JPS62273973A - スルホナミド誘導体、その製法及び該誘導体を含有するトロンボキサンａ↓２拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５　発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明は、新規アルケナミド誘導体、評言すれば新規Ｎ
−［４（Ｚ）−６−（４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１
，３−ジオキサン−シス−５−イｋ＞ヘキセノイル〕−
スルホナミド誘導体に関し、これはトロンデキサンＡ２
（以下“ＴＸＡ２”と記載）の１つ以上の作用に対して
拮抗作用をし、かつ治療剤として有用である。本発明は
着た、この新規緋導体の１種を含有する新規の製薬組成
物並びに該新規アミド誘導体の製法及びその際に使用す
る中間体に関する。

管収縮因子であることは知られている。ＴＸＡ　２はま
た気管支平滑筋の強力な収縮因子である。

それ故、ＴＸＡ２は広範な種々の疾患に、例えば心筋梗
塞、狭心症のような虚血性心臓疾患、一過性脳虚血症１
片頭痛発作のような脳血管症。

アテローム性動脈硬化症、細管異常高血圧症。

脂質アンバランスによる血餅疾患のような末梢管疾患、
及び肺動脈塞栓症、気管支喘息、気管支炎、肺炎、呼吸
困難及び免震のような肺動脈疾患に認められる。それ故
、ＴＸＡ２の作用に対して拮抗作用をする化合物に対し
ては、前記の疾患１つ以上又はＴＸＡ２の作用に対して
拮抗作用することが所望されている他の疾患症状の予防
あるいは治療における効果を有することが期待される。

ヨーロツ）４特許第９４２３９号明細書には、式２： 〔式中Ｒａ及びＲｂｈ水素、アルキル、ハロｒノアルキ
ル、アルケニル、及び場合により置換されたアリール又
はアリールアルキルであり、ＲＣはヒドロキシ、アルコ
キシ又はアルカ／スルホナミドであり、ｎは１又は２で
あり、Ａはエチレン又はビニレンであ夛、Ｙは場合によ
りアルキルで置換されている０２〜５−／リメチレンで
ありかつベンゼン３３１８は場合により置換基１又は２
個を有する〕を有しかつジオキサン環の４及び５位にシ
ス型配置を有する一連の牛−フェニル−１，３−ジオキ
サン−５−イルアルケノイツク酸誘導体が記載されてい
る。

発明の構成 ところで、殊に有用なＴｘＡ２拮抗作用が式２〔式中ベ
ンゼン環Ｂは０−ヒドロキシフェニルであり、ｎは１で
あり、Ａはシス−ビニレンであり、ＹはエチレＡあシか
つＲｃはスルホナミドである〕を有する新規なアミド誘
導体群類によって開示されることが明らかになり、ここ
に本発明の基礎がある。

本発明によシ、式■： 〔式中Ｒ１はトリフルオロメチル、分枝状の０３〜５−
アルキルであるか又は７１０ｒ）、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル及ヒＣ４〜４−７／ｌ／：１キシから
選択される置換基を有していてもよいフェニルであり、
かつＲ２はＣ１〜６−アルキル。

ペンシル又はフェニルであり、後者の２つはノ・ログ、
＞、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ４〜４−アルコキシ。

トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される
置換基を有していてもよく、かつジオキサン環の本位及
び５位の置換基並びに置換基Ｒ１はシス型配置を有する
〕のＮ−［４（Ｚ）−６−（＋−０−ヒドロキシフェニ
ル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセノイルクー
スルホナミド又は製薬的に認容性のその塩が得られる。

１式の化合物が不斉炭素原子を有し、それ故ラセミ形及
び光学活性形で存在【７ても、単離してもよいことは明
らかである。本発明は、ＴＸＡ２の１つ以上の作用に対
して拮抗することのできるラセミ形及び光学活性形（あ
るいはその混合物）の両方を包含し、その際に個々の光
学異性体の製造の仕方（例えば光学活性出発物質から合
成するか又はラセミ体の分割により）及び後記の標準試
験１つ以上を使うＴｘＡ２拮抗特性の決定の仕方は当業
界に十分に公知である。

化学式において、特定の立体配貨が示されているが、こ
れは必ずしも絶対配置に相当するものではない。

例えば、Ｒ１が分枝状のＣ３〜５−アルキルである場合
の有利なものはイソプロピル、イソブチル、　　ｓｅｃ
−ブチル又はｔ−ブチルである。

Ｒ１又はＲ２がフェニルである場合あるいはＲ２がベン
ジルである場合にそれらに存在していてもよい置換基の
有利な庵のは、例えばハロダンについてはフルオロ、ク
ロロ又はブロモであり、Ｃ１２４−アルキルについては
メチル又はエチルであり、かつＣ−アルコキシについて
はメト１〜４ キシ又はエトキシである。

１式のスルホナミド誘導体の有利な製薬的に認容性の塩
は、例えばリチウム−１す）　ＩＪウムー、カリウム−
、マグネシウム−及びカルシウム塩のようなアルカリ金
属塩及びアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモ
ニウム塩、並びに生理的に認容性のカチオンを形成する
有機アミン及び第四塩基との塩、例えばメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレンシアミン
、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、
エタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル
グルカミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド及
びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドとの塩
である。

特に重要なＲ１の有利なものは、例えばイソプロピル、
ｔ−ブチル、トリフルオロメチル並びに場合によりｅ換
基のフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル又はメトキシを有するフェニルである。

Ｒ１の優れたものはイソプロピル、ｔ−ブチル。

トリフルオロメチル、２−シアノフェニル又は２−シア
ノフェニル、３−（）リフルオロメチル）フェニル、４
−シアノフェニル又は４−シアノフェニル又は４−二ト
ロフェニルテアル。

Ｒ２がＣ−アルキルである場合の優れたも１〜６ のけ、例えばメチル又はエチルである。

詳 特に重要である１式の鯰細な化合物は実施例に記載され
ている。

１式の化合物は、構造的に類似の化合物の製造に関して
当業界に十分に公知の有機化学の常法により製造するこ
とができる。かかる方法は本発明の他の目的でありかつ
次に記載する。

（ａ）式ＩＩ： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わす〕のアルデヒドを式：
Ｒ１３Ｐ＝ＣＨφ（ＣＨ２）２・ＣＯ・Ｎ−ａｓｏ２Ｒ
２Ｍ”〔式中Ｒ′はＣ１〜６−アルキル又はアリール（
特にフェニル）でありかつＭ＋はカチオン、例えばリチ
ウム−、ナトリウム−又はカリウムカチオンのようなア
ルカリ金属カチオンである〕のウイッチヒ試薬と反応さ
せる。

一般に、該方法によシ、二重結合に隣接する置換基が主
に必要なシス配置を有する、即ち２−異性体である１式
の化合物が得られる。不所望なＥ−異性体は結晶化又は
クロマトグラフィのような標準的精製法によシ除去する
ことかできる。

