FI79327B - Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79327B FI79327B FI852806A FI852806A FI79327B FI 79327 B FI79327 B FI 79327B FI 852806 A FI852806 A FI 852806A FI 852806 A FI852806 A FI 852806A FI 79327 B FI79327 B FI 79327B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- prepared
- process according
- propylidenediphosphonate
- doublet
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- IVFGIXMLURJXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonopropylphosphonic acid Chemical compound CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IVFGIXMLURJXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 abstract description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical group OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical class BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 20
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 10
- VPWICVVYUCSKCN-UHFFFAOYSA-N sodium;dibutyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCOP([O-])OCCCC VPWICVVYUCSKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 9
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 8
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- BYMVZHORNHZYPQ-UHFFFAOYSA-N sodium;diethyl phosphite Chemical compound [Na+].CCOP([O-])OCC BYMVZHORNHZYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-2-(bromomethyl)propyl]benzene Chemical compound BrCC(CBr)CC1=CC=CC=C1 XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 6
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=CC=C1 LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNIIUXFQQGXURY-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCCC1=CC=CC=C1 PNIIUXFQQGXURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 4
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 4
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- WFNOFYSRQYQOOP-UHFFFAOYSA-N dichloro(pentoxy)phosphane Chemical compound CCCCCOP(Cl)Cl WFNOFYSRQYQOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- QRNSGEFSAXCAKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ylbenzene Chemical compound BrCC(CBr)C1=CC=CC=C1 QRNSGEFSAXCAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYVTIZXOVFVMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCOC1=CC=CC=C1 DLYVTIZXOVFVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNUXDWWNKONUFB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1=CC=CC=C1 YNUXDWWNKONUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWKIDXCJMQCMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-pyridin-3-ylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1=CC=CN=C1 JJWKIDXCJMQCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSNAAFXRYTFD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(CBr)OCC1C1=CC=CC=C1 IPCSNAAFXRYTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSMBUUGOVWEWQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CO)CO)=CC=CC2=C1 LSMBUUGOVWEWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)C1=CC=CC=C1 BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBQMHBGFMLHHLE-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid 8-(diethylamino)octyl ester Chemical compound CCN(CC)CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IBQMHBGFMLHHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- JGOLCLVOGLCAOL-UHFFFAOYSA-N [2-benzyl-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(CC=1C=CC=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JGOLCLVOGLCAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBMDDQRDDABNC-UHFFFAOYSA-N [4-dibutoxyphosphoryl-3-(dibutoxyphosphorylmethyl)butoxy]benzene Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)CC(CP(=O)(OCCCC)OCCCC)CCOC1=CC=CC=C1 QTBMDDQRDDABNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVXOPEOQUQWRHQ-UHFFFAOYSA-N dibutyl phosphite Chemical compound CCCCOP([O-])OCCCC BVXOPEOQUQWRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGCMFIJSDJQPY-UHFFFAOYSA-N diethyl pentyl phosphite Chemical compound CCCCCOP(OCC)OCC QYGCMFIJSDJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RPGVZMYCFBQJMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl pentyl hydrogen phosphite Chemical compound CCCCCOP(O)OCC RPGVZMYCFBQJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N fostedil Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CZFIJMPIIQHVJD-UHFFFAOYSA-N (2,2,8-trimethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound C1OC(C)(C)OC2=C1C(CO)=CN=C2C CZFIJMPIIQHVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTDZQJKGXXOPG-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diethoxyphosphoryl)propan-2-ylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(C)(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 OOTDZQJKGXXOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)CBr UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQJJGQRJQSYQN-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diethoxyphosphoryl)propane Chemical class CCOP(=O)(OCC)CCCP(=O)(OCC)OCC LJQJJGQRJQSYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIJRFWSOXLGSP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(bromomethyl)phenyl]methyl]-4-phenylpiperazine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(CBr)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 BUIJRFWSOXLGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRTWORCVBKEMJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 XNRTWORCVBKEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYGGKKQENUPGN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1CCCCC1 JCYGGKKQENUPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNFFKHAIFHBSC-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1OC(CC(CO)CO)OCC1C1=CC=CC=C1 ZPNFFKHAIFHBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJIUPDIWDOBPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1(C)OCCO1 DEJIUPDIWDOBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNOIBDZTAYTON-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(CC(CO)CO)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JRNOIBDZTAYTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;3-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(O)C(C)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMAZKNPBZDWDH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)pyridine Chemical compound ClCCCC1=CC=CN=C1 QRMAZKNPBZDWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJASOMUREAGACI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCC1=CC=CN=C1 YJASOMUREAGACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEISABAAOUXQNG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylcyclohexane Chemical compound ClCCCC1CCCCC1 QEISABAAOUXQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGFPNSCHBNONK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 FIGFPNSCHBNONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESFJGOJKXWHCB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 VESFJGOJKXWHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KJDXLXSXIVFIIB-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OC(CC)OP(O1)=O Chemical class P1(=O)OC(CC)OP(O1)=O KJDXLXSXIVFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 229910004852 P—O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- RGTPITDBYZEJQR-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 RGTPITDBYZEJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOGTEHGGVMURF-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CC1OCC(CO1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CC1OCC(CO1)C1=CC=CC=C1 YEOGTEHGGVMURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWIMDLFNZCBFM-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]-4-phenoxybutyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCOC1=CC=CC=C1 KTWIMDLFNZCBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTWPMQGCIZLTOW-UHFFFAOYSA-N [3-diethoxyphosphoryl-2-(diethoxyphosphorylmethyl)propyl]benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(CP(=O)(OCC)OCC)CC1=CC=CC=C1 MTWPMQGCIZLTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJBSOCKVWFKRW-UHFFFAOYSA-N [3-dimethoxyphosphoryl-2-(dimethoxyphosphorylmethyl)propyl]benzene Chemical compound COP(=O)(OC)CC(CP(=O)(OC)OC)CC1=CC=CC=C1 PMJBSOCKVWFKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002181 anti-sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BQUSNYYTAGCIAX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenoxyethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCOC1=CC=CC=C1 BQUSNYYTAGCIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-phenylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFUSKHPBJXJFRA-UHFFFAOYSA-N dihexyl hydrogen phosphite Chemical compound CCCCCCOP(O)OCCCCCC XFUSKHPBJXJFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGJHACFZFDVYIL-UHFFFAOYSA-N dipentyl hydrogen phosphite Chemical compound CCCCCOP(O)OCCCCC MGJHACFZFDVYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical class [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229950006562 fostedil Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VNSKKJUKPXLUEY-UHFFFAOYSA-N sodium;dihexyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCCOP([O-])OCCCCCC VNSKKJUKPXLUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBONZCXKRQIIC-UHFFFAOYSA-N sodium;dipentyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCOP([O-])OCCCCC ZIBONZCXKRQIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKUWDYQPVIKLB-UHFFFAOYSA-N sodium;dipropan-2-yl phosphite Chemical compound [Na+].CC(C)OP([O-])OC(C)C MTKUWDYQPVIKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXQDNMKQZKAFU-UHFFFAOYSA-N sodium;ethyl pentyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCOP([O-])OCC XTXQDNMKQZKAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007811 spectroscopic assay Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 79327
Menetelmä 2-substituoitujen 1,3-propylideenidifosfonaatti-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö kohdistuu uuteen yhdisteryhmään, 1,3-propylideenidifos-fonaattijohdannaisiin, jotka on substituoitu 2-asemassa, sekä menetelmään näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Keksintö kohdistuu myös näitä yhdisteitä sisältäviin seoksiin sydänverisuoni-tautien, kuten sydänkouristuksen, sydämen rytmihäiriöiden ja korkean verenpaineen hoitoon.
JP-patentissa 8 098 193 selostetaan useiden (pyridyylimetyyli)- 1,1-metyleenidifosfonaattiyhdisteiden valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia herbisidejä.
GB-patentissa 2 079 285 selostetaan useiden fenyylialkyyli-1,1-metyleenidifosfonaattien valmistusta ja niiden käyttöä valtimon haurauskovetustaudin vastaisina aineina.
Molemmissa edellisissä julkaisuissa selostetut yhdisteet ovat . kaksoisdifosfonaattijohdannaisia, so. tuotteita joissa molemmat fosfonaattiryhmät ovat sitoutuneet samaan hiileen. Näitä yhdisteitä valmistetaan seuraavan reaktion mukaisesti: A-X + CH2(P03R2)2 -> A-CH(P03R2)2 A = pyridyylimetyyli (JP-patentti 8 098 193) tai fenyylialkyyli (GB-patentti 2 079 285)
Yllä oleva menetelmä 1,1-metyleenidifosfonaattien valmistamiseksi eroaa selvästi esillä olevan keksinnön uudesta prosessista (katso synteesikaaviota sivulla 9) 1,3-propylideenifosfonaat-tien syntetisoimiseksi.
DE-patentissa 2 535 685 selostetaan menetelmää useiden tunnettujen 1,3-propylideenidifosfonaattien ja 2-metyyli-l,3-propyli-deenidifosfonaattien syntetisoimiseksi saattamalla allyyli^ ja vastaavasti metallyylifosfonaatti reagoimaan dialkyylifosfiitin kanssa radikaali-initiaattorin läsnäollessa.
2 79327 CH2=C(A)-CH2-P03R2 + HP<0X0R>2-> R203P-CH2-CH<A)-CH2P03R3 A = H ja Me Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia korroosion estoaineita ja eekveetrointiaineita. Tämän menetelmän käyttöä rajoittaa kuitenkin lähtöaineiden: a 1lyylifosfonaattijohdannaisien huono saatavuus. On myös huomattava, että DE-patentissa selostetut yhdisteet ovat tunnettuja tuotteita: tetraetyyli-1,3-propyli-deenidifosfonaattien synteesiä on aikaisemmin selostettu julkaisussa Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII, 1, s. 43Θ, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
Yllä olevan alan kirjallisuusselvitys osoittaa, että esillä olevan keksinnön mukaiset 2-substituoidut-l,3-propylideenidi-fosfonaattijohdannaiset <I) muodostavat uuden yhdisteryhmän, lukuunottamatta sarjan kahta ensimmäistä jäsentä <A= H ja Me).
On havaittu, että tällä yhdisteryhmällä on merkittävä ja odottamaton vaikutus lihasaktiviteettiin vaikuttaessaan kalsiumia säätävänä aineena. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita verisuoni-lääkkeitä ja siksi niillä on terapeuttista käyttöä hoidettaessa erilaisia sydänverieuonitauteja, kuten sydänkourletusta ja korkeaa verenpainetta.
Esillä oleva keksintö kohdistuu yhdisteisiin, joilla on kaava < I) 1 2 ^,CH2-P<0) (OR XOR ) A-CH <I> \ 1 2 CH2-P<0)(0R XOR ) 12 jossa R ja R , jotka ovat identtisiä tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, natriumia, kaliumia, magnesiumia tai ammo-niumia, alkyyliryhmiä, joissa on 1-Θ hiiliatomia, alkenyyli-tai alkynyyliryhmiä, joissa on 2-8 hiiliatomia, sykloheksyy-liä, sykloheksyyli-metyyliä tai 0Η20Η2ΝΜθ2:a, ja A on jokin eeuraavista ryhmistä: 3 79327
CbH2b+1 · £V<«v.- · ä?-'0*·- . <P3n~‘CHj)"- CHr.·" 2 ^0j^^',CMA-(<Q>)i]<-‘c,yt- (CH3(c’V™)2N-<cVr0O-<:",·
X
Y-jjjJ-»·.-««Hi.- · y^K>'0,»-1CH^- 4 79327
Joissa b on kokonaisluku 3-16, m on nolla tai 1, n on kokonaisluku nolla - 8, k on kokonaisluku nolla - 4, t on kokonaisluku 1-4, X, Y ja Z ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat atomia tai ryhmää H, F, Cl, Br, I, CFg, CHF2, N02, CN, CH3, C2H5, CH2=CH-CH2# normaali-CgH7, iso-CgH^, normaali--C4Hg, iso-C4Hg, tertio-C4Hg, OH, CH2OH, -0-CH2-0-, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4Hq, SCH3, HH2, ΝΜθ2, HBt2, < CH2 > * <CH2>t-NEt2, jossa t tarkoittaa samaa kuin yllä.
Keksintö kohdistuu myös menetelmään kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi, jossa fosfonointiaineita <trialkyylifosfiit- 1 2 ti tai dialkyy1ifosfiitti, jolla on kaava P<OR ><0R ) ja 1 2 HP(OR )(0R > saatetaan reagoimaan 2-substituoitujen-1,3-di-bromipropaanien kanssa (yhdiste V, Z = Br) tai 2-substituoitu-jen-1,3-propaanidiolien ditosylaatin kanssa (V, Z = OTs).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisiin seoksiin, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) yhdistettä sellaisten sairauksien hoitamiseksi, jossa kalsiumin säätöaktiviteeteissa on häiriöitä, nimittäin sydänsairaudet, sydänkouristus, sydämen rytmihäiriö ja korkea verenpaine.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty patenttivaatimuksessa 1 .
Tässä yhteydessä on ymmärrettävä, että kaikkia yllä olevan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä nimitetään tässä yleisesti 1,3~ difosfonaateiksi. Toisin sanoen sen happoja, suoloja, esterei-tä ja seoksia kutsutaan tässä yleisesti 1,3-difosfonaateiksi.
1 2
Kaavan (I) 1,3-difosfonaattiyhdisteitä, joissa R , R ja A tarkoittavat samaa kuin yllä, voidaan valmistaa sivulla 9 esitetyn yleisen reaktiokaavion mukaisesti.
5 79327
Subetituoituja malonaatteja (III) saadaan saattamalla sopivia halogenideja (II) reagoimaan dietyy1imalonaatin kanssa emäksen läsnäollessa. Pelkistämällä 1itiumaluminiumhydridi1lä saadaan 2-substituoituja 1,3-propaanidioleja (IV), jotka muunnetaan vastaaviksi 1,3-dibromipropaaneikei (V, Z = Br) tai 1,3-pro-paanidiolien ditosylaateiksi (V, Z = OTs) standardimenetelmillä.
Viimeisessä vaiheessa 2-substituoituja-1,3-propy1ideenidifos- 6 79327 fonaatteja (I) valmistetaan jommalla kummalla yllä selostetulla yleisemenetelmällä.
Ensimmäisessä menetelmässä kuumennetaan 2-substituoitu-l,3- dibromipropaani (V, Z = Br) trialkyylifosfiittiylimäärällä lämpötilassa, joka on 110-200°C. Tässä lämpötilassa muodostu- 2 nut alkyylibromidi R -Br poistetaan tislaamalla, jolloin jäljelle jää 1,3-difosfonaatti (I), joka puhdistetaan tislaamalla.
A-CH- (CH2Br) 2 + 2P (OR1) (OR2) 2 -> A-CH- (CH^PC^rV) 2 + 2R2Br (V) (I)
Toisessa menetelmässä valmistetaan 1,3-difosfonaatteja (I) käsittelemällä 1,3-dibromideja (V, Z = Br) tai 1,3-ditolylaat-teja (V, Z = OTs) dialkyylifosfiitilla emäksisissä olosuhteissa. Koemenettelyssä dialkyylifosfiitti saatetaan ensin reagoimaan alkaliemäksen, esimerkiksi natriumhydridin kanssa tetra-hydrofuraanissa. Liuosta, jossa on yhdistettä V (Z = Br tai OTs) liuotettuna 1,4-dioksaaniin lisätään sen jälkeen nat-riumdialkyylifosfiitin valmistettuun liuokseen ja saatu seos kuumennetaan refluksoiden.
A-CH-(CH2Z)2 + 2NaP03R1R2 -> A-CH-(CH2P03R1R2)2 + 2NaZ
(V) (I) Z = Br tai OTs
Toisen menetelmän etuna on, että muodostunut natriumbromidi tai natriumtosylaatti asteittain saostuu jättäen liuokseen 1,3-difosfonaatin, joka helposti puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa.
Edellä mainitut koeolosuhteet: natriumhydridi ja l:l-seos tetrahydrofuraania ja dioksaania, ovat edustavia esimerkkejä toisesta fosfonaattimenetelmästä. Muita sopivia olosuhteita ovat natrium- tai kaliummetallin käytt emäksenä ja laimennus-aineena vedettömiä aproottosia liuottimia, esimerkiksi hiilivetyjä kuten heksaaneja, heptaaneja, bentseeniä tai tolueenia tai eettereitä kuten dimetoksietaania. Näitä liuottimia voidaan käyttää puhtaina (dimetoksietaani, tolueeni) tai seoksena 7 79327 (heptaani/tetrahydrofuraani, tolueeni/dioksaani). Fosfonointi-reaktio suoritetaan yleensä sopivasti puhtaan liuottimen tai liuotinseoksen refluksointilämpötilassa.
Yllä selostetuissa menetelmissä käytetyt lukuisat trialkyyli- 1 2 fosfiitit ja dialkyylifosfiitit (R =R ) ovat joko kaupallisesti saatavana tai helposti valmistettavissa tavanomaisilla synteettisillä menetelmillä (H. McCombie et ai., J. Chem.
Soc., 1945, 380). SekatrialkyylifosfUtteja ja sekadialkyyli- 1 2 fosfiitteja (R ^R ) valmistetaan PCl^rn ja vastaavien alkoholien välisillä asteittaisilla reaktioilla Houben Weyl'n mukaan, Methoden der organischen Chemie XII, 2, s. 26 ja 62, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
Tetra-alkyyli-l,3-difosfonaatteja voidaan osittain hydrolysoida alkaliliuoksella tai natriumjodidilla asetonissa, jolloin saadaan kaavan (I) bis-(alkyyli, vety)-1,3-difosfonaatteja (R*· = alkyyli, R^ = H).
Kaavan (I) sekatetra-alkyyli,1,3-difosfonaatteja, sen lisäksi että ne valmistetaan standardimenetelmällä: sekadialkyylifos-fiitteja/emäs tai sekatrialkyylifosfiitteja, voidaan myös syntetisoida esteröimällä bis-(alkyyli, vety)-1,3-difosfonaat-teja diatsoalkaanien tai trialkyyliortoformiaatin kanssa, jossa on sopivia alkyyliryhmiä.
Funktionaaliset ryhmät, jotka voivat osoittautua pysymättö-miksi yleisemenetelmän reaktio-olosuhteissa, voidaan pitää koskemattomina synteesisekvenssin pienillä muutoksilla. Sellaisia ryhmiä kuin CN tai NC>2 lisätään fosfonointimenettelyn jälkeen: esim. CN saattamalla vastaava bromifenyylijohdannainen reagoimaan kupari(I)syanidin kanssa dimetyyliformamidis-sa, NOj nitraamalla fenyylirengas käyttäen standardimenetelmiä (katso esimerkki 20). Muita funktionaalisia ryhmiä, kuten OH, CH2OH suojataan substituoituina metyyliestereinä kuten metoksimetyylieetterinä (MOM-eetteri), 2-metoksietoksimetyyli-eetterinä (MEM-eetteri), bentsyylieetterinä tai ketaalina, kuten isopropylideeniketaalina. Fosfonointivaiheen jälkeen 8 79327 nämä suojaryhmät poistetaan lievästi pilkkoavissa olosuhteissa kuten laimeissa vesiliuoksissa MOM-, MEM-eettereillä tai iso-propylideeniketoneilla ja katalyyttisella hydrauksella Pd’llä bentsyylieettereille. Esimerkki 21 kuvaa OH- ja CH2OH-ryhmän samanaikaista suojausta.
On selvää, että kaavan (IV) 2-substituoitu 1,3-propaanidioli voidaan muuntaa ω-bromialkyylisyklisiksi asetaaleiksi seuraamalla julkaisussa Journal of Pharmaceutical Sciences 60, s.
1250 (1971) selostettuja menetelmiä ja siinä esitettyjä viite-julkaisuja.
0 \ - O - CH = CH2/Br2,CCl4 _/^^T^CH2"Br ch3-->
^CH2 - OH A-CH
Νχ·0Η2 - OH °\ 'C - CH = CH_/HBr (IV) ' * H ^-^O^pcH2-CH2-Br Näitä ω-bromisyklisiä asetaaleja voidaan käyttää lähtöaineina 2-(syklisten asetaali)-1,3-propylideneidifosfonaattien synteesissä seuraamalla tässä selostettua yleistä synteesikaaviota. Esimerkit 23 ja 24 kuvaavat tällaisten johdannaisten valmistusta.
Kaavan (I) 1,3-propylideenifosfonaattiyhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat H, CH3 tai CH2CH2-NMe2, syntetisoidaan alla selostettujen lisävaiheiden mukaisesti.
1 2 1,3-difosfonihappoja (J, R = R = H) valmistetaan hydrolysoi- 1 2 maila tetraetyyli-1,3-difosfaatteja (J, R = R = C2H3) kloo-ivedyllä tai bromitrimetyylisilaanilla ja vedellä.
2 2
Tetrametyyli-l,3-difosfonaatteja (J, R = R = CH^) saadaan saattamalla 1,3-difosfonihappoja reagoimaan trimetyyliorto-formiaatin kanssa.
9 79327
Tetraetyyli-1,3-difosfonaattien reaktio bromitrimetyylisilaa-nin kanssa ja sen jälkeinen käsittely fosforipentakloridilla antaa 1,3-difosfonyylitetrakloridia. Nämä yhdisteet saatetaan sen jälkeen reagoimaan 2-(dimetyyliamino)etanolin kanssa, jolloin saadaan tetrakis-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1,3-difos-fonaatteja (J, R1 = R2 = CH2CH2NMe2)·
Menetelmää 2-substituoitujen 1,3-propyleenidifosfonaattien (I) valmistamiseksi kuvataan alla lähemmin viitaten esimerkkehin 1-24.
