritmia, — pitvarlebegés és -remegés, — magas vérnyomás, — agyi elégtelenség és érgörcs, — fokozott kisvérköri nyomás, — asztma — időellőtti vajúdás, — primer menstruációs zavar, méhizomzat túlzott aktivitása, — szívizom helyi vértelensége és elégtelensége, θθ —szív-állapot romlásának gátlása, — bélgörcs, — perifériás erek betegsége, — nyelőcső mozgásának rendellenessége, záróizomgörcs, gs — sejtes termékek fokozott kiválasztása a granulákban tárolt, és kalcium-függő
-22193791 folyamatok révén kiválasztott anyagok felszabadulása következtében és — vérlemezkék összecsapódásra való fokozott hajlama.
Megjegyezzük még, hogy újabban különféle farmakológiai hatásokat, például a hisztamin ellenes, neuróleptikus, szkizofrénia ellenes és antikolinerg hatást is kapcsolatosnak találták a kalcium-csatorna gátló aktivitással, valamint a [3H]-Nitrendipin-kötő hely modulálásával. [Lásd a Murphy et al.: Proc. Nat. Acad. Sci. 80, 860 (1983) szakirodalmi helyen.] Minthogy a legtöbb kalcium-antagonista hatású anyag amfifil, ismeretes, hogy ezek más, membránhoz kötött fehérjékkel is reagálnak, helyi anesztetikus hatást fejtenek ki, és gátolják számos membránhoz kötött enzim például a Na+/K+ ATP-áz, az ACAT, az adenilát-cikláz, a foszfolipáz, stb. hatását, így az (1) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékok az előzőekben ismertetett hatásokkal is bírhatnak.
II. A kalcium antagonista hatás mechanizmusa és az alkalmazott vizsgálati módszerek
Általánosan ismert és elfogadott, hogy a szabad kalciumionok szintjének sejteken belüli változása néhány folyamatot, például az izomösszehúzódást és a kiválasztási funkciókat szabályozza [lásd a Kretsinger, R. H. Adv. Cycl. Nuc. Rés. ll, 1-26 (1979) szakirodalmi helyen], A kalcium fajlagos be- és kilépési és elkülönülési folyamatai a plazma membránon és az intracelluláris szerveken belül zajlanak le. Ezek a folyamatok mind az ingerlés alatt megemelkedő Ca++ szint létrehozása, mind a nyugalmi állapotban a sejten belüli alacsony Ca++ szint helyreállítása irányába hatnak.
Lényegében a sejtösszehúzódás alatti kalcium mobilizáció kiindulhat mind sejten belüli, mind sejten kívüli forrásból, a mobilizáció mértékét néhány tényező befolyásolja. A kalciumionok sejtfunkciókra gyakorolt hatásának, például az izomösszehúzódásra gyakorolt hatásának csökkentésére képes szerek első megismert csoportját kalcium antagonisttának nevezték el [lásd a Fleckenstein, A.Pfluegers Arch. 307, R25 (1969) szakirodalmi helyen]. Az ilyen szerek klasszikus példái a Nifedipine, a Verapamil és a Diltiazem, amelyekről azt találták, hogy igen fajlagosan gátolják a hatáspotenciál lassú belső áramlását.
a) A kalciumcsatorna gátlásának hatása a szív elektromos aktivitására
A szív ritmusát az irányítósejtek, a pitvar-kamrai szinusz és a nodális sejtek váltják kj és szabályozzák. Minthogy az irányítósejtek működése kalciumfüggő, ezek igen érzékenyek a kalcium blokkoló szerekre. Feltételezik, hogy ezekben a sejtekben a kalcium — részben meghatározó az irányító potenciál létrejöttében, — a jelek vezetéséért felelős, — részben hordozója a plató fázisért felelős áramoknak, és — stabilizálja a szívmembránt, és Purkinje lázban csökkenti a szív ritmusát.
Minden kalciumcsatornát gátló gyógyszerről kimutatták, hogy izolált pitvar készítményekre hatásos negatív inotróp és kronótrop (szívritmus csökkentő) hatást fejt ki. A vegyületek hatásának vizsgálatára tanulmányoztuk az 1,3-difoszfonát-származékok izolált patkány-pitvarra gyakorolt kronotróp hatását.
b. ) A kalciumcsatorna gátlásának hatása simaizomsejtekre
A Ca++ blokkoló szerek az összehúzódásra képes szövetek működésére hatást gyakorolnak; ezek a szerek legnagyobb mértékben az erek simaizomzatára és a zsigerek simaizomzatára (légcső, belek, méh és húgyvezeték) hatnak. Az erek izomzatában a kalciumcsatorna blokkolás hemodinamikai hatása az erek tágulása, amely egyes esetekben hipotóniához vezet. A kis artériák simaizomzatában a kalcium csatorna blokkoló aktivitása a legkifejezettebb a szívkoszorúverőerekben ahol jelentős értágulást váltanak ki.
Az 1,3-difoszfonát-származékoknak simaizomsejtek (légcső) összehúzódására kifejtett gátló hatását, valamint vérnyomáscsökkentő aktivitásukat a megfelelő vizsgálatokkal számszerűen meghatároztuk.
c. ) Kalciumcsatorna inhibitorok kötődése membrán receptorokhoz
A közelmúltban (1983) néhány szerző kimutatta, hogy a kalciumcsatorna receptor helyei [3H] -Nitrendipine alkalmazásával jelölhetők. [Lásd a Gould, R. J. és mtsai; Proc. Nat. Acad. Sci. 79, 3656 (1982) és Bellemann, P. és mtsai Proc. Nat. Acad. Sci. 80, 2356 (1983) szakirodalmi helyeken.] Ezek a szerzők és Murphy, K. Μ. M. és mtsai [Proc. Nat. Acad. Sci; 80, 860 (1983)] kimutatták, hogy a [3H] -Nitrendipine receptor (ok) hoz való kötődését moduláló hatás a vegyületek széles körénél felhasználható a vegyület kalcium antagonísta aktivitásának előrejelzésére.
A [3H]-Nitrendipine kötődését a kalciumcsatornával kapcsolatos gyógyszerreceptor helyekhez a kalciumcsatorna antagonisták számos csoportja alloszterikusan szabáylozza. A Verapamil, a D-600, a Tiapamil, a Lidoflazine, a Flunarizine, a Cinnarizine és a Prenylamine csökkentik a [3H] -Nitrendipine kötődési hajlamát, ellentétben a Dittiazemmel, amely ezt a hajlamot növeli.