この方法を好適な溶剤又は稀釈剤、例えば芳香族溶剤、
例ヘンゼン、トルエン又はクロロベンゼン、エーテル、
ｆｌｌえば１．２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ノブチルエーテル又はテトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンもし
くハそのような溶剤又は稀釈剤１種以上の混合物中で実
施すると有利である。一般に、この方法は温度範囲一８
０〜４０℃で実施するが、室温又はそれに近い温度、つ
ま夛範囲○〜３５℃で実施すると有利である。

（ｂ１式■： Ｒ“０ 〔式中Ｒ“は好適な保護基、例えばＣ４〜６−アルキル
、例えばメチル又はエチル、アシル、例えばアセチル、
ベンゾイル、メタンスルホニル又Ｈｐ−）ルエンスルホ
ニル、アリル、テトラヒドロビラン−２−イル又はトリ
メチルシリルである〕のフェノール誘導体を脱保護する
。

適用される正確な脱保護条件は保護基Ｒ“の特性に左右
される。それ故、例えばＲ“がメチル又はエチルである
場合、脱保護は好適な溶剤（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド又は１．３−ツメチル−３，４，５，６−チ
トラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン）中、例工ば６
０〜１６０℃の温度範囲でナトリウムチオエトキシドと
加熱することにより実施することができる。

場合により、エチル−又はメチル保護基は、好適な溶剤
（例えばテト２ヒトｏ７ラン又Ｆｉｔ−ブチルメチルエ
ーテル）中、例えば０〜６０℃の温度範囲でリチウムノ
フェニルホスフイドと反応させることによシ除去するこ
とができる。

保護基がアシルである場合、例えば好適な水性溶剤（例
えば水性０１〜４−アルカノール）中、例えば０〜６０
℃の温度範囲で塩基（例えば水酸化ナトリウム又は−カ
リウム）の存在において加水分解することにより除去す
ることができる。保護基がアリル又はテトラヒドロビラ
ン−２−イルである場合、例えばトリフルオロ酢酸のよ
うな強酸で処理することによシ除去することができ、か
つトリメチルシリルの場合は、常法を適用して例えば水
性テトラブチルアンモニウムフルオリド又は弗化ナトリ
ウムとの反応によフ除去することができる。

（Ｃ）、Ｒ１がトリフルオロメチル以外のものである１
式の化合物に関しては、弐■ ：〔式中Ｑ１及びＱ２の一方は水素でありがっ他方は水
素又は式：　−ＣＲａＲｂ−ＯＨ（式中Ｒａ及ヒＲｂは
同じか又は異なっているＣ　　−アルキルであ１〜４ る）の基である〕の止りドロージオール訪導体を式：　
、Ｒ１＃Ｃ０−Ｈ［式中Ｒ６はトリフルオロメチルを除
いてＲ１と同じものを表わす〕のアルデヒド９もしくハ
そのアセタール、ヘミアセタール又はヒドレートと反応
させる。

アルデヒド（あるいはそのヒドレート、メタノール又は
エタノールのようｔＣ４〜４−アルカノールとのアセタ
ール又はヘミアセタール）は一般に過剰量で使用する。

一般に１この反応は壇化水素、臭化水素、硫酸、リン酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酸性
樹脂のような酸触媒の存在において、有利には好適な溶
剤又は稀釈剤、例えばトルエン、キシレン又はエーテル
、ｆｌＪ、ｔハチトラヒドロフラン、ノブチルエーテル
、メチルｔ−ブチルエーテル又は１．２−ジメトキシエ
タンの存在においてかつ例えば０〜８０°Ｃの温度範囲
で実施する。

Ｑｌ及びＱ２の両方が水素である■式の出発物質は、例
えば式■： 〔式中Ｒａ及びＲｂの両方がメチル又はエチルのような
アルキルである〕の化合物のジオキサン環の穏やかな酸
接触性加水分解又はアルコーリシスにより得られる。一
般に、加水分解又はアルコーリシスは、溶剤としてのア
ルカノール（例えばエタノール又は２−プロノノール）
又ハ：−チル（例えばテトラヒドロフラン）中で塩化水
素酸のような水性鉱酸を用いて温度範囲１０〜８０℃で
実施する。

Ｑｌ及びＱ２の一方が水素でありかつ他方が式：　−Ｃ
ＲａＲｂ・ＯＨの基である■式の出発物質は、Ｑｌ及び
Ｑ２が両方とも水素である出発物質に関する前記の製法
の中間体である。しかしながら一般に核中間体は単離し
たりあるいは特徴付けられたシしない。それ故、本発明
は方法（ｄｉとして方法（ｃｌの別法を開示し、これは
Ｒａ及びＲｂの一方が水素、メチル又はエチルでｌ）か
つ他方がメチル又はエチルである前記の７式の化合物を
式：Ｒ６・ＣＯ・Ｈのアルデヒドもしくはそのアセター
ル、ヘミアセタール又はヒドレートの過剰量と、酸触媒
（例えば前記のようなもの）の存在において、有利には
例えば１０〜８ｏ°０の温度範囲でかつ場合により好適
な溶剤又は稀釈剤（前記のようなもの）の存在において
反応させることを包含する。

前記方法で使用する出発物質は、構造的に関連する化合
物の生成に関して知られている有機化学の一般的方法、
例えばヨーロッパ特許第９４２３９号明細書に開示され
た方法と同様にして生成することができる。

■式の保護されたフェノール誘導体は、例えば（ａｔ法
と同様にして、フェノール基が基Ｒ“で保護されている
■式に類似のアルデヒドを使って生成することができる
。例えば、７式の出発物質は、ヨーロツ・４′特許第９
４２３９号明細書に記載の方法と同様にして得られる。

例えば、必要なウイッチヒ試薬は常法で、例えば相応す
るホスホニウムハロダン化物を水素化ナトリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド。

カリウムｔ−ブトキシド又はブチルリチウムのような強
塩基で処理することにより得られる。

一般に、これは前記の縮合法（ａｔを実施する直前にそ
の場で形成する。

例えば、■式の必要な出発物質は、式■：の相応する保
護された酸を式：　ＨＮａ５Ｏ２Ｒ２のスルホナミド及
び好適な脱水剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ル？ソイミドと、場合により有機塩基、例えば４−（ツ
メチルアミノ）ぎりジンと一緒に、好適な溶剤又は稀釈
剤、例えば塩化メチレンの存在において、温度範囲１０
−５０２の，殊に室温又はそれに近い温度で反応させる
ことによシ得られる。場合によシ、■式の酸の反応性誘
導体、例えば酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）を好適
なスルホナミドのアルカリ金属基（例えばナトリウム塩
）と、有利に室温又はそれに近い温度でかつ好適な溶剤
又は稀釈剤、例えばエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド又は塩化メチレン中で反応させることができる。