10 79327 “ 2 2
JZ ^ ^ N
5 5 *"n "“{Μ 2 2 > Il 2 2" 5· z~
Q. QL X X
NN
-r x X ^ X ®o S* o O υ-ό-ϋ 2 Σ Ö o NN I 2 2 o o xx> ' xx xx o^x o c h 00 00 g rs: r r 1 ^ ««£ > > =w < ^5 ~ t ^ oxo 1 rj 0 usS/u x fÖ W O ^
O O O I I
W "CO X ^ ,1 -P < < Π3 Ή UI -H f0 >i Ό 4-1 4-> —s ^ CO NN ~ •H c CC A o ^
* OO -Γ3 X
Ή w* <U (> S ~~ ^ Σ > a c cc o x 00 o 2
s s s ! ! = I
(tf o O Ä 0- CL
·* ϋ x O = 'n ’n
« w OXO
£ < \ δ o c ' X X o o
H < 2 2 o O
o. o. a. o.
i 1 rn 'n N CM N
W x X X x :2 o x u o x o e >-o^u ^ to a) P N , ,
:rd «* .-» I I
P N *r ® % g
2 x k I
^ T j dj UJ X O O \ m n n o ϋ .Puc4\ enf XX wCL rö-i\ 5/ 8^8 2 - t;A Sr 'ö' 5 s „ .i%\ * o δ \ ^1 v ^ n N e „
1 > n x O 3 X
< = -CC
w I > < w 11 79327 2-substituoidut 1,3-propylideenidifosfonaatit (I) ovat yleensä korkeassa lämpötilassa kiehuvia öljyjä, jotka puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Nämä tislaukset suoritetaan sopivasti ja tehokkaasti palloputkitislauslaitteessa, jota tavallisesti kustutaan nimellä "Kugelrohr". A.W. Schrecker on selostanut tällaista laitetta julkaisussa Analytical Chemistry 29, s. 113-114 (1957) "Bulb Tube Assembly for Vacuum Distilli-tion".
Laite muodostuu olennaisesti läpinäkyvästä lasiuunista ja useasta yhteenkootusta lasihiepallosesta, joita pyöritetään vakionopeudella. Tislattava yhdiste pannaan palloon uunin uloimmassa päässä ja tyhjö imetään koko järjestelmään. Uunin lämpötilaa nostetaan hitaasti arvoon, joka on hieman korkeampi (5-10°C) kuin yhdisteen kiehumispiste. Koska tisleen höyryt kulkevat ainoastaan hyvin lyhyen matkan ennen lauhtumista seu-raavassa pallossa, voidaan tislaus suoritaa kaikkein alhaisim-massa mahdollisessa lämpötilassa, siten että lämpöhajoaminen jää mahdollisimman pieneksi.
Taulukossa I luetellut kiehiimispistearvot ovat kullekin pallo-putki tislaukselle merkityt uunilämpötilat.
Kaavan (I) yhdisteiden rakenteet määritettiin synteesillä, alkuaineanalyysissä ja infrapuna-IR, massa (MS) ja ydinmagneet-tisella resonanssi-(NMR) spektroskooppisilla määrityksillä. Yhdisteiden puhtaus verifioitiin piigeeliohutkerroskromato-grafialla (yleiset eluointiolosuhteet: CHCl^/CH^OH-seos välillä 95/5 - 80/20 (tilavuus/tilavuus)) ja kaasunestekromato-grafialla (3 %;nen Silarkolonni, 150 cm x 3 mm sisähalkaisija, yleiset kromatografointiolosuhteet: 120° (2 min viive), 4°/min kunnes 200-300°C:sta (30 min viive).
Kaavan (I) yhdisteet osoittavat IR-absorptionauhoja, jotka johtuvat fosfonaattifunktionaalisista ryhmistä: 1240 cm ^ (P=0) ja 1070-990 cm ^ (P-O-C). 2-substituoitujen-l,3-pro-pylideenidifosfonaattien (I) NMR-spektrit osoittavat myös luonteenomaisen toistuvuuden: 12 75327
Ha C.......PO,R-, /cv
A - C - HC
\c_ \T~i’°3R2
Ha V
Kaksoismetyleeniprotonit Ha ha H° ovat diastereotooppisia ytimiä ja absorboivat kahdessa erilaisessa kemiallisessa kerroksessa: 6 = 2,3 - 2,0 ja 6 = 2,10 - 1,8. Alempi kenttäabsorptio on dubletin dubletin dubletti (dxdxd) kolmella kytkentävakiolla: J„a „c = 7 Hz, JtIa tJtb (kaksoikytkentä) = 16 Hz, ja rl ~ rl n " rl J„a = 19-20 Hz. Korkeammassa kenttäabsorptiossa samanlai- rl — r nen multipletti (dxdxd) on edelleen toisen fosforiatomin pitkälle ulottuvien kytkentöjen edelleen halkaisema. Metiiniproto-ni Hc absorboi leveänä multiplettina lähelle arvoa δ = 2,5.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin viitaten oheisiin esimerkkeihin 1-24, jotka kohdistuvat kaavan (I)edustavien yhdisteiden valmistukseen.
Esimerkki 1
Tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti /=\ ^CH2-P(0)()C2H5)2
7 ^-CH2-CH
^ ' ^CH2-P(0) (OC2H5) 2
Liuosta, jossa oli dietyylibentsyylimalonaattia (107 g, 0,43 moolia) 300 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä lisättiin typpiat-mosfäärissä suspensioon, jossa oli 24,5 g (0,65 moolia) litium-aluminiumhydridiä (LiAlH^) 220 ml:ssa kuivaa eetteriä lievän refluksoinnin ylläpitämiseksi. Reaktioseosta refluksoitiin vielä 2 h lisäyksen päätyttyä. Ylimäärä LiAlH^ tuhottiin lisäämällä 50 ml etyyliasetaattia, jota seurasi 50 ml vettä ja lopuksi 600 ml 25 %:sta rikkihappoa. Eetterifaasi uutettiin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihdut- '3 79327 tamalla liuotin saatiin valkoinen kiintoaine, joka puhdistettiin uuclelleenkiteyttämällä eetterissä. Saatiin 45,8 g (0,28 moolia) 2-bentsyyli-l,3-propaanidiolia (saanto =64 %).
sp. = 65 - 67° IR (KBr): 3300 cm”1 (OH), 1450 (OH) ja 1030 (C-O)
Liuokseen, jossa oli 114 g (0,6 moolia) p-tolueenisulfonyyli-kloridia (tosyylikloridia) 200 mlrssa kuivaa pyridiiniä jäähdytettynä 0°C:een lisättiin liuosta, jossa oli 45 g (0,27 moolia) 2-bentsyyli-l,3-propaanidiolia 40 mlrssa kuivaa pyridiiniä. Reaktion etenemistä seurattiin havainnoimalla pyridiini-hydrokloridin valkoisten neulojen erottamista. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 2 h ja sitten huoneen lämpätilassa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin -25°C:een 2 h ja kaadettiin sen jälkeen 500 ml:aan jäävettä. Valkoinen kiintoaine, joka erottui, otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin uudelleen-kiteyttämällä asetonissa. Saatiin 104 g (0,22 moolia) 2-bentsyyli-l , 3-propaanidiolin ditosylaattia (80 %:nen saanto).
sp. = 88 - 90° IR (KBr) = 1360 ja 1170 cm”1: (-SO,,) £
Natriumdietyylifosfiitin 3,5-molaarinen liuos valmistettiin sen jälkeen seuraavasti: 9,0 g natriumhydridin 80 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä (0,30 moolia) suspendoitiin 15 mlraan tetrahydrofuraania.
5 min sekoituksen jälkeen kiintoaineen annettiin laskeutua ja päällä oleva neste poistettiin pipetillä. Sen jälkeen natrium-hydridi suspendoitiin uudestaan 30 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania ja 45 g (0,33 moolia) dietyylifosfiittia lisättiin ti-pottain. Havaittiin vedyn voimakasta kehittymistä ja siihen liittyvää natriumhydridin asteittaista kulumista. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä tunnin ja laimennettiin sitten tetrahydrofuraanilla kokonaistilavuuteen 85 ml. Tällä tavoin saatiin täysin kirkas liuos, jossa oli noin 3,5 moolia/1 dietyylifosfiittia.
14 79327 ί
Edellä mainittuun natriumdietyylifosfiittiliuokseen lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 33 g (0,07 moolia) 2-bentsyyli- 1,3-propaanidiolin ditosylaattia liuotettuna 85 ml:aan 1,4-dioksaania. Natriumtosylaatin runsas valkoinen sakka erottui pian sen jälkeen kun reaktioseosta oli kuumennettu refluksoin-tiin suurin piirtein 80°C:ssa. 4 tunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jaettiin veden (50 ml) ja kloroformin (300 ml kesken. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy. Haihtuvat aineet poistettiin kuumentamalla raaka-seosta 150°C:een 0,05 mm:n Hg-tyhjössä. Jäännös puhdistettiin sitten lyhytvälitislaamalla palloputkitislauslaitteessa. 21 g (52 mmoolia) tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfo-naattia saatiin värittömänä öljynä.
kp. = 153-155° (0,05 mm Hg) saanto = 74 %
Alkuaineanalyysi C18H32°6P2
Teor.: % C 53,20 % H 7,94 % P 15,24
Saatu: % C 53,49 % H 8,18 % P 15,00
IR (nestefilmi): 3050 cm ^ : aromaattinen C-H
2990 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1170 : P-0-C2H5
1030 : P-P-C
790 : aromaattinen C-H
NMR (CDCI3) δ = 7,30 - 7,15 (multipletti, 5H): aromaattinen H = 4,15 - 3,95 (multipletti, 8H): P-0-CH2CH3 = 2,90 (dubletti, J = 7Hz, 2H) : pH-CH2
= 2,58 - 2,40 (multipletti, 1H): Ph-CHj-CH
= 2,04 (dubletin dubletin dubletti, J = 7,16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: -C (Ha) (H^) -PO.jEt2 = 1,83 (dubletin dubletin hienoksipirstoutunut dubletti, 2H) : diastereotooppinen H : -C(Ha)(H -P03Et2 = 1,28 ja 1,30 (kaksi triplettiä, J = 7 Hz, 12H): p-p-ch2-ch3 15 7P327 i Tämä yhdiste voidaan myös valmistaa saattamalla 2-bentsyyli- 1.3- dibromipropaani reagoimaan trietyylifosfiitin kanssa alla selostetulla tavalla.
Fosforitribromidia (13,0 g, 48 mmoolia) lisättiin 2-bentsyyli- 1.3- propyylidioliin (8,0 g, 48 mmoolia) jäähdytettynä 0°C:een ja reaktioseosta sekoitettiin 5 päivää huoneen lämpötilassa. Viskoottinen massa kuumennettiin 100°C:een 2 h ja kaadettiin jää-vedelle. Uuttamalla eetterillä ja tyhjötislaamalla saatiin 7,8 g (56 %:n saanto) 2-bentsyyli-l,3-dibromipropaania.
kp. = 79-83° (0,05 mm Hg) MS: = m/e 294 (M + 4) + 292 (M + 2)+ 290 (M)+
Seosta, jossa oli 5 g (17 mmoolia) yllä mainittua dibromidia ja 17 g (100 mmoolia) trietyylifosfiittia refluksoitiin 160° C:ssa 20 h. Poistamalla trietyylifosfiittiylimäärä ja sen jälkeen pallo-putkitislaamalla saatiin 4,8 g (70 %:nen saanto) tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia. Tämä yhdiste antoi identtisen infrapuna- ja NMR-spetrin ja sillä oli sama viiveaika GLC-kromatografiässä sen aineen kanssa, joka saatiin saattamalla 2-bentsyyli-l,3-propaanidiolin ditosylaat-ti reagoimaan natriumdietyylifosfiitin kanssa, kuten yllä on selostettu.
Esimerkki 2
Tetraetyyli^-fenyyli-l^-propylideenidifosfonaatti n- ^CH~-P(0) (OC2Hc) 5 F\£ 252 \=/ ^CI^-PIO) (OC2H5)2 2-fenyyli-l,3-dibromipropaania valmistettiin saattamalla 2-fenyyli-1,3-propaanidioli reagoimaan fosforitritribromidin kanssa W.M. Schubert'in ja S.M. Leahy'n mukaisesti julkaisussa Journal of American Chemical Society 79.» s* 381 (1957) .
ie 79327
Liuokseen, jossa oli natriumdietyylifosfiittia, joka oli valmistettu saattamalla 9,42 g (69 mmoolia) dietyylifosfiittia reagoimaan 1,84 g:n (61 mmoolia) kanssa natriumhydridin 80 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä 17 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 4 g (14,4 mmoolia) 2-fenyyli-1,3-dibromipropaania 17 ml:ssa dioksaania. Natriumbromdiia erottui, kun reaktioseosta kuumennettiin 80°C:een 2 h. Orgaaniset liuottimet haihdutettiin ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Hahtuvat aineet poistettiin kuumentamalla orgaaniset uutteet 130°C:een 0,05 mm Hg-tyhjössä. Kaasu-nestekromatografia- analyysi osoitti korkealla kiehuvan jäännöksen olevan kahden tuotteen seos (GLC-olosuhteet: 3 %:nen Silar 2100 kolonni, 150 cm x 3 mm sisähalkaisija, lämpötilaohjelma: 120° (2 min kesto), 4°/min kunnes 200° (30 min kesto).
Molempien ainesosien erottaminen suoritettiin kolonnikromato-grafialla käyttäen piigeeliä kantajana ja kloroformia eluentti-na.
Ensimmäinen kolonnista eluoituva yhdiste (1,0 g, 18 %:nen saanto) identifioitiin IR- ja NMR-spektroskooppisesti tetra-etyyli-l-metyyli-l-fenyyli-1,2-etyleenidifosfonaatiksi, jolla on seuraava kaava: CH0
/""VJ
V y-c - ch2 - p(o)(oc2h5)2 P(0)(OC2H5)2
IR (nestefilmi): 3060 cm 1 : aromaattinen C-H
2980 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1165 : P-O-Et
1040 : P-O-C
790+690 : aromaattinen C-H
NMR (CDCI3):
δ = 7,55 - 7,2 (multipletti, 5H): aromaattinen H
= 4,0, 3,85, 3,70 ja 3,50 (neljä erillistä multiplettia, 8H) p-o-ch2-ch3 17 79327 = 2,93 (triplettien tripletti, J = 8, 17 ja 25 Hz, 1H) diastereotooppinen Ha: -C (Ha) (H*3) -P03Et2 = 2,36 (diiblettien hienoksi jaettu tripletti, 1H) : dia-steretooppinen H*5: C- (Ha) (H^3) -P03Et2 = 1,85 (dubletti, J = 18 Hz, 6H): haaroittunut CH^-ryhmä = 1,25, 1,0, 1,0 ja 0,94 (neljä erillistä triplettiä, J = 7 Hz, 12H): P-P-CH2-CH3
Toinen tuote (1,3 g, 25 %:nen saanto) identifioitiin samoin IR:llä ja NMRillä otsikon yhdisteeksi, tetraetyyli-2-fenyyli- 1.3- propylideenidifosfonaatiksi.
IR (nestefilmi): 3050 cm aromeettinen C-H
2980 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1165 : P-O-Et
1030 : P-O-C
780 + 690: aromaattinen C-H
NMR (CDC13):
<5 =7,30-7,16 (multipletti, 5H): aromaattinen H
= 3,95 - 3,76 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH3 = 3,52 - 3,38 (multipletti, 1H): Ph-CH
= 2,43 - 2,30 (dubletin dubletin dubletti, J = 6, 16 ja 19 Hz, 2H); diastereotooppinen Ha: -C(Ha)(Hb)-P03Et2 = 2,18 - 2,05 (dubletin dubletin dubletti, J = 9, 16 ja 22 Hz, 2H): diastereotooppinen Hb: -C(Ha)(Hb)-P03Et2 = 1,15 ja 1,16 (kaksi tripettiä, J = 7 Hz, 12H): P-O-ch2-ch3.
Esimerkki 3 2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonihappo /CH2-P(0) (OH) 2 /\-ch2-ch ^-' CH2-P(0) (OH) 2
Seosta, jossa oli 5 g (12,3 mmoolia) tetraetyyli-2-bentsyyli- 1.3- propylideenidifosfonaattia ja 33 g 37 %:sta kloorivety-happoa refluksoitiin 15 h. Haihduttamalla hapan liuos tyhjössä saatiin valkoinen kiinteä jäännös (3,6 g, 100 %:n saanto).
18 79327 sp. = 158 - 160°
IR (KBr) = 2900 + 2300 cm"1 (leveä) : PO-H
1500 : aromaattinen C-C
1260 + 1110 : P=0
990 + 940 : P-OH
Esimerkki 4
Tetrametyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti
/Η2-Ρ(0)(00Η3)2 V N\-CH2-CH
\=s \h2-P(0) (OCH3) 2
Suspensiota, jossa oli 3,6 g (12,2 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonihappoa 13 g:ssa (123 mmoolia) trimetyyli-ortoformaattia refluksoitiin sekoitten 90 min. Muodostunut metanoli ja metyyliformaatti poistettiin tislaamalla, jolloin reaktiolämpötilan annettiin nousta. Haihtuvien tuotteiden poistamista jatkettiin kunnes happo liukeni reagenssiin ja trime-tyyliortoformiaattia alkoi tislautua. Koko toimitus toistettiin lisäämällä tuoretta (13 g) trimetyyliortoformaattia. Ohutker-roskromatografiaa (silikageeli, 95:5 kloroformi:metanoliseos) käytettiin osoittamaan, että metylointiprosessi oli päättynyt. Trimetyyliortoformaattiylimäärän poistamisen jälkeen jäännös saatettiin altiikksi pallo-putkitislaukselle, jolloin saatiin 2,4 g (58 %:n saanto) tetrametyyli-2-bentsyyli-l,3-propyli-deenidifosfonaattia värittömänä öljynä.
kp. = 150-152° (0,05 mm Hg)
IR (nestafilmi): 2020 cm 1: aromaattinen CH
2960 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1185 : P-O-Me
1030 : P-O-C
800 : aromaattinen C-H
NMR (CDCl3):
δ =7,3-7,16 (multipletti, 5H) : aromaattinen H
= 3,7 (dubletti, J = 11 Hz, 12H) : P-0-CH3 19 . 79327 $
= 2,85 (dubletti, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2-CH
= 2,55 - 2,35 (multipletti, 1H) : Ph-CH2-CH
= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: -C(Ha)(H^)-P03Me2 = 1,85 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen H*5: -C (Ha (H^) -PO^Me2
Esimerkki 5
Tetraisopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti a/CH2-P(0)(0i-C3H7)2
CH2-CH
NCH2-P(0)(Oi-C3H7)2
Otsikon yhdiste valmistettiin saattamalla liuos, jossa oli 10,6 g (22 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-propanidiolin ditolysaat-tia 25 mlrssa dioksaania, reagoimaan 25 ml:n kanssa natriumdi-isopropyylifosfiitin 3,5-molaarista liuosta tetrahydrofuraanissa. Reaktion jälkeen saatiin pallo-putkitislauksella 5,5 g (54 %:n saanto) tetraisopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylidee-nidifosfonaattia värittömänä öljynä.
Otsikon yhdistettä valmistettiin myös kuumentamalla 180°C:ssa kuusi tuntia seosta, jossa oli 1,8 g (6 mmoolia) 2-bentsyyli- 1,3-dibromipropaania ja 14,2 g (60 mmoolia) tri-isopropyyli-fosfiittia. Tislaamalla saatiin 1,9 g (70 %) puhdasta tetra-isopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 160 - 165°/0,05 mm Hg
IR (nestefilmi): 3040 cm 1: aromaattinen C-H
2980 + 2940: alifaattinen C-H 1390 + 1380: isopropyyliryhmä 1240 : P=0
990 : P-O-C
NMR (CDC13) :
δ = 7,3-7,15 (multipletti, 5H), aromaattinen H
= 4,65 (hienoksi jaettu septetti, J = 7 Hz, 4H): P03 (CHMe2)2
= 2,90 (dubletti, J = 7 Hz), 2H): Ph-CH2-CH
20 7 9 3 2 7
= 2,55-2,40 (multipletti, 1H); Ph-CH,-CH
= 2,0 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C (Ha) (H*3)-po3iPr2 = 1,75 (hienoksi pirstoutunut dubletin dubletin dubletti) : diastereotooppinen HD: C (Ha) (Hr) -P03iPr2 = 1,25-1,35 (useita päällekkäisiä dubletteja, J = 7Hz, 24H): po3 (ch-(ch3)2)2
Esimerkki 6
Tetrabutyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti /“λ /CH2-P(0)(0n-C4H9)2 ( XVch2-ch \=y CH2-P(0) (On-C4H9) 2
Natriumdibutyylifosfiitin 2,0-molaarinen liuos tetrahydrofu-raanissa valmistettiin natriumdietyylifosfiitille selostetun menetelmän mukaisesti.
Liuosta, jossa oli 15 g (32 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-propaani-diolin ditolyssaattia 40 mlrssa dioksaania lisättiin 40 ml:aan natriumdibutyylifosfiitin 2-molaarista liuosta tetrahydrofu-raanissa. Natriumtosylaatin runsas sakka erottui, kun seosta kuumennettiin 80°C:een. Tätä lämpötilaa pidettiin 15 h, sitten reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pallo-putkitislauksella. Tetrabutyyli-2-bentsyyli-1,3-propylideenidifosfonaattia saatiin värittömänä öljynä (10,0 g, 60 %:nen saanto).