Ezt az izotópreceptor vizsgálatot használtuk fel annak igazolására, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok a [3H]-Nitrendipine kötődés modulátorai, mivel ez a kaiciumantagonista hatás kimutatására alkalmas módszer azzal íz előnnyel bír, hogy igen jól reprodukálható és igen specifikus.
-23193791
A. Az 1,3-difoszfonát-származékok moduláló hatása [3H]-Nitrendipinenek agy-membránhoz való kötődésére
a) Anyagok [3H]-Nitrendipine (70 Ci/mmól, 1 Ci= =3,7-1010 Bq), Flunarizine, Prenylamine-laktát, Nifedipine, TMB-8 és Verapamil, valamennyi a kereskedelmi forgalomból származó; valamint Diltiazem-hidrogén-klorid, amelyhez/ a Goedecke A. G. ajándékaként jutottunk.
A vízben oldhatatlan anyagokból abszolút alkoholban készítettük 10 mmól/l-es és 2,5 mmól/l-es törzsoldatokat. A törzsoldatokból a megfelelő hígításokat 150 mmól/1 nátrium-klorid- és 1 mmól/1 kalcium-klorid-tartalmú pH=7,4-es, 50 mmól/l-es trisz-HCl pufferben készítjük. A vizsgálatnál az etanol koncentrációja egy esetben sem haladta meg a 0,1%-ot.
A radioaktív kötődő anyag és az egyéb reagensek tisztaságát szilikagél lemezen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük.
b.) Módszerek
A következő módszert Belleman és mtsai [Proc. Nat. Acad. Sci., 80, 2356 (1983)] és Gould és mtsai [Proc. Nbt. Acad. Sci., 79, 3656 (1982)] eljárásaiból adaptáltuk.
250-300 g tömegű felnőtt Wistar patkányokat szén-dioxiddal anesztetizálunk, majd dekapitálunk. Az állatok eltávolított agyát 0,32 mól/1-es jéghideg szacharózba merítjük, majd 2-3-szor friss oldattal mossuk. Az agykérget felaprítjuk, majd Potter-Elvehjem homogenizáló készüléken tízszeres térfogatú jéghideg szacharózoldatban homogenizáljuk. A homogenizátumot 4°C-on, 1000 g értéken 15 percig centrifugáljuk. A kapott felültíszót 30 percig 90000xg értéken centrifugáljuk, és a kiülepedett anyagot 20 ml jéghideg, 50 mmól/les, pH=7,4 -es trisz-HCl pufferrel kétszer mossuk. Ezután a szilárd anyagot 150 mmól/1 nátrium-kloridot és 1 mmól/1 kalcium-kloridot tartalmazó 50 mmól/l-es, pH=7,4-es trisz-HC1 pufferben 4 mg/ml fehérje koncentrációra szuszpendáljuk.
A membránszuszpenziót felhasználásig jégen tartjuk. A kötődési vizsgálatokat a dihidropiridin lebomlás megakadályozására félhomályban végezzük. 150 mmól/1 nátriUm-kloridot és 1 mmól/1 kalcium kloridot tartalmazó pH=7,4-es 50 mmól/l-es trisz-HCl pufferben lévő, csövenként 400 pg membránfehérjét és a megjelölt mennyiségű radioligandumot és vizsgálandó vegyületet, illetve ismert kalcium-antagonistát tartalmazó elegyet inkubálunk. Az elegy össztérfogata csövenként 2 ml.
A megjelölt időtartam elteltével az elegyet gyorsan átszűrjük Millipore szűrő hordozóra vitt Whatman GF/B üvegszál szűrőn (2,4 cm átmérőjű szűrő). Ezzel a reakciót megszakítjuk. A vizsgálati anyagot tartalmazó csövet 2 ml jéghideg, pH=7,4-es, 50 mmól/les trisz-HCl pufferrel átöblítjük, és ugyan24 ebből a pufferből még kétszer 5 ml mennyiséggel átmossuk a csapadékot.
A szűrőket hősugárzó lámpa alatt szárítjuk, majd folyékony szcintillációs eleggyel extraháljuk és meghatározzuk a tricium menynyiségét. Szcintillációs elegyként 4 g/1 Omnifluor tartalmú 2:1 arányú toluol-triton X-100 elegyet alkalmazunk. Á tricium meghatározásánál a számlálás hatásfoka 48%.
A nem-fajlagos kötődést 1,0 pmól/l jelzetlen Nifedipine jelenlétében határozzuk meg és ezt az értéket a teljes kötődésre kapott eredményből levonva kapjuk a „fajlagos kötődési értéket. A vizsgálatokat két vagy három párhuzamos méréssel végeztük.
Eredményeinket százalékos értékben kifejezve adjuk meg, a fajlagos [3H]-Nitrendipine kötődést a kontrolihoz hasonlítva.
A vizsgált vegyületek [3H]-Nitrendipine kötődésre kifejtett aktivitását a következő szempontok figyelembevételével értékeltük:
1) A vizsgált vegyületet 1,0 pmól/l végkoncentrációban alkalmazva a [3H]-Nitrendipine-kötés a vizsgált vegyület adagolása nélkül kapott kontrolihoz viszonyítva 95% alatti vagy 105% feletti értékű.
2) Az 1,0 pmól/l vegyület alkalmazásával kapott fajlagos (¾]-Nitrendipine kötés értéket a 0,1 pmól/l vegyület alkalmazásával kapott hasonló értékkel elosztva az arány minden esetben kisebb 0,9-nél vagy nagyobb 1,1-nél. Ha ez az arány észrevehetően eltér 1,0-től, azt jelzi, hogy a vizsgált koncentrációtartományon belül fennáll a dózis-hatás kapcsolat.
Megjegyezzük, hogy egyes vizsgálatokban [3H]-Nitrendipine helyett egy új, kereskedelmi forgalomban beszerezhető fajlagos dihidropiridint (a [3H]-PN200 110-t) alkalmaztunk. Az eredmények hasonlóak a [3H]-Nitrendipinnel kapottakhoz.
c) Eredmények
A fajlagosan kötött [3H]-Nitrendipine mennyiségének meghatározásánál referencia kontrollként ismert kalciumantagonistákat használtunk. Ezek alkalmazásával a következő %-os [3H]-Nitrendipine kötés értékeket nyertük: TMB-8 95%, Flunarizine 55%, Prenylamine 5%, Verapamil 44%, Nifedipine 0%.