１式の化合物の塩が必要である場合、生理的に認容性の
カチオンを供給する好適な塩基と反応させるか又は他の
常法により得ることができるＯ 更に、７式を有する化合物の光学活性形が必要である場
合、前記の方法の１つを光学活性出発物質を使って実施
する。場合によシ、１式を有する化合物のラセミ形を好
適な有機塩基、例えばエフェドリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリ
メチル（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキシ
）”又ＨＩ−７二二ルエチルアミンの光学活性形と反応
させ、次いでこのようにして得られた塩のノアステレオ
マ−混合物を常法で、例えば好適な溶剤、例えばＣ１〜
４−アルカノールからの分別結晶により分離し、その後
１式を有する化合物の光学活性形を常法により酸で、例
えば稀塩酸のような水性鉱＃！？用いて遊離することが
できる。

本明細書中に定義された多くの中間体は新規であり、例
えば旧式のフェノール誘導体であり、本発明の他の目的
である。

前記のように、１式の化合物は、ＴｘＡ２の１つ以上の
作用、例えば血小板、血管系及び／又は肺に対するＴｘ
Ａ２の一定の作用に対して拮抗体である。その拮抗作用
は次の標準試験の１つ以上で認められる。

（ａ）／４′イパー　（Ｐｉｐｅｒ）及びヴｚイｙ（Ｖ
ａｉｎ）〔“ネイｆヤ−（Ｎａｔｕｒｅ）″、２２３巻
、２９〜３５頁（１９６９年）〕によシ考案された家兎
大動脈片モデル又はケネディー（Ｋｅｎｎｅｄｙ）及び
その他〔“プロスタグランジンズ（ＰｒＯ９ｔａｇｌａ
ｎｄｌｎＳ）’、２４巻、６６１〜６８９頁（１９８２
年）〕Ｋよシ開発されたラット大動脈片モデルを使用し
、アゴニストとしてＣ４６６１９［Ｒ，Ｌ、ジーｉ　−
７ス（ＪＯｎｅＳ）及ヒソノ他共著、４ケミストリー・
バイオケミストリー・エンド噛ファーマコロジカル・ア
クティビティ−オフ・プロスタノイ、ｃ　（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａ
ｎｏｉｄｓ）　’、２１１頁（１９７９年）、Ｓ、　Ｍ
、　　ｏ　バー　ｙ　（Ｒｏｂｅｒｔｓ）及びＦ、−／
−？インマｙ　（Ｓｃｈｅ　ｌｎｍａｎｎ　）編集、ヘ
ルガモン出版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）Ｋより
記載〕として公知であるＴｘＡ２擬似剤を使う。

（ｂｌ　　ｚ−ｙ（Ｂｏｒｎ）［“ネイｆ’ｒ　（Ｎａ
ｔｕｒｅ）、１９４巻、９２１〜９２９頁（１９６２年
）〕によフ記載されかつ次のことを内容とする試験をペ
ースとする血小板凝集試験： （１）クエン酸塩処理した、血小板分の多いヒト血しよ
うを、用量一応答曲線が得られるようＫＴｘＡ２擬似剤
Ｕ４６６１Ｑを添加して凝集させる、 （！１）試験化合物の漸増量（一般に範囲１０−５モル
〜ｌＯモルで）の存在において刺激された血小板凝集の
Ｃ４６６１９に関する用量一応答曲線を作成する、 曲）試験化合物の存在又は不存在におけるＣ４６６１９
凝集に関する計算された５Ｃ１応答値から試験化合物の
ＴＸＡ　２拮抗作用の強さを表わすに８値を計算する（
その除に数種の濃度に関し平均し九）、及び （Ｃ１：＋ｙツエットｌｌ０Ｘラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ−
Ｒｏｓｓｌｅｒ）の麻酔処理したモルモットモデル〔コ
リア　（Ｃｏｌ　ｌ　Ｉｅｒ　）及びシ！−ムス（Ｊａ
ｍｅＳ　）共著、”　Ｓｒ　ｉ　ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏ　Ｉ、　”、３０巻、２８３〜３０７頁（１９
６７年）にょシ変更〕においてＴＸＡ２擬似剤Ｕ４６６
１９の静脈内投与によシ鰐発される気管支収縮の、試験
化合物による阻止を測定する次のような気管支収縮試験
： （１）生理食塩溶液中の漸増濃度のＣ４６６１９（０，
２〜４μ？／に９　’）の一定容量を静脈内投与するこ
とによるＣ４６６１９誘 対する蓄積用量一応答曲線を生成し、かつ気管支収縮を
、試験動物に対するエアのフローなしに理論的に得られ
るものの最大値として表わす、（１１）試験化合物を経
口投与してから３時間の間３０分間隔でＣ４６６１ｆ；
ｌ誘発気管支収縮に対する蓄積用量一応答曲線を生成す
る、（ｉｉｌ）　ＴＸＡ　２拮抗作用の強さを懺わす試
験化合物に関する用量比（即ち試験化合物の存在及び不
存在における５０チ気管支収縮を誘発するのに必要なＣ
４６　６　１　９の＃度比）を計算する。

血管系に対するＴＸＡ２の作用に対する拮抗作用を例え
ば次のようにラットで示すことができる： （ｄｉ　　雄ラット〔アルダージーφ・ン−り（Ａｌｄ
ｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ）種〕をナトリウムベンドパルビ
タールで麻酔処理しかつ血圧を頚動脈でモニターする。

ＴＸＡ　２擬似剤Ｕ４６６１９を、収縮期の血圧が２　
０　〜３　０１１ＨｉＰ（　２　６　４０〜３９　７　
Ｑ　ａ４スカル）上昇するように頚静脈を介して５μ？
／に９で静脈内投与する。この方法を２回繰返して応答
の適正さを確実にする。その後、試験化合物を静脈によ
り（頚静脈を介して）又は経口的に（カニユーレにより
）直接胃中に投与し、かつ試験化合物を投与して５分後
に動物ＫＵ４６６１９を投与シ、そのｖｋＵ４６６１９
の昇圧作用が停止されなくなるまで連続して１０分毎に
投与する。

更に、生体内のＴＸＡ　２の作用に対する拮抗作用は、
例えば家兎，ラット、モルモット又は犬のような試験動
物に試験化合物を投与した後で得られる血小板の凝集に
対す石試験化合物の作用を前記の（ａ）と同様の標準法
を適用して評価することにより明らかにすることができ
る。しかしながら、大面小板の凝集を研究する場合、血
小板凝集剤アデノシンニリン酸の所定の閾濃度（約０４
〜１、２・１０−６モル）ヲＴｘＡ２擬似剤Ｌ１４６６
１９と一緒に使う必要がある。