Sama yhdiste saatiin, kun 8,8 g (30 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-dibromipropaania saatettiin reagoimaan 50 ml:N kanssa tolueeni-liuosta, jossa oli 120 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia ja seosta refluksoitiin 5 h. Tetrabutyyli-2-bentsyyli-l,3-propy-lideenidifosfonaatti saatiin 55 %:sena saantona.
kp. = 175-180° (0,05 mm Hg) 21 79327
IR (nestefilmi): 3040 cm 1 : aromaattinen C-H
2960 + 2940 : alifaattinen C-H
1600 + 1500 : aromaattinen C-C
1240 : P=0
1070, 1020 + 980: P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 7,3-7,15 (multipletti, 5H): aromaattinen H
= 4,06-3,94 (multipletti, 8H): P-P-CH2-CH2-CH2CH3)
= 2,90 (dubletti, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH = 2,55-2,4 (multipletti, 1H): Ph-CH2~CH
= 2,02 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C(Ha)(Hb)-P02Bu2 = 1,85 (vääntynyt dubletin dubletin dubletti, 2H): dia-sterotooppinen Hb: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,42 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,36 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,90 (tripletti, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 7 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonihappo ^H2-P(0)(0H)2 // xVo-(ch2)2-ch \=/ \h2-P(0) (OH) 3,40 g (7,8 mmoolia) tetraetyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-pro-pylideenidifosfonaattia, joka oli valmistettu tarkalleen esimerkissä 1 selostettujen olosuhteiden mukaisesti, liuotettiin 5 ml:aan kloroformia ja trimetyylibromisilaania (5,9 g, 38,5 mmoolia) lisättiin tipottain. Reaktioseosta, joka oli saatu CaCl2-putkella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 h, sen jälkeen hydrolyysi suoritettiin lisäämällä 20 ml vettä. Vesi-faasia haihduttamalla saatiin 2,5 g (100 %:nen saanto) 2—(2— fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonihapon valkoista jauhetta.
sp. = 149 - 153°
IR (KBr): 2900 + 2350 cm”1 (leveä) : P-O-H
1600 + 1500 : aromaattinen C-C
1250 + 1130 : P=0
1000 + 950 : P-OH
22 79327
Esimerkki 8
Tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfo-naatti________ /Γ-Λ /CH2-P(0) (On-C4H9)2 V V(ch2)3-ch CH2-P(0) (On-C4H9) 2
Dietyylimalonaattia (211 g, 1,32 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 30,3 g (1,32 moolia) natriumia 1500 ml:ssa vedetöntä etanolia. 3-fenyylipropyylibromidia (249 g, 1,25 moolia) lisättiin sen jälkeen yllä mainittuun liuokseen ja saatua seosta pidettiin 60°:ssa sekoittaen 15 h. Etanolin tilavuutta vähennettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin, jolloin saatiin 282 g dietyyli-3-fenyylipropyylimalonaattia (80 %:nen saanto).
kp. = 110-115° (0,05 mm Hg) IR (filmi) = 1750 ja 1730 cm-1 (C=0, 1300-1150 (C-O)
Yllä mainittu yhdiste (170 g, 0,61 moolia) lisättiin sen jälkeen tipottain suspensioon, jossa oli 25,8 g (0,68 moolia)
LiAlH4 650 mltssa eetteriä ja reaktioseosta refluksoitiin 15 h. LiAlH4-ylimäärä tuhottiin lisäämällä perättäisesti 50 ml etyyliasetaattia, 40 ml vettä ja lopuksi 850 ml 15 %:sta rikkihappoa. Eetterifaasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös uudelleen-kiteytettiin eetteri:petrolieetteriseoksessa, jolloin saatiin 58 g (49 %) 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolia.
sp. = 35-37° IR (KBr) = 3300 cm"1 (OH), 1030 (C-O)
Edellä mainitun diolin liuosta (57,5 g, 0,296 moolia) 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä lisättiin 0°:ssa seokseen, jossa oli 135 g (0,71 moolia) tosyylikloridia liuotettuna 250 mitään kuivaa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja kaadettiin sen jälkeen 500 ml:lie jää-vettä. Erottunut viskoottinen massa uudelleenkiteytettiin asetonispetrolieette-rin seoksessa, jolloin saatiin 96 g (65 %) 2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propaanidiolin ditosylaattia.
23 79327 ap. = 54-56° IR (KBr) = 1360 ja 1170 cm"1 (-S02-)
Liuosta, jossa oli natriumdibutyylifosfiittia, joka oli valmistettu lisäämällä 60 g (0,31 moolia) dibutyylifosfiittia suspensioon, jossa oli 9,0 g (0,30 moolia) natriumhydridin 80 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä, 100 ml:aan tetrahydrofuraania.
Tähän reagenssiin lisättiin liuosta, jossa oli 51 g (0,10 moolia) 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia 100 ml:ssa dioksaania. 15 tunnin jälkeen 80°:ssa väkevöitiin reaktioseos tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja öljymäinen jäännös puhdistettiin pallo-putkitislaamalla, jolloin saatiin 39 g (70 %) tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 185-190° (0,05 mm Hg)
Alkuaineanalyysi ci8H52°6P2 Teor.: % H 9,52 % P 11,36
Saatu: % H 9,72 % P 11,54
IR (nestefilmi) = 3040 cm 1 : aromaattinen C-H
2970 : alifaattinen C-H
1600 + 1500 : aromaattinen C-C
1240 : P = O
1070 + 1040 : P-O-C
NMR (CDC13):
δ =7,3-7,15 (multipletti, 5H): zromaattinen H
= 4,05- 3,95 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,60 (tripletti, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH2-CH2-= 2,34 - 2,17 (multipletti, 1H) : Ph-(CH2) -j-CH-= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C (Ha) (H*5) -P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H), diastereotooppinen H*3: C (Ha) (H^)-P03Bu2 = 1,70 - 1,58 (multipletti, 12H): Ph-CH2-(CH2)2 + P-0-CH2-ch2-ch2ch3 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (tripletti, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 24 7 9 3 2 7
Esimerkki 9
Tetrabutyyli-2-(3-sykloheksyylipropyyli)-1,3-propylideenidi- fosfonaatti__ /CH2-P(OI(On-C4H9)2
^w-(cH2)3-CH
^CH2-P(0)(0n-C4H9)2 3-sykloheksyylipropyylikloridia (70 g, 0,44 moolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 0,64 moolia natriumdietyy-limalonaattia etanolissa (270 ml) 60°:ssa 15 h. Saatiin 62 g (50 %) dietyyli-3-sykloheksyylipropyylimalonaattia.
kp. = 117-125° (0,05 mm Hg) IR (filmi) = 1730 cm-1 (C=0), 1300-1100 (C-O)
Yllä oleva yhdiste (20 g, 70 mmoolia) saatettiin reagoimaan suspension kanssa, jossa oli LiAlH^ (80 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania refluksointilämpötilassa 4 h. Reaktion tilavuutta alennettiin ja jäännös laimennettiin 150 ml :11a eetteriä. Yli-märä LiAlH. tuhottiin 6 ml:lla vettä ja 100 mlrlla 15 %:sta I^SO^. Haihduttamalla kuivattu eetterifaasi saatiin 9 g (49 %) 2-(3-sykloheksyylipropyyli)-1,3-propaanidiolia.
sp. = 47-48° IR (KBr) = 3250 cm-1 (OH), 1030 (C-O)
Yllä oleva dioli (8 g, 40 mmoolia) saatettiin tosyylikloridin (19,1 g, 100 mmoolia) kanssa pyridiinissä (40 ml) tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 18,8 g (92 %:nen saanto) 2-(3-syklohek-syylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia.
sp. = 68-70° IR (KBr) = 1350 ja 1170 cm-1 (-S02~)
Liuosta, jossa oli 8 g (15,7 mmoolia) yllä mainittua ditosylaattia seoksessa, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 80 ml dioksaania, saatettiin 75°:ssa reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 63 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Käsittelyn jälkeen tyhjötislaamalla saatiin 6,0 g 25 79327 (69 %:nen saanto) tetrabutyyli-2.(3-sykloheksyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 190-195°/0,05 mm Hg
IR (KBr) = 2960 cm-1 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1040-980 : P-O-C
NMR (CDCI3) : δ = 4,1 - 3,96 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,33 - 2,14 (multipletti, 1H) : CgH^-(CH2) j-CH-= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): dia-sterotooppinen Hb: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,74 - 1,60 (multipletti, 12H) : C6hi;l-CH2- (CH2) 2 + p-o-ch2-ch2-ch2ch3 = 1,6 - 1,52 (kvartetti, 2H) : CgH^ - CH2 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,35 - 1,10 (leveä multipletti, 11H): CgH^ = 0,92 (tripletti, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 10
Tetrabutyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti f Vo-(ch2)2-ch XCH2-P(0) (On-C4H9)2 2-fenoksietyylibromidia (84 g, 0,42 moolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 0,42 moolia natriumdietyylimalonaat-tia 400 ml:ssa etanolia, jolloin saatiin 85 g (72 %) dietyyli-2-fenoks i etyylimalonaattia.
kp. = 130-140° (0,05 mm Hg) IR (filmi): 1730 cm"1 : (C=0), 1300-1150 (C-O)
Yllä oleva yhdiste (70 g, 0,25 moolia) pelkistettiin suepensiol-la, jossa oli 10,92 g (0,28 moolia) LiAlH^ 420 ml:ssa kuivaa 26 7 9 3 2 7 eetteriä. Saatiin 44 g (62 %) 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propaani-diolia.
sp. = 71-72° IR (KBr) : 3300 cm"1 (OH)f 1030 (C-O)
Yllä oleva dioli (30 g, 0/15 moolia) saatettiin reagoimaan 80 g:n kanssa (0,46 moolia) tosyylikloridia 180 mlrssa kuivaa pyridiiniä, jolloin saatiin 62 g (82 %) 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia.
sp. = 69-70° IR (KBr) : 1370 ja 1170 cm"1 (S02)
Liuokseen, jossa oli 190 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin yllä olevan ditosylaa-tin (20 g, 40 mmoolia) liuosta tetrahydrofuraanin (50 ml) ja dioksaanin (150 ml) seoksessa ja saatua seosta kuumennettiin 80°:ssa yön yli. Jatkokäsittelyn jälkeen pallo-putkitislauksella saatiin 12 g (55 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-(2-fenoksietyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
Ekvivalenttinen saanto saatiin, kun fosfonointireaktio suorite-tiin dimetoksietaanissa. Liuosta, jossa oli 160 mmoolia natrium-dibutyylifosfiittia 80 mlrssa dimetoksietaania valmistettiin saattamalla 35,2 g (180 mmoolia) dibutyylifosfiittia reagoimaan 4,8 g:n (160 mmoolia) kanssa 80 %:sta natriumhydridiä. Liuosta, jossa oli 20 g (38,6 mmoolia) 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propaani-diolin dotosylaattia 70 mlrssa dimetoksietaania lisättiin ja saatua seosta refluksoitiin yön yli. Jatkokäsittelemällä saatii- 17,4 g (60 %rnen saanto) tetrabutyyli-2-(fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfaattia.
kp. = 205-210° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi) r 2970 cm 1 r alifaattinen C-H
1600 r aromaattinen C-H
1240 r P = O
1070 + 980 r P-O-C
NMR (CDC13) r
δ = 7,3 - 7,24 ja 6,95 - 6,85 (multipletti, 5H)r aromaattinen H
27 7 9 3 2 7 = 4,09 - 3,95 (multipletti, 8H); P-0-CH2-CH2CH2CH3 + PhO-CH2 = 2,62 - 2,44 (multipletti, 1H): PhO-(CH2)2~CH-= 2 20 - 2,06 (multipletti, 4H): diastereotooppinen Ha: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 + PhO-CH2-CH2 = 2,0 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,63 (kvintetti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (tripletti, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 11
Tetraetyyli-2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti
^CH2-P(0) (OC2H5) 2 CH--CH
I 1 \ nch2-p(0) (oc2h5) 2
Dietyylimalonaattia (91 g, 0,57 moolia) lisättiin natriumetok-sidiliuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 13,1 g (0,57 moolia) natriummetallia 460 mlraan vedetöntä etanolia. Saatua seosta sekoitettiin 50°:ssa 1 h, sen jälkeen liuosta, jossa oli 100 g (0,57 moolia) 1-kloorimetyylinaftaleenia 50 ml:ssa etanolia lisättiin tipottain. Natriumkloridin valkoinen sakka erottui pian. Reaktioseosta kuumennettiin 60°:ssa yön yli. Eta-noliseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Kuivattu eetteriliuos haihdutettiin, jolloin saatiin viskoottinen öljy, joka hitaasti tuli kiinteäksi. Uudel-leenkityettämällä eetteristä saatiin 120 g (0,4 moolia) di-etyyli-(1-naftyyli)-metyylimalonaattia (70 %:nen saanto).
sp. = 27 - 28° IR (KBr) : 1750 ja 1730 cm-1 : C=0, 1280-1150 (C-O)
Suspensioon, jossa oli 19,8 g (0,52 moolia) litiumaluminium-hydridiä 500 mlrssa kuivaa eetteriä, lisättiin liuosta, jossa oli 120 g (0,4 moolia) dietyyli-(1-naftyyli)-metyylimalonaattia 80 ml:ssa eetteriä ja saatua seosta refluksoitiin 12 h. Ylimäärä LiAlH^ tuhottiin lisäämällä peräkkäin 70 ml vettä ja : 28 7:9327 110 ml 15 %:sta H2SO4. Erottunut eetterifaasi pestiin natriumbikarbonaatin kylläisellä liuoksella ja kuivattiin MgSO^: llä. Eetterin haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös uudelleen-kiteytettiin 95:5 eetteri:petrolieetteriseoksessa, jolloin saatiin 35 g (0,16 moolia) 2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-propaanidio-lin valkoisia kiteitä (40 %:nen saanto).
sp. = 78 - 81° IR (KBr) = 3250 cm-1 (on), 1040 (C-O), 790 (naftyyli C-H)
Liuosta, jossa oli 30 g (0,14 moolia) 2-(1-naftyylimetyyli)- 1,3-propaanidiolia 50 ml:ssa pyridiiniä lisättiin 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 78 g (0,41 moolia) tosyylikloridia liuotettuna 110 ml:aan puridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 h ja kaadettiin sen jälkeen 500 ml:lie jäävettä. Viskoottinen puolikiinteä massa erottui; se otettiin 50 ml:aan kylmää eetteriä, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine. Uudelleenkiteyttämällä asetoni:petrolieetteri-seoksessa saatiin 46 g (62:nen saanto) 2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-pro-paanidiolin ditosylaattia.
sp. = 90-91° IR /KBr) = 1380 ja 1180 cm"1 (SC>2) , 830 ja 770 (naftyyli C-H)
Liuosta, jossa oli 10 g (19 mmoolia) yllä mainittua ditosylaattia 20 ml:ssa dioksaania lisättiin liuokseen, jossa oli 65 mmoolia natriumdietyylifosfiittia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennettiin 100°:ssa 3 h, sen jälkeen liuottimien seos poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Haihduttamalla kuivattu orgaaninen faasi saatiin viskoottinen öljy, joka puhdistettiin pallo-putkitistauksella. Tetraetyyli-2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfaattia (5,2 g, 11,4 mmoolia) saatiin vaaleankeltaisena viskoottisena öljynä (saanto = 60 %). kp. = 195-200° (0,05 mm Hg)
Alkuaineanalyysi C22H34t:)6P2
Teor.: % C 57,89 % H 7,46 % P 13,60
Saatu: % C 57,92 % H 7,72 % P 13,40 29 : 7 9 3 2 7
IR (nestefilmi = 3060 cm ^ : aromaattinen C-H
2990 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1060 + 1040 : P-O-C
800 : naftyyli C-H
NMR (CDCI3): δ = 8,28, 7,83 ja 7,73 (kolme dublettia, J = 8 Hz, 3H), aromaattisia protoneja substituoidusta fenyylirenkaasta = 7,55 - 7,26 (multipletti, 4 H): aromaattisia protoneja sulkeutuneesta bentsorenkaasta = 4,10 - 3,90 (multipletti, 8 H): P-0-CH2-CH3 = 3,35 (dubletti, J = 7 Hz, 2 H) : C1()H7-CH2-CH = 2,75 - 2,58 (multipletti, 1 H) : C1()H7-CH2-CH = 2,14 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2 H) diastereotooppinen Ha : -C (Ha) (H*3) -po^E^ = 1,87 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2 H) : diastereotooppinen H*5 : -C (Ha) (H^*) -P02Et2 = 1,24 ja 1,18 (kaksi triplettiä, J = 7 Hz, 12 H) : p-o-ch2-ch3
Esimerkki 12
Tetrabutyyli-2-/3-(3-pyridyyli)propyyli7-l,3-propylideenidifos-fonaatti________ ^CH2-p(0) (On-C4H9)2 ^\x<ch2)3-ch [ I \CH2-P(0) <On-C4H9) 3-(3-pyridyyli)propyylikloridihydrokloridia valmistettiin kvantitatiivisella saannolla saattamalla 3-(3-pyridyyli)propanoli reagoimaan fosforioksikloridin kanssa etyyliasetaatissa refluk-sointilämpötilassa. Vapaa emäs kehitettiin liuottamalla hydro-kloridi 10 %:seen natriumhydroksidiliuokseen ja uuttamalla orgaanisella liuottimena (tolueeni tai eetteri) .
Dietyylimalonaatti (156 g, 0,98 moolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 66,5 g (0,98 moolia) natriumetoksidia 30 7 9 327 400 ml:ssa etanolia. 100 g (0,65 moolia) 3-(3-pyridyyli)propyy-likloridia lisättiin sen jälkeen ja reaktioseosta pidettiin 60°:ssa yön yli. Etanoli haihdutettiin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Pallo-putkitislaamalla saatiin 90 g (50 %:nen saanto) dietyyli-3-(3-pyridyyli)propyylimalonaattia heikosti keltaisena öljynä.
kp. = 135-140° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 1720 cm"1 (C=0) , 1300-1150 (C-O) 20 g (72 mmoolia) yllä mainittua malonaattia lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli 3,9 g (103 mmoolia) LiAlH^ 70 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja reaktioseosta refluksoitiin 4 h. Ylimäärä LiAlH^ tuhottiin lisäämällä 8 ml vettä ja saostuneet hydroksidiy poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla tetrahyd-rofuraani saatiin 11,5 g oranssiväristä öljyä, joka puhdistettiin kolonnikromatografiällä (piigeeli, 8:2 kloroformi:metanoli-seos). 7,7 g (55 %:nen saanto) 2-/3-(3-pyridyyli)propyyli/-l,3-propaanidiolia saatiin.
sp. = 45-48° IR (KBr) : 3300 cm"1 (OH), 1020 (C-O) 18,4 g (96,6 mmoolia) tosyykloridia liuotettuna 30 ml:aan kuivaa pyridiiniä lisättiin liuokseen, jossa oli 6,3 g (32,3 mmoolia) yllä mainittua diolia 20 ml:ssa pyridiiniä, sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 0°:ssa yön yli. Pyridiinihydrokloridi-kiteet poistettiin suodattamalla, sitten pyridiiniliuos kaadettiin samalla sekoittaen 500 ml:lie jäävettä. Erottunut kiintoaine uudelleenkiteytettiin asetoni:eetteriseoksessa, jolloin saatiin 9,8 g (60 %) 2-/3-(3-pyridyyli)propyyli7propaani-l,3-diolin dotosylaattia.
sp. = 85-86° IR (KBr) = 1360 ja 1170 cm"1 (-S02~)
Liuokseen, jossa oli 28,8 mmoolia natriumdibityylifosfiittia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin liuosta, jossa oli yllä mainittua ditosylaattia (3,4 g, 6,8 mmoolia) tetrahydrofuraa-nin (10 ml) ja dioksaanin (30 ml) seoksessa. Reaktioseos kuumen- 31 79327 90°:seen, jolloin natriumtosylaatti erottui. 15 h jälkeen 90°:ssa reaktioseos jaettiin veden ja kloroformin kesken. Kuivatun orgaanisen faasin haihdutusta seurasi öljyn kuumentaminen 150°:seen 0,05 mm:n Hg-tyhjössä haihtuvien ainesosien poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin johtamalla piigeelikolonnin läpi käyttäen 9:1 klorformi:metanoliseosta eluenttina. Saatiin 2,8 g (75 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-/3-(3-pyridyyli)propyyli/- 1,3-propylideenidifosfonaattia heikosti keltaisena öljynä.
IR (nestefilmi) = 2970 cm ^ : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1020 + 980: P-O-C
NMR (CDC13) : δ =8,46, 7,6 ja 7,3 (multipletteja, 4H) : heteroaromaattinen H = 4,05 - 3,95 (muktipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,65 (tripletti, J = 7 Hz, 2H) : C5H4N-CH2-CH2-CH2 = 2,35 - 2,0 (multipletti, 1H) : C5H4N-(CH2)3~CH-= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H); diastereotooppinen Ha : C(Ha)(H^)-P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H) : diastereotooppinen Hb : C (Ha) (H*3) -P03Bu2 = 1,72 - 1,60 (multipletti, 12H) : C5H4N-CH2~(CH2)2 + p-o-ch2-ch2-ch2ch3 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (tripletti, J = 7 Hz, 12H) _ P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Kloorivetyä johdettiin yllä olevan yhdisteen liuokseen kuivassa dietyylieetterissä. Haihduttamalla liuotin saatiin tetrabutyyli-2-/3-(3-pyridyyli)propyyli7~l,3-propylideenidifosfonaatin hydro-kloridisuola.