A 2a táblázatban jól látható, hogy a vizsgált 1,3-difoszfonát-származékok között a [3H]-Nitrendipine kötésre ható erős inhibitorok (38., 79., 66., 88., 68., 113., 117., 83., 73. és 75. számú vegyület) és aktivátorok (55. és 56 számú vegyület) is vannak. A fajlagosabb dihidropiridint, a [áH]-PN200 110-t alkalmazva hasonló eredményeket kapunk a 79. vegyületet belső standardként alkalmazva, és néhány a Nifedipinehez hasonlóan aktív vegyületet találtunk, ezek a 90., 93., 92., 89. és 106. számú vegyületek. Megjegyezzük, hogy még számos 1,3-difoszfonát-származék mutat nagyobb aktivitást, mint az előzőekben referenciavegyületként ismertetett ismert kalcium-24193791
-antagonisták. Eredményeinket a 2b táblázatban ismertetjük.
Az eredmények közvetlenül bizonyítják, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok a kai- 5 ciumcsatornára és/vagy szabályozó helyeire hatnak. Imereteink szerint á találmány sze2a Táblázat rint előállított 1,3-difoszfonát-származékok képezik az első olyan vegyületcsoportot, amely a (’H]-Nitrendipine kötés teljes spektrumát modulálja. Az eddigi ismeretek szerint a pH] Nitrendipine kötés gátlását és fokozását igen eltérő szerkezetű vegyületek váltották ki (például a Verapamil és a Diltiazem).
1,3-difoszf onát-származékok hatása patkány agymembrájának [JH]-Nitrendipine-köto képességére
Vegyület száma | o Fajlagosan kötött [JH]-Nitrendipine a kontroll $-ában, a vegyület koncentrációja 1,0 yumól/l | 1,0 /umól/l koncentrációnál kötött |
0,1 yumól/l koncentrációnál kötött [3h] | ||
2. | 98 | 1,002 |
3. | 9^ | 0,955 |
99 | 0,957 | |
5. | 99 | 1,003 |
10- | 92 | 0,983 |
11. | 96 | l,02U |
25. | 100 | 1, Oóo |
100 | 0,978 | |
26- | 89 | 1,018 |
27. | 95 | 0,982 |
30. | 99 | 1,003 |
36. | 100 | 0,966 |
37- | 10^ | 1,011 |
38. | 60 | 0,721 |
39. | 110 | 1,220 |
55. | 156 | 1,292 |
-25193791
2a Táblázat (folytatás)
Vegyület Fajlagosan, kötött [3H]-Vitren- 1,0 ^umól/l konszátna dipine a kontroll %-ában, centrációnál a vegyület koncentrációja kötött [3H]
1,0 Aimó l/l ' 0,1 /umól/l koncentrációnál kötött [3H]
56. | 115 | 1,115 |
73. | 81 | 0,862 |
74. | 17 | 0,380 |
75. | 22 | 0,354 |
111. | 57 | 0,809 |
79. | 0 | 0,000 |
83. | 36 | 0,548 |
82. | 90 | 0,886 |
84. | 80* | 0,886 |
86. | 98 | 1,052 |
85. | 112 | 1,082 |
87. | 93 | 0,967 |
66. | 26 | 0,387 |
88. | 69 | 0,760 |
68. | 0 | 0,000 |
112. | 0 | 0,645 |
113- | 20 | 0,621 |
117. | 79 | 0,950 |
-26193791
2b. Táblázat
L,3-dífoszfonát-származékok hatása patkány agymembránjának [^H]-PN200 110-köto képességére
Vegyület száma | Fajlagosan kötött [^H]-Nitrendipine a kontroll $-ában, a vegyület koncentrációja 1,0 /umó 1/1 | 1,0 yumól/l koncentrációnál kötött [3h] |
0,1 zumól/l koncent- / Q rációnál kötött [JH] | ||
52. | 9 | 0,227 |
79- | 3 | 0,211 |
110. | 13 | 0,294 |
98. | 19 | 0,780 |
99- | 56 | 0,627 |
90. | h | 0,243 |
77- | 19 | 0,337 |
101. | 47 | 0,527 |
102. | 89 | 0,925 |
1OO. | 38 | 0,504 |
93. | 0 | 0,000 |
92. | 0 | 0,000 |
89. | 6 | 0,310 |
91. | 15 | 0,420 |
106. | 1+2 | 0,570 |
104. | 59 | 0,687 |
B. 1,3-Difoszfonát-származékok gátló ha- θθ tása patkány légcsövének kálium-klorid depolarizációval kiváltott összehúzódására
a) A szövet előkészítése
A vizsgálatban 300-400 g tömegű Okamoto-Aoki törzsbe tartozó, spontán magasvérnyomású patkányokat (SHR) alkalmazunk. b
Az állatokat pentobarbitálos anesztetizálást követően (Nembutal, az Abbott Co. terméke, az alkalmazott mennyiség 40 mg/kg) kivéreztetéssel leöljük. Teljes légcsövüket gyorsan eltávolítjuk és Krebs-Ringer oldatban zsírtól és kötőszövettől megtisztítjuk. A légcső spirális felmetszésével kapott 4 mm-40 mm-es
-27193791 csíkot azonnal belemerítjük 50 ml Krebs-Ringer oldatba, és az oldaton folyamatosan 95:5 arányú oxigén-szén-dioxid elegyet buborékoltatunk át. A fürdő hőmérsékletét 37 ± 1°C értéken tartjuk. A Nghiem által módosított Krebs-Ringer oldat összetétele a következő: 118,0 mmól/1 nátrium-klorid, 4,7 mmól/1 kálium-klorid, 2,5 mmól/1 kalcium-klorid, 1,8 mmól/ /1 magnézium-klorid, 12,5 mmól/1 nátriumhidrogén-karbonát, 1,18 mmól/1 kálium-dihidrogén-foszfát, 5,5 mmól/1 glükóz. Az oldat készítéséhez kétszer desztillált vizet használunk. Az oldat pH-ja 7,4. Minden csíkot 1,5-2,0 g kezdeti terhelés mellett 1-2 órán át ekvilibrálunk, a fürdő oldatát 30 percenként kicseréljük. A kiváltott összehúzódást, illetve relaxációt izometriásan mérjük Ugo-Bastile-féle, erő okozta elmozdulást érzékelő transzduktorral és az értékeket Beckman írószerkezettel regisztráljuk.