実施例中の例３に記載の化合物は前記の（ｂｌ法におい
てＫＢｌ、０５Ｉ１１０−８モルを有する。

一般に、例１及び２に記載されているような１式の他の
化合物は前記の試験の１つ以上で次のレベルのＴｘＡ２
拮抗特性を示す、例えば試験（ａｌ　ｐＡ２＞　６．０
、試験ＴｏｌＫＢ＜　１．０−１０−’モル、試験（ｃ
ｌ用量比＞５（１０■／ＩＣ９又はそれ以下の経口投与
して２時間後）、及び／又は試験（ｄｌ：２５〜／ｋｇ
又はそれ以下で経口投与してから少なくとも１時間はＵ
４６６１９誘発高血圧を有意に阻止し、それぞれ明瞭な
毒性は認められないＯ 既に記載したように、１式の化合物はＴＸＡ　２の１つ
以上の作用に対して拮抗するのが望ましい温血動物にお
ける疾患又は不利な症状の治療又は予防に使用すること
ができる。一般に、１式の化合物はこの目的のため経口
的、直腸、静脈内、皮下、筋肉内又は吸入法により、例
えば１日当９４回までの範囲０．０１〜５■／ｋｇ（体
重）の用量を投与し、その際に投与経路、患者の症状の
重さ及び体格及び年令によって変える。

一般に、１式の化合物は、前記のよりな１式の化合物又
はその製薬的に認容性の塩を製薬的に認容性の稀釈剤又
は賦形剤と一緒に含有して成る製薬的組成物の形状で使
用することができる。そのような組成物は本発明の他の
目的であり、かつ種々の投与形であってよい。倒えば、
経口投与用の錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液。

直腸投与用の生薬形、静脈内又は筋肉内注射により投与
するための滅菌溶液又は懸濁液の形。

吸入投与の丸めのアエロゾル、噴霧器用溶液又は懸濁液
の形１通気法投与のための製薬的に認容性の不活性固体
稀釈剤１例えばラクトースと一緒に含有して成る粉末形
であってよい。

製薬的組成物は、轟業界で十分に知られている製薬的に
認容性の稀釈剤及び賦形剤を使って常法によシ得られる
。殊に、経口投与用の錠剤及びカプセルは、例えば１式
の活性成分と胃酸との接触を最小にするためにフタル酸
酢酸セルロースを含有する腸溶皮で成形することができ
る。

本発明による製薬的組成物は、治療しようとする疾患又
は症状に有用であることが知られている薬剤１種以上を
含有してもよく、例えば公知の血小板凝集阻止剤、低脂
血症剤、降圧剤。

β−アドレナリン作働神経遮断剤又は血管拡張剤が心臓
又は血管系疾患又は症状を治療するために本発明による
製薬的組成物中に存在していてもよい。同様に、例えば
抗ヒスタミン剤、ステロイド〔例えばベクロメタソン・
ジプロビオネ　−　ト　（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎ
ｅ　　ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ナトリウムクロモ
グリケート、ホスホジェステラーゼ阻害剤又はβ−アド
レナリン作働神経興奮剤が肺疾患治療に使用するために
本発明による製薬的組成物中に存在していてもよい。有
利に、本発明による組成物はトロンボキサンＡ２シンテ
ターゼの阻害剤９例えばダシキシペン（ｄａｚｏｘ　１
ｂｅｎ　）又Ｈ７ｖ　ｒ　ｖ　ｖ　−）　（ｆｕｒｅｇ
ｒｅｌａｔｅ：Ｕ６３５５７）を含有していてもよい。

治療への使用に加えて、１式の化合物は新規治療剤を研
究する念めに、ネコ、犬、家兎、サル、ラット及びマウ
スのような実験動物中のＴＸＡ２の作用を評価するため
の試験系の開発及び標準化における薬理手段としても有
用である。

１式の化合物は、ＴＸＡ　２拮抗特性故に１例えば脚又
は器官移植の際に人工体外循環を受ける温血動物の血液
及び血管の生活力を維持するのく使用することもできる
。一般に、このために１式の化合物又は製薬的に認容性
のその塩を使用する際に、ｆｌｌえば０．１〜１０■／
ｌの一定濃度が血中で達成されるように投与する。

実施例 次に本発明を実施例につき詳説するが、これに限定され
るものではない。特に記載のな〜・限り次のことが該当
する： 中　蒸発は真空中の回転蒸発により実施した、（ｉｉ）
　　操作は室温で実施し、即ち範囲１８〜２６℃でかつ
アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に行なった、 （ｉｉｉ）　　フラッシュカラムクロマトグラフィをＥ
。

メルク（Ｍｅｒｃｋ　、西ドイツ国ダルムシュタット在
）社からのメルク珪酸ゲル（商品９３８５　　）で行な
った、 （ｉｖ）収率は単に説明のためだけに挙げたのであり、
達成される最大値である必要はない、（Ｖ）　　一般に
、プロトンＮＭＲスペクトルは内部標単としてテトラメ
チぶシラン（ＴＭＳ）を使ってＣＤＣｚ、中で９０又は
２００　ＭＨ，で測定し、かつＴＭＳに対する化学シフ
ト（δ値）として表わし、その際に主要なピークの表示
に常用の略語を使う：Ｓ−重線、ｍ多重線、を三重線、
ｂ「広幅、ｄ二重線、 （■１）すべての最終生成物はラセミ体として単離した
。

例１ ０−クロロベンズアルデヒド＜ＱＣ）ｖ）及びｐ−）ル
エンスルホン酸（２ｑ）をトルエン（３ｄ）中のＮ−二
タンスルホニル−４（Ｚ）　−６−（４−ｏ−ヒドロキ
シフェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
シス−５−イル）ヘキセナミド（Ａ　；　２０９１１Ｆ
　）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を１．５時間攪
拌し、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸５０：５０：１（容
量）を溶離剤として使用してシリカ上でフラッシュクロ
マトグラフィ処理により精製した。このようにしてＮ−
エタンスルホニル−４（Ｚ）　−６−（Ｃ２，４，５−
シス）−２−０−クロロフェニル−４−ｏ−ヒドロキシ
フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセナミ
ドが油状物（９５■、３８％）として得られた；　ＮＭ
Ｒ＝　１．２５（３Ｈ、ｔ）、１．８２（ＩＨ，ｍ）、
Ｚｏｏ（ＩＨ，ｍ）、２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．７５
（ＩＨ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｑ）。

４．２（２Ｈ，ｍ）、５．４１（３Ｈ，ｍ）、６．０５
（ＩＨ，Ｓ）、７．１５（７Ｈ，ｍ）及び７．７２（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