IR = 2970 cm"1 : alifaattinen C-H 2500-2200 : N-H ammoniumsuola 1240 : P=0
1020 + 980: P-O-C
Esimerkki 13
Tetrapentyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti 32 79327 f,—Λ /CH2“P(0) (0n-C5Hll) 2 c m-(ch2)3-ch \=S NsCH2-P(0) (On-C5H11) 2
Natriumdipentyylifosfiitin liuos valmistettiin lisäämällä 80 g (0/36 moolia) di-n-pentyylifosfiittia suspensioon, jossa oli 8,6 g (0,29 moolia) 80 %:sta natriumhydridiä 150 ml:ssa tetra-hydrofuraania, minkä jälkeen seosta kuumennettiin 60°:ssa kunnes natriumhydridi oli kokonaan kulutettu. Tähän liuokseen lisättiin 40 g (0,08 moolia9 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia liuotettuna 150 ml:aan dioksaania ja saatua seosta kuumennettiin 80°:ssa yön yli. Reaktion jälkeen saatiin pallo-putkitislaamalla 38 g (79 %} tetrapentyyli-2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 210 - 215° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 3050 cm 1 : aromaattinen C-H
2960 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1050 + 1000 : P-O-C
NMR (CDCI3):
6 =7,3-7,15 (multipletti) : aromaattinen H
= 4,05 - 3,95 (multipletti, 8H): P-0-CH2-C4H9 = 2,60 (tripletti, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2~(CH2)2
= 2,35 - 2,18 (multipletti, 1H) : Ph(CH2)3-CH
= 2,05 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha : C (Ha) (H*3) -Po3 (C^H^) 2 = 1,85 (vääntynyt dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen H*5 : C (Ha) (Hb) -P03 (C^H^^) 2 = 1,65 (multipletti, 12 H): Ph-CH2(CH2)2 + P-0-CH2-CH2-C3H7 = 1,35 (multipletti, 16 H): P-O-(CHj)2~(CHj)2"CH3 = 0,92 (vääntynyt tripletti, J = 7 Hz, 12 H): P-O-(CH2)4CH3
Esimerkki 14
Tetraheksyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti /7 λ ^CH2-P(0) (0n_C6H13) 2 \ ><“2» 3^» ''CHj-PIO) (On-C6H13) 2 33 7 9 3 2 7
Otsikon yhdiste valmistettiin saattamalla liuos, jossa oli 20 g (0,04 moolia) 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosy-laattia liuotettuna 80 ml:aan dioksaania reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli natriumdiheksyylifosfiittia, joka oli saatu saattamalla 4,2 g (0,14 moolia) 80 %:sta natriumhydridiä reagoimaan 40 g:n kanssa (0,16 moolia) diheksyylifosfiittia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Pallo-putkitislaamalla saatiin 11 g (42 %) tetraheksyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosf inaat-tia.
kp. = 225 - 230° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 2040 cm ^ : aromaattinen C-H
2960 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1050-990 : P-O-C
NMR (CDC13):
<$ =7,3-7,15 (multipletti) : aromaattinen H
= 4,05 - 3,95 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-C5H1;l = 2,63 (tripletti, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2~(CH2)2 = 2,35 - 2,20 (multipletti, 1H) : Ph-(CH2)3-CH = 2,04 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha : C (Ha) (Hb)-P03 (C^H^) 2 = 1,85 (vääntynyt dubletin tubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb : C(Ha(Hb)-P03(C6H13)2 = 1,65 (multipletti, 12H) : Ph-CH2-(¾) 2+P-P-CH2-CH2-C4H9 = 1,42 - 1,26 (leveä multipletti, 24H) : P-O- (CH2) ^¾) 3~CH3 = 0,90 (vääntynyt tripletti, J = 7 Hz, 12H) : P-0-(CH2) 3~CH3
Esimerkki 15
Tetrakis-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli7-2-bentsyyli-l,3-propy-lideenidifosfonaatti__ a CH2-P(0)(OCH2CH2NMe2)2 CH~-CH ά \ CH2-P(0)(OCH2CH2NMe2)2 58 g (379 mmoolia) bromitrimetyylisilaania lisättiin tipottain 25,7 g:aan (63 mmoolia) tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propyli-deenidifosfonaattia vedettömissä olosuhteissa ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Ylimääräreagenssi 34 79327 poistettiin, sen jälkeen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 23,3 g (63 %) tetrakis-(trimetyylisilyyli)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 168 - 175° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi) = 3080 + 3040 cm ^ : aromaattinen C-H
2970 : alifaattinen C-H
1260 : P=0 + CH3-Si 1040 : P-O-Si 850 + 740 : CH3~Si
Liuosta, jossa oli 20 g (34 mmoolia) yllä olevaa yhdistettä 50 mlsssa hiilitetrakloridia lisättiin vedettömissä olosuhteissa suspensioon, jossa oli 28,7 g (137 mmoolia) fosforipentaklo-ridia 150 ml:ssa hiilitetrakloridia. Sameaa reaktioseosta kuumennettiin 60°:ssa 15 h, minkä jälkeen siitä tuli kirkas liuos. Haihtuvat aineet (klooritrimetyylisilaani ja fosforioksiklo-ridi) poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin pallo-putkitislauksella. 10,8 g (85 %) 2-bentsyyli-l,3-propylideenidi-fosfonyylitetrakloridia saatiin.
kp. = 175° (0ä05 mm Hg)
IR (nestefilmi) = 3040 cm ^ : aromaattinen C-H
2960 : alifaattinen C-H
1270 : P=0 560 : P-Cl
Liuosta, jossa oli 20,8 g (234 mmoolia) 2-(N,N-dimetyyliamino)-etanolia 40 ml:ssa kloroformia lisättiin tipottaln liuokseen, jossa oli 10,7 g (25 mmoolia) yllä mainittua yhdistettä 70 ml:ssa kloroformia 0°C:ssa. Valkoinen sakka erottui pian. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Seos laimennettiin 40 ml:11a kloroformia ja uutettiin 60 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi uutettiin kahdesti 60 ml:11a natriumkloridin kylläistä liuosta, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä kuumennettiin 70°:ssa 0,05 mm Hg-tyhjössä dimetyyliaminoetanoliylimää-rän poistamiseksi.
Lisäpuhdistus suoritettiin liuottamalla raaka yhdiste 250 ml:aan dikloorimetaania ja uuttamalla se kahdella annoksella kylmää 35 79327 15 %:sta HCl-liuosta. Hapan vesifaasi neutraloitiin pH-arvoon 10 5 %:sella NaOH-liuoksella ja takaisinuutettiin kolmella annoksella 40 ml dikloorimetaania. Haihduttamalla kuivattu liuotin saatiin 5,0 g (30 %) tetrakis-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli/-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia viskoottisena öljynä.
IR (nestefilmi): 2970 cm ^ : alifaattinen C-H
2820 + 2770 : N-metyyliryhmä 1460 : CH2- 1240 : P=0
1030 + 950 : P-O-C
790 : aromaattinen C-H
NMR (CDC13):
6 =7,34-7,20 (multipletti, 5H): aromaattinen H
4,20 - 4,04 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-NMe = 2,90 (dubletti, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH = 2,56 (tripletti, J = 7 Hz, 8H): P-0-__H2-CH2-NMe = 2,50 (osittain päällekkäinen multipletti, 1H): Ph-CH2~CH = 2,25 (singletti, 24H): -NMe2 = 2,10 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C (Ha) (H*5) -P03 = 1,84 dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen H*3 : C (Ha) (H*3) -PO^
Esimerkki 16
Bis(etyyli, pentyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidi-fosfonaatti_ a /CH2-P(0) (OC2H5) (On-C5Hll)
(CH2)3-CH
NCH2-P(0) (OC2H5) (On-C5H1:L) 44,1 g (0,5 moolia) pentanolia lisättiin hitaasti 103,0 g:aan (0,75 moolia) PC13 jäähdytettynä -10°C:een. Muodostunut kloori-vetykaasu poistettiin reaktioseoksesta typpivirralla ja liuosta sekoitettiin vielä tunnin huoneen lämpötilassa. Vesipumpun aikaansaamalla imulla poistettiin jäännöskaasu ja 50 g (53 %) pentyylidikloorifosfiittia tilattiin 66-70°:ssa (15 mm Hg).
36 79327
IR (nestefilmi): 2930 cm 3: alifaattinen C-H
1000 : P-O-C
39,0 g (0,21 moolia) pentyylidikloorifosfiittia 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli 19,0 g (0,41 moolia) etanolia 90 ml:ssa eetteriä, jota pidettiin alle +5°:ssa jäähauteessa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Eetteriliuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin tyhjössä. 10,0 g (27 %) etyylipentyylifosfiittia eristettiin.
kp. = 85 - 100° (15 mm Hg)
IR (Nestefilmi): 2930 cm 1 : alifaattinen C-H
1250 : P=0
970 : P-O-C
MS : m/e = 179 (M+-l) 83 (perushuippu)
Liuokseen, jossa oli natriumetyylipentyylifosfiittia, joka oli valmistettu 5,76 g:sta (32 mmoolia) etyylipentyylifosfiittia ja 0,90 g:sta (30 mmoolia) 80 %:sta natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä, 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin liuosta, jossa oli 4,0 g (8 mmoolia) 2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propaanidiolin ditosylaattia 40 ml:ssa vedetöntä dioksaania. 15 tunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös fraktioitiin pallo-putkitislaamalla, jolloin saatiin 0,5 g (12 %) bis-(etyyli, pentyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 195 - 200° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 3040 cm aromaattinen C-H
2930 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1020 : P-O-C
NMR (CDC13) :
δ =7,3-7,15 (multipletti, 5H) : aromaattinen H = 4,15 - 4,05 (multipletti, 4H): P-P-CH2-CH3 = 4,05 - 3,95 (mulripletti, 4H): P-0-CH2~(CH2)3~CH3 = 2,60 (tripletti, 2H): Ph-CH2-CH2 = 2,35 - 2,20 (multipletti, 1H): Ph-(CH2)3~CH
37 79327 = 2,03 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppi-nen Ha: C(Ha) (Hb)-P(0) (OC2H5) (0C5Hi;l) = 1,85 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb = C(Ha)(Hb)-P(0)(OC2H5)(OCj-H.^) = 1,65 (multipletti, 8H) = PhCH2-(CH2)2"CH+P-OCH2CH2)2CH3 = 1,35 (multipletti, 8H) = P-0-CH2CH2(CH2)2~CH3 = 1,16 (tripletti, 6H) = P-P-CH2-CH3 = 0,92 (tripletti, 6H) = P-O-(CH2)4"CH3 MS : m/e = 518 (M+) 179 (-P(O) (OC2H5) (OC5H1;l) )
Esimerkki 17
Bis(etyyli, pentyyli)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti a/CH2-P(0) (OC2H5) (On-C5Hi;L) CH2-C^
XCH2-P(0) (OC2H5) (O
Liuosta, jossa oli 25,0 g (0,132 moolia) pentyylidikloorifos-fiittia 50 mltssa heksaania lisättiin tipottain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 12,2 g (0,265 moolia) etanolia ja 20,9 g (0,265 moolia) pyridiiniä 100 ml:ssa heksaania. Seosta pidettiin lisäyksen aikana alle 10°:ssa jäähauteella. Sekoitusta jatkettiin vielä 3 h huoneen lämpötilassa. Muodostui runsas pyridiini-hydrokloridisuola, joka sitten suodatettiin, pestiin heksaanilla ja suodate väkevöitiin kuiviin. Jäännös fraktioitiin lyhyellä Vigreux-kolonnilla ja 8,0 g (29 %) dietyylipentyylifosfiittia otettiin talteen.
kp. * 85 - 93° (15 mm Hg)
IR (nestefilmi): 2940 cm ^ : alifaattinen C-H
1030 : P-O-C
2-bentsyyli-l,3-dibromipropaanin valmistusta on selostettu esimerkissä 1.
Seosta, jossa oli 1,0 g (3,4 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-dibromi-propaania ja 3,6 g (17,0 mmoolia) dietyylipentyylifosfiittia refluksoitiin typen alla 180°:ssa 4 h. Saatu reaktioseos frak- : 38 79327 tioitiin pallo-putkitislaamalla ja 0,4 g (24 %) bis(etyyli, pentyyli)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia erotettiin.
kp. = 186 - 190° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 2960 cm 1 : alifaattinen C-H
1250 : P=0
1050 : P-O-C
NMR (CDC13):
δ =7,32-7,18 (multipletti, 5H) : aromaattinen H
4,15 - 4,00 (multipletti, 4H) : P-0-CH2-CH3 4,00 - 3,90 (multipletti, 4H) : P-0-CH2~(CH2)3"CH3
2,90 (dubletti, 2H) : Ph-CH2~CH
2,50 (multipletti, 1H) : Ph-CH2-CH
2,03 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppi-nen Ha: C(Ha) (Hb)-P(0) (OC2H5) (OC5Hi;l) 1,85 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb : C(Ha)(Hb)-P(O)(OC-Hc)- (oc5hu) 1,65 (multipletti, 4H) : P-0-CH2CH2(CH2)2CH3 1,35 (multipletti, 8H) : P-0-CH2CH2(CH2)2CH3 1,30 (tripletti, 6H) : P-0-CH2-CH3 0,90 (tripletti, 6H) : P-O-(CH2)4-CH3 MS : m/e = 490 (M+)
Esimerkki 18
Bis(metyyli,vety)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti asCH_-P(O)(OCH-.)(OH) /2 3 ch2-ch NS'CH2-P(0) (0CH3) (OH)
Seosta, jossa oli 1 g (2,86 mmoolia) tetrametyylibentsyyli-2- 1,3-propylideenidifosfonaattia ja 6 ml 20 %:sta NaOH (15 mmoolia) refluksoitiin 2 h. Jäähdytyksen jälkeen seos tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin absoluuttiseen etanoliin, suodatettiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 720 mg bis(metyyli,vety)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia, saanto 78 %.
IR: 2900 + 2300 cm"1 (leveä) : PO-H
1600 : PO-H
1240 : P=0
1030 : P-O-C + P-OH
Esimerkki 19
Bis(butyyli,etyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidi- fosfonaatti__ 39 79327 /T\ /CH^PfO) (OC2H5) (On-C4H9 xch2-p(o) <oc2h5) (on-c4H9
Tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaat-tia (10 g, 18 mmoolia) liuotettuna 120 ml:aan 7 %:sta NaOH-liuosta n-butanolissa kuumennettiin 60°:ssa 2 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös otettiin 15 ml:aan 20 %:sta HCl-liuosta. Hapan vesiliuos haihdutettiin, 20 ml etanolia lisättiin ja seos suodatettiin natriumkloridin poistamiseksi. Haihduttamalla liuotin saatiin 6,0 g (77 %:nen saanto) (butyyli, vety)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfo-naattia.
IR = 2900 + 2300 (leveä) : PO-H
1600 : PO-H
1240 : P=0
1030 : P-O-C + P-OH
Yllä mainittu yhdiste (5 g, 11,5 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan CH2C12 ja viisinkertainen ylimäärä diatsoetaaniliuosta eetterissä lisättiin. Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa saatiin liuotinta haihduttamalla puhdasta (GLC) bis(butyyli, etyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia (5,6 g, 100 %:nen saanto).
kp. = 195 - 200° (0,05 mm Hg) IR (filmi) = 2960 cm-^ : alifaattinen C-H 1250 : P=0
1050 - 980: P-O-C
Kun bis(butyyli, vety)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideeni-difosfonaatti (5 g, 11,5 moolia) saatettiin reagoimaan trietyy-liortoformiaatin kanssa esimerkissä 4 selostetun menetelmän mukaisesti saatiin 4,2 g (75 %:nen saanto) bis-(butyyli, etyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
4o 79327 kp = 195 - 200° (0,05 mm Hg)
Ohutkerros- ja kaasu-nestekromatografia osoittivat, että tämä yhdiste oli identtinen sen tuotteen kanssa, joka saatiin bis-(butyyli, vety)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfo-naatin reagoidessa diatsoetaanin kanssa.
Esimerkki 20
Tetrabutyyli-2-/3-(2,4-dinitrofenyyli)-propyyli7-l,3-propyli-deenidifosfonaatti_ Γ-^°2 /CH2-P'°»(0n-C4H9»2
°2N\ /-(CH2)3-CH
XCH2-P(0) (On-C4H9)2
Seokseen, jossa oli 2 ml väkevää H2S04 ja 2 ml HN03 jäähdytettynä 0°:seen, lisättiin 2,5 g (4,6 mmoolia) tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia ja seosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin. Vettä lisättiin ja seos uutettiin bent-seeniin. Bentseenifaasin kaasu-nestekromafia-analyysi osoitti, että lähtöyhdiste oli reagoinut näiden ainesosien seokseksi. Preparatiivinen GLC (3 % Silar-kolonni, lämpätilaohjelma 120°:sta 280°:seen) antoi 1,0 g (34 %:nen saanto) pääyhdistettä, joka yhdistetyillä spektroskooppisilla mittauksilla identifioitiin tetrabutyyli-2-/3- (2,4-dinitrofenyyli) propyyli.7-1,3-propylidee-nidifosfonaatiksi.
MS : m/e = 636 (M+) IR (filmi) : 1350 + 1550 cm-1 : -N02 NMR (CDC13) : δ = 8,75, 8,36 ja 7,64 : (3H) : aromaattisia protoneja = 4,06 - 3,95 : (multipletti, 8H) P-0-CH2CH2CH2CH3 = 3,0 (tripletti, 2H) : Ph-CH2~ = 2,35 - 2,2 (multipletti, 1H) : CH-(CH2-P03Bu2), = 2,05 (dubletin dubletin dubletti, 2H): C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,85 (dubletin dubletin dubletti, 2H): C(Ha)(Hb) P03Bu2 = 1,8 - 1,6 (multipletti, 12H) : (CH2)2“CH-(CH2P03)2 + p-o-ch2-ch2-ch2-ch3 = 1,35 (sekstetti, 7Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (tripletti, 7Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 41 79327
Esimerkki 21
Tetrabutyyli-2-/5-(3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)pyri-dyylimetyyli/-l,3-propylideenidifosfonaatti_ Η0χ CH2 ^CH^PiO) (On-C4H9)2
H0-ns^^X/CH2“CH
I XCH2-P(0) (On-C4H9) 2
Seosta, jossa oli 50 g (0,243 moolia) pyridoksiinihydrokloridia 400 ml:ssa kuivaa asetonia ja 55 ml väkevää H2S04:ää, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Hapan liuos neutraloitiin pH-arvoon 7 natriumhydroksidilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin CHCl^reen, kuivattiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 51,0 g (100 %:nen saanto) isopropylideenipyridoksiinia.
sp.: 90-92°
IR (KBr) : 1380 cm’1 (dubletti) : (CH3)2C
Liuosta, jossa oli tionyylikloridia (77,4 g, 0,65 moolia) 50 mlrssa bentseeniä, lisättiin yllä olevan yhdisteen (68 g, 0,325 moolia 500 ml:ssa bentseeniä) kuumaan liuokseen ja seosta refluksoitiin 15 min. Sakka suodatettiin ja uudelleenkiteytet-tiin etanoli:eetteriseoksessa. Saadun kiintoaineen suodatettu liuos tehtiin emäksiseksi 15 %:sella NaOH:lla, uutettiin CHCl^reen ja kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 30 g (41 %:nen saanto) 3,4-isopropylideeni-5-(kloorimetyyli)-3-hydroksi-4-(hydroksimetyyli)-2-metyylipyridii-niä. GLC-analyysi osoitti, että yhdiste oli puhdas.
Yllä olevan kloridin (30 g, 0,132 moolia) liuos 100 ml:ssa absoluuttista etanolia saatettiin reagoimaan natriumdietyylimalo-naattiliuoksen (0,132 moolia 120 ml:ssa etanolia) kanssa 15 h. Dietyylimalonaattiylimäärän poistaminen antoi 34,3 g (74 %:nen saanto) raakaa dietyyli-5-(3,4-isopropylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)pyridyylimetyylimalonaattia.
IR (filmi): 1740 cm"1 : C=0, 1200 : C-0
Substituoitu malonaatti (34,3 g, 98 mmoolia 100 mlrssa absoluuttista dietyylieetteriä) pelkistettiin suspensiolla, jossa 42 79327 oli 4,8 g (0,127 moolia) LiAlH^ 250 ml:ssa eetteriä. Sekoituksen jälkeen raakaseoksen triturointi kylmällä eetterillä antoi 9,5 g (36 %:nen saanto) 2-/5-(3,4-isopropylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)pyridyylimetyyli7-l/3-propaanidiolia.
sp.; 127-128°
IR (KBr) : 3380 cm-1 : OH
1380 (dubletti) : (CH-j) 2C
Tosyloimalla yllä mainittu dioli (8,15 g, 31 mmoolia 40 ml:ssa pyridiiniä) liuoksella, jossa oli 12 g (63 mmoolia) tosyyli-kloridia 50 ml:ssa pyridiiniä, antoi vastaavan dotosylaatin ruskeana öljynä, joka puhdistettiin kromatografisesti (8/2 CHCl^/MeOH Sioilla). Saatiin 3,4 g (19 %:nen saanto).
IR (filmi): 1350 ja 1170 cm ^ : S02 Tämän ditosylaatin (2,7 g, 4,7 mmoolia) liuosta 40 ml:ssa diok-saania saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli nat-riumdibutyylifosfiittia (18,8 mmoolia 40 mlrssa tetrahydrofu-raania) tavanomaiseen tapaan. Haihtuvien ainesosien poistamisen jälkeen pallo-putkitislaamalla puhdistettiin jäännös kolonnikro-matografiällä (95/5 CHCl3 / MeOH Sioilla). Tetrabutyyli-2-/5-(3,4-isopropylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)-pyridyylimetyyli7-l/3-propylideenidifosfonaatti saatiin keltaisena öljynä (1,5 g, 52 %:nen saanto).
IR (filmi) : 2980 cm 1 : alifaattinen C-H 1380 (dubletti) : (CH3) 2C 1240 : P=0 1060 - 970 : P-O-C
MS : m/e = 619 (M+) NMR (CDC13)
6 = 7,82 (singletti, 1H) : pyridyyli H
= 4,87 (singletti, 3H) : -CH2-02-C(CH3)2~ = 4,0 (multipletti, 8H) : P-0-CH2CH2CH2CH3 = 2,76 (dubletti, J = 7 Hz, 2H) : -CH2-CH-(CH2P03Bu2)2 = 2,40 (singletti, 3H) : 2-CH3-pyridiini = 2,45 - 2,30 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2-P03Bu2)2 = 2,10 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen Ha: 43 7 9 3 2 7 C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen H : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,70 - 1,60 (multipletti, 8H) : P-0-CH2CH2-CH2-CH3 = 1,55 (singletti, 6H) : isopropylideeni H.
= 1,44 - 1,34 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 = 0,95 (tripletti, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2~CH2-CH3 I sopropylideenijohdannaisen suojauksen poistaminen suoritettiin lämmittämällä edellä mainittu yhdiste (0,72 g, 1,16 mmoo-lia) 55°:seen 13 ml:ssa IN HC1. Reaktioseos neutraloitiin (pH 7-8) kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin lämpimään bentseeniin. Puhdistamalla kolonnikromatografisesti (9:1 CHC13 : MeOH Sioilla) saatiin 0,2 g (30 %:nen saanto) tetrabu-tyyli-2-/5-(3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyylipyridyylimetyy-li7“l,3-propylideenidifosfonaattia.
sp.: 43-44°
Alkuaineanalyysi C 27H51N08P2
Teor.: % C 55,95 % H 8,87 % P 10,68
Saatu: % C 55,87 % H 8,76 % P 10,49
IR (filmi) : 3200 cm"1 : OH 2980 : C-H 1230 : P=0 1040 - 970: P-O-C
NMR (CDC13)
δ = 7,75 (singletti, 1H) : pyridyyli H
noin 5,85 (leveä signaali, vaihto D20:lla) hydroksyyli H
4,0-3,86 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 2,8 (dubletti, J = 7 Hz, 2H) : -CH^-CH-(CH2P03Bu2) 2 2,45 (singletti, 3H) : 2-CH3~pyridiini 2,50-2,35 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2-P03Bu2)2 2,0 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen Ha: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 1,76 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen Hb: (C(Ha)(Hb)-P03Bu2 2,65-2,55 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 1,27 (hajonnut sekstetti, J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 0,94 (useita triplettejä, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 44 79327
Esimerkki 22
Tetrabutyyli-2-/4-(4-fenyylipiperatsinyylimetyyli)bentsyyli7~ 1,3-propylideenidifosfonaatti_ ,-x N /^<°»«VC4H9»2 chK VH?'\ \=/ ^=7 XCH2-P(0)(0n-C4H9)2 4-fenyylipiperatsiinia (41,4 g, 0,26 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(bromimetyyli)bentsonitriiliä (25 g, 0,13 moolia) 60 ml:ssa etanolia ja seosta refluksoitiin tunnin. Saostuneen N-fenyylipiperatsiinibromidin suodatuksen jälkeen suodate haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin kloroformi:asetoni-seoksessa, jolloin saatiin 28,6 g (79 %:nen saanto) 4-(4-fenyy-lipiperatsinyylimetyyli)bentsonitriiliä.
sp.: 154-156°
IR (KBr) : 2200 cm"1 : -CN
Yllä mainittu nitriili (28,0 g, 102 mmoolia) liuotettiin 150 ml:aan kuumaa 1-propanolia, 60 ml 10N natriumhydroksidiliuosta lisättiin ja saatua seosta refluksoitiin yön yli. Jäähdytyksen jälkeen natriumkarboksylaattisakka suodatettiin, liuotettiin 60 ml:aan vettä ja 60 ml 37 %:sta kloorivetyhappoa lisättiin 0°:ssa. Sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 100°:ssa. Saatiin 24 g (62 %:nen saanto) 4-(4-fenyylipiperatsinyylimetyy-li)bentsoehappodihydrokloridia.
sp.: 250-253° (hajoaa)
IR (KBr) : 3000-2500 ja 1720 cm-1 : COOH
Suspensio, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (11,5 g, 303 mmoolia) 240 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli edellä mainittua happoa (24 g, 65 mmoolia) samassa liuottimessa ja seosta refluksoitiin 5 h. Sekoituksen jälkeen saatiin 12 g (65 %:nen saanto) 4-(4-fenyylipipratsinyy-limetyyli)bentsyylialkoholia.
sp.: 109-111°
IR (KBr) : 3600 cm"1 : OH
45 79327
Fosforitribromidia (14,9 g, 55 mmoolia) lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli alkoholi (12 g, 42 mmoolia) 60 ml:ssa vedetöntä bentseeniä ja seosta refluksoitiin 3 h. Suodattamalla saatiin 16,6 g (92 %:nen saanto) raakaa 4-(4-fenyylipiperatsi-nyylimetyyli) bentsyylibromidihydrobromidia. Tämä yhdiste (16 g, 36 mmoolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 100 mmoolia natriumdietyylimalenonaattia etanolissa (110 ml) 60°:ssa 5 h. Pallo-putki-(Kugelrohr)-tislaamalla saatiin 5,3 g (35 %:nen saanto) dietyyli-4-(4-fenyylipipratsinyylimetyyli)-bentsyylimalonaattia keltaisena öljynä, joka kiteytyi hitaasti.
kp.: 210° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 1750 ja 1730 cm-1 : C=0, 1130-1150 (C-O)
Yllä mainittu yhdiste (5,0 g, 11,8 mmoolia) pelkistettiin suspensiolla, jossa oli 0,58 g LiAlH^ (15,4 mmoolia) 60 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania. Jatkokäsittelemällä saatiin 3,0 g (75 %:nen saanto) 2-/4-(4-fenyylipiperasinyylimetyyli)bentsyyli/- 1,3-propaanidiolia.
sp.: 135-137° (asetoni/eetteri) IR (KBr) : 3250 cm-1 (OH), 1030 (C-O)
Yllä mainittu dioli (3 g, 8,8 mmoolia) saatettiin reagoimaan tosyylikloridin (4,9 g, 26 mmoolia) kanssa 20 ml:ssa pyridii-niä, jolloin saatiin 4,3 g (75 %:nen saanto) 2-/4-(4-fenyyli-piperatsinyylimetyyli)bentsyyli7~l,3-propaanidiolin ditosylaat-tia.
sp.: 153-154° (asetoni) IR (KBr) : 1350 ja 1170 cm"1 (-S02“)
Liuos, jossa oli edellä mainittua ditosylaattia (3,6 g, 5,6 mmoolia) 10 ml:ssa dioksaania lisättiin liuokseen, jossa oli 23 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 10 ml:ssa tetrahydrofu-raania ja saatua seosta refluksoitiin 24 h. Jatkokäsittelyn jälkeen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografisesti (adsorbent-ti: -Si02» eluentti : 99/1 CHCl^/MeOH), jolloin saatiin 1,5 g (39 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-/4-(4-fenyylipiperatsinyyli-metyyli) bentsyy 1.ί7~1,3-propylideenidifosfonaatin valkoista öljyä.
79327
IR (filmi): 2960 cm ^ : alifaattinen C-H 1600 : aromaattinen C-C
1240 : P=0
1060 - 970: P-O-C 690 + 750 : aromaattinen H
NMR (CDCI3) δ = 7,35 - 7,18 ja 6,90 - 6,85 (kokonais: 9H): aromaattinen H = 4,1 - 3,96 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 3,56 (singletti, 2H): C^HgN2-CH2 = 3,25 ja 2,65: (kaksi vääntynyttä triplettiä, 8H) : C4HqN2 = 2,93 (dubletti, 7 Hz, 2H): CH2-CH(CH2P03)2 = 2,60 - 2,45 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2PC>3) 2 = 2,08 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen Ha: C(Ha(Hb)P03Bu2 = 1,88 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,70 - 1,60 (multipletti, 8H): P-0-CH2CH2CH2CH3 = 1,44 (sekstetti, 8H): P-0-CH2CH2CH2-CH3 = 0,98 (tripletti, 12H): P-0-CH2CH2CH2CH3
Esimerkki 23
Tetrabutyyli-2-/3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)propyyli7- 1,3-propylideenidifosfonaatti____ XCH2-P(0) (On-C4H9)2 /--°\. (CH2) 3-ch 0 I NCH2-P(0) (0n-c4H9)2 CH3 2-(3-klooripropyyli)-2-metyyli-l,3-dioksolaania (27 g, 0,164 moolia) saatettiin reagoimaan yön yli refluksointilämpötilassa ekvimolaarisen määrän kanssa natriumdietyylimalonaattia 100 ml:ssa asoluuttista etanolia. Pallo-putkitislaamalla saatiin 22 g (47 %) dietyyli-3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)propyylimalo-naattia.
kp.: 140° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 1740 cm”1 (C=0), 1200 (C-O) 47 1 79327
Liuos, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (22 g, 76 mmoolia 30 ml:ssa dietyylieetteriä) lisättiin suspensioon, jossa oli 3,8 g (100 mmoolia) LiAlH4 150 ml:ssa dietyylieetteriä ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h. 10 %:sta NaOH-liuosta lisättiin hydridiylimäärän tuhoamiseksi ja eetteri-liuos dekantoitiin hydroksideista. Eetteritaasin haihduttamisen jälkeen jäännöksen pallo-putkitislaus antoi 4 g (26 %:nen saanto) 2-/3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)propyyli/-l,3-propaani-diolia.
kp.: 105-120° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 3400 cm”1 (OH), 1030 + 1050 : C-0
Tosylointi standardimenetelmällä (tosyylikloridi pyridiinissä) antoi 7 g (70 %:nen saanto) 2-/3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli) propyyljL/-l, 3-propaanidiolin ditosylaattia viskoottisena öljynä.
IR (filmi) : 1360, 1190 + 1170 cm”1 : -S02-
Liuos, jossa oli edellä mainittua ditosylaattia (4 g, 7,8 mmoolia) 15 ml:ssa dioksaania saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 20 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 15 mlrssa tetra-hydrofuraania refluksointilämpötilassa 16 h. Pa-lo-putkifrak-tionointi antoi 1,8 g (41 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-/3-(2-metyyli-1,3-dicksolan-2~yyli)propyyli7-l,3-propylideenidifcsfo-naattia.
kp.: 200° (0,05 mm Hg) IR (filmi): 2980 cm 1 : alifaattinen C-H 1240 : P=0
970, 1030, 1050 : P-O-C
NMR (CDC13) δ = 4,08 - 3,96 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 3,96 - 3,90 (multipletti, 4H) : C2H402-(CH3) = 2,33 - 2,14 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2P03Bu2)2 = 2,14 - 1,96 (multipletti, 4H) : diastereotooppinen H : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 + C2H402(CH3)-CH2 = 1,86 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H) : ciastereo- tooppinen Hb (C (Ha) (Hb)-PC>3Bu2 : :::::- 48 79327 = 1,65 (osittain päällekkäinen kvinterri, 12H) : -(ch2)2-ch(ch2po3bu2)2 + p-o-ch2-ch2-ch2-ch3 = 1,42 (sekstetti, 8H) : P-0-CK2CH2CH2CH3 = 1,33 (singletti, 3H) : C2H402(CH3)-= 0,95 (tripletti, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 24
Tetraetyyli-2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yylimetyyli)-1,3-propy-lideenidifosfonaatti___ O ^CHj-PfOXOCjH,;^ >:h2-p(0) (oc2h5) 2
Seuraamalla Bedoukian'in (Journal of American Chemical Society, Voi. (66, s. 6 51, 1944) selostamaa menetelmää syntetisoitiin 2-bromimetyyli-5-fenyyli-l,3-dioksaania saattamalla 1,2-dibromi-etyyliasetaatti (saatu saattamalla vinyyliasetaatti reagoimaan bromidin kanssa hiilitetrakloridissa) reagoimaan 2-fenyyli-l,3-propaanidiolin kanssa (saatu pelkistämällä dietyylifenyylimalo-naatti LiAlH4:llä).
2-bromimetyyli-5-fenyyli-1,3-dioksaani kondensoitiin dietyyli-malonaatin kanssa, jolloin saatiin vastaava substituoitu malo-naatti, joka pelkistettiin 2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yyli-me-tyyli)-1,3-propaanidioloksi LiAlH^rllä dietyylieetterissä, kuten on selostettu esimerkissä 23. Tosylointi suoritettiin tavanomaisella tosyylikloridi/pyridiinimenetelmällä.
Liuos, jossa oli 2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yyli-metyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia (4,5 g, 80 mmoolia) 20 ml:ssa diok-saania saatettiin huoneen lämpötilassa 15 h reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 20 mmoolia natriumdietyylifosfiittia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Pallo-putkitislaus, jota seurasi kolonni-kromatografia (95/5 CHCl3/MeOH Sioissa) antoi 2,0 g (50 %:nen saanto) tetraetyyli-2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yyli-metyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
49 79327
IR : 2980 cm ^ : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1165 : P-O-Et
1040 : P-O-C
790 : aromaattinen C-H
so 79327
o X
« o V
0 Q_ <-> 1
— O
+J c o. -—· <u c 1 :<d c a) 0 a» - O T- c in > +J n ·* — -Q (D -M „ O ^
(D — <0 Q· | -M
1 ' (Ό ·· ri <0 S O g O - g 3 O i_ O O o CL CO ro *- in u
.—. id CM r- o> (D
— L- +“ + + ..
_ M- O O O O
c o o o o o — oj m cm o *o ^ CM T- r- T- fs.
<u XI ^ 3 w 3------- in ·_ o"··»
2 -N Λ X
c CM CM
p cc oc ε O o o ε J2 X - *> QC lie <£ > O o X X -8- C Q Q---
Z 'r' S w «O ^ CO
^ 0- Q- o 10 ® ^ cm <o m wl I ° 7 I 7 7 7 7 *0 * * q_ CO CO CM rt rf O) (DCMCM^-m lO Tf CM CO »f C X _ X r- *- i- -- r- <- 0 O- x _ O-- w 7 ** ° . x x x x x x ^ oc
~O
1 1
CM
I ^<M
I 1 fCM 1
< x- x- V I
u ϋ υ O
ό 6 6 ό ?6 0) 0)
4-» T- CM CO T}* in CO
ΙΛ , "O -C >- -:: si 79327
X
7 ^ ε c o ¢) '— c 4-i 7
o 4J CO
·“* (Ό X ,y s ’ o v “
g = o ό O
m TO a. Q. 0.
S ° ° «n o
3 CO ^ 0) W
^ a. 0) cm *- O
- <TJ CSJ t· r* *· L.
s— Μ α 4-» — 0) ό a —1- r w 3 in Λ m m m £ iom <n -g’qoPqqP o o — ötjoö όο o o J5~ | " " cc tr ^ w o £ w 10 S JP 1? Ελ ^ CO m IO ® ^ Is·
OvJ 'w' 1- 1- ^ V ^ ~ ~ O (ö g O O « ° έ <u a: tr o. ^ ® 10 10 £ S: - O O * - - ^ w w -1- /> S 2 2 υ “CL CL °~ 5 I I £ 2 x" l"-- ° υ^Ο-^υ *cc -£> x5 3?» xn xn « n « S I o o o Ö og 5 g ΐ <_____ T i li CT! , CJ rS1
" N 04 - I _T< N
— IX I 1 X I
, o o | ^S* rP ° o :ί T XM x* x* 7 7 '^όόόόδ
•M
•J s o a o ^ £! $2 3 CO *"
"O
.c >- ; 52 79327 ac •— o
E C
O 0) ^ Z -r°
o » XCNJ
£ S V V
£ ~ η ό o
o — II I I
« ω ο. ο. α.
(TJ J
' S o o o m 5 » to n § S ^ T °
CL
Φ i_ M-
C
<**». - - ί
Sm* Λ ^ S S 10 r? *° 1Λ _ χ P ®. P p P o o o o o o o © q ^ cn'' cT I " ^ " ** -SOC 0C=optomin o o | O O ^ 12 « pj £ ® £ $5 ά pi- s c £ Ξ £ S £ S S £ ·- o o E ^ s»*' " .. ' " — 1 — ......
O ^**N *"S
Ϊ O O o «CL ST °~ ^ \ I S- ~ x x--- —...........— % 'e JO χΌ τ>ο χιο x«o χ1ο cl ^ 5N o" o" o* d* o" e/4 «2 <-- U)
0 I
·- «N I
-o x _r> i 1 (J PM ΡΊ 5 -moy
M
0) 2 £ « ^ « 2 g w Ό _c >- __ 53 79327 ^ n: T <-> e.
<u c •m — «n
O w X
CM
S. S V v O » ° o o
</> — 11 | I
JO <0 CL Q. 0.
Ä
m 2 ° ° O
c ~ <# <o co 5 2 «m - o -—s Q. OJ r. ^ ω u w Μ ε <M — 0 --- <—* Λ ifl 01¾ tf> tn
=> σι £ £ O o O O
t/> x o °. · . * O O O o o o •o o—» #«> E ««. ^ ~~ ~~ ctn-tD-Eini0 cm to cm «n 1 g O S S 2 s 2 2 2 ° w ^ .P | I I I I ' (Λ /—N. O CM CO e? f"- o — ’Z.’X. cd co Tf u> m <° ¢) UL r- r- *- — — O O -x >* — -- ' —— — ' e O O o ^ s s: °~ « I I -
*0 CM CM
S x X---- o u^g^o « x«> x«> «> s” ^ ^ 31 Ϊ e" o" o"1 o” cT o” **- <-- T3
(Λ I I
- CM I
5* x” , Λ* -r»
u O « l" X
< i i 5 o υ
Hl? ό ό ö ό +j 0) 2 cm co ·ν m cc l/l CM CM CM CM CM pj Ό x: >___ 54 7 9 3 2 7 x
O X
. . I
— C <_)
I <U
EC C
u — <u ' 4-1 m c 4J X .- 4-> (0 04 4-1 O <0 O O 4-1 »*- _ T 1 2 t - ° O O £ S 10 q. i q. 2 _Q · .. .. <0 ™ 2 ° o o n ® ^ (D n o c ^ CVi r- o 05
3 ^ r- r· r- N
a ro '—* L.
- U- w* c +j C?--—-—------ o ^ -° w w g w 3 x ο ο ο !2 ό 3 o o q q o - iT <r ! ' ' - 5 ? s § § ! s s ° » i - 2 2 o 7 7 - Ξ 03 ε 4-N o iL J, I I 7 O ^ 10 S ό Λ ' tftrtra."® ω § g - o o *" - 0) w _______ •— #-s _ _ " —" >* O o o w w ~r c a. cl w 3 I I S- % IN X I--------
(0 ϋ - X Q CM
C a: x® I* χ” χΛ
° I x ο" οΝ ο1'1 o" 0N
o < ----
'H I
-O *S* ·ί/ΦΗ4 - t --1 ,,, — —. — — <Λ
“ 7 ep O) O 4- «V
v Λ CM o CO CO
x: <u >* +> x 55 79327
I X
<_> · .— o I c E TO c υ c to * x- ·- 0 <u 0^0^
TO V T TO
t ±0061
ο — II · i P
</) TO Q. UL Q. *
-D „ .. .. TO
7 o o o o ” to oo <o n 2 c o) cm o ® 3 CM r“ ^ *· N* Q.
<0 L.
— >4-
^ C
4J C?---------- -o 'g, g Λ to jo Λ 3 x . o o P o 3 o ö d ° ö
^ E
— CM CM c ^ v TOOTtre,NOlO o o Εοθ'^00σ>σ) £ 9
._ CJ '-'l /5 «- r- r- CM CM
p ^ X o 1 I I 1 * a ^ ,Γ' °w O in o m m ° CC £E J* ® ® ® 05 0) -OO ~ ' a> w w -u. —. ' >- O O o w w o c CL CL ~ — I I « 5 χ'1 x"-- i *flc x1" *> χ" ^ r® £ I a:' ow cf4 c/4 o*4 3 <-- 4-
Ό I 1 I ^<N
1 CM CO ^ , " > D» r" 'f 1~ /-\ 5 5 2 A, < 7 7' JS 1 >=< 6 ό ό5”ί5 υ
•M
O
0) CO Mf V) <0 n·
«m CO CO CO CO CO
ΙΛ
“O
£____ 56 7 9 3 2 7 - x — I x
I o I
E <_> υ c ^ <D c c ro *·> — in c O -w I —
— +J CM -M
•u nj O O *> CL ro I I ro O O O o g JS TO £L Q. Q. £ TO ·· ·· ·· ·· ro ' O O o O " c 00 ^ ® « 9 B oi cm o 0) CL CM »- *“ *“ ro
U
M- X
c o
— <D
+» ^-- 2: <D — \ T3 d-s ΙΛ |Λ 3 T O 8 o g « O d o g to «e 1 " - ^ TOQC(rt«5u> }0 * m ^ . So-»’-® 10 * cn “ O u M CM *" — ε w w λ I I 1 Ο 'Τ' "Τ' o ο o ro "OCCCq.^®^
To O O’* .3 ^ W -------.--------- ^003 g, s ε ε 2 I CL ro *j ι i m ε •M CJ CM__2 i °^0^° ff X10 χΛ χΛ χΛ g * 1 c ° υ υ u υ - o <--i M- ς > ,2 • x" > ro ^ Oi ci « - I ’ £ t/1 X. g I υ ~ ^ ^ ^ 3
•M
ro ro eo o) O *- cj *-* co cj if if <Λ
-D
s: _2=_I___ x 57 79327
I X
— <_> I
I <-> ε c.
o a) c
-— C <D
in c U 4-J X --
O CM
ω o o
+j to I I
Sr .t O o o g o - >11 I o it) (0 CL U. Q. 1- p .. .. .. .. (0 ™ O O o o " to CO rr W O o c σ> cm ** o ® 3 CM r- »"
CL
fl) L.
U- c — - ,-n w _ m m o ^ σι S o o « 5 x § 6 6 ^ « <r cr E g o o * *5 <= X X o o ^ g " ε a: a a.
O o O -* * Ϊ w ----- - *" o o 3 5 ^ CL CL °w w 5 I I « - "cm cm __ .2 *j 3Z I m— ta ^ O CC X Z — Z Zrn
<0 I CM ™ .f* . ,CM ™ O
cl trO0 υ u
O < _f-;- I
o s1 -* Μ— I — I 1 V »M c
7 ~~ ~~ ~ Ä. 5 S
5 δ 5 S> J) 3 < ° I A 5 \\ = JL > \ \ (L) . ν' m « T « ) \ <-* 0 v i"s ί s r s co 71 I I a.
o 0 w : <Λ — -M ^ ^ J2 to £ o o> 5 *** ^ ^ jc a> >- *j 58 79327 x .—. ο I e
E <D
υ c +j i-t +> O n
— (D U
4- 0 I
ο. —On
i- — ii Y
S m. 0. i ? S § o s ® ~ § 3 ^ r· Q.
03 l_ M-
C
7 'ct 2 £ « »n Λ ® X S 9 9 q o g 2 °ooo o§ 3 «ν' όΓ r ^ ^ V ^ ^ 1/1 DC DC ® ί O O O cm
| S 9 Ο T i 5 7 s S
•i £ £ r s S £ S S 5 ° O O -* _ ~ w X·* * -——----- , ,. ,, .-, ,. — , — ^ ω o 03 >- Q_ Q_ 5 1 I « CM CM_____________ £ o w X . O CM 3> J'' _> _!" •0 £E fn fn xn Xn Xn Xn ra I 1-- 9 ο υ υ υ o c I dc L i j, i · »
0 <r «=β s SS
M---—-- w 1 ° ' Il M- n I I I , —fM 1 CM CM *
XI x* l Tm Tm -P
1 υ « x I CM
γλ w X X q o X
- 100 w w a 4-» a> a) ** CO O' o CSJ ro </> «3- «r tn ^ in m
“O
-C
>* 59 79327 IE —
— !_> >~ O
i >· I
e c o. o
U 0) O
--- Cl- C
— O. <u +J 4-1 o c O' 4-)1/1 --
— TO ·— 4J
4-i m *-> cl m- m _ O ω i- ® O i g S m O n O § _a ^ CL l u
ω CL *D
2 ® S 2 Ö ö 3 CO CU 0> 10 Q. CM T- r- σ> ^ Π3 L· U- c N__ w 1 s s s s s o -2^_ d°6d d o 3 CM W p -S. "· "* 3 CC CC in «n o «J o m Q-^r«-®rs.co o» o
" - - U y ^ ^ T * CM
<TJ * o-s O · I I * I I
c 1“ ^ ® o co o - CC Q* Q. s. (C CO 00 » o ε o O " " w 0 w w - — — — - - - — 0) λ - o 03 - CL CL °w
* | I
f. CM CM
“XX----—-—- 4J 0*^21 o CM -J-^· _> _r- -J" r- r- ^ O CO o ^co CO 3-n -^rt ro I -- φ υ υ υ υ q
m I cc ' ' · ' · I
c <f v y .? V v v Q -- M-
υ> I I
° lrt , cm O
u_ Π I *·>
^ Ξ" i j4 ζ I
1 o 'cm 2 S 'cm ,-V
^ < T o υ 1 * o-r Λ < L· V JT O O V-/ «οόο6 o +j 0) 0) w m S co os tf> tfi m 40 m m
“O
SL
>- 6° 79327 >> I >- E ο α.
0 V o —· I ί- Ο α· « 7 o
O Q. W
M
u ° Ö 2 O
1 SS » g <0 " 1 +.
ro ·* o 2 2 a. ° 2 2 '"'to
— U
C
4-» _ 0) ---—- 3 2 2 o «n in 3 t o q o o o λ d o o ö d " ^ ε >» "* v >, ^ m cm ex c _ ~~ cGCCrtog « * O « 1 2 2 o ? ? ? ? 5 ° ^ ,Γ* 'L m JO O tn i ·- CE E 2 2 ~ ® 2 a) O O -* n w W ---—-—_— _ >s O O Q *0 C w W ου - « Q- CL °- * - I I s- = ^ OI OI ___ 2
2 S.X g « i- x'* x- X- I- I- O
£ “ 5 o° o° o” o” o" o” ?
s ' = i i t i ; ·; I
° < --—.. ........... ^ — 1 e "O S* e
1 υ S
I | | 1 | | o _OI M J* '(M w -* ” "(N « L ! "n m _ ?z 1 3: x z 2 H O OTL? o Jj
1 1 I x I I S
< o o o _ υ o 0_m O 0.· '"tf 1? 0.· 0" i J_ό * t/> o « S S S s s s ^ Q>
>- «M
ei 79327 x — o 1 E c
3 c O
jj o
O <-* I
— <0 ft +J <0
CL ^ O
o mi® £ <o CL. a>
" ** .. I
? o o o Π3 ® T}· N- ^ c σι cm o __ 3 CM r- --
CL
<0
U
+j Μα) _5 - ~ ---
ϊ> ^ ~ O lO tf) O
- q q q g _
<0 O O o ^ X
«ν' ^lootO O ^ |oc £ ε g § S * * * 2 ^ S 0 2 u 7 7 7 l <u ~ -Τ' °~ ® ® g ®x - cc cc ~ ^ ~ - « - c w w <n ϋ o 03 ~ W W Λ flj ^ Q. CL - 4-» — Φ I I Ol ro ro 1 1 <λ — c CM CM ) ° O CM -r* _P 0» °> O) 0» X® D> « OC Σ T T \ \ * frt o >2 I - S’ ϋ o S> s> S> 7 |
ΐ <--=Ξ-:-:-:-:-1- I
:- 1 it I 1 °
CM in I J* CM I O
X .-CM «Ν -*w « ** .-701-5 5 0 5
< 5° 5 ^ i0 z S
4rV3<3 Πτ! 1 4/> — ·Μ fN S®' O *- £^ -O 0) VO uo vovo r-. pm. **- jz a> >- w 62 79327 x — - — o
o I
— o I c
E 0) C
υ c O a) ^ — I c
m O
-M 4-» j +J
0 <0 n 4-» — 03 (Ό +·* m- O · m
Q. — w o E
I- - " co o o, ro a. o> u
«Λ ,. , iU
-Q I
05 o o o
1 00 rr N- O
5 0) CM o cn § CM 1- *- K.
Q.
<O
Μ α *-* , - _____________ ^ 'Tl co m ^ ^ x P O ° O o g « Λ p°o°d d § => CC GC fc ° £ g Ο ο ,Λ «O 0-222 2 Si cs.
• w V-» , , I , CM
'd^'^^iocmio m m Λ oc cx 2 2 2 2 5 Si e O O -* O w w - . - V» ^ ^
- o O G
- flL CL °-
^ I I
_ I in
c CM CM
«XX----— -- “ U^o-° *i x“ < x! i” S I ΐ u’ f «ί V o’ o» C <__r____-~ = = q —----—--
·+- I
in I I
° , 1 <£ -δ 1 Is* x X 1 T x* X* X* n° ~ ~ < O O 2 r I In ) ' n - lii ο-υ-u JPO ο χη όόό ό “Λ? O'" _ o
M
a> <u <-* i2 «r ΙΛ JO r-- co ΙΛ f-» Γ-- ^ f—- ^ ~o jr >- 63 7 9 3 2 7 zsz o o
I I
ε co U 0) — c 0 c
4-> +-» I C
0 4-J O ·— — flj I 4-> Μ (Ό CL +* CL Φ U O _ ΙΛ (0 ' ® o XI 0- <Ά *- α> ι ro 1 O o o
2 ro Tf S. O
3 o cm o vn Q. CV *— v h·» <T> l_ <4-
s C
w IO
*-* *71 o in m ^ tn10 " X 6 9 O 9 S o ^ o o O O ° «nr rr E O tn o O tn o ;r ^ ^ ^ m cm cm -M-
<U O U ,CM CM CM CM CM CM
C W ϋ oU 1 I I I I I
._ ^ ^ ro o «o ® o ro 1 g g S « - 5 S ” N-* N-*» "' 1 ------- --------- —-- Λ ® O O o ^ Cl. Cl °- S I 12-
— CM CM
4-> I X-- « ϋ^5^ϋ % x T x* X* I* I® 2 I o* <S* o* o* O o*
^ I rr * » 1 1 i. JL
O^, r c e s - v- ^---—— -- </> ° , I >
I I ' CM CM
TJ CM CO I X
' Hm _T* <-> | O
S 5 - irS i-f\ (f\
ό ό ° cT'r-o,, r\ V
όόό^'ο0
Jj h -* 0) Q>
* £ § S S S S
x>
JZ
>- 64 79327 x
r-, o O
I c o E a> υ c ,, c
— O CU
*-> I c M 4-> O —
O m I
(D Q. 4->
•M l+- (TJ
Q. — O " 05 u - 77 ° g o m '· oo p ιλ CL O) i= -D - .. , <0
? O O O
(0 ® rf O
c O) cm o m
3 tt «- 1- K
Cl flj u M-
^ C
^ Ä----—---- T
w O
^ ^ m m ® « ® o O 5 ^ Ο ό
3 XT' XT E "* O
^ nr nr E Ο Λ 5 *00-8 - * * c v_, w O I I ^ — *-s O o cn I a: a: a. ^ ~ φ O o * rn * o o g ^ cl cl °~ 2 c I I Q. cn
ω * w O
IN fM ti
^ X X--—---- I
05 05 05 -, O
10 ^ £E X I x T® u «o ^ 'T 't X _* cl <-* U Ο Ο *
o * X ^ i i V E
^ <--7-Ξ- O
o o M- -* -O Jr> 3
• , fM *J
m I I <D
• <&> Ö *V h Ϊ
M
*
+J
<D
0) 4-» <Λ U"> )0 m Ϊ&
._ 00 CO 00 CO
“D
JC
> 65 :Γ 79327 x — <_) o
I I
ε cu υ o) C n c — O a)
4J -M t C
o 4J O ·-
— <0 I -M
M (0 CL
Q. 14- ^ (0 u — O " 2 o — o g ΙΛ (0 ' 00 o -Q CL O) >- (D ·· .. | (0
In O O O
C CO ^ O
3 en cm o m Q. OJ r- N· Γ0 S L.
4-
___ C
•M — --—---- O w1 ^ >n m m m >c> m
=> 5* o o o o q S
S “ ° ° o o o d ~ cT ήΓ c " " " ™cc CC E ^ 2 m o Λ m
•i2 2o-77 7- S
CO O i ^ cc cc o ^ en ^ ™ ™ φ O O -S' w <w — - * — — --.-—_-
*-N
^ O o o r ^ w C5 S °- a- s: ; I I “ •U CM CM __ 2 U^X O « ιΦ χφ χφ x1 χ“ x o V O- o’ o" o” o” o" 4- I rv. I i I » « » </>' £E = = = ss 0 < -—------
1 I
T , $ n, ‘c4 i 5
> »M 2<n x" x" I
' 0 5 5 “ H ? < 5 ό 5 ± Λ
0 φ 0 φ öl- I
“ o ω °p, (Jn X i O e Ό ϊ S ° σ\ ch g* 5> x: o>
>- -M
66 - 79327 x —' I o
— O I
' ε c ° υ m c •Ξ Ο « •M -M I —
Ο 4-> Ο +J
<υ J +j
+-» ίΟ Ο. (D
λ ~ Ο ο ε ο — π 2 ο ΙΛ (Ο _ ® 1- “» O cg
03 ·* - I
1 0 0,0·· 2 00 ·ν Ο 3 σ> cm ο ιπ CL CM *- »“ f» Π3 •· u ___ C. ΐ χ c ο
~ (U
* ~ ________ 5 <υ — --- Ύ — «n in ιη — 2 ο ο ο ο <-> D τ- · χ (Λ - ο Ο Ο Ο ·— <* ε " J5 *π- *0- Ε «η »η m ~ ctttt CM CM ο * * σ> ε 2 9 ο 7 ? 7 Ο '“'Ο Ο ο Λ m ’Τ- ^ CM CM Ο r — QCQCq.CMCMcm <Τ\ «u O O * en r s s ii e >— n ~- <D Q. Q. w ro I Cg J" ~i 7-7-7-7-< f
u- I ου O O O E
</> I e r = r i = 2 O «f .* M_ —------ - 7 . ,1 ^ I | Jr» ^
I n tM (M
M x X JN u · +J
5 - H 2 JL X tu < 1 o_o T Η υ ι - W öj ös- V % ? tn " UI S T-» 03 ^ Ό 1) w ^ σι ot ^ x ω
>- -M
67 79327 ^ <_) o
_ I
I c o E 0) u c ., c
-X U <U
4-1 I C
4-1 4J O -- O TO I 4-1 ιό a. *-> 4-> **- _ .. <0 e- - ° o i ο <o '' ao o w 0- O) >- XI " ·· | <0 <? o o o q S ^ ° C O) CNi O to 5 w - - h.
Q- ro „_s L, ___ c * — -.-.
S = X
^ o U) qj 3 r ς 3 \ in P ^ ._ CM CM C — 100:0:61¾ * · * * ^ c O O ^ ε --X ^ o. ~ ° a: a cx - o o ^ CD s—' ί ------ ------ - 2 2 o 5 ^ C a cl T 2Ϊ tt> , . CL ^ Ό -11« * - M W <o 4J X X --- m /> x r: ο» σι σ> θ)θ> >+- <o un.o-*° % X X X XI ™ c CJ X Tr tt n , , jv ^ 0 1.--00 O OO σι ti- cc « 4 i i i 3 Λ < _________________ (0
' f i j_ 0 0 I
< X /-0 sT-h 5" 5” f] fXXs o' Mi z' *' 5
X V ··· 11 11 I
0 f 0 : (Λ ·— -M o *— c\j co 2 ~0 <l) ° ° C3 O 2 JZ 0) *“ - -- ·" >- «Μ ee 79327
X
_ o ε c
Jd l o
— I
•M 4J o
O +J I
— On +J (0 £· = ° 6 o — *1 00 (fl >XI Q- Oi
m I
? O O o ru co n.
c σ> cm © 3 CM t- — Q.
ω
3 t I
„ =------i <n w ^
JL ^-n PO
a £ S « i ·- *r ce f . o 2 “ raira:5*^ « * >v c O O'' ^ •i X X o" § § 2 a: 7c ο. w cm - - Ο Ο ^ σ' <u Z, Z, ___________ σ' ^008 2 c cl cl ^ <u - I I " % t: cm CM __ ^ S 5. x £ cm x* x® x® ® x® 2 c "O'" cc %. % x- %r a o I _- o υ o o o § **- I cr - - - 1 - ° <n< “ - * -* o ......... ..—- §
• x" I
-- -° 'cm ΰ O 5 Γ il CM I I +* v H 5 b? 2 ,.s H 1 i 1 "0 ° ° : i/> 4-» IT) CO CTi "O <y σ ο ο ° o x a> — — — - — >~ 4-1 69 79327 — ‘ o _ o 5_ o m 7 - £ o 'e o £ i o n _ is — ™ O o g o O ~CM “ 05 ° o*
— I I I V
£ o o* ° O w u il S 10 Ό _ 0 x n o o o g jQ C? fs. 05 Ό X + o O W -
1 O o Z. + O
Φ CO ^ ^ O CD
c S 2 w ^ s s
g- 7 .N
— 2: o d o o d o — v+- OD oo CO CO h- f- C o 05 O Ui 05 05
— CO CM CM CM n CM
J-> ^ —--- <u m •o 3 o « ® ® ^
3 ? o o O Ο I
3 “ o O O o ” ~ ^ ε ^ ^ ^ x *0: ^α: ε o »o |£> o I * c 55 λ %. eo co _
E ^ X o 1 I Λ 1 I
o Γ r ^ « o O ® U
--gg^SSSSi 7 ® w ---c- 0} ^ c O o CM V 7 Ό c Cl Ql x 3i )7 - z I i ® V · * x- x2 δ m £ s =" „ £ «· £* S- οΛ o“ 5- η s ! »«.g-o ?„ - i 4 s. s ti. 5 o o g o <---- U— —
.— C
7 o " '„111 5 ~r. I I 3 X CM _CM CM CM CM ^ O I x I X X ti
υ O o <J o S
* (5 ö ό ό ό ό ί 1 «Λ ~ ti ο " «μ <*» ^ 1;2 -ο α> Ξ »- ·- — ·- 7 r m " — — " >- +j 7o 79327
O
O
-Τ' o I T- E * U O o — ^ o © © o o ^ o> »- Z V 2 i o Q- O O ^ rt 5 " ? 2 3" <s> CX. Q. * r- .
J3 O * O
F ° ° ° ° 2 o m © 't cm n Ύ. n
C m CM o CM W CM
3 « - - + + S- o o o I- O oo o ^ O) o, 05
^ CM CM
*j 'σ» in © Q) t; H o o ό O 6 6 3 CV CV e ^ " <n cc tr = g o o « £ S υ i 7 w S 10 e cc e ^ - 2 2 o o O -* «C O j- O) " ^ ϊτ' cm © in x -p
^0- CL CC O O X τί X
e I I . υ » CM 'cm '*3 = _ z -— —
ϊ ϋ^Ο-° Χ*° X1 2" X° X3 XOT
• | “ o" O o" o* o e M- ^ ------ 1 """ ......... ’ 1 1 ' ...........
</>
O
M— 7 *. ii p-ι i n i o n “ cm '"cm '"Vm ~tm
i” X X X X
υ υ 2 o υ ‘00 O ό Ö ΐ S 2 2 2 2 § 2 ra) — — — 3
>- -M
71 79327
Edellä selostettuja 1,3-difofonaatteja testattiin rutiininomaisessa farmakologisessa seulonta-analyysissä ja yllättäen havaittiin, että niillä oli merkittävä sydän-verisuoniaktiviteetti.
Tämän johdosta yhdisteitä 1,3-difosfonaattien laajasta ryhmästä tutkittiin sekundäärisessä seulontaohjelmassa niiden aktiviteetin määrittämiseksi erityisesti: - J_ JH7_nitrendipiinin sitoutumisen moduloinnissa aivokalvoihin - KCl:n aiheuttaman rotan henkitorven supistumisen ehkäisyssä - eristetyn sydäneteisen nopeuden vaihtelussa - hypotensiivisen aktiviteetin tuottamisessa rotissa
Tulokset näistä tutkimuksista (joita on selostettu jäljempänä) osoittivat, että 1,3-difosfonaatit ovat itse asiassa "kalsium-antagonisteja” ja että niillä on voimakas farmakologinen aktiivisuus sen johdosta, että ne kykenevät vaikuttamaan supistuvien solujen ärsytettävyyteen. Yhdisteet tästä erityisryhmästä muuttavat eukaryoottisten solukalvojen hitaan kalsiumkanavan aktiviteettia ja ne ovat osoittautuneet käyttökelpoisiksi hoidettaessa lukuisia tauteja, joita tällaisten kanavien toimintahäiriötä, so. sydäntaudit, hypertensio, angina pectoris, rytmihäiriöt, astma ja maha-suoliliikkuvuus aiheuttavat tai joihin ne liittyvät.
Rakennekaava (I), joka edustaa 1,3-difosfonaattiyhdisteitä, joilla on kalsiumantagonistinen vaikutus, eivät kemiallisesti liity mihinkään tähän saakka kehitettyyn kalsiumantagonistien neljän ryhmän yleiskaavoihin: - dihydropyridiinit: nifedipiini, nitrendipiini, nimodipiini jne...
- bentsotiatsepiini: diltiatseemi, KB-944 (fostediili) - verapamiili-tyyppi: gallopamiili, verapamiili, anipamiili, tiapamiili jne....
- fenyylialkyyliamiini; prenyyliamiini, fendiliini
Nyt on ensimmäisen kerran kuvattu 1,3-difosfonaattiestereitä, joilla on kalsiumantagonistinen vaikutus sen johdosta, että ne inhiboivat hidasta kalsiumkanavaa.
72 79327 I. 1,3-difosfonaattien mahdolliset käytöt
Esillä oleva keksintö perustuu siihen havaintoon, että kaavan I 1,3-difosfonaatit ovat j_ ^H7-nitrendipiinin kalsiumkanavan sitoutumiskohdan erityisiä modulaattoreita (inhibiittoreita ja stimulaattoreita). Tämän uuden Ca++-antagonistien ryhmän moduloiva vaikutus käsittää sen spektrin, jonka kemiallisesti erilaiset lääkkeet tänä päivänä kattavat, jotka tunnetusti ovat joko stimulaattoreita (diltiatseemi) tai inhibiittoreita (verapamiili). Biologiset ja farmakologiset testit, jotka suoritettiin in vitro ja in vivo, vahvistivat, että nämä 1,3-difosfonaatit ovat Ca++-kanava -antagonisteja ja ovat sen vuoksi mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia sairauksia kuten: - angina: verisuonia supistava, epästabiili levossa, ja kroonisesti stabiili, - kammion yläpuolinen pikasykintä, - kammiosykinnän epäsäännöllisyys, - eteislepatus ja -värinä, - hypertensio, - aivovajavuus ja verisuonen kouristus, - keuhkohypertensio, - astma, - ennenaikainen synnytys, - primäärinen kuukautishäiriö, kohdunlihaksen liika-aktiviteetti, - sydänlihaksen verettömyys ja toiminnan vajavuus, - sydänehkäisy, - suolikouristus, - ääreisverisuonitauti, - ruokatorven motoorinen häiriö, kurojalihaksen kouristus, - solutuotteiden liikaerittyiminen johtuen rakeisiin varastoituneiden aineiden vapautumisesta ja niiden erittymisestä kalkista riippuvilla prosesseilla, - ja verihiutaleiden liiallinen aggregoituminen.
On myös huomattava, että äskettäin havaittiin erilaisten farmakologisten aktiviteettien kuten histamiinin vastaisten, neuro-leptisten, skitsofrenian vastaisten ja sympaatikusta kiihdyttä-vien vaikutusten liittyvän Ca -kanavaa inhiboivaan aktivi-teettiin kuten myös / H7-nitrendipiinin sitoutumiskohdan modu- 73 79327 lointiin (katso Murphy et ai Proc. Nat. Acad. Sei. 8JD, 860, 1983). Koska useimmat Ca++-antagonistit ovat arafifiilisia kemikaaleja tiedetään niiden olevan vuorovaikutuksessa muiden membraaniin sitoutuneiden proteiinien kanssa vaikuttaen paikallispuudutta-vasti ja inhiboivan erilaisia membraaniin sitoutuneita entsyymejä kuten Na+/K+-ATPaasia, ACATia, adenylaattia, syklaasia, fosfolipaaseja jne. Siten näitä aktiviteetteja voi myös olla kaavan (I) 1,3-difosfonaateillä.
II. Kalsiumantagonistien vaikutusmekanismi ja tässä selitykses- sä käytettyjen seulontapöytäkirjojen peruste_ + +
On yleisesti hyväksytty, että vapaan Ca -tason vaihtelut solussa säätelevät erilaisia prosesseja kuten lihassupistumista ja eritystoimintoja (Kretsinger, R.H. Adv. Cycl. Nuc. Res. 11, 1-26, 1979). Kaliumille spesifisiä tulo-, poisto- ja sekvestroin-tiprosesseja esiintyy plasmamembraaneissa ja solujen välisissä organelleissa. Nämä prosessit sekä synnyttävät Ca++-tason kohoamisen eksikaation aikana ja palauttavat sekä ylläpitävät lepotilan alhaisia solujen välisiä Ca++-tasoja.
Periaatteessa Ca++-mobilisaatiot voidaan solun supistumisen aikana käynnistää sekä solujen välisistä että ulkopuolisista lähteistä, niiden suuruuden riippuessa useista tekijöistä. Ensimmäinen lääkeryhmä, jotka kykenevät alentamaan kalsiumionin vaikutusta solutoimintoihin, kuten lihaksen supistumiseen, löydettiin ja nimitettiin kalsiumantagonisteiksi (Fleckenstein, A. Pfluegers Arch. 307, R25, 1969). Klassisia esimerkkejä näistä lääkkeistä ovat: nifedipiini, verapamiili ja diltiatseemi, joiden osoitettiin inhiboivan hyvin korkealla spesifisyydellä toimintapotentiaalin hidasta sisäänpäin suuntautuvaa virtaa.
a) Ca++-kanavan inhiboinnin vaikutus sydämen sähköiseen akti- viteettiin_____
Sydämen nopeutta säädellään ja laukaistaan tahdistinsoluilla, eteis-kammio-sinus- ja -solmukesoluilla. Johtuen niiden riippuvuudesta kalsiumista tahdistimet ovat hyvin herkkiä kalsiumia salpaaville lääkkeille. Näissä soluissa kalsiumin ajatellaan: - olevan osittain vastuussa tahdistinjännitteiden kehittymisestä, 74 79327 - vastuussa signaalin siirtymisestä, - kantavan osittain virtaa, joka aiheuttaa taso- ja ylilyönti-faasit ja - stabiloivan sydänmembraaneja ja vaimentavan tahdistinaktivi-teettia Purkinje-säikeissä.
Kaikkien Ca++-kanavaa inhiboivien lääkkeiden on havaittu synnyttävän voimakkaita negatiivisia inotrooppisia ja kronotrooppi-sia (alentavat sydämen nopeutta) vaikutuksia eristetyissä eteis-preparaateissa. Seulontamallina on tutkittu 1,-3-difosfonaat-tien kronotrooppista vaikutusta rotan eristettyyn eteiseen.
b) Ca++-kanavainhibiition vaikutus sileälihassoluihin Ca++-salpaavien lääkkeiden kyky muuttaa supistuvien kudosten toimintaa ilmenee mitä suurimmassa määrin sileässä verisuoni-lihaksessa ja sileässä sisälmyslihaksessa (henkitorven, suolen, kohdun ja virtsan johtimen lihaksistossa). Ca++-kanavan salpau-tumisen hemodynaaminen tulos sileässä verisuonilihaksessa on verisuonia laajentava, mikä joissakin tapauksissa johtaa alhaiseen verenpaineeseen. Kalsiumsalpaajien aktiivisuus sileässä valtimolihaksessa on kaikkein suurin sepelvaltimoissa, joissa ne aiheuttavat verisuonten merkittävää laajenemista.
1,3-difosfonaattien inhiboiva vaikutus sileiden lihassolujen (henkitorven) supistumiseen kuten myös niiden painetta alentava vaikutus määritettiin kvantitatiivisesti käyttäen sopivia testejä.
c) Kalsiumkanavainhibiittorien sitominen membraanireseptoreihin
Viime aikoina (1983) useat kirjoittajat ovat osoittaneet, että
Ca++-kanavan reseptorikohta voidaan merkitä käyttäen j_ ^h7“ nitrendipiiniä (Gould, R.J. et ai Proc. Nat. Acad. Sei, 79, 3656, 1982; Bellemann, P. et ai Proc. Nat. Acad. Sei. 8(), 2356, 1983). Nämä kirjoittajat sekä Murphy K.M.M. et ai (Proc. Nat.
—3 —
Acad. Sei. 80, 860, 1983) ovat osoittaneet, että j_ H/-nitrendi-piinin sitoutumisen modulaatiota sen reseptoriin tai reseptoreihin voidaan käyttää lukuisten yhdisteiden Ca++-antagonisti-aktiviteetin ennustamiseen.
—3 — 75 7 9 3 2 7 / H/-nitrendipiinin sitoutumista kalsiumkanaviin liittyviin lääkeresptorikohtiin on allosteerisesti useiden Ca++-kanava-antagonistiryhmien säätelemä. Verapamiili, D-600, TLapamiili, Lido-flatsiini, Flunaritsiini, Cinnaritsiini ja Prenylamiini vähentävät kaikki / h7 -nitrendipiinin sitoutumisaffiniteettia päinvastoin kuin diltiatseemi, joka edistää / H7~nitrendipiinin sitoutumista.
Tällä radioreseptorianalyysillä osoitettiin, että 1,3-difosfonaa- _3 tit moduloivat £ H7-nitrendipiinin sitoutumista, koska tällä uudella kalsiumantagonistien analyysillä on se etu, että se on erittäin luotettavasti toisinnettavissa ja spesifinen tälle lääkeryhmälle.
A. j_ ^H/-nitrendipiinin sitoutumisen modulointi aivomembraa-neihin 1,3-difosfonaateilla_ a) Aineet
2 1 A
£ H7~nitrendipiini (70 Ci/mmoolia, 1 Ci = 3,7-10 Bq), Flunarit-siini, Prenyyliamiinilaktaatti, Nifedipiini, TMB-8 ja Verapamiili ovat kaupallisesti saatavia. Diltiatseemihydrokloridia saatiin Goedecke A.G.:lta.
Veteen liukenemattomat yhdisteet liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, jolloin saatiin 10 mM tai 2,5 mM varastoliuoksia. Sopivia' laimennuksia tehtiin 50 mM tris-HCl-puskuriin (pH 7,4), jossa oli 150 mM NaCl ja 1 mM CaCl2* Etanolipitoisuus ei lopul-sessa analyysissä koskaan ylittänyt 0,1 %.
Radioligandin ja testattujen erilaisten aineiden puhtaus mitattiin ohutkerroskromatorafiällä piigeelilevyillä.
b) Menetelmiä
Seuraavaa menettelytapaa sovellettiin Bellemann1 ilta et ai (Proc. Nat. Acad. Sei. 8j). 2356, 1983) ja Gould'ilta et ai (Proc. Nat. Acad. Sei. 79, 3656. 1982).
Täysikasvuisia urospuolisia Wistar-rottia, jotka painoivat 250-300 g, nukutettiin hiilidioksidilla ennen kaulan katkaise- 76 7 9 3 2 7 mistä. Aivot poistettiin ja upotettiin jääkylmään 0,32M suk-roosiin ja pestiin 2-3 kertaa tuoreella liuoksella. Aivokuori hakattiin hienoksi ja homogenoitiin (Potter-Elvehjem-homogeni-saattori) 10 tilavuuteen jääkylmää sakkaroosiliuosta. Homoge-naatti sentrifugoitiin (4°C) 1000 g:ssä 15 min. Saatu päällä oleva neste sentrifugoitiin sen jälkeen 90 000 g:ssä (30 min) ja pelletti pestiin kahdesti 20 ml :11a jääkylmää 50 mM tris-HC1 pH 7,4. Lopullinen pelletti suspendoitiin uudestaan 50 mM tris-HCl pH 7,4/150 mM NaCl/1 mM CaC^, jolloin saatiin proteiinipitoisuudeksi 4 mg/ml. Membraanisuspensiota pidettiin jäissä käyttöön asti. Sitoutumisanalyysejä suoritettiin himmennetyssä valossa dihydropyridiinin hajoamisen ehkäisemiseksi. Membraani-proteiini (400 ^ug/putkilo) inkuboitiin 50 mM tris-HCl-pusku-rissa (pH 7,4)/150 mM NaCl/1 mM CaC^ radioligandin ja testi-yhdisteiden tai tunnettujen kalsiumantagonistien annetuilla pitoisuuksilla kokonaistilavuudessa 2 ml.
Esitettyjen aikajaksojen jälkeen reaktio päätettiin suodattamalla nopeasti Whatman GF/B-lasikuitusuotimien läpi (halkaisija 2,4 cm) Millipore-suodatinpitimellä. Analyysiputkilo puhdistettiin 2 ml:11a jääkylmää 50 mM tris-HCl pH (7,4) ja sakka pestiin vielä 25 ml:11a samaa puskuria.
Suotimet kuivattiin lämpölampun alla ja uutettiin 10 ml:11a nestemäistä tuikeseosta (tolueeni/Triton X-10U, 2/1 sisältäen 4 g Omnifluoria/1) ennen tritiumin määrittämistä 48 %:n laskentateholla.
Ei-spesifjnen sitoutuminen määritettiin 1,0 ^um merkitsemättömän nifedipiinin läsnäollessa ja vähennettiin kokonaissitoutu-misesta, niin että saatiin nk. "spesifinen sitoutuminen". Analyysit suoritettiin kaksin- tai kolminkertaisina.
Arvot on ilmaistu prosentteina j_ ^H7~nitrendipiinin erityissi-toutumista todetun verrokkiarvon suhteen.
yhdisteen aktiviteetti /~^H7~nitrendipiinin sitoutumisanalyysis-sä arvioitiin käyttäen seuraavia kriteerejä: 77 79327 o 1/ / h7 -nitrendipiinin sitoutuminen yhdisteen loppuväkevyydessä 1,0 ^um oli joko alle 95 % tai yli 105 % verrokkiarvosta määritettynä ilman yhdistettä.
2/ Suhde, joka saatiin jakamalla spesifisesti sitoutuneen /_ H~f-nitrendipiinin määrä yhdisteen 1,0 yUm loppuväkevyydessä arvolla, joka saatiin 0,1 ^um testiyhdisteellä, oli pienempi kuin 0,9 tai suurempi kuin 1,1. Tämä suhde on osoituksen annosriippuvaisesta suhteesta yhdisteen testatulla pitoisuusalueella, kun arvoa eroaa merkittävästi 1,0:sta.
—3 -T
Huom.: Joissakin kokeissa käytettiin / H/-PN200 110, uutta —3 — ja kaupallisesti saatavaa spesifistä dihydropyridiiniä j_ H/- nitrendipiinin sijasta. Tulokset olivat verrattavissa niihin, —3 t jotka saatiin {_ H/-nitrendipiinillä.
c) Tulokset —3
Spesifisesti sitoutuneen J_ JH7~nitrendipiinin määrä mitattiin verrokkistandardeina käyttyjen tunnettujen kalsiumantagonis- tien 1 ,um määrän läsnäollessa. Saatiin seuraavat tulokset il- —3 — maistuna prosentteina sitoutunutta j_ H/-nitrendipiiniä: TMB-8 (95 %), Flunaritsiini(55 ), Prenyyliamiini (57 %), Vera-pamiili (44 %) ja Nifedipiini (0 %).
Nähdään selvästi (taulukosta la), että testattujen 1,3-difosfo-
_O
naattien joukossa on voimakkaita / H7-nitrendipiinin sitoutumista inhiboivia aineita (yhdisteet 38, 79, 66, 88, 68, 113, 117, 83, 73, 75) ja aktivoivia aineita (yhdisteet 55 ja 56).
_O
Käytettäessä enemmän spesifistä dihydropyridiiniä f_ h7“PN200 110 (taulukko Ib), saatiin samanlaisia tuloksia yhdisteen 79 ollessa sisäisenä standardina ja löydettiin useita uhdisteitä, jotka olivat yhtä tehokkaita kuin nifedipiini: kuten yhdisteet 90, 93, 92, 89 ja 106. On huomattava, että useat 1,3-difosfonaatit ovat aktiivisempia kuin edellä luetellut kalsiumantagonistit.
Nämä tulokset ovat suoranainen todiste 1,3-difosfonaattien vuorovaikutuksesta kalsiumkanavan ja sen säätelykohtien kanssa. Ilmeisesti nyt on ensimmäisen kerran löydetty yhdisteryhmä, 2 78 79327 joka moduloi / H7~nitrendipidin sitoutumista koko alueella. Tähän saakka / H7-nitrendipiinin sitoutumisen inhibiitio ja stimulointi on esiintynyt ydhisteissä, joiden kemiallinen rakenne vaihtelee hyvin laajasti (verapamiili ja diltiatseemi).
79 7 9 3 2 7 O r-i w, ^
rH O
(0 rg W ω m cn Φ
C SC SC Nl/lNnM^OCOOONfilOrOHONinNO^SIOOOlOeNMMsOOlfl^O
fo po -r\ OlDtr>OOOCVltO^*-)OOO^C^CMCSJO\^tOCOtf>00«TOOOOU7aO<000^0«rCM^7 [jj ooioiooOOOiOiiOOOMMNHeonnooomcocooooinNOaooi Ö 3 3 ^-•OO'-'O^-'—'O—>o<-io—·ο^*·-··-·οοαοοοοο--ι—'oocaooo H ΐ ti 1 % «
2 W CO
<3 2 i 1 -5 S u 2 a s s c 2 i -a 2 °.
•H I W rH
a I
'ä t a w —1*·^ 3 ΙΟνβιΟΗΊβΟΟΟηηΟΌνΟΟΙίΙΛΗΝΝΝΟβΟΟβΝΙΊιΟΟΌΟΟΟί ^ P TioatCiW^OOCO^O^OOvD^U^^CO^CNJir) fOO^COO^»·—'OCsJVO CSJP^ S-l 3 3 W ·—· —i —1 -- --1 ·—·
+J -P Ο -H
d o 2 2 d, i £ '3.
k| P $ U) 4-1 tg a> ω 3 -n 'ä 3. 21 >i n 3 δ ί n 0) $ <u 3 w Γ *H (vn^tino^wOONOvorsOOOUflvowifUiriO'nN^tvouirs^cocDNnrs ΓΟ TJ p-^(\j^rNNronfor)rnmnrvh.rN.^r>.coco03cocOco^ocow5·-'^^ •t 1-4 .—*·—·*—· ί—I ΐ>Η f0
rH
I ί
rH
80 79327 § Ο Η <0 *·
Vh η ο m S S f-**-»^Or^.ror^r^tn^*ooooor- E tn to <sj «-< σ> oo csj ^ n cvi esi o o o *-· esi ao Λ g g NtMcsiN^Mninoinoo^^i^^
H UH o o o o o o o O O O O O O O O O
S i i S B 3
-P -P
S % -8 φ ·Η ή tn w w s
•H
tn s s 5
O iH N
rH
rH O O
o
O <N rH
0 I
(N Z | ? lii i J ϊ1* I y 2 ^πησπο^ο>ΝΦοοοο<ο>ΛΝσί lr>( «V hhu) M^aan λ ‘-Il #&
P Ό PS
g si § S *
H *H
ΰ £ ί3 ‘d I ä (Λ £ ? m - Φ rH -MO «JOOOOOiONrHOJOf^NOrH^^· CO u ΝΛΝ^^σ»σΐΝθθοσ>σ>οο»οο
^ rn H r—I H f—♦ f·^ rH
0 S δ ei 79327 B. Määrättyjen 1,3-difosfonaattien inhiboiva vaikutus KCl:n depolarisoitumisen aiheuttamaan rotan henkitorven supistumi-seen_;.......... '_ a) Kudospreparointi Tässä tutkimuksessa käytettiin spontaanisti hypertensiivisiä urospuolisia rottia (SHR), Okamoto-Aoki-rotua, jotka painoivat 300-400 g. Ne tapettiin laskemalla veri pentobarbitaalinukuksen jälkeen (Nembutal, Abbott Co, 40 mg/kg). Koko henkitorvi poistettiin nopeasti ja leikeltiin vapaaksi rasvasta ja sidekudoksesta Krebs-Ringer-liuokseen. Liuska (4 mm x 40 mm), joka oli saatu leikkaamalla henkitorvi spiraalimaisesti, suspendoitiin välittömästi 50 ml:aan Krebs-Ringer-liuosta ja kuplitettiin jatkuvasti C^/CC^-seoksella (95/5). Hauteen lämpötila pidettiin 37 + l°C:ssa. Nghiem'in modifioiman Krebs-Ringer-liuoksen koostumus (mM) oli seuraava: NaCl, (118,9 (; KC1, (4,7); CaC^» (2,5); MgC^/ (1,18); NaHC03, (12,5); KH2P04, (1,18); glukoosi, (5,5) keksi kertaa tislatussa vedessä (pH 7,4). Kukin suikale tasapainotettiin alkuperäisessä jännityksessä (1,5-2 g) 1-2 h ja haudeliuos vaihdettiin joka 30. min. Supistumis- tai laukeamisreaktiota mitattiin isometrisestä voima-iskunpituussiirtojärjestelmällä (Ugo-Basile) ja tulostettiin polygraafille (Beckman).
b) 1,3-difosfonaattien jännitystä laukaiseva vaikutus Tasapainottamisen jälkeen hauteeseen lisättiin kaliumkloridia loppukonsentraatiossa 65 mM. Tämä pitoisuus antoi suurimman mahdollisen henkitorven supistumisen. Näissä olosuhteissa saavutettiin 30 min sisällä tasojakso, jossa esiintyi yhteäjaksoinen kouristus. Lääkkeitä lisättiin 30 min sen jälkeen kun tasojakso oli saatu (loppukonsentraatio = 1,0 ^uM). Lisättyjen lääkeaineliuok-sien tilavuus ei ylittänyt 100 ^ul. Merkintöjä henkitorven jäännössupistumisesta tehtiin 40 min lääkkeen lisäyksen jälkeen haudenesteeseen. KCl:n aiheuttama alkusupistuminen otettiin suurimmaksi KCl-reaktioksi (100 %). Tulokset on ilmaistu prosentteina suurimmasta supistumisesta. Nifedipiiniä, prenyyliamiinia, flunaritsiinia ja diltiatsemia käytettiin verrokkistandardeina tämän analyysin tekemiseksi luotettavaksi.
c) Yhdisteitä ja lääkkeitä 1,3-difosfonaatit ja lääkkeet liuotettiin suolaliuokseen (0,9 % 82 79327
NaCl) paitsi ollessaan veteen liukenemattomia, jolloin yhdisteet liuotettiin 2 ϊ:seen etanoliin. Käytetyn etanolin loppu-konsentraation ei ole osoitettu häiritsevän analyysiä.
d) Tilastollinen analyysi
Tulokset on ilmaistu keskiarvoina + SEM, Student'in t-testiä käytettiin tilastollista analyysiä varten. Katsotaan, että yhdisteet, jotka alentavat suurinta KCl-supistumista (100 %) vähintään 95 %:iin osoittavat aktiviteettia.
e) Tulokset Tässä seulontamallissa havaittiin, että yhdisteillä 25, 37, 55, 73, 40, 74, 75, 79, 83, 38, 87, 88, 117 on voimakas farmakologinen aktiviteetti. Nämä tulokset vahvistavat 1,3-difosfonaat-tien potentiaalisen käytön sileitä lihaksia laukaisevina lääkkeinä, esimerkiksi astman hoidossa.
83 79327 _ ΙΛ β ^ Otno«t^f»O^OOeP«MOirW ΌΐηΟΟΟΦίηΦΟΟίΛΟ C, £ W OCVlOOCM^^r-»O^*-<r0f-«0>»-»«ercsiCVJO»~*Oin^*C0«-H^p *jj 3 id +' +| +t +l +l +l +l +' +' +' +l +' +' +l +' +' ♦' +1 + +' +1 +> +' +* -m Ή
ζβ 0) E OOOCOOCvJOOONOO^niflOi/iONOM^nOOOO
C*H *H HMOfO^Hiono'ewooowoeootfHfioujo^o'o ,, g CUc^ ouflOMnco^owNO^nNO^voaDa»coc7irsfli)inoooff»y3 rH 3 3 ^ ”* ^ ^
Ο -P CO
* to *H (A O) 3 3 -4-1 to 3 X G •H 0) (0 >
> U O 0 4J 4-1 tO -H
<u a: g
c CU
Φ £1 -H
-P c 4-> m Γ0 4-> td o
G M
0 Ή G to td 0 (0 4-1 ε -H <0
Ό (d <U
1 to 4-> o m c to P _ _
•krti -r-ι fl) OinorsCOOCMrivor^'e-^fH^ncvjTt vo ^^OWCQfMrON
_. 12 rr3 c ^Nnn'MO^ntntfir'rsrsfHh.ooflOooooooco^ocoWfH*-·^ a; λ 3
•H Jx C
3
fN
0
X
X
3
rH
3 3 E-< 84 79327 C. Valittujen 1,3-difosfonaattien vaikutus rotan eristetyn eteisen lyönti tiheyteen__ a) Menetelmät
Spontaanisti hypertensiivisiä urospuolisia rottia (SHR) (Okamoto-Aoki-kanta) nukutettiin pentobarbitaalilla (Nembutal Abbott, 60 mg/kg, i.p.). Sydämet poistettiin nopeasti leikkaamalla ja kumpikin eteinen vapautettiin leikkelemällä viereisistä sydänkudoksista. Eteiset pantiin välittömästi 50 ml:aan Krebs-Ringer-haudetta, jolla oli seuraava koostumus (mM): NaCl, (120,0): KC1, (5,63); CaCl2, (2,0); MgCl2, (2,10); NaHCC>3, (25,0); glukoosi, (9,7) (pH 7,4). Liuosta kuplitettiin jaktuvasti 02/C02~ seoksella (95/5) ja pidettiin 37 + l°C:ssa. Eteinen kiinnitettiin optiseen iskunpituuden siirtojärjestelmään (IITC, USA) 1 g:n lepojännityksessä eteisen lyöntitiheyden mittaamiseksi. Preparaatin annettiin tasaantua 40 min, minkä jälkeen kumulatiivisia annoksesta riippuvia käyriä määritettiin kullekin testiyhdis-teelle (0,5 - 5 ^umoolia/1). Suurin vaikutus saatiin tavallisesti 30-40 minuutissa kussakin konsentraatiossa.
b) Yhdisteet 1,3-difosfonaattien varastoliuoksia valmistettiin yleensä 0,9 %: seem suolaliuokseen ja veteen liukenemattomat yhdisteet valmistettiin 50 %:sessa etanolissa. Etanolin loppukonsentraatiolla ei havaittu olevan mitään havaittavaa vaikutusta eteisen supistumiseen. Testattaessa 5,0 x 10-t>M pitoisuudessa katsottiin yli 5 %:n aleneminen eteisen supistumisessa merkittäväksi.
c) Tulokset
Kaikki arvot on esitetty alkuperäisen eteisen supistumisen prosentuaalisena vähenemisenä (keskiarvot + SEM). Voimakas negatiivinen kronotrooppinen vaikutus havaittiin kaikilla testatuilla yhdisteillä (taulukko 3). 1,3-difosfonaattien mahdollinen käyttö sydänsairauksissa ja rytmihäiriöissä ilmenee tämän analyysin osoittamassa aktiviteetissa.
es 79327
Taulukko 3 1,3-difosfonaattien syklntää säätelevä vaikutus rotan eteiseen
Yhdiste Eteisen supistumisen väheneminen (% esitesti) _5,0 x 1Q-6m_ 55 17,5 + 4,6 73 18,8 + 11,2 74 8,3 + 4,5 75 14,8 + 4,8 83 4,4 + 0,6 D. 1,3-difosfonaattien hypotensiivinen vaikutus rotassa * Intravenoottinen hypotensiivinen vaikutus a) Menetelmä
Urospuolisia Wistar-rottia nukutettiin pentobarbitaalilla (Nembutal, 60 mg/kg i.p.) ja heparinisoitijn (5 mg/kg i.p.).
Henkitorven avaamisen jälkeen kanyloitiin (kateetteri PE 50); verenpaine mitattiin paineensiirtojärjestelmällä (Statham P 23 db) ja tulostettiin polygraafilla (Beckman).
b) Yhdisteet ja lääkkeet
Eläimet saivat 0,5 ja 1,5 mg/kg testiyhdisteitä. Vähemmän kuin 100 yUl testiyhdistettä liuotettuna 0,9 %:seen suolaliuokseen ruiskutettiin kaulalaskimoon. Veteen hyvin huonosti liukenevia yhdisteitä suspendoitiin 2 %:iin Tween-80. Pelkän apuaineen ruiskuttamisella ei ollut mitään havaittavaa hypotensiivista vaikutusta.
c) Tulokset
Esiteytt tulokset on ilmaistu keskimääräisen alkuverenpaineen prosentuaalisena alenemisena (keskiarvo + SEM). Kaikilla testatuilla 1,3-difosfonaateilla oli selvä hypotensiivinen vaikutus, joka ilmeni akuutisti. On myös huomattava, että 1,3-difosfonaateilla, kuten yhdisteillä 73, 74 ja 82, on selvästi parempi hypotensiivinen vaikutus kuin klassisilla hypotensiivisilla lääkkeillä ja verrokkeina käytetyillä kalsiumantagonisteilla (taulukko 4).
es 79 327
tP
,5*
ΟΠΝΗ VO
tP «^ «-· V ΙΛ O VO
^ β +1+1 + 1 +I +1 *1 W i/i vo σ o—<
CU + ^·*-Ίη<ί \OrH
φ r-H >f'rnn —in
C
•H
td a.
c I φ — λ; m -rt
:cd Φ -P I
:<0 > Φ -H
r—I G *H φ φ •h ^ -p a -v G -H Ui -H q Φ +j φ tn φ +j
-P -P Λί <u MW
wo φ φ •rlMCtfP > ι| 0> — 0 > Φ ^ -Η ·Η < « o •h w g λ; w ° •H 3 -H OT Φ E O +i O +.
W -P S φ O co σ> c d Φ ,*<#>_;·· V M G — - ?
P -Η Φ C
0 Φ i—I φ Λ > <C q
>i -H
x: d σ> g φ ÖC ^ NONOtoosttlseinN $ φ-H CJi NONOrHoonpJrtoo ΦΦ K +1+1 +1 +1 4-1 +, +| +| +, +1 +,+1 Ή Φ
jj.^l ι/l «^-^voocTjcsjfMoajooio-H <IC
-P W + ηοιηΝφποοΟΝοο φ q O cm « c\j —iro—' cm in m cm ·-· +r G Φ G -P d 0
* g ·Η -H
μ ? -Η-ΗφΕ Λ Hoad) . Μ -H+H Ο Φ
r· ·> m -H O T3 W
§ . φ s SzJ-S
.-1 .-J u Ct| φ r-f fQ
J H £ O U >rH.
Tj ,H % -p 0. >1-P
μ Π :5 fto+JH
S ΰ 5 φ U <U-H
g ^ ^ «0-2Q
0 d IW Ai W (0 0 4-t G •Η φ
V -P
1 -P
rr ro -H
- Φ ο ή λ: φ
X -PO
λ: φ m r-f .~ι tl) iniosoionmpxtiiinw —j 'OE ΝΓΜΝηΠΠΙΛΝΝΝΟΟΟΟ d x: d Φ :* d E-i 87 79327 * Oraalinen hypotensiivinen vaikutus hypertensiivisissä rotissa Koska kalsiumantagonistit ovat osoittautuneet verenpainetta alentaviksi lääkkeiksi, spontaanisti hypertensiivistä rottaa (SHR) käytettiin eläinlisämallina 1,3-difosfonaattien oraalisen verenpainetta alentavan vaikutuksen demonstroimiseksi. Eräitä valittuja yhdisteitä annettiin suun kautta tajuissaan oleville SHR-rotille ja verenpainetta seurattiin käyttäen häntäkäänne-menetelmää. Kaikissa käsitellyissä rotissa mitattiin merkittävä ja pitkäaikainen hypotensiivinen vaikutus. Tulokset on annettu 2 h annoksen jälkeen (taulukko 5). Nämä tutkimukset osoittavat suun kautta annettujen 1,3-difosfonaattien ilmeisen potentiaalisen käytön verenpaineen kliinisessä hoidossa ihmiselle. Useiden yhdisteiden: 79, 90, 93, 92, 89 ja 91 havaittiin alentavan verenpainetta yhtä merkittävästi kuin verrokkeina käytettyjen markkinoilla olevien kalsiumantagonistien, joille on hyväksytty kliininen käyttö verenpainetta alentavina aineina.
es 79327 nj en en Φ Φ
β C
φ -h Ό (ö 44
•H β CU O
Φ Φ β >
4-> Φ Φ M
en en >4 to
•H Φ 0) -H
Ό Φ > 4J _ Λ C en E? !2iii>l.fitDn-000'2'-nN®in,,,CJoo»»-0'0 coNisn •H eej tl) 4-) roro irtTj·,— wnnuiHioT<t^H f-i in *τ cm
>! Λ C -H
y, e -h tn O 0) go >4 >4 Φ
MO) e tfP
Q) > Φ ^
> H
e >< (0 O)
•n -H
4J β 4-)
<D O H M 4J
4-) β (0 φ <0 4-> β tn O -h 44 > tn -h 0 -h 44 tn -H β n o 1 44 n >4 - 0) r4 d<
*H
C£ 0) -d β Φ -M O g-d-d-d •n tn tn >4 Φ^β-Η d 3 -h Φ _ Φ -d-d tn π n ,e η^ιηο\οβΝΝηοΝΐοοβο^ΠΝοΐΗθ tO -d-d 44
, “L *3 5 οθΝΜχα)ΐΛιηΓ-*ί-ι^ο3ΐΰα)αισι«ί,σισ*(οθ'<—· 44 £ £4i-H
-)-)3 .£ β (tJ 3--7)4 -h >; >4 β -h qjö Φ r4 -H 44 (ti® β
£ £ -H flförH
^ > Q>2fe
O
.M
λ: β I—j β nj E4 89 79327
Edullinen antotapa 1,3-difosfonaatteja voidaan edullisesti antaa kapseleina, tabletteina tai rakeina, mikä voidaan toteuttaa sekoittamalla aktiivista ainesosaa, farmaseuttista kantajaa ja farmaseuttisiin valmistetiin tavallisesti käytettyjä erilaisia ainesosia.
Tässä yhteydessä sanonta "farmaseuttinen kantaja" tarkoittaa kiinteää tai nestemäistä täyteainelaimennusainetta tai kapse-lointiainetta. Eräitä esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia farmaseuttisina kantajina ovat sokerit kuten laktoosi, glukoosi ja sakkaroosi, tärkkelykset kuten maissitärkkelys ja perunatärkkelys, selluloosa ja sen johdannaiset, kuten natriumkarboksi-metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, asetaatti, jauhettu tra-gantti, maltaat, gelatiini, talkki, steariinihappo, magnesium-stearaatti, kalsiumsulfaatti, kasvisöljyt kuten maapähkinäöljy, puuvillansiemenöljy, sesamöljy, oliiviöljy, maissiöljy ja kaa-kaoöljy, polyolit kuten propyleeniglykoli, glyseriini, sorbitoli, mannitoli ja polyetyleeniglykoli, agar, algiinihappo, pyro-geenivapaa vesi, samajännitteinen suolaliuos ja fosfaattipusku-riliuokset, kuten myös muut myrkyttömät yhteensopivat aineet, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Läsnä voi myös olla kostutusaineita ja voiteluaineita kuten natriumlauryyli-sulfaattia, kuten myös väriaineita, makuaineita ja säilöntöai-neita. Tabletointi suoritetaan käyttäen tavanomaista tekniikkaa.
Fosfonaattien yhteydessä käytetään farmaseuttista kantajaa sellaisessa pitoisuudessa, että se riittää aikaansaamaan käytännöllisen suhteen koon ja annoksen välillä.
Farmaseuttinen kantaja muodostaa edullisesti noin 0,1 - 99 paino-% kokonaisseoksesta.
Esimerkki 1
Gelatiinikapseleita valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä:
Ainesosat mg/kapseli yhdiste 79 300 gelatiini 100 glyseriini 50 kaliumsorbaatti 0,5 9° 79327
Esimerkki 2
Tabletteja valmistetaan tavanomaisin menetelmin käyttäen edulli sesti 1,3-difosfonaatteja niiden kiteisessä muodossa:
Yhdisteet mg/tabletti yhdiste 102 100 hydroksipropyyli metyyliselluloosa 50 magnesiumstearaatti 3
Suoraa sisäänhengitysterapiaa varten voidaan käyttää aerosoli-suihketta, joka antaa 0,1 - 10 mg/kg päivässä farmaseuttisesti hyväksyttävää 1,3-difosfonaattia.
Määrättyjen sairaustilojen hoitoon voidaan farmaseuttisesti hyväksyttävää 1,3-difosfonaattia sisältävää seosta antaa liuoksena, suspensiona, emulsiona tai samanaikaisena ihinalaisena, lihaksensisäisenä, intravenööttisenä tai vatsaontelon sisäisenä ruiskeena .
Peräsuoleen 1,3-difosfonaatteja voidaan antaa sisällyttämättä aktiivista ainesosaa tavanomaisiin hyytelöperusaineisiin: gly-seriiniin, “Imhausen'iin" jne, peräpuikkojen muodostamiseksi.
Claims (25)
1. Menetelmä farmaeeuttieeeti käyttökelpoieten 1,3-di- foefonaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava <I): 91 79327 1 2 /ch2-p<ohor XOR ) A-CH < I ) \ 1 2 CH2-P(OXOR XOR ) 1 2 jossa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, kaliumia, natriumia, magnesiumia tai ammo-niumia, 1-8 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, alkenyyli-tai alkynyyliryhmiä, joissa on 2-8 hiiliatomia, sykloheksyy-liä, syklohekeyyli-metyyliä tai CH2CH2NMe2:a, ja A on ryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista 92 79327 CbHab»1 · (0)m~(CH2)n'· j/~7—J~<0>m~<CHa)ii~ N-««V.- · ^-(CMA- . Prj·'0"2’"' ^τ,0ΒΛ' · ««Vni» «yc^- . ν^-^-«ον.Λ^«νι- *CNr«rH 2 ^y/^y'<CH^-01'<CM,>'· ie*,aICV.)2N-«eVi-°O‘c">' Y (Ol"<C"3‘'· . (ch3(c^„)C3n->X?N_t^" V J^j-lo>a,-<c,v,>- · T^;cM-<cvn- "OJ X j3^-i0,n-<eMJ>n- · y^-teH^k-°-<CM2)t- /(0) ,—, ί*3 tp2i · ,,£>'"-it"·' . , ,0-0· 93 79327 joissa b on kokonaisluku 3-16, m on nolla tai 1, n on kokonaisluku nolla - 8, k on kokonaisluku nolla - 4, t on kokonaisluku 1-4, X, Y ja Z ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat atomia tai ryhmää H, F, Cl, Br, I, CFg, CHF2, N02, CN, CHg, C2Hg, CH2=CH-CH2, normaali-CgHy, iso-CgH7, normaali--C4Hg, iao-C4H9, tertio-C4H9, OH, CH2OH, -O-CHg-O-, OCHg, OC2H5, 0CgH7, OC4Hg, SCHg, NH2, NMe2, NEt2, <CH2>t-NMe2, <CH2>^-NEt2, jossa t tarkoittaa samaa kuin yllä, tunnettu siitä, että a) 1,3-dibromidi, jolla on kaava V (V, Z = Br) tai 1,3-diolin ditosylaatti, jolla on kaava V, CV, Z = OTs), /CH2Z A-CH <V> ^CHgZ saatetaan reagoimaan dialkyylifosfiitin alkalimetallisuolan ylimäärän kanssa, jolla on kaava HP<0)<0R ><0R > aproottises- sa liuottimessa tai aproottisten luottimien seoksessa lämpö- 0 tilassa, joka on välillä 65 ja 110 , tai trialkyylifosfiitin ylimäärän kanssa, jolla on kaava 12 o P<0R )COR >2 lämpötilassa 110-200 ; tai b) 1,3-difosfonihappoja, joissa Rj s R2 8 H saatetaan reagoimaan trimetyyliortoformiaatin kanssa refluksointilämpötilassa, kaavan CI) tetrametyyli-l,3-difosfonaatin valmistamiseksi, 12 jossa R = R = CHg; tai c) kaavan CI) tetra-cis-C2-dimetyyliaminoetyyli)-l,3-difosfo- 1 2 naattien valmistamiseksi, joissa R = R = CH2CH2NMe2, saatetaan 2-Cdimetyyliaminoetanoli) reagoimaan 1,3-difosfonyyli-tetrakloridin kanssa, joka on saatu käsittelemällä tetraetyy-li-1,3-difosfonaatteja bromitrimetyylisiläänin kanssa, jota seuraa käsittely fosforipentakloridilla; tai d) valmistetaan kaavan CI) seka-tetra-alkyyli-l,3-difosfonaat- 1 2 teja, joissa R / R , esteröimällä bis-(alkyyli, vety)-l,3-difosfonaatteja diatsoalkaanien tai trialkyyliortoformiaatin kanssa, jossa on sopiva alkyyliryhmä; 94 79327 ja valmistettaessa kaavan <I> 1,3-difosfonihappoja, joissa R * R = H, voidaan tetraetyyli-1,3-difoefonaatteja <1, R = R = C2H5> hydrolysoida väkevällä kloorivetyhapolla refluksointilämpötilasea tai bromitrimetyylieilaanilla, minkä jälkeen seuraa vesikäsittely; ja valmistettaessa kaavan (I> bis-<alkyyli, vety>-1,3-difos- fonaatteja, joissa R = alkyyli, R = H, voidaan tetra- 1 2 alkyyli-1,3-difosfonaatteja <1, R = R = alkyyli) saattaa reagoimaan alkalisen liuoksen kanssa refluksointilämpötilassa tai natriumjodidin kanssa asetonissa refluksointilämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dialkyylifosfiitin aikaiimetallisuolaa valmistetaan dialkyylifosfiitin ja aikaiimetal1iatomin, kuten litiumin, natriumin, kaliumin tai siitä johdetun voimakkaan emäksen kuten litiumhydridin, natriumhydridin, kaiiumhydridin tai litiumamidin, natriumamidin tai kaliumamidin kesken.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin, jossa reaktio kaavan V yhdisteen ja dialkyylifosfiitin aikaiimetal1isuolan välillä tapahtuu, on hiilivety kuten heksaani, heptaani, bentseeni tai tolueeni tai eetteri kuten dimetoksietaani, tetrahydrofuraani tai dioksaani tai kahden edellä mainitun liuottimen seos lämpö-o tilassa 65-110
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(2-fenoksietyy1i)-1,3-propy-lideeni-difosf onihappoa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan tetrametyy1i-2-(2-fenokeietyy1i) -1,3-propylideenidifoef onaattia. 95 79327
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraetyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraetyyli-2-(l-naftyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraetyyli-2-(4-bifenyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrapropyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraisopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ::: siitä, että valmistetaan tetraisopropyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3- propylideenidifosfonaattia.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-(2-fenyylietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
‘ 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidi-fosfonaattia.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-(3-fenoksipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia. 96 79327
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-/3-(3-pyridyyli)propyy-li7-l,3-propylideenidifosfonaattia.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-^2-(4—fluorifenoksi)-etyyli7~l,3-propylideenidifosfonaattia.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-/2-(3-trifluorimetyyli-fenoksi)-etyyli7“l,3-propylideenidifosfonaattia.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan tetraisobutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia .
: 21 . .Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraheksyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3— : propylideenidifosfonaattia.
22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan bis(etyyli, pentyyli)-2-(3-fenyylipropyyli) -1,3-propylideenidifosfonaattia.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : siitä, että valmistetaan bis(butyyli, etyyli)-2-(3-fenyylipro- : pyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan bis(metyyli, vety)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrakis-/^-(Ν,Ν-dimetyyliamino)etyy-li/-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia. 97 79327
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH348884 | 1984-07-18 | ||
CH3488/84A CH664158A5 (fr) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI852806A0 FI852806A0 (fi) | 1985-07-17 |
FI852806L FI852806L (fi) | 1986-01-19 |
FI79327B true FI79327B (fi) | 1989-08-31 |
FI79327C FI79327C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=4257079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI852806A FI79327C (fi) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4696920A (fi) |
EP (1) | EP0173041B1 (fi) |
JP (1) | JPS6140294A (fi) |
KR (1) | KR930005390B1 (fi) |
AT (1) | ATE38991T1 (fi) |
AU (1) | AU581442B2 (fi) |
CA (1) | CA1284320C (fi) |
CH (1) | CH664158A5 (fi) |
CS (1) | CS262421B2 (fi) |
DE (2) | DE3566545D1 (fi) |
DK (1) | DK324185A (fi) |
ES (1) | ES8702427A1 (fi) |
FI (1) | FI79327C (fi) |
GR (1) | GR851767B (fi) |
HU (1) | HU193791B (fi) |
IL (1) | IL75807A (fi) |
NO (1) | NO852822L (fi) |
NZ (1) | NZ212768A (fi) |
PT (1) | PT80820B (fi) |
SU (1) | SU1375141A3 (fi) |
YU (1) | YU117185A (fi) |
ZA (1) | ZA855357B (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US5071840A (en) * | 1986-12-19 | 1991-12-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
NZ226378A (en) * | 1987-10-08 | 1989-12-21 | Colgate Palmolive Co | Packaged dental cream containing polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer |
CH675422A5 (fi) * | 1988-03-31 | 1990-09-28 | Symphar Sa | |
US5332743A (en) * | 1992-06-12 | 1994-07-26 | Mcneilab, Inc. | Benzyl and benzhydryl alcohols |
JPH08502287A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-03-12 | ジ・アップジョン・カンパニー | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび(アルコキシメチルホスフィニル)アルキルホスホン酸 |
DE19902924A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-08-03 | Hassan Jomaa | Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
CA2570048A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3256370A (en) * | 1962-12-13 | 1966-06-14 | Monsanto Co | Process for preparing alkylene-diphosphonates |
CA770642A (en) * | 1965-12-02 | 1967-10-31 | Union Carbide Corporation | Phosphine oxides |
DE2535685A1 (de) * | 1975-08-09 | 1977-02-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von propan-1,3-bis-phosphonyl-verbindungen |
DE2621604A1 (de) * | 1976-05-14 | 1977-12-01 | Bayer Ag | Substituierte propan-1,3-diphosphonsaeuren und -phosphinsaeuren |
GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
US4416877A (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-22 | Symphar S.A. | Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds |
DE3065878D1 (en) * | 1979-07-09 | 1984-01-19 | Elf Aquitaine | Diphosphonic and triphosphonic acid esters, their preparation and applications |
GB2079285B (en) * | 1980-07-09 | 1984-05-23 | Symphar Sa | Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
-
1984
- 1984-07-18 CH CH3488/84A patent/CH664158A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 EP EP85108670A patent/EP0173041B1/en not_active Expired
- 1985-07-11 DE DE8585108670T patent/DE3566545D1/de not_active Expired
- 1985-07-11 DE DE198585108670T patent/DE173041T1/de active Pending
- 1985-07-11 AT AT85108670T patent/ATE38991T1/de active
- 1985-07-15 NO NO852822A patent/NO852822L/no unknown
- 1985-07-15 HU HU852714A patent/HU193791B/hu unknown
- 1985-07-15 IL IL75807A patent/IL75807A/xx unknown
- 1985-07-16 GR GR851767A patent/GR851767B/el unknown
- 1985-07-16 ZA ZA855357A patent/ZA855357B/xx unknown
- 1985-07-16 US US06/755,712 patent/US4696920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-17 ES ES545330A patent/ES8702427A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 NZ NZ212768A patent/NZ212768A/xx unknown
- 1985-07-17 PT PT80820A patent/PT80820B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 CA CA000486929A patent/CA1284320C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-17 FI FI852806A patent/FI79327C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 SU SU853926752A patent/SU1375141A3/ru active
- 1985-07-17 CS CS855305A patent/CS262421B2/cs unknown
- 1985-07-17 YU YU01171/85A patent/YU117185A/xx unknown
- 1985-07-17 DK DK324185A patent/DK324185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-17 AU AU45114/85A patent/AU581442B2/en not_active Ceased
- 1985-07-18 JP JP15708185A patent/JPS6140294A/ja active Pending
- 1985-07-18 KR KR1019850005129A patent/KR930005390B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS530585A2 (en) | 1988-07-15 |
PT80820B (pt) | 1988-04-21 |
EP0173041A1 (en) | 1986-03-05 |
ATE38991T1 (de) | 1988-12-15 |
GR851767B (fi) | 1985-11-26 |
NZ212768A (en) | 1988-06-30 |
JPS6140294A (ja) | 1986-02-26 |
EP0173041B1 (en) | 1988-11-30 |
FI852806A0 (fi) | 1985-07-17 |
FI79327C (fi) | 1989-12-11 |
PT80820A (en) | 1985-08-01 |
SU1375141A3 (ru) | 1988-02-15 |
DE173041T1 (de) | 1986-06-12 |
ES8702427A1 (es) | 1986-12-16 |
YU117185A (en) | 1987-10-31 |
DK324185D0 (da) | 1985-07-17 |
KR930005390B1 (ko) | 1993-06-19 |
ZA855357B (en) | 1986-02-26 |
CS262421B2 (en) | 1989-03-14 |
IL75807A0 (en) | 1985-11-29 |
NO852822L (no) | 1986-01-20 |
AU4511485A (en) | 1986-01-23 |
KR860001117A (ko) | 1986-02-22 |
DE3566545D1 (en) | 1989-01-05 |
FI852806L (fi) | 1986-01-19 |
CH664158A5 (fr) | 1988-02-15 |
ES545330A0 (es) | 1986-12-16 |
HU193791B (en) | 1987-11-30 |
AU581442B2 (en) | 1989-02-23 |
US4696920A (en) | 1987-09-29 |
IL75807A (en) | 1989-09-10 |
DK324185A (da) | 1986-01-19 |
CA1284320C (en) | 1991-05-21 |
HUT38950A (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI79327B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. | |
DE68904104T2 (de) | Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
SK52399A3 (en) | Substituted aminoalkane phosphonic acids | |
DE69312984T2 (de) | Substituierte Aminophosphonatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
FI87927C (fi) | Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter | |
JPH08502287A (ja) | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび(アルコキシメチルホスフィニル)アルキルホスホン酸 | |
CN102731574A (zh) | 噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途 | |
US20070249837A1 (en) | Process for the Preparation of Pyridine Derivatives | |
EP0257921B1 (en) | New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists | |
TW201751B (fi) | ||
EP0595635A1 (en) | Alpha-phosphorous substituted sulfonate derivatives as squalene synthetase inhibitors | |
Shamma et al. | The position of the phenolic function in tiliacorine and related alkaloids | |
McKenna et al. | . alpha.-Halo [(phenylphosphinyl) methyl] phosphonates as specific inhibitors of Na+-gradient-dependent Na+-phosphate cotransport across renal brush border membrane | |
AU629224B2 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
EP0344980A2 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
FI83224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade oxider av inre salter av hydroxiheterocyklylalkoxifosfinyloxitrialkylaminiumhydroxid. | |
Witt et al. | REACTIVITY OF THE ACIDS OF TRIVALENT PHOSPHORUS AND THEIR DERIVATIVES. PART VI. THE REACTION OF THE> P—O− ANIONS WITH BENZYL BROMIDES para-SUBSTITUTED IN THE PHENYL RING | |
DE68919438T2 (de) | Alpha-adrenergische Rezeptorantagonisten. | |
EP0027978B1 (de) | Neue Aminoderivate des 5-(2-Hydroxystyryl)-isoxazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
PT95943B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de selenofeno | |
WO2004026242A2 (en) | Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation | |
MXPA06005704A (es) | Derivados de acido fosfinico. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SYMPHAR S.A. |