b) Az 1,3-difoszfonát-származékok relaxáló hatása
Equilibrálás után a fürdőbe 65 mmól/1 végtérfogat eléréséig kálium-kloridot adagolunk. Ez a koncentráció váltja ki a légcső legnagyobb összehúzódását. Ilyen körülmények között a tónusos tartós összehúzódásban megnyilvánuló plató fázist 30 perc alatt érjük el. A plató fázis elérése után 30 perccel adagoljuk a fürdőbe a gyógyszereket. A beadagolt gyógyszer végkoncentrációja 1,0 pmól/l, a gyógyszeroldat térfogata nem haladja meg a 100 μΙ-t. A légcsőösszehúzódásnak q gyógyszer hatásával kapott értékét a gyógyszernek a fürdőbe történt beadagolása után 40 perc múlva regisztráljuk. Maximális kálium-kloridra adott válasznak (100%) a kezdeti, kálium-klorid által kiváltott összehúzódást tekintjük. A vizsgálatok eredményét a maximális összehúzódás %-ában kifejezve adjuk meg. Referencia anyagokként a vizsgálat során Nifedipinet, Prenylaminet, Flunarizinet és Diltiazemet használtunk.
c. ) A vizsgált vegyületeket és gyógyszereket 0,9%-os nátrium-kloridban oldottuk, kivéve a vízben nem oldódóakat. Ez utóbbiakat 2%-os etanolban oldottuk. Az etanol végkoncentrációja a vizsgálandó mintában olyan értékű, amely a vizsgálatot nem zavarja.
d. ) Statisztikus elemzés
Az eredményeket átlagérték ± SEM formájában adjuk meg, és a Student t-teszttel végzünk statisztikai elemzést. Azokat a vegyületeket tekintjük hatásosnak, amelyek a kálium-klorid által kiváltott maximális összehúzódást (100%) legalább 95%-ra csökkentik.
e. ) Eredményeink alapján a 25., 37:, 55., 73., 40., 74., 75., 79., 83., 38., 87., 88 és 117. számú vegyületeket találjuk farmakológiailag aktívnak. Ezek az eredmények alátámasztják annak lehetőségét, hogy az 1,3-difoszfonátszármazékok simaizom relaxáns gyógyszerként, például asztma kezelésében, kerüljenek 28 felhasználásra. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. Táblázat
1,3-difoszfonát-származékok gátló hatása patkány légcső kálium-kloriddal kiváltott összehúzódására
Vegyület összehúzódás száma_(max.%)_
10. 91,0±0,0
25. 53,0±2,5
30. 90,0±0,0
37. 53,8 ±0,4
38. 84,0±2,4
40. 61,2±4,6
39. 96,0 ±4,9
55. 73,0±l,0
56. 100,0±0,0
73. 46,2±1,8
74. 35,0 ±1,2
75. 70,0 ±3,0
111. 100,15±l,5
79. 60,3 ±9,6
83. 62,5 ±11,5
82. 80,0±4,0
84. 98,5±2,5
86. 89,0 ±2,0
85. 96,2±0,8
87. 71,9±1,9
66. 88,5±0,5
88. 56,3±5,9
68. 100,0±4,0
112. 84,0±3,0
113. 90,0±l,5
117. 60,0 ±4,0
C. 1,3-Difoszfonát-származékok hatása patkány izolált szívpitvarának ritmusára
Okamoto-Aoki törzsbe tartozó spontán magasvérnyomású patkányokat (SHR) pentobarbitállal (Nembutal, az Abbot Co. terméke, alkalmazott mennyiség 60 mg/kg i.p.) anesztetizálunk. Az állatok szívét gyorsan kimetszük, mindkét pitvart megszabadítjuk a hozzájuk tapadó szívszövetektől. A pitvarokat azonnal 50 ml Krebs-Ringer Jürdőbe helyezzük. A Krebs-Ringer fürdő összetétele a következő: 120,0 mmól/1 nátrium-klorid, 5,63 mmól/1 kálium-klorid, 2,0 mmól/1 kalcium-klorid, 2,10 mmól/1 magnézium-klorid, 25 mmól/1 nátrium-hidrogén-karbonát, 9,7 mmól/1 glükóz; az oldat pH-ja 7,4, hőmérséklete 37±1°C. Az oldaton folyamatosan 95:5 arányú oxigén-szén-dioxid elegyet buborékoltatunk át. A pitvart optikai elven működő, elmozdulást érzékelő transzduktorhoz rögzítjük (IITC, USA), a nyugalmi terhelés 1 g. Ily módon mérjük a pitvar ritmusát. A készítményt 40 percig ekvilibráljuk, majd 0,5-5 pmól/l koncentrációknál meghatározzuk az egyes vegyületekre a kumulatív dózis-hatás görbéket. A maximális hatást minden vizsgált koncentráció esetén 30-40 percen belül kapjuk.
-28193791
b.) Az 1,3-difoszfonát-származékokból általában 0,9%-os nátrium-kloriddal készítünk törzsoldatot. A vízben nem oldódó vegyületeket 50%-os etanolban oldjuk. Azt taEaszfaltúk, hogy az etanol a vizsgálatnál alalmazott végkoncentrációban nem gyakorolt észlelhető hatás a pitvar ritmusára. 5,0:106 mól/1 vizsgálandó vegyület alkalmazásakor a pitvar ritmusa több mint 5%-kal csökkent. Ez a különbség szignifikánsnak tekinthető.
c.) Eredményeinket a 4. táblázatban ismertetjük. Az értékek a kezdeti pitvar-ritmus %-ában vannak megadva, (átlag±SEM). Valamennyi vizsgált vegyületet hatásos ritmuscsökkentőnek találtuk. A vizsgálatban kapott eredmények azt igazolják, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok szívbetegségek és aritmia kezelésére használhatók.