出発スルホナミドＡは次のようにして得られた： （ｉ）Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（８
２４岬）をジクロロメタン（４５１！！７）中の４　（
Ｚ）　−６−（４−ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセ
ノイック酸（１，３３Ｍ　）、牛−（ジメチルアミノ）
ピリジン（５０８ｑ　）及びエタンスルホナミド（４３
６ｑ　）の攪拌溶液に加えた。形成した固体を濾取した
。濾液を蒸発させた。残留した油状物を、溶離剤として
トルエン／酢酸エチル／酢酸８０：２０：２（容量）を
使ってシリカ上でフラッシュクロマトグラフィ処ＷＫよ
り精製すると、Ｎ−エタンスルホニル−４（Ｚ）　−６
−（４−ｏ−メトキシフェニル−２，２−’）メｆルー
ｌ、３−ジオキサン−シス−５−イル）−ヘキセナミド
（８）が無色の油状物（１，２６Ｆ；７４％）として得
られた；ＮＭＲ：１．３７（３Ｈ，ｔ）、１゜６０（６
Ｈ，５）Ｊｌ、ａａｕ＋。

ｍ）、１．８５（ＩＨ、ｍ）、２．５５（５Ｈ，ｍ）、
３．４５（２Ｈ，Ｑ）、３．７５（ＩＨ，ｄｄ）、３．
８５（３Ｈ，ｓ）。

４．２（ＩＨ，ｄｔ）、５．３２（３Ｈ，ｍ）、６．９
２（２Ｈ，ｍ）７．２６（ｌＨ，ｍ）及び７．５５（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

（ｉ＋）１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ；２７１！
ｔｌ）中のＢ　（１，１１４ｆ　）の溶液に水素化ナト
リウム（７７８ｍｉ　；鉱油中の５０％Ｗ／Ｗ　−分散
液〕を０〜５℃で加えた。３分後、エタンチオール（１
，００４１７Ｊ）を５分間滴加した。混合物を５分間０
〜５℃に保持し、その後６時間９５℃に加熱した。冷却
した混合物を水（６０ｄ）で稀釈しかつジクロロメタン
（３Ｘ５Ｑｍ７）で抽出した。水相を酢酸によりｐＨ４
に酸性化しかつエーテル（３Ｘ５０ｍｊ）で抽出した。

抽出物を飽和プライン（２Ｘ５０ｍＪ）で洗い、乾燥さ
せ（Ｍｇ５Ｏ４）かつ蒸発させた。得られた油状物を、
溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル／酢酸５０：５０：
］（容量）を使ってシリカ上でフラッシュクロマトグラ
フィ処理することにより精製するとＮ−エタンスルホニ
ル−４（Ｚ）　−６−（４−ｏ−ヒドロキシフェニル−
２　、２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−
イル〕ヘキセナミド（Ａ）が無色の油状物（８７０ｑ　
、　７８％）として得られた；　ＮＭＲ＝１．３８（３
Ｈ，ｔ）。

１．６０（６Ｈ，ｓ）、１．６５（ＩＨ，ｍ）、１．８
５（ＩＨ。

ｍ）、２．３５　（４Ｈ，ｍ）、２７０（ＩＨ，ｍ）、
３．４５（ＩＨ，ｑ）、３．８２（ＩＨ，ｄｄ）、４．
１８（ＩＨ，ｄｔ）５．３８（３Ｈ，ｍ）、６．８８（
３Ｈ，ｍ）、７．１５（ＩＨ。

ｍ）、８．１（ＩＨ，ｍ）及び８．３（ＩＨ，ｍ）。

出発ヘキセノイック酸は次のようにして得られた： カリウムｔ−ブトキシド（１２，３Ｆ）をテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ；２３（ＣＩＪ）中の（３−カルボキシ
プロピル）−トリフェニルホスホニウムプロミド（２３
，６Ｆ）の攪拌懸濁液ｋｏ〜５℃で２分間にわたって加
えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌しかつ０℃に冷
却し、その後で（４−〇−メトキシフェニルー２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）アセ
トアルデヒド（５，９ｆ）を５分間で加えた。

混合物を４５分間攪拌しかつ水（５０１１ｔ７）を加え
た。溶剤を蒸発により除去した。残渣を水（２５０ｍｊ
　）中に溶かした。溶液を酢酸エチル（３Ｘ１００ＷＬ
ｌ）で洗い、その後酢酸でｐＨ４に酸性化した。遊離し
た油状物を酢酸エチル（３Ｘ１００１ｄ）で抽出した。

この抽出物を飽和プライン（２×１００　ｊｔＪ　）　
テ洗イ、乾燥サセ（ＭｇＳ０４）カッ蒸発させて油状物
を生成した。この油状物を、トルエン／酢酸エチル／酢
酸８０：２０＝１（容量）で溶離するシリカ上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィにより精製すると、４　（
Ｚ）　−６−（４−〇−メトキシフェニルー２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセ
ノイック酸が無色の固体（６，Ｏｆ、８２％）として得
られた。　ｍ、ｐ、　９２〜９６℃（酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結゛晶後ｍ、９．９９〜１０１℃）；ＮＭ
Ｒ：１．６５（８Ｈ，ｍ）、２．３５（５Ｈ，ｍ）、３
．８５（５Ｈ，ｍ）、５．２８（３Ｈ，ｍ）及び７．１
（４Ｈ，ｍ）。

例２ 水素化ナトリウム（２０５Ｗ　、　鉱油中の５ｏ％ｗ／
ｗ−分散液）をＤＭＰＵ（８１Ｌ□中のＮ−エタンスル
ホニル−４（Ｚ）　−６−（Ｃ２、４。

５−シス）−２−ｐ−シアノフェニル−４−〇−メトキ
シフェニルー１．３−ジオ＊　ｆ　ｙ　−５−イル）ヘ
キセナミドＣＣ、３５５岬）の攪拌懸濁液に０〜５℃で
添加し九６５分後、エタンチオール（２６０ｑ　）を２
分間加えた。混合物を０〜５℃で１０分間保持し、その
後９０〜９５℃に牛時間加熱した。冷却した反応混合物
を水（２０ｄ）で稀釈しかつジクロロメタン（３Ｘ３０
１１１７）で抽出した。水相を酢酸によりｐＨ４の酸性
にしかつエーテル（４Ｘ５０ｍＪ）で抽出した。抽出物
を飽和プライン（２Ｘ３０ｍ）で洗い、乾燥させ（Ｍｇ
５Ｏ４）かつ蒸発させた。得られた油状物を溶離剤とし
てジクロロメタン／エタノール９７．５：Ｚ５ｖ／ｖを
使ってシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ処理によ
り精製すると、Ｎ−エタンスルホニル−４（Ｚ）　−６
−（Ｃ２、４、５−シス）−２−１）−シアノフェニル
−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−
５−イル）ヘキセナミドが無色の固体（２１５岬。

６３％）として得られた。　ｍ、ｐ、　６３〜６６℃；
ＮＭＲ＝１．３５（３Ｈ，ｔ）、１．［）（２Ｈ，ｍ）
、２．２８（４Ｈ，ｓ）、２６０（ＩＨ，ｍ）、３．４
２（２Ｈ，ｑ）。

４．１６（ＩＨ，ｄ）、４．２５（ＩＨ，ｄ）、５．４
０（３Ｈ。

ｍ）、５．７８（ＩＨ，ｓ）、６．９０（ＩＨ，ｍ）、
７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．７０（４Ｈ，ｑ）及び７．
９６（ＩＨ，Ｓ）：ｍｊｅ　　：　４８４　（Ｍ＋）。

出発スルホナミドＣは次のようＫして得られた： （ｉ）　　）ルエｙ（Ｑｄ）中ノ４（Ｚ）−６−（４−
〇−メトキシフェニルー２，２−ジメチル−゛１，３−
ジオΦサンーシスー５−イル）ヘキセノイック酸（６６
８１９）、ｐ−シアノベンズアルデヒ）”　（３００ｅ
ｘｔ　）　及びｐ−トルエンスルホン酸（５ｒｒＩりの
溶液を１０５℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物
を、溶離剤としてジクロロメタン／エタノール９５：５
Ｖ／Ｖを使ってシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ
処ｑＫより精製すると、４　（Ｚ）　−６−（Ｃ２、４
、５−シス］−２−ｐ−シアノフェニルー養−〇−メト
キシフェニルー１．３−ジオキサン−５−イル）ヘキセ
ノイック酸が無色の固体（４７０岬、５７％）として得
られた。ｍ、ｐ−１１０〜１１３℃：ＮＭＲ：１．６５
（ＩＨ，ｍ）、１．９８（ＩＨ，ｍ）、２．２５（４Ｈ
，ｍ）、２４５（ＩＨ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）。

４．１２（ＩＨ，ｄｔ）、４．２２（ＩＨ，ｄｔ）、５
．３０（３Ｈ、ｍ）、５．７８（ＩＨ，ｓ）、６．９０
（２Ｈ，ｍ）、７．２５（Ｉ　Ｈ、ｍ）、７．４２（Ｉ
Ｈ，ｍ）及び７．６９（４Ｈ１Ｓ）。

（ｉｉ）４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３０ｑ）
、エタンスルホナミド（１１６ｑ　）及びＮ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（２１８岬）をジ
クロロメタン（１２１７）中のＤ　（４３２４）の攪拌
溶液に加えた。攪拌を２時間継続し九反応混合物を０℃
に冷却しかつエーテル（３ＯＮ）を加えた。形成し九固
体を濾別した。濾液を蒸発させ、残渣を、溶離剤として
ジクロロメタン／エタノール９７．５：２５ｖ／ｖを使
用してシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精
ｊｌｌｆると、Ｎ−二タンスルホニル−４（Ｚ）　−６
（〔２，４，５−シス）−２−ｐ−シアノフェニル−４
−〇−メトΦジフェニルー１．３−ジオキサン−５−イ
ル）ヘキセナミド（Ｃ）が無色の固体（３８５岬、７３
％）として得られた。

ｍ、ｐ、１５４〜１５６℃；　ＮｖｌＲ：１．３３（３
Ｈ，ｔ）。

１．６５（ＩＨ，ｍ）、２．ｏ２（ＩＨ，ｍ）、２．２
５（＋Ｈ。

゛　ｍ）、２５２（ＩＨ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｑ）
、３．８３（３Ｈ，ｓ）　、４．２（２Ｈ，ｓ）　、　
５．３５（３）１．ｍ）　、　５．７９（ＩＨ，ｓ）、
７．１７（４Ｈ，ｍ）及び７．７０（４Ｈ，ｓ）。

例３ エタンチオール（０，６７ｍｇ）　ヲＤＭＰＵ　　（１
５ｄ）中の水素化す）　１７クム（＋３２　ｔｑ　、油
中の５゜％Ｗ／Ｗ−分散液）の攪拌懸濁液に養℃で１５
分間で、アルゴン雰囲気下に保持して添加した。

３０分後、温度を８５℃に高めかつＮ−メタンスルホニ
ル−４（Ｚ）　−６−（Ｃ２、４、５−シス］−２−ｔ
−ブチルー４−ｏ−メトキシフェニル−１，３−ジオキ
サン−５−イル）ヘキセナミド（６５Ｇ）　ｙａｐ　）
を加えた。混合物を３時間攪拌し、その後１０℃に冷却
しかつ氷／水混合物（６０ｍｇ）中に注入した。水性混
合物を酢酸で酸性にしかつエーテルＣ３ＸＣ５Ｘ３Ｏで
抽出しもこの抽出物を水（２ｘ２０ｍ）及び飽和ブライ
ン（２ｘ２０ｍ）　で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ３）サセカ
ツ蒸発させた。得られた油状物を、溶離剤としてヘキサ
ン／酢酸エチル／酢！！７０！３０：１（容量）を使っ
てフラッシュクロマトグラフィ処理することにより精製
すると、油状物が生成し、これは放置する際に結晶して
Ｎ−メタンスルホニル−４（Ｚ）　−６−（〔２、４、
５−シス〕−２−ｔ−ブチルー４−０−ヒドロキシフェ
ニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセナミド（
３１８ｆｆ　）が生じた。ｍ、ｐ−１４２〜１４３．５
℃；ＮＭＲ：１．０１（［Ｈ，ｓ）、１．６７（ＩＨ，
ｍ）、１．８９（ＩＨ，ｍ）、２．３２（４Ｈ，ｍ）、
２．５９（ＩＨ，ｍ）。

３．２８（３Ｈ，ｓ）　、　３．９０（ＩＨ，ｄｍＪ＝
１１Ｈｇ）　、４．１０（ＩＨ；ｄｄ　Ｊ＝１１．１１
．４．３８（、ＩＨ，ｓ）、５．２２（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝
２Ｈ，）、５．３８（２Ｈ，ｍ）、６．８９（３Ｈ。

ｍ）、７．１８（ＩＨ，ｍ）：ｍ／ｅ　　４２５（Ｍ＋
）。

出発物質は次のようにして得られた： （ｉｉ２．２−ジメチルプロピオンアルデヒド（５ｍ１
）中ノ４（Ｚ）二６−　（４−０−メトキシフェニル−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イ
ル）ヘキセノイック！！（１，８８ｙ　）　ｆ）懸ｆａ
’ｆ＆ヲｐ　−）ルエンスルホン酸（５η）で処理した
。その後、混合物を１８時間攪拌し、その後エーテル（
５０１ｄ）を添加し九混合物を０．５モル−水酸化カリ
ウム（４Ｘ２５ｍ）で抽出した。合した水性抽出物はＰ
Ｈ５の酸性にしく酢酸で〕、その後エーテル（３Ｘ５０
１）で抽出した。合した抽出物を順次水（２ｘ５０ｒＩ
ｕり及び飽和プライン（５０１Ｌｌ）で洗い、その後乾
燥（Ｍｇ５Ｏ４）させかつ蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ
によりヘキサン／酢酸エチル／酢Ｆｌ（８５：１５：１
　ｖ／ｖ）で溶離して精製した。