4. Táblázat
1,3-difoszfonát-származékok
Vegyület száma | Kronótrop hatása patkány pitvarra |
55. | 17,5±4,6 |
73. | 18,8± 11,2 |
74. | 8,3±4,5 |
75. | 14,8±4,8 |
83. | 4,4 ±0,6 |
D. 1,3-difoszfonát-származékok vérnyomáscsökkentő hatása patkányon Vérnyomáscsökkentő hatás intravénás adagolásnál
a) Módszerek
Him Wistar patkányokat pentobarbitállal (Nembutal, 60 mg/kg i.p.) anesztetizálunk, majd 5 mg/kg i.p. heparinnal kezeljük őket. Légcsősipolyt készítünk, majd a jobb nyaki verőérbe kanült vezetünk (PE 50 katéter); a vérnyomást Statham P 23 db nyomás transzduktorral mérjük és Beckman írószerkezeten regisztráljuk.
b) A vizsgálandó vegyületeket és gyógyszereket 0,5-1,5 mg/kg mennyiségben adjuk be az állatoknak. A nyaki vénába injektáljuk a vizsgálandó vegyület 0,9%-os nátrium-kloridban készült oldatát. A beinjektált mennyiség legfeljebb 100 μΐ. A vízben nagyon rosszul oldódó vegyületeket 2% Tween-80-ban szuszpendáljuk. A vivőanyagot önmagában beinjektálva nem észlelhető vérnyomáscsökkentő hatás.
c) Eredményeinket az 5. táblázatban ismertetjük. Az eredményeket a kezdeti vérnyomás %-ában kifejezve (átlag ± SEM) adjuk meg. Határozott akut vérnyomáscsökkentő hatást észleltünk minden vizsgált 1,3-difoszfonát-származéknál. Megjegyezzük, hogy a 73.,
74. és 82. számú vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő hatással bírnak, mint a klasszikus vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és a referencia anyagként alkalmazott kalciumantagonisták.
5. Táblázat
1,3-difoszfonát-származékok és ismert vérnyomáscsökkentő szerek akut vérnyomáscsökkentő hatása patkányon, intravénás adagolás mellett
Vegyület Az átlagos vérnyomás csökkenése száma (% ) 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg
2&23,2 ±2,2 41,4 ±1,0
26. 18,1 ±3,0 41,6±1,3
27. 25,6 ±2,2 35,0 ±4,7
30. 17,0 ±0,0 34,4 ±5,1
36. 39,9 ±1,6
33. 13,2 ±0,0 16,0 ±0,6
55. 28,2 ±0,7 31,1 ±6,4
73. 50,0 ±3,8
74. 50,8 ±2,7
75. 22,8 ±1,6
83. 10,6 ±0,5
82. 40,1 ±3,2
Ismert Az átlagos vérnyomás csökkenészerek se (%) 1,0 mg/kg
Captopril 0
Propranolol 11,8±1,1
Metil Dopa 0
Diltiazem 47,9 ±0,0
Vérnyomáscsökkentő hatás patkányon orális adagolás esetén
Mivel a kalcium-antagonisták vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek mutatkoztak, további állatkísérletes modellként vizsgáltuk az orálisan adagolt 1,3-difoszfonát-származékok vérnyomáscsökkentő hatását spontán magasvérnyomású patkányokon (SHR). Néhány kiválasztott vizsgálandó vegyületet orálisan adagoltunk éber patkányoknak, és a farkukon mért vérnyomást nyomonkövettük. Minden kezelt patkányon jelentős és tartós vérnyomáscsökkentő hatást észleltünk. Az eredmények a szer beadását követően 2 óra múlva mért értékeket mutatják. Az eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük. Az eredmények azt a nyilvánvaló lehetőséget mutatják, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok emberek magas vérnyomásának klinikai kezelésében orálisan alkalmazhatók. Egyes vizsgált vegyületek, így a 79., 90., 93., 92., 89. és 91. számú vegyületek olyan jelentősen csökkentik a vérnyomást, mint a referencia anyagként alkalmazott kalcium-antagonisták, amely utóbbiak magas vérnyomás elleni klinikai használatának lehetőségét már igazolták.
6. Táblázat
Egyes 1,3-difoszfonát-származékok és referencia vegyületek hatása magas vérnyomásű patkányok vérnyomására
Vegyület Vérnyomás csökkenése (%) száma
83“ Γ5
74. 12
75. 37-41
-29193791
57 6. Táblázat (folytatás) | |
Vegyület száma | Vérnyomás csökkenése (%) |
79. | 37-50 |
50. | 8 |
56. | 3 |
52. | 17 |
112. | 18 |
113. | 19 |
110. | 44 |
82. | 11 |
66. | 23 |
80. | 32 |
98. | 38 |
90. | 55 |
44. | 14 |
93. | 62 |
92. | 48 |
89. | 44 |
91. | 49 |
104. | 10 |
Diltiazem | 38 |
Verapamil | 57 |
Nifedipine | 47 |
Flunarizine | 23 |
Az 1,3-difoszfonát-származékok előnyösen kapszulák, tabletták vagy granulátumok fór- 30 májában adagolhatok. Ezek a készítmények a hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és különféle, egyéb, a gyógyászati készítményekben szokásosan használt anyagokkal összekeverve tartalmazhat- 35 ják.
„Gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagon” szilárd vagy folyékony töltő, hígító vagy kapszulázó anyagot értünk. Ilyen hordozóanyagok lehetnek például cukrok, így 40 laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, így kukorica- vagy burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, így nátrium-karboxi-metil-cellulóz, etil-cellulóz, cellulóz-acetát; porított tragantgyant^; maláta; zselatin; talkum; 45 sztearinsav; magnézium-sztearát; kalcium-szulíát; növényi olajok, így mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és kakaócserje olaja; polialkoholok, így propilén-glikol, glicerin, szorbit, mannit 50 és poli (etilén-glikol); agar, alginsav; pirogénmentes víz; izótoniás sóoldat; foszfátpuffer-oldat, valamint egyéb nemtoxikus, a szervezettel összeférhető, gyógyászati készítményekben használatos anyagok. Ugyancsak al- 55 kalmazhatók nedvesítőszerek és csúszást elősegítő szerek, például nátrium-lauril-szulfát, valamint színezékek, aromaanyagok és tartósítószerek. A tablettázást ismert eljárásokkal végezzük. 60
A hordozóanyagot olyan arányban elegyítjük az 1,3-difoszfonát-származékokkal, hogy a kiszereléshez megfelelő méretű, kellő hatóanyagtartalmú készítményt nyerünk. A készítmények előnyösen 0,1-99 t% hordozóányagot gg tartalmaznak.