澄明な油状物が得られ、これを放置すると結晶して、４
　（Ｚ）　−６−（Ｃ２、４、５−シスツー２−ｔ−−
／ｆルー４−０−メトキシフェニル−１，３−ジオキサ
ン−５−イル）ヘキセノイック酸（２２７Ｍ　）が生じ
た。　ｍ、９．７４〜７７℃；ＮＭＲ：０．９８（ＱＨ
，ｓ）、１．５１（ＩＨ，ｍ）、１．８０（ＩＨ，ｍ）
、２．２７（４Ｈ，ｍ）、２４５（ＩＨ，ｍ）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８５（ＩＨ，ｄｍＪ＝ｌＩ
Ｂ、）。

４．０２（ＩＨ，ｄｄＪ＝１１．］＆）、４．３７（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

５．１３（ＩＨ，ｄＪ＝２＆）、５．２７（２Ｈ，ｍ）
、６．８３（］　ＩＨ、ｄｄ　Ｊ−７，１迅）　、　６
．９７　（Ｉ　Ｈ、ｔｄ　Ｊ−７，ＩＨ，）７．２２（
ＩＨ，ｔｄＪ＝７．１．５＆）、７．４５（ＩＨ，ｄｄ
Ｊ−７、１，５ＨＩ）。

叩Ｎ　、　Ｎ／−ジシクロへキシルカルボジイミド（１
，０８Ｆ　）をジクロロメタン（２０１Ｌｔ）中の４　
（Ｚ）　−６−（〔２、４、５−シス、ｌ−２−ｔ−ブ
チル−４−０−メトキシフェニル−１，３−ジオキサン
−５−イル）ヘキセノイック酸（１，８１ｆ）、４−（
ジメチルアミノ）ピリジン（０，６１ｆ）及び）１ｆｉ
７Ｘｋホ７７ミド＜０．＋８９）の溶液に添加した。混
合物を１時間４Ｃで攪拌し、次に周囲温度で１８時間攪
拌した。沈殿し九Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾
別し、かつジクロロメタンで洗った。濾液で洗浄物を０
、１モル−水酸化ナトリウム（５０１７）で抽出した。

塩基性抽出物を酢酸で酸性にしかつエーテル（３Ｘ３０
ｍ／）で抽出した。この抽出物を水（３Ｘ２０ｍ）及び
飽和ブライｙ　（Ｉ　Ｘ２０ｍ１？　）で洗い、乾燥さ
せ（Ｍｇ５Ｏ４）かつ蒸発させた。得られた油状物を、
溶離剤としてヘキサン／酢漂エチル／酢酸７５：２５：
１　（容量）を使って、フラッシュクロマトグラフィ処
理たより精製すると油状物が生じ、これを放置すると結
晶してＮ−メチルスルホニル−４（Ｚ）　−６−（Ｃ２
、４，５−シス）−２−ｔ−ブチル−養−〇−メトキシ
フェニルー１，３−ジオキサン−５−イル）へΦセナミ
ド（１，８３Ｆ）が生じた＋　ｍ’ｐ’１４６〜１４８
℃：　ＮＭＲ：　１．０１　（９Ｈ、ｓ）　、　１．４
Ｇ；１（ＩＨ，ｍ）、１．８７（ＩＨ，ｍ）、２４０（
５Ｈ，ｍ）。

３．２７（３Ｈ，Ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．９
０（ＩＨ。

ｄｍ　Ｊ＝１］Ｈ，）　、　４．０５（ＩＨ、ｄｄ　Ｊ
＝］１．ＩＨｓ）　。

４．３９（ＩＨ，ｓ）、５．１８（ＩＨ，ｄ　Ｊ−２Ｈ
，）、５．３５（２Ｈ，ｍ）、６．８６（ＩＨ，ｄｄ　
Ｊ＝７．ＩＨ，）、６．９８（ＩＨ，ｄｔ　Ｊ＝７．１
＆）、７．２６（ＩＨ，ｄｔ　Ｊ＝７゜１．５Ｈ，）　
、　７．４５　（１、）−１、ｄｄ　Ｊ　＝７．１．５
Ｈｓ）　、　ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋）。

飼養 本発明による組成物の投与形を次のカプセル化合物＊ｌ
Ｏ ラクトース（：ｌ−ロツパ薬局方）　　　　　　５８８
．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１
．５カプセルは硬質ゼラチンであると有利でありかつ常
法で充填する。化合物　は前記のような工式の化合物又
はその塩、例えば例１，２又は３の化合物あるいは製薬
的に認容性のその塩である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はトリフルオロメチル、分枝状のＣ＿３＿
   〜＿５−アルキルであるか又はハロゲノ、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選択される置換基を有していてもよいフェニルで
   あり、かつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、ベンジ
   ル又はフェニルであり、後者の２つはハロゲノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される置
   換基を有していてもよく、かつジオキサン環の４位及び
   ５位の置換基並びに置換基Ｒ＾１はシス型配置を有する
   〕のスルホナミド誘導体又は製薬的に認容性のその塩。 ２、Ｒ＾１がトリフルオルメチル、イソプロピル、イソ
   ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであるか又はフ
   ルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
   ロメチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基
   を有していてもよいフェニルであり、かつＲ＾２がメチ
   ル、エチル、プロピル、ベンジル又はフェニルであり、
   その際後者の２つはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル
   、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、
   シアノ及びニトロから選択される置換基を有していても
   よい特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がイソプロピル、ｔ−ブチル又はトリフルオ
   ロメチルであるか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、シア
   ノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択
   される置換基を有していてもよいフェニルである特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロ
   メチル、２−クロロフェニル、２−シアノフェニル、３
   −（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニ
   ル、４−シアノフェニル又は４−ニトロフェニルである
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ５、Ｒ＾２がメチル又はエチルである特許請求の範囲第
   １項から第４項までのいずれか１項記載の化合物。 ６、エタンスルホニル−４（Ｚ）−６−（〔２，４，５
   −シス〕−２−ｏ−クロロフェニル−４−ｏ−ヒドロキ
   シフェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン
   アミド、Ｎ−エタンスルホニル−４（Ｚ）−６−（〔２
   ，４，５−シス〕−２−ｐ−シアノフェニル−４−ｏ−
   ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）
   ヘキセンアミド、Ｎ−メタンスルホニル−４（Ｚ）−６
   −（〔２，４，５−シス〕−２−ｔ−ブチル−４−ｏ−
   ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）
   ヘキセンアミド又は製薬的に認容性のその塩である特許
   請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項記載の
   化合物。 ７、生理的に認容性のカチオンを形成するアルカリ金属
   塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩及びアンモニ
   ウム塩、有機アミンとの塩及び第四塩基との塩から選択
   される特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
   １項記載の化合物。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はトリフルオロメチル、分枝状のＣ＿３＿
   〜＿５−アルキルであるか又はハロゲノ、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選択される置換基を有していてもよいフェニルで
   あり、かつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、ベンジ
   ル又はフェニルであり、後者の２つはハロゲノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される置
   換基を有していてもよく、かつジオキサン環の４位及び
   ５位の置換基並びに置換基Ｒ＾１はシス型配置を有する
   〕のスルホナミド誘導体又は製薬的に認容性のその塩を
   製造する方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＾１は前記のものを表わす〕のアルデヒドを式
   ： Ｒ′＿３Ｐ＝ＣＨ・（ＣＨ＿２）＿２・ＣＯ・Ｎ＾−・
   ＳＯ＿２Ｒ＾２Ｍ＾＋〔式中Ｒ＾２は前記のものを表わ
   し、Ｒ′はＣ＿１＿〜＿６−アルキル又はアリールであ
   りかつＭ＾＋は好適なカチオンである〕のウイッチヒ試
   薬と反応させ、 I 式の化合物の光学活性形が必要であ
   る場合には、光学活性形の好適な出発物質を使つて前記
   方法を実施するかあるいは前記方法の後にラセミ形を好
   適な光学活性塩基を使つて分割し、かつ製薬的に認容性
   の塩を必要とする場合には I 式の遊離酸の形の化合物
   を生理的に認容性のカチオンを供給する好適な塩素と反
   応させることを特徴とするスルホナミド誘導体の製法。 ９、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はトリフルオロメチル、分枝状のＣ＿３＿
   〜＿５−アルキルであるか又はハロゲノ、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選択される置換基を有していてもよいフェニルで
   あり、かつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、ベンジ
   ル又はフェニルであり、後者の２つはハロゲノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される置
   換基を有していてもよく、かつジオキサン環の４位及び
   ５位の置換基並びに置換基Ｒ＾１はシス型配置を有する
   〕のスルホナミド誘導体又は製薬的に認容性のその塩を
   製造する方法において、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は前記のものを表わしかつＲ″
   は好適な保護基である〕のフェノール誘導体を脱保護し
   、 I 式の化合物の光学活性形が必要である場合には、
   光学活性形の好適な出発物質を使つて前記方法を実施す
   るか、あるいは前記方法の後にラセミ形を好適な光学活
   性塩基を使つて分割し、かつ製薬的に認容性の塩を必要
   とする場合には I 式の遊離酸の形の化合物を生理的に
   認容性のカチオンを供給する好適な塩基と反応させるこ
   とを特徴とするスルホナミドの製法。 １０、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はトリフルオロメチル、分枝状のＣ＿３＿
   〜＿５−アルキルであるか又はハロゲノ、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選択される置換基を有していてもよいフェニルで
   あり、かつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、ベンジ
   ル又はフェニルであり、後者の２つはハロゲノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される置
   換基を有していてもよく、かつジオキサン環の４位及び
   ５位の置換基並びに置換基Ｒ＾１はシス型配置を有する
   〕のスルホナミド誘導体又は製薬的に認容性のその塩を
   製造する方法において、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒ＾２は前記のものを表わし、Ｑ＾１及びＱ＾２
   の一方は水素でありかつ他方は水素又は式： −ＣＲａＲｂ・ＯＨ（式中Ｒａ及びＲｂは同じか又は異
   なつているＣ＿１＿〜＿４−アルキル基である）の基で
   ある〕のエリトロ−ジオール誘導体を式： Ｒ＾１・ＣＯ・Ｈ（式中Ｒ＾１は前記のものを表わす〕
   のアルデヒドもしくはそのアセタール、ヘミアセタール
   又はヒドレートと反応させ、 I 式の化合物の光学活性
   形が必要である場合には、光学活性形の好適な出発物質
   を使つて前記方法を実施するか、あるいは前記方法の後
   にラセミ形を好適な光学活性塩基を使つて分割し、かつ
   製薬的に認容性の塩を必要とする場合には I 式の遊離
   酸の形の化合物を生理的に認容性のカチオンを供給する
   好適な塩基と反応させることを特徴とするスルホナミド
   の製法。 １１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はトリフルオロメチル、分枝状のＣ＿３＿
   〜＿５−アルキルであるか又はハロゲノ、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選択される置換基を有していてもよいフェニルで
   あり、かつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、ベンジ
   ル又はフェニルであり、後者の２つはハロゲノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される置
   換基を有していてもよく、かつジオキサン環の４位及び
   ５位の置換基並びに置換基Ｒ＾１はシス型配置を有する
   〕のスルホナミド誘導体又は製薬的に認容性のその塩を
   製造する方法において、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒ＾２は前記のものを表わし、かつＲａ及びＲｂ
   の一方は水素、メチル又はエチルでありかつ他方はメチ
   ル又はエチルである〕の化合物を式：Ｒ＾１・Ｃ＿Ｏ・
   Ｈ〔式中Ｒ＾１は前記のものを表わす〕のアルデヒドも
   しくはそのアセタール、ヘミアセタール又はヒドレート
   と、酸触媒の存在において反応させ、 I 式の化合物の
   光学活性形が必要である場合には、光学活性形の好適な
   出発物質を使つて前記方法を実施するか、あるいは前記
   方法の後にラセミ形を好適な光学性塩基を使つて分割し
   、かつ製薬的に認容性の塩を必要とする場合には I 式
   の遊離酸の形の化合物を生理的に認容性のカチオンを供
   給する好適な塩基と反応させることを特徴とするスルホ
   ナミドの製法。 １２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はトリフルオロメチル、分枝状のＣ＿３＿
   〜＿５−アルキルであるか又はハロゲノ、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選択される置換基を有していてもよいフェニルで
   あり、かつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、ベンジ
   ル又はフェニルであり、後者の２つはハロゲノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される置
   換基を有していていてもよく、かつジオキサン環の４位
   及び５位の置換基並びに置換基Ｒ＾１はシス型配置を有
   する〕のスルホナミド誘導体又は製薬的に認容性のその
   塩を製薬的に認容性の稀釈剤又は賦形剤と一緒に含有し
   て成るトロンボキサンＡ＿２の作用１つ以上に対して拮
   抗作用をするトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 １３、付加的な活性成分としてトロンボキサンＡ＿２シ
   ンテターゼの阻害剤を含有する特許請求の範囲第１２項
   記載の拮抗剤。 １４、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１はトリフルオロメチル、分枝状のＣ＿３＿
   〜＿５−アルキルであるか又はハロゲノ、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選択される置換基を有していてもよいフェニルで
   あり、かつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、ベンジ
   ル又はフェニルであり、後者の２つはハロゲノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される置
   換基を有していてもよく、Ｒ″はＣ＿１＿〜＿６−アル
   キル、アシル、アリル、テトラヒドロピラン−２−イル
   又はトリメチルシリルであり、かつジオキサン環の４位
   及び５位の置換基並びに置換基Ｒ＾１はシス型配置を有
   する〕の化合物又はその塩。