1. Kiszerelési példa
Ismert módon zselatin kapszulákat készí-
tünk a következő összetevőkből | mg/kapszula |
79. számú vegyület | 300 |
Zselatin | 100 |
Glicerin | 50 |
Kálium-szorbát | 0,5 |
2. Kiszerelési példa
A következő komponensekből ismert módon tablettákat készítünk, az 1,3-difoszfonát-származékot előnyösen kristályos alakjában alkalmazzuk.
mg/tabletta
102. számú vegyület 100
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 50
Magnézium-sztearát 3
Közvetlen belégzéses terápiához valamely gyógyászati célra alkalmas 1,3-difoszfonát-származékból készült aeroszolos permetet használunk 0,1-10 mg/kg napi dózisban.
Speciális kóros állapotok kezelésére gyógyászati célra alkalmas 1,3-difoszfonátokat tartalmazó oldat, szuszpenzió, emulzió készítmények vagy ezekkel egyidejűleg intradermális, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális injekciós készítmények alkalmazhatók.
Végbélen át beadható, 1,3-difoszfonát-származékokat tartalmazó kúp készítmények a hatóanyagnak kúp készítéshez szokásosan használt kocsonyás anyagokba, például glicerinbe,' „Imhausen-be, stb. való bekeverésével állíthatók elő.
Claims (30)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az új, (I) általános képletű 2-helyettesített-l,3-propilén-difoszf onát-származékok előállítására — az (I) általános képletben — R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, fématom, azaz nátrium-, kálium- vagy magnéziumatom, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített ammóniumcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciklohexil-metil-, vagy -CH2CH2NMe2 képletű csoport, és — A jelentése C*H26+l, (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (14), (15), (17), (18), (19), (20), (21), (22), vagy (23) általános képletű csoport, amely képletekben--b értéke 3 és 1 6 közötti egész szám,--m értéke 0 vagy 1,--n értéke 0 és 8 közötti egész szám, --k értéke 0 és 4 közötti egész szám,-t értéke 1 és 4 közötti egész szám,-30193791-X, Y, és Ζ azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, halogénatom, egy vagy több fluoratommal helyettesített metil-, nitTO-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, -CH2OH vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy X, Y és Z közül kettő együtt -O-CH2-O- vagy -O-C(CH3)2-O-CH2-csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű 1,3-dibróm-propán-származékot — a képletben Z’ jelentése brómatom — vagy 1,3-propán-diol-ditozilát-származékot — a képletben Z’ jelentése toziloxi-csoport —a) diaikil-foszfit és alkálifém, azaz lítium, nátrium, kálium vagy alkálifémet tartalmazó erős bázis, például lítium-hidrid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid reagáltatásával in situ előállított HP(O)(OR1) (OR2) általános képletű — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — dialkil-foszfit alkálifémsó feleslegével aprotikus oldószerben vagy aprotikus oldószerek elegyében 65-110°C hőmérsékleten reagáltatunk; vagyb) P(OR’) (OR2)2 általános képletű — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — trialkil-foszfit feleslegével reagáltatunk 110-200°C hőmérsékleten, majd kívánt esetbeni) valamely kapott, R1 és R2 helyettesítőként etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy ii) valamely kapott, R1 és R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületen a hidrogénatomot metilcsoportra cseréljük vagy iii) valamely kapott, R és R helyettesítőként etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe R1 és R2 helyettesítőként -CH2tH2NMe2 csoportot viszünk be, vagy iv) valamely kapott, R1 és R2 helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű tetraalkil-1,3-difoszfonát származék R2 helyettesítőt részben hidrogénatomra cseréljük, vagyv) valamely kapott, (1) általános képletű bisz (alkil, hidrogén) - 1,3-difoszfonát- származékot (vegyes tetraalkil) -1,3-difoszfonát származékká alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet a dialkil-foszfit-alkálifémsóval szénhidrogénben, például hexánban, heptánban, benzolban vagy toluolban; éterben, például dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránb'an vagy dioxánban vagy ezen oldószerek közül bármelyik kettőnek az elegyében reagáltatjuk 65110°C hőmérsékleten.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és i) eljárás az R3 és R2 helyettesítőként hidrogén60 atomot tartalmazó (I) általános képletű 1,3-difoszfonsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű, R1 és R2 helyettesítőként etilcsoportot tartalmazó tetraetil-l,3-diíoszíonát-származékokat forráshőmérsékleten tömény hidrogén-kloriddal vagy trimetil-bróm-szilánnal, majd vízzel kezelve hidrolizálunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és ii) eljárás az R‘ és R2 helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű tetrametil-l,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított 1,3-difoszfonsav-származékokat forráshőmérsékleten trimetil-ortoformiáttal reagáltatjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és iii) eljárás az R1 és R2 helyettesitőkként -CH2CH2NMe csoportot tartalmazó (I) általános képletű tetrakisz [2-(dimetil-amino)-etil] -1,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy tetraetil-l,3-difoszfonát-származékokat a 3. igénypont szerint trimetil-bróm-szilánnal kezelünk, majd foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, és az így kapott 1,3-difoszfonil-tetraklorid-származékokat 2- (dimetil-amino) -etanollal reagáltatjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és iv) eljárás az R1 helyettesítőként alkilcsoportot és R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű bisz (alkil, hidrogén)-1,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű tetraalkil-l,3-difoszfonát-származékokat lúgos oldattal vagy acetonos közegben nátrium-jodiddal kezelünk forráshőmérsékleten.
- 7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) és v) eljárás egymástól különböző R1 és R2 helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű (vegyes tetraalkil) - 1,3-difoszfonát-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy bisz (alkil, hidrogén) -1,3-difoszfonát-származékokat megfelelő alkilcsoportot tartalmazó trialkil-ortoformiáttal vagy diazo-alkánnal észterezünk.
- 8. A 3. igénypont szerinti eljárás 2-(2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy tetraetil-2- (2-fenoxi-etil)-l,3-propilidén-difoszfonátot hidrolizálunk.
- 9. Az 1. igénypont b) szerinti eljárás tetrametil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-dibróm-propánt trimetil-foszfittal reagáltatunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetraetil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk, vagy 2- (2-fenoxi-etil) -1,3-dibróm-propánt trietil-foszfittal reagáltatunk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetraetil-2-(1-naftil-metil)-1,3-propilén31-31193791-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(l-naftil-metil)-l,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk vagy 2- (1 -naf til-metil) -1,3-dibróm-propánt trietil-foszfitta 1 reagáltatunk. 5
- 12. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetraetil-2- (4-bifenil-metil) - i ,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (4-bifenil-metil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk 1( vagy 2- (4-bifenil-metil)-l,3-dibróm-propánt trietil-foszíittal reagáltatunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás tetrapropil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dipropil-foszfittal reagáltatunk vagy 2-(2-fenoxi-etil) -1,3-dibróm-propánt tripropil-foszfittal reagáltatunk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás tetra- 21 izopropil-2-benzil-1,3-propi lén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-benzil- 1,3-dibróm-propánt triizopropil-foszfittal reagáltatunk.2!
- 15. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás tetraizopropil-2- (2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-fenoxi-etil) -1,3-dibróm-propánt triizopropil-foszfittal reagáltatunk. 3<
- 16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- (2-f enil-eti 1) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (2-fenil-etil)- 1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-'diizobutil-foszfittal reagáltatunk. 3!
- 17. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2-(3-fenil-propil) -1,3-propilén-di foszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-feni 1-etil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk. 41
- 18. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2-(2-íenoxi-etil) -1,3-propilén-dífoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (2-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-íoszfittal reagáltatunk. i 41
- 19. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- (3-fenoxi-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(3-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk. 5(
- 20. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- [3-(3-piridil) -propil] -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- [3- (3-piridil) -propil] -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagál- 5! tatunk.
- 21. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- [2-(4-fluor-fenoxi)-etil] -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-[2-(4-fluor-fenoxi)-etil]-l,3 - &-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk.
- 22. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrabutil-2- [2- (3-trif luor-metil-fenoxi) -etil] -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (2-(3-trifluor-metil-fenoxi) -etil] -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk.
- 23. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetraizobutil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-fenil-propil)-l,3-propándiol-ditozilá.tot nátrium-diizobutil-foszfittal reagáltatunk.
- 24. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrapentil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-fenil-propil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dipentil-foszfittal reagáltatunk.
- 25. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás tetrahexil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (3-fenil-propil) -1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dihexil-foszfittal reagáltatunk.
- 26. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás bisz (etil-, pentil) -2- (3-fenil-propil) -1,3 -propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dipentil-foszfittal reagáltatunk vagy 2-(3-fenil-propil)-1,3-dibrómpropánt tripentil-foszfittal reagáltatunk és a kapott tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot diazo-etánnal észterezzük.
- 27. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás bisz(butil, etil)-2-(3-fenil-propil)-1,3propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dibutil-foszfittal reagáltatunk vagy 2-(3-feníl-propíI)- 1,3-dibrómpropánt tributil-íoszfittal reagáltatunk és a kapott tetrabutil-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszíonátot diazo-etánnal észterezzük.
- 28. A 6. igénypont szerinti eljárás-bisz(metil, hidrogén) -2-benzil-1,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot nátrium-dimetil-foszfittal reagáltatunk, vagy 2-benzil- 1,3-dibróm-propánt trimetil-foszfittaI reagáltatunk és a kapott tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot lúgos oldatban forraljuk.
- 29: A 7. igénypont szerinti eljárás tetrakisz ]2- (Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-benzil- 1,3-propándiol-ditozílátot nátrium-dietil-foszfittal reagáltatunk vagy 2 benzil -1,3-dibróm-propánt t r ieti 1 - f oszf it t a 1 reagáltatunk és a kapott tetraetil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot trimetil-bróm-szilánnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket foszfor-penta-kloriddal reagáltatjuk és a kapott 2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonil-tetrakloridot 2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etanollal reagáltatjuk.
- 30. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH3488/84A CH664158A5 (fr) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38950A HUT38950A (en) | 1986-07-28 |
HU193791B true HU193791B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=4257079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU852714A HU193791B (en) | 1984-07-18 | 1985-07-15 | Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4696920A (hu) |
EP (1) | EP0173041B1 (hu) |
JP (1) | JPS6140294A (hu) |
KR (1) | KR930005390B1 (hu) |
AT (1) | ATE38991T1 (hu) |
AU (1) | AU581442B2 (hu) |
CA (1) | CA1284320C (hu) |
CH (1) | CH664158A5 (hu) |
CS (1) | CS262421B2 (hu) |
DE (2) | DE3566545D1 (hu) |
DK (1) | DK324185A (hu) |
ES (1) | ES8702427A1 (hu) |
FI (1) | FI79327C (hu) |
GR (1) | GR851767B (hu) |
HU (1) | HU193791B (hu) |
IL (1) | IL75807A (hu) |
NO (1) | NO852822L (hu) |
NZ (1) | NZ212768A (hu) |
PT (1) | PT80820B (hu) |
SU (1) | SU1375141A3 (hu) |
YU (1) | YU117185A (hu) |
ZA (1) | ZA855357B (hu) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US5071840A (en) * | 1986-12-19 | 1991-12-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
NZ226378A (en) * | 1987-10-08 | 1989-12-21 | Colgate Palmolive Co | Packaged dental cream containing polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer |
CH675422A5 (hu) * | 1988-03-31 | 1990-09-28 | Symphar Sa | |
US5332743A (en) * | 1992-06-12 | 1994-07-26 | Mcneilab, Inc. | Benzyl and benzhydryl alcohols |
JPH08502287A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-03-12 | ジ・アップジョン・カンパニー | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび(アルコキシメチルホスフィニル)アルキルホスホン酸 |
DE19902924A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-08-03 | Hassan Jomaa | Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
CA2570048A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3256370A (en) * | 1962-12-13 | 1966-06-14 | Monsanto Co | Process for preparing alkylene-diphosphonates |
CA770642A (en) * | 1965-12-02 | 1967-10-31 | Union Carbide Corporation | Phosphine oxides |
DE2535685A1 (de) * | 1975-08-09 | 1977-02-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von propan-1,3-bis-phosphonyl-verbindungen |
DE2621604A1 (de) * | 1976-05-14 | 1977-12-01 | Bayer Ag | Substituierte propan-1,3-diphosphonsaeuren und -phosphinsaeuren |
GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
US4416877A (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-22 | Symphar S.A. | Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds |
DE3065878D1 (en) * | 1979-07-09 | 1984-01-19 | Elf Aquitaine | Diphosphonic and triphosphonic acid esters, their preparation and applications |
GB2079285B (en) * | 1980-07-09 | 1984-05-23 | Symphar Sa | Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
-
1984
- 1984-07-18 CH CH3488/84A patent/CH664158A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 EP EP85108670A patent/EP0173041B1/en not_active Expired
- 1985-07-11 DE DE8585108670T patent/DE3566545D1/de not_active Expired
- 1985-07-11 DE DE198585108670T patent/DE173041T1/de active Pending
- 1985-07-11 AT AT85108670T patent/ATE38991T1/de active
- 1985-07-15 NO NO852822A patent/NO852822L/no unknown
- 1985-07-15 HU HU852714A patent/HU193791B/hu unknown
- 1985-07-15 IL IL75807A patent/IL75807A/xx unknown
- 1985-07-16 GR GR851767A patent/GR851767B/el unknown
- 1985-07-16 ZA ZA855357A patent/ZA855357B/xx unknown
- 1985-07-16 US US06/755,712 patent/US4696920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-17 ES ES545330A patent/ES8702427A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 NZ NZ212768A patent/NZ212768A/xx unknown
- 1985-07-17 PT PT80820A patent/PT80820B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 CA CA000486929A patent/CA1284320C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-17 FI FI852806A patent/FI79327C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 SU SU853926752A patent/SU1375141A3/ru active
- 1985-07-17 CS CS855305A patent/CS262421B2/cs unknown
- 1985-07-17 YU YU01171/85A patent/YU117185A/xx unknown
- 1985-07-17 DK DK324185A patent/DK324185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-17 AU AU45114/85A patent/AU581442B2/en not_active Ceased
- 1985-07-18 JP JP15708185A patent/JPS6140294A/ja active Pending
- 1985-07-18 KR KR1019850005129A patent/KR930005390B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS530585A2 (en) | 1988-07-15 |
PT80820B (pt) | 1988-04-21 |
EP0173041A1 (en) | 1986-03-05 |
ATE38991T1 (de) | 1988-12-15 |
GR851767B (hu) | 1985-11-26 |
NZ212768A (en) | 1988-06-30 |
JPS6140294A (ja) | 1986-02-26 |
EP0173041B1 (en) | 1988-11-30 |
FI852806A0 (fi) | 1985-07-17 |
FI79327C (fi) | 1989-12-11 |
PT80820A (en) | 1985-08-01 |
SU1375141A3 (ru) | 1988-02-15 |
DE173041T1 (de) | 1986-06-12 |
ES8702427A1 (es) | 1986-12-16 |
YU117185A (en) | 1987-10-31 |
DK324185D0 (da) | 1985-07-17 |
KR930005390B1 (ko) | 1993-06-19 |
ZA855357B (en) | 1986-02-26 |
CS262421B2 (en) | 1989-03-14 |
IL75807A0 (en) | 1985-11-29 |
NO852822L (no) | 1986-01-20 |
AU4511485A (en) | 1986-01-23 |
KR860001117A (ko) | 1986-02-22 |
DE3566545D1 (en) | 1989-01-05 |
FI852806L (fi) | 1986-01-19 |
CH664158A5 (fr) | 1988-02-15 |
ES545330A0 (es) | 1986-12-16 |
FI79327B (fi) | 1989-08-31 |
AU581442B2 (en) | 1989-02-23 |
US4696920A (en) | 1987-09-29 |
IL75807A (en) | 1989-09-10 |
DK324185A (da) | 1986-01-19 |
CA1284320C (en) | 1991-05-21 |
HUT38950A (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU193791B (en) | Process for producing 2-substituted-1,3-propylidene-diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
DE68904104T2 (de) | Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
EP0897917A1 (en) | Compounds for use in the preparation of antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
AU2014268040A1 (en) | Phosphoric acid/phosphonic acid derivatives and medicinal uses thereof | |
US4734225A (en) | D-mannite derivatives as starting products for the synthesis of phospholipids | |
NZ222553A (en) | Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
AU2013349750A1 (en) | Phosphonucleosides useful in the treatment of viral disorders | |
AU8492891A (en) | Novel process for the preparation of nucleotides | |
Morris-Natschke et al. | Synthesis of phosphocholine and quaternary amine ether lipids and evaluation of in vitro antineoplastic activity | |
HU225970B1 (en) | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl-substituted alkenyl purine and pyrimidine derivatives, and pharmaceutical preparations containing them | |
AU635545B2 (en) | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method | |
TW201751B (hu) | ||
DK162895B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af desoxyribonucleosidphosphonater | |
DK148538B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner | |
US4567169A (en) | Nitrosourea substituted phosphonates and pharmaceutical use | |
DE69215588T2 (de) | Inositol-Phosphat-Analog als kalzium-antagonistische Substanz | |
HU198947B (en) | Process for producing purin-9-yl-alkoxy-methyl-phosphonic acid derivatives | |
Mukaiyama et al. | Oxidation of phosphites and phosphines via quaternary phosphonium salts | |
JPH0617307B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
US20070123492A1 (en) | Analogs of lysophosphatidic acid and methods of making and using thereof | |
JPS62273973A (ja) | スルホナミド誘導体、その製法及び該誘導体を含有するトロンボキサンa↓2拮抗剤 | |
Witt et al. | REACTIVITY OF THE ACIDS OF TRIVALENT PHOSPHORUS AND THEIR DERIVATIVES. PART VI. THE REACTION OF THE> P—O− ANIONS WITH BENZYL BROMIDES para-SUBSTITUTED IN THE PHENYL RING | |
SU1007363A1 (ru) | 2-Замещенные 4-метилен-5,5-диалкил-1,3,2-диоксафосфоланы и способ их получени | |
Ries et al. | Synthesis of alkylphosphonates, a new class of antineoplastic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |