NO852822L - Fremgangsmaate for fremstilling av organiske fosfonatderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av organiske fosfonatderivater.Info
- Publication number
- NO852822L NO852822L NO852822A NO852822A NO852822L NO 852822 L NO852822 L NO 852822L NO 852822 A NO852822 A NO 852822A NO 852822 A NO852822 A NO 852822A NO 852822 L NO852822 L NO 852822L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- doublet
- formula
- solution
- diphosphonates
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 Cf^ CE^ OCH^ Chemical group 0.000 claims description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 abstract description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical group OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical class BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 13
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VPWICVVYUCSKCN-UHFFFAOYSA-N sodium;dibutyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCOP([O-])OCCCC VPWICVVYUCSKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KJDXLXSXIVFIIB-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OC(CC)OP(O1)=O Chemical compound P1(=O)OC(CC)OP(O1)=O KJDXLXSXIVFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- BYMVZHORNHZYPQ-UHFFFAOYSA-N sodium;diethyl phosphite Chemical compound [Na+].CCOP([O-])OCC BYMVZHORNHZYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=CC=C1 LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YNUXDWWNKONUFB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1=CC=CC=C1 YNUXDWWNKONUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-2-(bromomethyl)propyl]benzene Chemical compound BrCC(CBr)CC1=CC=CC=C1 XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 6
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 6
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 4
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVFGIXMLURJXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonopropylphosphonic acid Chemical compound CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IVFGIXMLURJXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYVTIZXOVFVMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCOC1=CC=CC=C1 DLYVTIZXOVFVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSMBUUGOVWEWQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CO)CO)=CC=CC2=C1 LSMBUUGOVWEWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- WFNOFYSRQYQOOP-UHFFFAOYSA-N dichloro(pentoxy)phosphane Chemical compound CCCCCOP(Cl)Cl WFNOFYSRQYQOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRNSGEFSAXCAKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ylbenzene Chemical compound BrCC(CBr)C1=CC=CC=C1 QRNSGEFSAXCAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCYGGKKQENUPGN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1CCCCC1 JCYGGKKQENUPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWKIDXCJMQCMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-pyridin-3-ylpropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1=CC=CN=C1 JJWKIDXCJMQCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSNAAFXRYTFD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(CBr)OCC1C1=CC=CC=C1 IPCSNAAFXRYTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPNFFKHAIFHBSC-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1OC(CC(CO)CO)OCC1C1=CC=CC=C1 ZPNFFKHAIFHBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEJIUPDIWDOBPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCC1(C)OCCO1 DEJIUPDIWDOBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNOIBDZTAYTON-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(CC(CO)CO)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JRNOIBDZTAYTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)C1=CC=CC=C1 BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBQMHBGFMLHHLE-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid 8-(diethylamino)octyl ester Chemical compound CCN(CC)CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IBQMHBGFMLHHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBMDDQRDDABNC-UHFFFAOYSA-N [4-dibutoxyphosphoryl-3-(dibutoxyphosphorylmethyl)butoxy]benzene Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)CC(CP(=O)(OCCCC)OCCCC)CCOC1=CC=CC=C1 QTBMDDQRDDABNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVXOPEOQUQWRHQ-UHFFFAOYSA-N dibutyl phosphite Chemical compound CCCCOP([O-])OCCCC BVXOPEOQUQWRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGCMFIJSDJQPY-UHFFFAOYSA-N diethyl pentyl phosphite Chemical compound CCCCCOP(OCC)OCC QYGCMFIJSDJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RPGVZMYCFBQJMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl pentyl hydrogen phosphite Chemical compound CCCCCOP(O)OCC RPGVZMYCFBQJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N fostedil Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 2
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- CZFIJMPIIQHVJD-UHFFFAOYSA-N (2,2,8-trimethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound C1OC(C)(C)OC2=C1C(CO)=CN=C2C CZFIJMPIIQHVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLKWDQMIZRIBY-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CC(O)N(C)C MDLKWDQMIZRIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRTWORCVBKEMJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 XNRTWORCVBKEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMAZKNPBZDWDH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)pyridine Chemical compound ClCCCC1=CC=CN=C1 QRMAZKNPBZDWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJASOMUREAGACI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCC1=CC=CN=C1 YJASOMUREAGACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEISABAAOUXQNG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylcyclohexane Chemical compound ClCCCC1CCCCC1 QEISABAAOUXQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETMVYJLGQOUFJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound OCC(CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 UETMVYJLGQOUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOOHOJBILYQET-UHFFFAOYSA-N 4-(piperazin-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1CCNCC1 RPOOHOJBILYQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGFPNSCHBNONK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 FIGFPNSCHBNONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910014813 CaC2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000555 contractile cell Anatomy 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- BQUSNYYTAGCIAX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenoxyethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCOC1=CC=CC=C1 BQUSNYYTAGCIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-phenylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBVCAXBRMQDJU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-naphthalen-1-ylpropanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 BWBVCAXBRMQDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFUSKHPBJXJFRA-UHFFFAOYSA-N dihexyl hydrogen phosphite Chemical compound CCCCCCOP(O)OCCCCCC XFUSKHPBJXJFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGJHACFZFDVYIL-UHFFFAOYSA-N dipentyl hydrogen phosphite Chemical compound CCCCCOP(O)OCCCCC MGJHACFZFDVYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000011191 dyskinesia of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229950006562 fostedil Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- NZRFSLMXTFGVGZ-UHFFFAOYSA-N n-[diethylamino(prop-2-enoxy)phosphoryl]-n-ethylethanamine Chemical class CCN(CC)P(=O)(N(CC)CC)OCC=C NZRFSLMXTFGVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VNSKKJUKPXLUEY-UHFFFAOYSA-N sodium;dihexyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCCOP([O-])OCCCCCC VNSKKJUKPXLUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBONZCXKRQIIC-UHFFFAOYSA-N sodium;dipentyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCOP([O-])OCCCCC ZIBONZCXKRQIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKUWDYQPVIKLB-UHFFFAOYSA-N sodium;dipropan-2-yl phosphite Chemical compound [Na+].CC(C)OP([O-])OC(C)C MTKUWDYQPVIKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXQDNMKQZKAFU-UHFFFAOYSA-N sodium;ethyl pentyl phosphite Chemical compound [Na+].CCCCCOP([O-])OCC XTXQDNMKQZKAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 1,3-difosfonat-derivater med formel (I)
1 2 hvori R og R , som er like eller forskjellige, er H, meallioner som natrium, kalium, magnesium, ammonium, substituerte ammonium-grupper, alkyl-grupper med fra 1 til 8 karbonatomer, alkenyl eller alkynyl-grupper med fra 2 til 8 karbonatomer, eller cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, fenyl, benzyl, CH2CH20CH3, CH2CH20CH2CH3, CH2CH2OK, CK2CH2NMe2, og A er valgt fra gruppen omfattende
hvori b er et helt tall fra 3 til 16, m er zero eller 1,
n er et helt tall fra 0 til 8, k er et helt tall fra 0 til 4, t er et helt tall fra 1 til 4, X, Y og Z, som er like eller forskjellige, er et atom eller en gruppe som H, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, NC>2, CN, CH3, CH2=CH-CH2, normal -C^H..,, iso-O^H^, normal -C^Hg, iso-C^Hg, tert.-C^Hg, OH, CH2OH, -0-CH2-0-, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4Hg, SCH3, NH2, MMe2, NEt2, (CH2)t-NMe, (CH2)t-NEt2 hvori t har den ovennevnte betydning.
Det karakteristiske ved den foreliggende oppfinnelse er at et 1,3-dibromid med formel V (V, Z = Br) eller et ditosylat av 1,3-diol med formel V, (V, Z = OTs),
omsettes med et overskudd av et alkalimetallsalt av dialkylfosfitt med formel HP(0)(OR<1>)(OR<2>) hvori R<1>og R<2>har den ovennevnte betydning, i et aprotisk løsningsmiddel eller en blanding av aprotiske løsningsmidler ved en temperatur mellom 65 og 110°C,
eller med et overskudd av trialkylfosfitt med formel
12 12
P(OR )(OR )2 hvori R og R har den ovennevnte betydning, ved en temperatur mellom 110 og 200°C.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Forbindelsene er egnet for behandling av kardiovaskulære sykdommer som angina pectoris, arythmia og hypertensjon. Japansk patentskrift nr. 8.098.193 (Nissan Chemical Industries) lærer fremstilling av flere pyridyl-1,1-metylendifosfonat-forbindelser som er nyttige som herbicide midler.
UK patentskrift nr. 2.079.285 (Symphar SA) rapporterer fremstilling av flere fenylalkyl-1,1-metylendifosfonater og deres bruk som antiartherosclerotiske midler.
De forbindelser som er omhandlet i de to nevnte publikasjoner er geminale difosfonat-derivater, dvs. produkter hvori de to fosfonat-grupper er bundet til det samme karbonatom. Disse forbindelser fremstilles i henhold til følgende reaksjon:
A = pyridylmetyl (Nissan Chemical patentskrift)
eller fenylalkyl (Symphar patentskrift)
Den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av 1,1-metylendifosfonater er klart forskjellig fra den nye fremgangsmåte som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse (se for dette synteseskjemaet i det etterfølgende) for syntese av 1,3-propylidendifosfonater.
Det tyske patentskrift nr. 2.535.685 (Bayer AG) omhandler
en fremgangsmåte for synteser av flere kjente 1,3-propylidendifosfonater og 2-metyl-l,3-propyliden-difosfonater ved å omsette henhv. allyl- og metallyl-fosfonater med dialkyl-fosfitt i nærvær av et radikal-initierende middel.
Disse forbindelser er nyttige som korrosjons-inhibitorer og sekvesteringsmidler. Rammen for denne prosess er imidlertid begrenset på grunn av den dårlige tilgjengelighet av utgangsmaterialene: allylfosfonat-derivater. Det bør også bemerkes at forbindelsene beskrevet i det nevnte Bayer-patentskrift er kjente produkter, idet syntese av tetraetyl-1,3-propylidendifosfonat tidligere er rapportert i Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII, I,
side 438, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
Den foregående oversikt over den tidligere kjente litteratur viser at 2-substituerte-l,3-propylidenfosfonat-derivater (I) som fremstilles ved den foreliggende oppfinnelse danner en ny klasse av produkter, med unntagelse av de første to medlemmer av serien (A = H og Me).
Denne klasse av produkter er påvist å ha kraftig og uventet virkning på muskelaktiviteten ved å virke som kalsium-regulerende midler. Forbindelsene er kraftige vasoaktive midler og har derfor et terapeutisk potensiale for behandling av forskjellige kardiovaskulære sykdomstilstander som f.eks. angina pectoris og hypertensjon.
Forbindelsene (I) er således generelt egnet for sykdommer hvor det opptrer manglende kalsium-regulerende aktivitet.
For å lette betegnelsene er alle forbindelser som faller innenfor den ovennevnte formel (I) generelt beskrevet i oppfinnelsens sammenheng som 1,3-difosfonater oq med andre ord er syrene, saltene, esterne og blandingene derav alle generisk heri beskrevet som 1,3-difosfonater. 1 2 1,3-difosfonat-forbindelser med formel (I) hvori R og R og A har den ovennevnte betydning kan fremstilles i henhold til det generelle reaksjonsskjema som er gjengitt i det følgende.
Substituerte malonater (III) oppnås ved å omsette passende halogenider (II) med dietyl-malonat i nærvær av en base. Reduksjon med litiumaluminiumhydrid gir 2-substituerte 1,3-propandioler (IV) som omdannes til de tilsvarende 1, 3-dibrompropaner (V, Z = Br) eller ditosylater av 1,3-propandioler (V, Z = OTs) ved hjelp av etterfølgende standard-metoder.
I det endelige trinn fremstilles 2-substituerte 1,3-propyliden -difosfonater (I) ved den ene eller den annen av de to generelle metoder som er beskrevet i det følgende.
Den første metode består i oppvarming av det 2-substituerte 1,3-dibrompropan (V, Z = Br) med et overskudd av trialkylfosfitt ved en temperatur mellom 110 og 200°C. Ved denne temperatur avdestilleres det dannede alkylbromid R 2-Br og etterlater 1,3-difosfonatet (I) som renses ved destillasjon.
I den annen metode fremstilles 1,3-difosfonater (I) ved å behandle 1;3-dibromidene (V, Z = Br) eller 1,3-ditosylatene (V, Z = OTs) med dialkylfosfitt under alkaliske betingelser. Den eksperimentelle prosedyre består i først å omsette dialkylfosfitt med en alkali-metallbase, foretrukket natriumhydrid, i tetrahydrofuran. En oppløsning av forbindelsen (V, Z = Br eller OTs) oppløst i 1,4-dioksan tilsettes så til den fremstilte oppløsning av natrium-dialkyl-fosfitt og den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløp.
Fordelen ved den annen prosess består i at natriumbromidet eller natriumtosylatet som dannes gradvis utfelles og etterlater 1,3-difosfonatet i oppløsning og som lett renses ved destillasjon under redusert trykk.
De ovennevnte forsøks-betingelser: natriumhydrid og en
1:1 blanding av tetrahydrofuran og dioksan er representative eksempler på den annen fosfonerings-metode. Andre egnede betingelser inkluderer at det som base anvendes natrium-eller kalium-metall og som fortynningsmiddel vannfri aprotiske løsningsmidler, f. eks. hydrokarboner som heksan, heptan, benzen eller toluen eller etere som dimetoksyetan. Disse løsningsmidler kan anvendes i ren tilstand (dimetoksyetan, toluen) eller som en blanding (heptan/tetrahydrofuran, toluen/dioksan). Fosfoneringsreaksjonen gjennomføres generelt fordelaktig ved tilbakeløpstemperaturen for det rene løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler.
En lang rekke trialkylfosfitter og dialkylfosfitter (R 1 =R 2) som anvendes i de ovenfor beskrevne metoder er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles ved hjelp av standard syntetiske metoder (H. McCombie et al J. Chem. Soc., 1945, 380). Blandede trialkyl-fosfitter
og blandede dialkyl-fosfitter (R 1 ^ R 2) fremstilles ved trinnvise reaksjoner mellom PCl^og tilsvarende alkoholer i henhold til Houben Weyl,Methoden der organischen Chemie XII, 2, side 26 og 62, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
Tetraalkyl-1,3-difosfonater kan delvis hydrolyseres med en alkalisk oppløsning eller natrium-jodid i aceton til å gi bis (alkyl, hydrogen) 1,3-difosfonater med formel (I),
(R1=alkyl, R<2>= H).
Blandede tetraalkyl-1,3-difosfonater med formel (I) (R 1 ^ R 2) kan også i tillegg til fremstilling ved hjelp av den standard metode med blandede dialkyl-fosfitter/base eller blandede trialkyl-fosfitter, også syntetiseres ved forestring av bis (alkyl, hydrogen)-1,3-difosfonater med diazoalkaner eller trialkyl-ortoformiat med passende alkyl-
grupper.
Funksjonelle grupper som kan vise seg ustabile ved reaksjonsbetingelsene ved den generelle prosedyre kan holdes intakte ved lettere modifikasjoner av den syntetiske trinn-rekkefølge. Grupper som CN eller NC^innføres etter fosfonerings-prosedyren, f.eks. CN ved å omsette det tilsvarende brom-fenyl-derivat med kobber (I) cyanid i dimetyl-formamid, NC^ved nitrering av fenyl-ringen under anvendelse av standard prosedyre (se eksempel 20). Andre funksjonelle grupper som OH, Cf^OH beskyttes som substituerte metyletere som metoksymetyleter (MOM-eter), 2-metoksyetoksy-metyleter (MEM-eter), benzyleter eller som et ketal som isopropylidenketal. Etter fosfonerings-trinnet fjernes disse beskyttende grupper ved hjelp av milde spaltnings-betingelser som f.eks. fortynnede vandige oppløsninger for MOM, MEM-etere eller isopropylidenketaler og katalytisk hydrogenering over Pd for benzyletere. Eksempel 21 er gitt for å illustrere den samtidige beskyttelse av OH og C^OH-grupper.
Det bemerkes at 2-substituert-l,3-propandiol med formel (IV) kan omdannes til c-bromalkyl-cykliske acetaler ved å følge prosedyrene beskrevet i Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, side 1250 (1971) og henvisninger omhandlet deri.
Disse oj-bromcykliske acetaler kan anvendes som utgangs-forbindelser for syntese av 2-(cyklisk-acetal)-1,3-propylidendifosfonater ved å følge det generelle syntese-skjema beskrevet i det følgende. Eksempler 23 og 24 er gitt for å illustrere fremstillingen av disse derivater.
De spesielle tilfeller med 1,3-propylidendifosfonat-
1 2
forbindelser med formel (I) hvori R og R er H, CH^eller CH2OH-NMe2syntetiseres i henhold til de ytterligere trinn beskrevet i det følgende.
1 2
1;3-difosfonsyre (I, R = R - H) fremstilles ved hydrolyse
1 2
av tetraetyl-1,3-difosfonater (I, R = R = C^ E^) med saltsyre eller bromtrimetylsilan og vann.
12
Tetrametyl-1,3-difosfonater (I, R = R = CH3^ oppnås ved å omsette 1,3-difosfonsyrer med trimetyl-ortoformiat.
Reaksjonen mellom tetraetyl-1,3-difosfonat og bromtrimetylsilan etterfulgt av behandling med fosfor-pentaklorid gir 1,3-difosfonyl-tetraklorid. Disse forbindelser omsettes så med 1-(dimetylamino)etanol til å gi tetrakis-(2-dimetylamino-etyl)-1,3-difosfonater (I, R 1 = R 2 = CH2CH2NMe2).
Fremgangsmåten for fremstilling av 2-substituerte-1,3-propylidendifosfonater (I) vil bli ytterligere illustrert ved hjelp av eksemplene 1 til 24 beskrevet på de etterfølgende sider.
2-substituerte 1,3-propylidendifosfonater (I) er generelt høytkokende oljer som renses ved destillasjon ved redusert trykk. Disse destillasjoner blir mest fordelaktig og effektivt gjennomført i et kulerør-destillasjonsapparat av vanlig type. Beskrivelsen av et slikt apparat er blitt publisert av A.W. Schrecker, Analytical Chemistry 29,
side 113-114 (1957) "Bulb Tube Assembly for Vaccuum Distillation ".
Apparatet består hovedsakelig av en transparent glassovn og flere sammensatte kuler med slipte skjøter som roteres med konstant hastighet. Forbindelsen som skal destilleres anbringes i kulen ved den ytterste ende av ovnen og undertrykk utøves på det hele system. Ovnstemperaturen heves sakte til å oppnå en litt høyere verdi (5-10°C) enn kokepunktet for forbindelsen. Da dampene fra destillatet beveger seg bare en meget kort avstand før de kondenseres i den neste kule kan destillasjonen gjennomføres ved den lavest mulige temperatur og graden av termisk spaltning nedsettes derfor til et minimum.
Kokepunkt-verdier gjengitt i tabell I er ovnstemperaturer notert for hver kulerør-destillasjon.
Strukturene av forbindelser med formel (I) ble etablert ut fra syntesemåten, ved elementæranalyse og ved infrarød
(IR), masse (MS) og kjernemagnetisk resonans (NMR)
spektroskopiske bestemmelser. Renheten av forbindelsene ble bekreftet ved hjelp av silikagel-tynnskiktskromatografering (generelle elueringsbetingelser: en CHCl^/CH^OH blanding fra 95/5 til 80/20 (v/v)) og gass væskekromatografering (3% Silar-kolonne, 150 cm x 3 mm indre diameter, generelle kromatograferings-betingelser: 120° (2 min. hold), 4°/min. inntil fra 200° til 300° (30 min. hold).
Alle forbindelser med formel (I) fremviser IR absorbsjons-bånd som hører til de fosfonat-funksjonelle grupper: 1240 cm<-1>(P=0) og 1070-990 cm<-1>(P-0-C).
NMR-spektra av 2-substituerte 1,3-propylidendifosfonater
(I) frembyr også et karakteristisk mønster:
De geminale metylen-protoner Ha og H er diastereotopiske kjerner og absorberer ved to forskjellige kjemiske skift: 6 = 2,3 - 2,0 og 6 = 2,10 - 1,8. Den lavere felt-absorbsjon er en dublett eller dublett av dublett (dxdxd) med tre koblingskonstanter: J„a - c = 7Hz, JTTa - b
ri H H n
(geminal kobling) = 16 Hz, og JH a ir = 19-20 Hz. Ved den høyere felt-absorbsjon blir den lignende multiplett (dxdxd) ytterligere splittet ved hjelp av koblinger i stor avstand med det annet fosforatom. Metinprotonet H c absorberer som en stor multiplett i nærheten av 6 = 2,5.
Oppfinnelsen skal ytterligere beskrives med henvisning til de etterfølgende eksempler 1 til 24 rettet på fremstilling av representative forbindelser med formel (I).
Eksempel 1
Tetraetyl- 2- benzyl- 1„ 3- propylidendifosfonat
En oppløsning av dietyl-benzylmalonat (107 g, 0,43 mol) i
300 ml tørr dietyleter ble tilsatt under nitrogen til en suspensjon av 24,5 g (0,65 mol) litium-aluminium-hydrid (LiAlH^) i 220 ml tørr eter for å opprettholde et forsiktig tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer etter at tilsetningen var fullført. Overskudd av LiAlH^ble ødelagt ved tilsetning av 50 ml etylacetat, etterfulgt av 50 ml vann og endelig med 600 ml 15% svovelsyre. Eterfasen ble ekstrahert med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og en mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmidlet etterlot et hvitt faststoff som ble renset ved omkrystallisering i eter. En mengde på 45,8 g (0,28 mol) 2-benzyl-l,3-propandiol ble oppnådd (utbytte = 64%).
Smp. = 65 - 6 7°C
IR (KBr) : 3300 cm"<1>(OH) , 1450 (OH) og 1030 (C-O) .
Til en oppløsning inneholdende 114 g (0,6 mol) p-toluen-sulfonyl-klorid (tosylklorid) i 200 ml tørr pyridin avkjølt til 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 45 g (0,27 mol) 2-benzyl-l,3-propandiol i 40 ml tørr pyridin. Reaksjons-forløpet kunne følges ved å iaktta separering av hvite nåler av pyridin-hydroklorid. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur over natten. Reaksj-nsblandingen ble avkjølt til -25°C i 2 timer og deretter helt ut på 500 ml isblandet vann. Det hvite faststoff som separerte ut ble samlet ved filtrering og renset ved hjelp av omkrystallisering i aceton. Det ble oppnådd 104 g (0,22 mol) ditosylat av 2-benzyl-1,3-propandiol
(80% utbytte).
Smp. = 88 -90°C.
IR (KBr) = 1360 og 1170 cm<-1>: (-S02-).
En 3,5 molar oppløsning av natrium-dietyl-fosfitt ble så fremstilt på følgende måte: En mengde 9,0 g av en 80% dispersjon av natrium-hydrid i mineralolje (0,30 mol) ble suspendert i 15 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 5 min. fikk faststoffet avsette seg og supernatariten ble fjernet med en pipette. Deretter ble natrium-hydrid resuspendert i 30 ml tørt tetrahydrofuran og 45 g (0,33 mol) dietylfosfitt ble så tilsatt dråpevis. Kraftig utvikling av hydrogen ble iakttatt, fulgt av det progressive forbruk av natriumhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en ytterligere time og deretter fortynnet til et totalt volum på 85 ml tetrahydrofuran. På denne måte ble det oppnådd en fullstendig klar oppløsning som inneholdt ca. 3,5 mol/l natrium-dietyl-fosfitt.
Til den ovennevnte oppløsning av natrium-dietylfosfitt ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 33 g (0,07 mol) ditosylat av 2-benzyl-1,3-propandiol oppløst i 85 ml 1,4-dioksan. Et voluminøst hvitt bunnfall av natriumtosylat separerte ut kort etter at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp ved omtrent 80°C. Etter 4 timers tilbakeløp ble reaksjonsblandingen inndampet under vakuum og fordelt mellom 50 ml vann og 300 ml kloroform. Kloroformfasen ble tørket over MgS04og inndampet og etterlot en blekgul olje. Flyktige materialer ble fjernet ved oppvarming av den rå blanding opp til 150°C under et 0,05 mm Hg vakuum. Resten ble så renset ved hjelp av kortbane-destillasjon i et kulerør- destillasjonsapparat. En mengde på 21 g (52 mmol) tetraetyl-2-benzyl-1,3-propylidendifosfonat ble oppnådd som en fargeløs olje.
Kp - 153-155^(0.05 mm Hg)
Utbytte= 74%
Elementæranalyse Ci 8H32°6P2
NMR (CDC13)
6 = 7.30 - 7.15 (multiplett, 5H) : Aromatisk h.
= 4.15 - 3.95 (multiplett, 8H) : P-O-Cj^Ch^
= 2.90 (doublett; J = 7Hz, 2H) : Ph-CH^
= 2.58 - 2.40 (multiplett, 1H) : Ph-CH2-CH
= 2.04 (doublettav doublet av doublett J = 7, 16 og 19 Hz, 2H) :
diastereotopiskH<3>: -C(r[<a>)(H<b>)-P03Et2
= 1.83 (finoppdelt dublett avdoubl ett av doublet, 2H) :
diastereotopiskH<0>: -C(H<a>)(H<b>)-P03E<t>2
= 1.28 og-, 1.30 (two tripletterj = 7 Hz, 12H) :P-0-CH2-CH3
Denne forbindelse kan også fremstilles ved å omsette 2-benzyl-l,3-dibrompropan med trietylfosfitt som beskrevet i det følgende.
Fosfor-tribromid i (13,0 g, 48 mmol) ble tilsatt til
2-benzyl-1,3-propandiol (8,0 g, 48 mmol) avkjølt til 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 døgn ved romtemperatur. Den viskøse masse ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer og ble helt ut på isblandet vann. Ekstraksjon med eter og vakuum-
destillasjon ga 7,8 g (56% utbytte) 2-benzyl-1,3-dibrompropan.
Kp = 79-83°C (0,05 mm Hg)
MS: m/e =294 (M + 4) +
292 (M + 2)<+>
290 (M) +
En blanding av 5 g (17 mmol) av det ovennevnte dibromid og
17 g (100 mmol) trietyl-fosfitt ble kokt under tilbakeløp ved 160°C i 20 timer. Fjernelse av overskudd av trietyl-fosfitt etterfulgt av kulerør-destillasjon ga 4,8 g (70% utbytte) av tetraetyl-2-benzyl-l,3-propyliden-difosfonat Denne forbindelse ga identiske IR og NMR-spektra og hadde samme retensjonstid ved gass/væske-kromatografering som materialet oppnådd ved å omsette ditosylatet av 2-benzyl-l,3-propandiol med natrium-dietyl-fosfitt som beskrevet i det foregående.
Eksempel 2
Tetraetyl- 2- fenyl- 1, 3- propylidendifosfonat
2-fenyl-1,3-dibrompropan ble fremstilt ved å omsette 2-fenyl-1,3-propandiol med fosfor-tribromid i henhold til W.M- Schubert og S.M. Leahy, Journal of American Chemical Society 79, side 381 (1957).
Til en oppløsning av natrium-dietyl-fosfitt fremstilt ved omsetning av 9,42 g (68 mmol) dietyl-fosfitt med 1,84 g
(61 mmol) 80% dispersjon av natrium-hydrid i mineralolje
i 17 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 4 g (14,4 mmol) 2-fenyl-1,3-dibrompropan i 17 ml dioksan. Natriumbromid separerte ut når reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. De organiske løsningsmidler ble avdampet og resten ble fordelt mellom eter og vann. Flyktige materialer ble fjernet ved oppvarming av de organiske ekstrakter opp til 130°C under et 0,05 mm Hg vakuum. Gass-væske-kromatograferingsanalyse viste at den høytkokende rest var en blanding av to produkter (GVK-betingelser: 3%Silar 2100 kolonne, 150 cm x 3 mm indre diameter, temperatur-program: 120°C (2 min. hold), 4°C/min. inntil 200°C (30 min. hold).
Separering av de to forbindelser ble gjennomført ved hjelp av kolonne-kromatografering under anvendelse av silikagel som bærer og kloroform som elueringsmiddel.
Den første forbindelse (1,0 g, 18% utbytte) som eluerte fra kolonnen ble identifisert ved hjelp av IR og NMR-spektroskopi som tetraetyl-l-metyl-l-fenyl-1,2-etylen-difosfonat representert ved den følgende formel:
IR ( væskefilm) : 3060 cm'1 : aromatiskC-H
2980 : aliphatiskC-H
1240 : P=0
1165 : P-0-Et
1040 : P-0-C
790+690 : aromatiskC-H
NMR (CDCIj):
5 = 7.55 - 7.2 (multiplett, 5H): Aromatisk H
4.0, 3.85, 3.70 og' 3.50 ('fire separate multipletter, 8H)
P-0-CH2-CH3
2.93 (triplettavdoubletterO = 8, 17 25 Hz, 1H) diastereotopisx.
Ha: -C(H<a>)(H<b>)-P03Et2b
2.36 ( finoppdelt triplett avdoubleter 1H): diastereotopidc H :
C-(Ha)(Hb)-P03Et2
1.85 (doublet, J = 18 Hz, 6H) : forgrenet^CH3-gruP]>e 1.25, 1.10, 1.0 og 0.94 (Eire separate triplefce^J = 7 Hz, 12H):
P-0-CH2-CH3
De annet produkt (1,3 g, 24% utbytte) ble lignende identifisert ved hjelp av IR og NMR som den i overskriften nevnte forbindelse, tetraetyl-2-fenyl-1,3-propyliden-dif osfonat.
IR (væskefilm) ,- 3050 cm"1 : aromatiskC-H
2980 : aliphatiskC-H
1240 : P=0
1165 : P-0-Et
1030 : P-0-C
780 + 690 : aromatisk C-H
NMR (CDC13) :
6 = 7.30 - 7.16 (multiplett, 5H): aromatiskH
3.95 - 3.76 (multiplett, 8H): P-O-CHg-CHg
3.52 - 3.38 (multiplett 1H): Ph-CH
2.43 - 2.30 (doublettaøtdoublett av doublett;J = 6, 16 --=-19 Hz,
2H): diastereotopifkH<3>: -C(H<a>)(H<b>)-P03Et2
2.18 - 2.05 (doublettav-' doublett avdoublett 0 = 9, 16 : 22 Hz,
2H): diastereotopiSkH<b>: -C(H<a>)(H<b>)-P03E<t>2
1.15 :og 1.16 (to triplett* r J = 7 Hz, 12 H) :P-0-CH2-CH3.
Eksempel 3
2- benzyl- l, 3- propylidendifosfonsyre
En blanding av 5 g (12,3 mmol) tetraetyl-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonat og 33 g 37% saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 15 timer. Inndamping i den sure oppløsning under vakuum etterlot en hvit fast rest (3,6 g,
100% utbytte).
Smp. = 158 - 160°C.
Eksempel 4 Tetrametyl- 2- benzyl- 1, 3- propylidendifosfonat
En suspensjon av 3,6 g (12,2 mmol) av 2-benzyl-l,3-propylidendifosfonsyre i 13 g (123 mmol) trimetylortoformiat ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 90 min. Den dannede metanol og metylformiatet ble avdestillert slik at reaksjonstemperaturen derved fikk øke. Fjernelse av flyktige produkter ble fortsatt inntil syren oppløste seg i reagenset og trimetylortoformiat begynte å avdestillere. Hele prosedyren ble gjentatt med tilsetning av en frisk mengde (13 g) trimetylortoformiat. Tynnskiktskromatografering (silikagel, 95:5 kloroform:metanol-blanding) ble anvendt for å bekrefte at metyleringsprosessen var fullført. Etter fjernelse av overskudd av trimetylortoformiat ble resten underkastet kulerør-destillasjon til å gi 2,4 g (58% utbytte) av tetrametyl-2-benzyø-1,3-propylidendifosfonat som en fargeløs olje.
Kp = 150 - 152°C (0,05 mm Hg)
IR (væskefilm): 3030 cm 1: aromatisk C-H
2960 : alifatisk C-H
1240 : P=0
1185 : P-O-Me
1030 : P-0-C
800 : aromatisk C-H
NMR (CDC13):
5 = 7.3-7.16 (multiplett, 5H) : aromatiskH
3.7 (doublett, J = 11 Hz, 12H) : P-0-CH3
2.85 (doublett; J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2-CH
2.55 - 2.35 (multiplett 1H) : Ph-CHg-CH t< 9,
2.03 (doublett av doublett av doublettiJ = 7, 16 og : 19 Hz, 2H) :
diastereotopisk Ha: -C(H<a>)(H<b>)-P03M<e>2
1.85 ((forvridd doublet avdoublet av doublett, 2H) :
diastereotopiskH<b>: -C(H<a>)(H<b>)-P03Me2
Eksempel 5
Tetraisopropyl- 2- benzyl- l, 3- propylidenfosfonat
Den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt ved å omsette en oppløsning av 10,6 g (22 mmol) ditosylat av 2-benzyl-l,3-propandiol i 25 ml dioksan med 25 ml av en 3,5 molar oppløsning av natrium-diisopropyl-fosfitt i tetrahydrofuran. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ga kulerør-destillasjon 5,5 g (54% utbytte) av tetraisopropyl-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonat som en fargeløs olje.
Den i overskriften nevnte forbindelse ble også fremstilt ved oppvarming ved. 180°C i 6 timer av en blanding av 1,8 g
(6 mmol) 2-benzyl-l,3-dibrompropan og 14,2 g (60 mmol) triisopropyl-fosfitt. Destillasjon ga 1,9 g (70%) rent tetraisdpropyl-2-benzyl-1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 160-165° / 0.05 mm Hg
IR ( væske-fiim) : 3040 cm"1 : aromata C-H
2980 + 2940 : aliphatiskC-H
1390 + 1380 : isopropyl gmppe
1240 : P=0
990 : P-0-C
NMR (CDC13) : .
5= 7.3 - 7.15 (multiplett, 5H), AromatiskH
= 4.65 (finoppdelt septe^ J = 7 Hz, 4H) : P03(CHMe2)2
= 2.90 (doublet<t>, J = 7 Hz, 2H) : Ph-C^-CH
= 2.55 - 2.40 (multiplett,</>lH) : Ph-CH2-CH
= 2.0 (doubl et avdoubl ett av doublett; J = 7, 16 og". 19 Hz, 2H) :
diastereotopi^H<a>: C(Ha)(Hb)-P03iPr7
= 1.75 ( finoppdelt dublett av dublett av'dublett):
diastereotopik H<b>: C(H<a>)(H<b>)-P0,iPr,
= 1.25 - 1.35 (flere overlappede dubletter, J = 7Hz, 24H) :
P03(CH-(CH3)2)2
Eksempel 6
Tetrabutyl- 2- benzyl- 1, 3- propylidendifosfonat
En 2,0 molar oppløsning av natrium-dibutyl-fosfitt i tetrahydrofuran ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet for natrium-dietyl-fosfitt.
En oppløsning av 15 g (32 mmol) ditosylat av 2-benzyø-1,3-propandiol i 40 ml dioksan ble tilsatt i 40 ml 2 molar oppløsning av natrium-dibutyl-fosfitt i tetrahydrofuran.
Et voluminøst bunnfall av natrium-tosylat separerte ut når blandingen ble oppvarmet til 80°C. Denne temperatur ble opprettholdt i 15 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Den organiske fase ble inndampet og resten ble renset ved hjelp av kulerør-destillasjon. Tetrabutyl-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonat ble oppnådd som en fargeløs olje (10,0 g, 60% utbytte).
Den samme forbindelse ble oppnådd når 8,8 g (30 mmol) 2-benzyl-l,3-dibrompropan ble omsatt med 50 ml av en toluen-oppløsning inneholdende 120 ml natrium-dibutyl-fosfitt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Tetrabutyl-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonat ble oppnådd ved 55% utbytte.
Kp = 175-180° (0.05 mm Hg)
NMR (CDC13) :
<5 =7.3-7.15(multiplett 5H) : Aromatisk H
= 4.06 - 3.94 (multiplett, 8H) : P-O-CH^CH^CH^)
= 2.90 (doublett; J = 7 Hz, 2H) : Ph-C^-CH
= 2.55 - 2.4 (multiplett 1H) : Ph-CH2-CH
= 2.02 (doublett avdoublettavdoublet, J = 7, 16 og 19 Hz, 2H) :
diastereotopiskH<3>: C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.85 (forvridd dublett av dublett av dublett, 2H) : diastereotopisk
H<b>:C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.42 (multiplett; 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-C<H>3
= 1.36 (sekstettJ = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
= 0.90 (tri pl ett, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-C<H>2-CH3
Eksempel 7
2- ( 2- fenoksyetyl)- 1, 3- propylidendifosfonsyre
En mengde av 3,40 g (7,8 mmol) tetraetyl-2-(2-fenoksyetyl)-1,3-propylidendifosfonat fremstilt nøyaktig i samsvar med betingelsene beskrevet i eksempel 1 ble oppløst i 5 ml kloroform og trimetyl-bromsilan (5,9 g, 38,5 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen beskyttet ved hjelp av CaC^-rør omrøres ved romtemperatur i 15 timer og deretter gjennomføres hydrolyse ved å tilsette 20 ml vann. Inndamping av den vandige fase ga 2,5 g (100% utbytte) av et hvitt pulver av 2-(2-fenoksyetyl)-1,3-propylidendifosfonsyre.
Smp. = 149 - 153°C.
Eksempel 8 Tetrabutyl- 2- ( 3- fenylpropyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
Dietylmalonat (211 g, 1,32 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 30,3 g (1,32 mol) natrium i 1500 ml vannfri etanol. 3-fenylpropylbromid (249 g, 125 mol) ble så
tilsatt til den ovennevnte oppløsning og den resulterende blanding ble holdt ved 60°C under omrøring i 15 timer. Etanolvolumet ble redusert under vakuum og resten ble fordelt mellom vann og diklormetan. Den tørkede organiske fase ble inndampet til å gi 282 g dietyl-3-fenylpropyl-malonat (80% utbytte).
Kp = 11-115°C (0,05 mm Hg)
IR (film) = 1750 og 1730 cm<-1>(C=0), 1300-1150 (C-O)
Den ovennevnte forbindelse (170 g, 0,61 mol) ble så tilsatt dråpevis til en suspensjon av 25,8 g (0,68 mol) LiAlH^i 650 ml eter og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 15 timer. Overskudd av LiAlH^ble ødelagt ved påfølgende tilsetning av 50 ml etylacetat, 40 ml vann og endelig 850 ml 15% svovelsyre. Eterfasen ble inndampet til tørrhet og resten ble omkrystallisert i en blanding eter:petroleter, utbytte 58 g (49%) av 2-( 3-fenylpropyl)-1,3-propandiol.
Smp. = 35-37°C
IR (KBr) = 3300 cm<-1>(OH) , 1030 (C-O)
En oppløsning av den ovennevnte diol (57,5 g, 0,296 mol) i 50 ml tørr pyridin ble tilsatt ved 0°C til en oppløsning av 135 g (0,71 mol) tosyl-klorid oppløst i 250 ml tørr pyridin.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over
natten og ble så helt ut på 500 ml isblandet vann. Den separerte-viskøse masse- bie- omkrystailisert--i-en--aceton :--petroleter-blanding til å gi 96 g (65%) ditosylat av 2-(3-fenylpropyl)-1,3-propandiol.
Smp. = 54-56°C
IR (KBr) = 1360 og 1170 cm<-1>(-S02-)
En oppløsning av natrium-dibutyl-fosfitt ble fremstilt ved å tilsette 60 g (0,31 mol) dibutyl-fosfitt til en suspensjon av 9,0 g (0,30 mol) 80% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 100 ml tetrahydrofuran. Til denne reagens ble det tilsatt en oppløsning av 51 g (0,10 mol) ditosylat av 2-(3-fenylpropyl)-1,3-propandiol i 100 ml dioksan. Etter 15 timer ved. 80°C ble reaksjonsblandingen inndampet under vakuum og resten ble fordelt mellom diklormetan og vann. Den tørkede organiske fase ble inndampet og den oljeaktige rest ble renset ved hjelp av kulerør-destillasjon til å gi 39 g (70%) tetrabutyl-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 185-190° (0.05 mm Hg)
Elementær analyse C28H52°6P2
NMR (CDC13) :
5 =7.3-7.15 (multiplett5H): Aromati^-H
= 4.05 - 3.95 (multiplett; 8H) : P-O-CHg-CHg-CHg-CHj= 2.60 (tri pl ett, J =<*>7 Hz, 2H): Ph-CH2-C<H>2-C<H>2-
= 2.34 - 2.17 (multiplett 1H) : Ph-(CH2)3-CH-
= 2.03 (doublet av doubl ett av doubl ett, J = 7, 16 and 19 Hz, 2H) :
diastereotopisk Ha: C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.84 (forvridd doubl ett avdoublettav doublett 2H) : diastereotopis<k>
H<b>: C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.70 - 1.58 (multiplett 12H) : Ph-CH^CH^<+>P-0-CH2-CH2-CH2CH3= 1.40 (sekstettJ = 7 Hz, 8H) : P-O-CHg-CHg-CHg-CHj= 0.92 (trip!ett J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Eksempel 9
Tetrabutvl- 2-( 3- cvkloheksylpropyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
3-cykloheksylpropyl-klorid (70 g,0,44 mol) ble omsatt med en oppløsning av 0,64 mol natrium-dietyl-malonat i etanol (270 ml) ved 60°C i 15 timer, En mengde av 62 g (50%) dietyl-3-cykloheksylpropyl-malonat ble oppnådd.
Kp = 117-125°C (0,05 mm Hg)
IR (film) = 1730 cm<-1>(C=0), 1300-1100 (C-O)
Den ovennevnte forbindelse (20 g, 70 mmol) ble omsatt med en suspensjon av LiAlH^(3,5 g, 92 mmol) i 80 ml tørt tetrahydrofuran med tilbakeløpstemperaturen i 4 timer. Reaksjonsvolumet ble redusert og resten ble fortynnet med 150 ml eter. Overskudd av LiAlH^ble ødelagt ved 6 ml vann og 100 ml 15% U^ SO^. Inndamping av den tørkede eterfase ga 9 g (49%) 2-(3-cykloheksylpropyl)-1,3-propandiol.
Smp. = 47-48°C
IR (KBr) = 3250 cm"<1>(OH), 1030 (C-O)
Den ovennevnte diol (8g, 40 mmol) ble omsatt med tosylklorid (19,1 g, 100 mmol) i pyridin (40 ml) på vanlig måte til å gi 18,8 g (92% utbytte) ditosylat av 2-(3-cykloheksylpropyl)-1,3-propandiol.
Smp. 68-70°C
IR (KBr) = 1350 og 1170 cm<-1>(-S02~)
En oppløsning av 8 g (15,7 mmol) av det ovennevnte ditosylat i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 80 ml dioksan ble omsatt ved 75°C med en oppløsning av 63 mmol natrium-dibutyl-fosfitt i 60 ml tetrahydrofuran. Etter opparbeidelse ga vakuum-destillasjon 6,0 g (69% utbytte) av tetrabutyl-2-(3-cykloheksylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 190-195°C/0,05 mm Hg
IR (KBr) = 2960 cm"<1>: alifatisk C-H
1240 : P=0
1040-980 : P-0-C
NMR (CDC13) :
<6>= 4.1 - 3.96 (multiplett 8H) : P-O-CH^-CH^CH^O^
= 2.33 - 2.14 (multiplett 1H) : CgHu-(CH2)3<->CH-
= 2.03 (doublett.av doublett av doublett, J = 7, 16 og^ 19 Hz, 2H) :
diastereotopiskH<3>: C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.84 (forvridd doublett avdoubletav doubl et, 2H) : diastereotopisk
H<b>: C(H<a>)(H<D>)-P03B<u>2
= 1.74 - 1.60 (multiplett, 12H) : CgH11-CH2-(CH2)2+ P-0-CH2-CH2-CH2CH3 = 1.6 - 1.52 (kvartett,2H)' : CgHn- CHg
= 1.40 helstett,0 =7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
= 1.35 - 1.10 (stor. multiplett 11H) : CgH^
= 0.92 (tri pl ett 0 = 7. Hz, 12H) P-0-CH2-<CH>2-C<H>2-C<H>3
Eksempel 10
Tetrabutyl- 2-( 2- fenoksyetyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
2-fenoksyetyl-bromid (84 g, 0,42 mol) ble omsatt med en oppløsning av 0,42 mol natrium-dietyl-malonat i 400 ml etanol til å gi 85 g (72%) dietyl-2-fenoksyetyl-malonat.
Kp = 130-140°C (0,05 mm Hg)
IR (film): 1730 cm"<1>: (C=0), 1300-1150 (C-O)
Den ovennevnte forbindelse (70 g, 0,25 mol) ble redusert med en suspensjon av 10,92 g (0,28 mol) LiAlH^i 420 ml tørr eter. En mengde på 44 g (62%) 2-(2-fenoksyetyl)-1,3-propan-diol ble oppnådd.
Smp. = 71 - 72°C
IR (KBr): 3300 cm"<1>(OH), 1030 (C-0)
Den ovennevnte diol (30 g, 0,15 mol) ble omsatt med 80 g (0,46 mol) tosyl-klorid i 180 ml tørr pyridin til å gi 62 g (82%) ditosylat av 2-(2-fenoksyetyl)-1,3-propandiol.
Smp. = 69 - 70°C
IR (KBr): 1370 og 1170 cm-1 (S02)
Til en oppløsning av 190 mmol natrium-dibutyl-fosfitt i
100 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av det ovennevnte ditosylat (20 g, 40 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (50 ml) og dioksan (150 ml) og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 80°C over natten.
Ett opparbeidelse ga kulerør-destillasjon 12 g (55% utbytte) tetrabutyl-2-(2-fenoksyetyl)-1,3-propylidendifosfonat.
Et ekvivalent utbytte ble oppnådd når fosfoneringsreaksjonen ble gjennomført i dimetoksyetan. En oppløsning av 160 mmol natrium-dibutylfosfitt i 80 ml dimetoksyetan ble fremstilt ved å omsette 35,2 g (180 mmol) dibutyl-fosfitt med 4,8 g (160 mmol) 80% natrium-hydrid. En oppløsning av 20 g (39,6 mmol) av ditosylat av 2-(2-fenoksyetyl)-1,3-propandiol i 70 ml dimetoksyetan ble innført og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp over natten. Opparbeidelsen av 17,4 g (60% utbytte) av tetrabutyl-2-(fenoksyetyl)-1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 205 - 210°C (0,05 mm Hg)
IR (væskefilm): 2970 cm"<1>: alifatisk C-H
1600 : aromatisk C-H
1240 : P = O
1070 + 980: P-O-C
NMR (CDC13) :
<S = 7.3 - 7.24 og 6.95 _ 6>85 (multiplett 5H) : AromatiskH
= 4.09 - 3.95 (multi<p>le*, 8H) : P-O-ChL-CH^H^ +PhO-C^
= 2.62 - 2.44 (multiplett, 1H) : PhO-(CH2)2-CH-
= 2.20 - 2.06 (multiplett, 4H) : diastereotopfek Ha : C(Ha)(Hb)-P0.Bu?
+ PhO-CHg-CHg
= 2.0 (forvridd, doubl ett ^ doubl ett av doubl ett 2H) : diastereotopisk
H<b>: C(H<a>)(H<b>)-P03B<u>2
= 1.63 (kvintett 8H) : P-O-CHg-CHg-CHgCf^
= 1.40 (sekstett, J = 7 Hz, 8H) : P-O-CH^CH^C^-O^
= 0.92 (tri plett, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH7
Eksempel 11
Tetraetyl- 2-( 1- naftylmetyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
Dietyl-malonat (91 g, 0,57 mol) ble tilsatt til en natrium-etoksyd-oppløsning fremstilt ved å oppløse 13,1 g (0,57 mol) natrium-metall i 460 ml vannfri etanol. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 1 time og deretter ble en oppløsning 100 g (0,57 mol) 1-klormetyl-naftalen i 50 ml etanol tilsatt dråpevis. Et hvitt bunnfall av natriumklorid separerte hurtig ut. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C over natten. Etanolblandingen ble inndampet under vakuum og resten ble fordelt mellom eter og vann. Den tørkede eter-oppløsning ble inndampet og etterlot en viskøs olje som størknet sakte. Omkrystallisering i eter ga 120 g (0,4 mol) dietyl-(1-naftyl)-metylmalonat (70% utbytte).
Smp. = 27 - 28°C
IR (KBr) : 1750 og 1730 cm"<1>: C=0, 1280-1150 (C-O).
Til en suspensjon av 19,8 g (0,52 mol) litium-aluminium-hydrid i 500 ml tørr eter ble det tilsatt en oppløsning av 120 g (0,4 mol) dietyl-(1-naftyl)-malonat i 80 ml eter og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Overskudd av LiAlH^ble ødelagt ved påfølgende tilsetninger av 70 ml vann og 110 ml 15% H2S04. Den separerte eterfase ble vasket med mettet natrium-bikarbonat-oppløsning og tørket over MgS04- Etter avdamping av eter ble den faste rest omkrystallisert i en blanding av 95:5 eter: petroleter til å gi 35 g (0,16 mol) hvite krystaller av 2-(1-naftylmetyl)-1,3-propandiol (40% utbytte).
Smp. = 78 - 81°C
IR (KBr) 3250 cm"<1>(OH), 1040 (C-O), 790 (naftyl C-H)
En oppløsning av 30 g (0,14 mol) 2-(1-naftylmetyl)-1,3-propandiol i 50 ml pyridin ble tilsatt ved 0°C til en oppløsning av 78 g (0,41 mol) tosyl-klorid oppløst i 110 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og ble så helt ut på 15 ml isblandet vann. En viskøs halv-solid masse separerte ut og ble opptatt i 50 ml kold eter til å gi et hvitt faststoff. Omkrystallisering i en blanding aceton:petroleter ga 46 g (62% utbytte) av ditosylat av 2-(1-naftylmetyl)-1,3-propandiol.
Smp. = 90 - 91°C
IR (KBr) = 1380 og 1180 cm"<1>(S02). 830 og 770 (naftyl C-H)
En oppløsning av 10 g (19 mmol) av det ovenfor beskrevne ditosylat i 20 ml dioksan ble tilsatt til en oppløsning inneholdende 65 mmol natrium-dietyl-fosfitt i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer og deretter ble blandingen av løsningsmidler fjernet ved avdampning og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Avdamping av den tørkede organiske fase etterlot en viskøs olje som ble renset ved hjelp av kulerør-destillasjon. Tetraetyl-2-(1-naftylmetyl)-1,3-propylidendifosfonat (5,2 g, 11,4 mmol) ble oppnådd som en blekgul viskøs olje (utbytte = 60%).
Kp = 195 - 200°C (0,05 mm Hg)
Elementær analyse C22<H>3<4>°6<P>2
NMR (CDC13) :
= 8.28, 7.83rog 7.73 (tre dublettet, J = 8 Hz, 3H) aromatisk protoner fra den substituerte fenyl-ring
7.55 - 7.26 (multiplet, 4 H) : aromatiske protoner fra den
'kondenserte :benzo-ring
4.10 - 3.90 (multiplett, 8 H) : P-0-C!H_2-CH3
3.35 (dublett, J = 7 Hz, 2 H) : C^Hy-CHg-CH
2.75 - 2.58 (multiplett, 1 H) : C10H7-CH2-CH
2.14 (duo lett av dublett av duble.it, J = 7, 16 og;; 19 Hz, 2 H)
diastereotopiskH<3>: -C(Ha)(Hb)-P0oEt,
= 1.87 ((forvridd dublett av-,dublett av dublett 2 H) :
diastereotopisfc Hb : -C(Ha)(Hb)-P03Et2
1.24 og 1.18 (to tripletter J = 7 Hz, 12 H) : P-0-CH2-CH3
Eksempel 12
Tetrabutyl- 2[ 3-( 3- pyridyl) propyl]- 1, 3- propylidendifosfonat
3-(3-pyridyl)propyl-klorid-hydroklorid ble fremstilt i kvantitativt utbytte ved å omsette 3-(3-pyridyl)-propanol med fosforoksyklorid i etyl-acetat ved tilbakeløps-temperatur. Den fri base ble utviklet ved å oppløse hydrokloridet i en 10% natrium-hydroksyoppløsning og ekstrahering med et organisk løsningsmiddel (toluen eller eter).
Dietyl-malonat (156 g, 0,98 mol) ble omsatt med en oppløsning av 66,5 g (0,98 mol) natrium-etoksyd i 400 ml etanol. En mengde av 100 g (0,65 mol) 3-(3-pyridyl)-propyl-klorid ble så tilsatt og reaksjonsblandingen ble holdt ved 60°C over natten. Etanol ble avdampet og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Kulerør-destillasjon ga 90 g
(50% utbytte) av dietyl-3-(3-pyridyl)propyl-malonat som en svak gul olje.
Kp = 135 - 140°C (0,05 mm Hg)
IR (film): 1720 cm<-1>(C=0); 1300-1150 (C-O)
En mengde av 2 0 g (72 mmol) av det ovennevnte malonat ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 3,9 g (103 mmol) LiAlH^i 70 ml tørr tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Overskudd av LiAlH^ble ødelagt ved tilsetning av 8 ml vann og de utfelte hydroksyder ble frafiltrert. Avdamping av tetrahydrofuran ga 11,5 g av en orange-farget olje som ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på ( silikagel, 8:2, kloroform_metanolblanding). En mengde av 7,7 g (55% utbytte) av 2-[3-(3-pyridyl)-propyl]-1,3-propandiol ble oppnådd.
Smp. = 45 - 48°C
IR (KBr): 3300 cm"<1>(OH), 1020 (C-O)
En mengde 18,4 g (96,6 mmol) tosyl-klorid oppløst i 30 ml tørr pyridin ble tilsatt til en oppløsning av 6,3 g (32,3 mmol) av den ovennevnte diol i 20 ml pyridin og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 0°C over natten. Krystallene av pyridinium-hydroklorid ble frafiltrert og deretter ble pyridinoppløsningen helt ut under omrøring på 500 ml isblandet vann. Det separerte faststoff ble omkrystallisert i en blanding aceton:eter til å gi 9,8 g (60%) ditosylat av 2-[3-(3-pyridyl)-propyl]-propan-l,3-diol.
Smp. = 85 - 86°C
IR (KBr) = 1360 oh 1170 cm<-1>(-S02~)
Til en oppløsning inneholdende 28,8 mmol natrium-dibutyl-fosfitt i 20 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av det ovennevnte ditosylat (3,4 g, 6,8 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (10 ml) og dioksan (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C hvoretter natrium-tosylat separerte ut. Etter 15 timer ved 90°C ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og kloroform. Avdamping av den tørkede organiske fase ble etterfulgt av oppvarming av oljen opp til 150°C under et 0,05 mm Hg vakuum for å fjerne de flyktige materialer. Resten ble renset ved å passere gjennom en silikagel-kolonne under anvendelse av en blanding 9:1, kloroform:metanol som elueringsmiddel. En mengde av 2,8 g (75% utbytte) av tetrabutyl-2-[3-(3-pyridyl)-propyl]-1,3-propylidendifosfonat ble oppnådd som en svakt gul olje.
IR (væske-film) = 2970 cm"1 : aliphatisk C-H
1240 : P=0
1020 + 980 : P-0-C
NMR (CDC13) :
6 =8.46, 7.6 og 7.3 (mul ti pl etter 4H) : HeteroaromatiskH
= 4.05 - 3.95 (multiple^ 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
= 2.65 (triplett J = 7 Hz, 2H) : C5H4N-CH2-CH2-CH2
= 2.35 - 2.0 (multiplett, 1H) : C5H4N-(CH2)3-CH-
= 2.03 (doublett sv1 doublett av doublett J = 7, 16 og 19 Hz, 2H) :
diastereotopiskH<3>: C(Ha)( Hb)- PQ^ Bu0
= 1.84 (forvridd-dublett av dublett av dublett, 2H) : diastereotopisk
H<b>: C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.72 -1.<6>0 (multi<p>lett, 12H) : C5H4N-CH2-(CH2)2+ P-O-CH^^-CH^ = 1.40 (seksiett J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
<=>0.95 (triplett J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Hydrogen-klorid-gass ble innført i en oppløsning av
den ovennevnte forbindelse i tørr dietyl-eter. Avdamping av løsningsmidlet ga hydroklorid-saltet av tetrabutyl-2-[3-(3-pyridyl)-propyl]-1,3-propylidendifosfonat.
IR = 2970 cm"1 : al iphatisk C-H
2500-2200 : N-H ammonium-salt
1240 : P=0
1020 + 980 : P-0-C
Eksempel 13
Tetrapentyl- 2-( 3- fenylpropyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
En oppløsning av natrium-dipentyl-fosfitt ble fremstilt ved å tilsette 80 g (0,36 mol) di-n-pentyl-fosfitt til en suspensjon av 8,6 g (0,29 mol) 80% natriumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran etterfulgt av oppvarming av blandingen ved 60°C inntil totalt forbruk av natriumhydridet. Til denne oppløsning ble tilsatt 40 g (0,08 mol) ditosylat av 2-(3-fenylpropyl)-1,3-propandiol oppløst i 150 ml dioksan og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 80°C over natten. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ga kulerør-destillasjon 38 g (79%) av tetrapentyl-2-(3-fenyl-propyl )-1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 210 - 215°C (0,05 mm Hg)
IR ( vsske-f i lm) : 3050 cm-1 : aromatisk C-H
2960 : al iphatiskC-H
1240 : P=0
1050 + 1000 : P-0-C
•NMR (CDC13) :
<6>= 7.3-7.15 (multiplett) : AromatiskH
4.05 - 3.95 (multiplett; 8H) : P-O-CHg-C^Hg = 2.60 (tri pl ett;' J = 7.Hz, 2H) : Ph-CH^-tCH^
2.35 - 2.18 (multiplett 1H) : Ph(CH2)3-CH
2.05 (doublett avdoublelt avdoublett J = 7, 16 .ag ;, 19 Hz, 2H) :
diastereotopiskH3 : C(H<a>)(H<b>)-P0.,(C5H11)?
1.85 (forvridd dublett av dublett av dublett i 2H) :
diastereotopiskH<b>: C(H<a>)(H<b>)-P03(C5Hn)2
1.65 (multiplett 12H) : Ph-CH^CH^ + P-O-CH^C^-C^ 1.35 (multiplett 16H) P-0-(CH2)2-(CH2)2-CH3
0.92 (forvridd tri pl ett; J = 7 Hz, 12H) : P-0-(CH2 )4-CH_3
Eksempel 14
Tetraheksyl- 2-( 3- fenylpropyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
Den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt ved å omsette en oppløsning av 20 g (0,04 mol) ditosylat av 2-(3-fenylpropyl)-1,3-propandiol oppløst i 80 ml dioksan med en oppløsning av natrium-diheksyl-fosfitt oppnådd ved å omsette 4,2 g (0,14 mol) 80% natrium-hydrid med 40 g
(0,16 mol) diheksyl-fosfitt i 80 ml tetrahydrofuran. Kulerør-destillasjon ga 11 g (42%) tetraheksyl-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 225 - 230°C (0,05 mm Hg)
IR ( væske-film) : 3040 cm"1 : aromatisk C-H
2960 : aliphatiskC-H
1240:<p>=o
1050-990 : P-0-C
NMR (CDC13) :
= 7.3-7.15 (multiplett) : AromatiskH
4.05 - 3.95 (multiplett 8H) : P-0-CH2-C5Hn 2.63 (triplett, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CHg-tCH^
2.35 - 2.20 (multiplett 1H) : Ph-(CH2)3-CH
2.04 (doublett avdoublett av doublett, J = 7, 16 cgc* 19 Hz, 2H) :
diastereotopis>H<a>: CQi<3>)(H<b>)-P03(<C>g<H>13)2
1.85 ( forvridddoublett av doubletta<y>doublet, 2H) :
diastereotopisW<b>: C(H<a>)(H<b>)-P03(CgH13)2
1.65 (multiplett 12H) : Ph-CH^CH^ + P-O-CH^CH<g-C>^<g>1.42 - 1.26 ( .stor multiplett, 24H) : P-O-tCH^-tCH^-O^ 0.90 (-forvridd tri pl etl; J = 7 Hz, 12H) : P-0-(CH2)5~CH3
Eksempel 15
Tetrakis-[ 2-( N, N- dimetylamino) etyl]- 2- benzyl- l, 3-propylidendifosfonat
En mengde av 58 g (379 mmol) bromtrimetylsilan ble tilsatt dråpevis til 25,7 g (63 mmol) tetraetyl-2-benzyl-1,3-propylidendifosfonat under vannfri betingelser og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Overskudd av reagens ble fjernet og deretter ble resten avdestillert til å gi 23,3 g (63%) av tetrakis-(trimetylsilyl)-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonat.
Kp = 168 - 175° (0.05 mm Hg)
IR (væske-film) = 3080 + 3040 cm"1 : aromatiskC-H
2970 : aliphati^ C-H
1260 : P=0 + CH3-Si 1040 : P-0-Si
850 + 740 : CH3-Si
En oppløsning av 20 g (34 mmol) av den ovennevnte forbindelse i 50 ml karbontetraklorid ble tilsatt under vannfri betingelser til en suspensjon av 28,7 g (137 mmol) fosforpentaklorid i 150 ml karbontetraklorid. Den uklare reaksjonsblanding ble oppvarmet ved 60°C i 15 timer hvoretter den ble en klar oppløsning. De flyktige materialer (klortrimetylsilan og fosforoksy-oksyklorid) ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av kulerør-destillasjon. En mengde av 10,8 g (85%) av e-benzyl-1,3-propylidendifosfonyl-tetraklorid ble oppnådd.
Kp = 175° (0.05 mm Hg)
IR (Væske-film) = 3040 cm"1 : aromati^C-H
2960 : aliphati<s>kc-H
1270 : P=0
560 : p<->ci
En oppløsning av 20,8 g (2 34 mmol) 2-(N,N-dimetylamino)-etanol i 40 ml kloroform ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 10,7 g (25 mmol) av den ovennevnte forbindelse i 70 ml kloroform ved 0°C. Et hvitt bunnfall separerte hurtig ut. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med 40 ml kloroform og ekstrahert med 60 ml vann. Den organiske fase ble ekstrahert to ganger med 60 ml mettet NaCl-oppløsning, tørket og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble oppvarmet ved 70°C under et 0,05 mm Hg vakuum for å fjerne overskudd av dimetylaminoetanol.
Ytterligere rensing ble gjennomført ved å oppløse den rå forbindelse i 250 ml diklormetan og ekstrahere den med to porsjoner av kold 15% HCl-oppløsning. Den sure vandige fase ble nøytralisert til pH 10 med en 5% NaOH-oppløsning og tilbakeekstrahert med tre porsjoner av 40 ml diklormetan. Avdamping av det tørkede løsningsmiddel etterlot 5,0 g (30%) tetrakis-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-2-benzyl-l,3-propyliden-dif osf onat som en viskøs olje.
IR ( Vceske-film) : 2970 cm"1 : al iphatiskC-H
2820 + 2770 : N-me"tyl-gruppe
1460 : CH2-
1240 : P=0
1030 + 950 : P-0-C
790 : aromatisk C-H
NMR (CDC13) :
<5 = 7.34 - 7.20 (multiplett, 5H) : aromati^H-
4.20 - 4.04 (multiplett 8H) : P-O-CHg-C^-NMeg 2.90 (doublett J = 7 Hz, 2H) : Ph-CHg-CH
2.56 (tri pl ett; J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH7-CH2-NMe2
2.50 (:delvis overlappet multiplett, . 1H) : Ph-CHg-CH
2.25 (singlett, 24H) : -NMe2
2.10 (doubl ett av doubl ettav doublett J = 7, 16 og, 19 Hz, 2H) :
diastereotopis*Ha : C(H<a>)(H<b>)-P03
1.84 (forvridd doublett av doublett av doubl ett 2H) :
diastereotopiskHb : C(H<a>)(H<b>)-P03
Eksempel 16
Bis( etyl, pentyl)- 2-( 3- fenylpropyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
En mengde av 44,1 g (0,5 mol) pentanol ble sakte tilsatt til 103,0 g (0,75 mol) PC13avkjølt ved -10°C. Den dannede hydrogen-klorid-gass ble drevet ut av reaksjonsblandingen ved hjelp av en nitrogenstrøm, og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Vannpumpe-vakuum ble så påført for å fjerne restgass og 50 g (53%) pentyl-diklorfosfitt ble avdestillert ved 66-70°C (15 mm Hg).
IR (væske-film): 2930 cm<-1>: alifatisk C-H
1000 : P-O-C
39,0 g (0,21 mol) pentyl-diklorfosfitt i 10 ml vannfri eter ble tilsatt dråpevis til. en oppløsning av 19,0 g (0,41 mol) etanol i 90 ml eter opprettholdt under +5°C i et isbad. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Eterløsningsmidlet ble avdampet og resten destillert under vakuum. 10,0 g (27%) etyl-pentyl-fosfitt ble isolert.
Kp = 85-100° (15 mm Ha)
Til en oppløsning av natrium-etyl-pentyl-fosfitt fremstilt fra 5,76 g (32 mmol) av etyl-pentyl-fosfitt og 0,90 g (30 mmol) av 80% dispersjon natrium-hydrid i mineralolje i 40 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 4,0 g (8 mmol) ditosylat av 2-(3-fenylpropyl)-1,3-propandiol i 40 ml vannfri dioksan. Etter 15 timers koking ved tilbakeløp, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Den tørkede organiske fase ble fordampet og resten ble fraksjonert av kulerør-destillasjon til å gi 0,5 g (12%) av bis (etyl, pentyl)-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 195-200° (0.05 mm Hg)
IR ( væske-film) : 3040 cm"1 : aromatisk C-H
2930 : aliphatiskC-H
1240: p=o
1020 : P-O-C
NMR (CDC1-):
7.3 - 7.15 (multiplett 5H) : aromatiekH
4.15 - 4.05 (multiplett, 4H) : P-O-CHg-CHg 4.05 - 3.95 (multiplett, 4H) : P-O-CHg-fCH^-C^ 2.60 (triplett 2H) : Ph-CH2-CH2-<CH>2
2.35 - 2.20 (multiplett 1H) : Ph-(CH2)3-CH 2.03 (doublettav doublett av doublett 2H) : diastereotoptk Ha:
C(H<a>)(H<b>)-P(0)(OC2H5)(0C5Hn)
1.85 (forvridd doubl ett av doubl ett av doubl ett, 2H):
diastereotopiskH<b>= C(Ha) (Hb)-P(0) (0C2H5) (0C5Hn)
<1.6>5 (multiplett, 8H) = PhCH2-(CHg)2<->CH<+>P-0CH2CH2(CH2)2<C>H31.35 (multiplett 8H) = P-O-C^CH^CHg^<-Cl>^
1.16 (triplett, 6H)=P-0-CH2-CH3
0.92 (triplett6H) = P-0-(CH2)4<-C>H3
MS : m/e = 518 (M<+>)
179 (-P(0)(0C2H5)(OC5<H>n))
Eksempel 17
Bis(etvl. pentvl)- 2- benzvl- l, 3- propylidendifosfonat
En oppløsning av 25,0 g (0,132 mol) pentyl-diklorfosfitt i 50 ml heksan ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 12,2 g (0,265 mol) etanol og 20,9 g (0,265 mol) pyridin i 100 ml heksan. Blandingen ble holdt under tilsetningen under 10 Cuved hjelp av isbad. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Det dannede voluminøse pyridin-hydroklorid-salt ble så frafiltrert, vasket med heksan og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble fraksjonert med en kort Vigreux-kolonne og
8,0 g (29%) dietyl-pentyl-fosfitt ble samlet.
Kp = 85-93°C (15 mmHg)
R (væske-film) : 2940 cm-1 : Alifatisk C-H
1030 : P-O-C
Fremstillingen av 2-benzyl-l,3-dibrompropan er beskrevet i eksempel 1.
En blanding av 1,0 g (3,4 mmol) 2-benzyl-1,3-dibrompropan og 3,6 g (17,0 mmol) dietyl-pentyl-fosfitt ble kokt under tilbakeløp under nitrogen ved 180°C i 4 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fraksjonert ved hjelp av kulerør-destillasjon og 0,4 g (24%) bis(etyl,pentyl)-2-benzyl-1,3-propylidendifosfonat ble isolert.
Kp = 186-190°C (0,05 mm Hg)
IR (væske-film): 2960 cm<-1>: Alifatisk C-H
1250 : P=0
1050 : P-O-C
NMR (CDC13):
Eksempel 18 Bis( metyl, hydrogen)- 2- benzyl- l, 3- propylidendifosfonat
En blanding av 1 g (2,86 mmol) tetrametyl-benzyl-2-1,3-propylidendifosfonat og 6 ml 20% NaOH (15 mmol) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen surgjort med konsentrert HCl og inndampet til tørrhet. Resten ble opptatt i abs. etanol, filtrert og oppløsningen ble inndampet til å gi 720 mg av bis-(metyl,hydrogen)-2-benzyl-1,3-propylidendifosfonat, utbytte 78%.
Eksempel 19 Bis( butyl, etyl)- 2-( 3- fenylpropyl)- 1, 3- propylidendifosfonat
Tetrabutyl-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat
(10 g, 18 mmol), oppløst i 120 ml av en 7% NaOH-oppløsning i n-butanol ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer- Løsnings-midlet ble avdampet og resten fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske fase ble inndampet og resten ble opptatt i 15 ml av en 20% HCl-oppløsning. Den sure vandige oppløsning ble inndampet, 20 ml etanol ble tilsatt og blandingen ble filtrert for å fjerne NaCl. Avdamping av løsningsmidlet ga 6,0 g (77% utbytte) av bis-(butyl, hydrogen-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat.
Den ovennevnte forbindelse (5 g, 11,5 mmol) ble oppløst i
10 ml CB^C^ og et fem-dobbelt overskudd av en oppløsning av diazoetan. i eter ble tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ga avdamping av løsningsmidlet rent (GLC) bis(butyl,etyl)-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat (5,6 g, 100 % utbytte).
Kp = 195 - 200°C (0,05 mm Hg)
IR (film) = 2960 cm-1 : aliphatiskC-H
1250 : P=0
1050 - 980: P-O-C
Når bis(butyl,hydrogen)-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat (5 g, 11,5 mol) ble omsatt med trietyl-ortoformiat i samsvar med prosedyren beskrevet i eksempel 4, ble det oppnådd 4,2 g (75% utbytte) av bis-(butyl,etyl)-2-(3-fenyl-propyl) -1,3-propylidendifosfonat.
Kp = 195 - 200°C (0,05 mm Hg)
Tynnskikt og gass-væske-kromatografering viste at denne forbindelse var identisk med produktet oppnådd ved omsetning mellom bis-(butyl,hydrogen)-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat og diazoetan.
Eksempel 2 0
T etrabutyl- 2-[ 3-( 2, 4- dinitrofenyl) propyl]- 1, 3- propyliden-dif osf onat
Til en blanding av 2 ml konsentrert H^SO^og 2 ml HNO^avkjølt til 0 C ble det tilsatt 2,5 g (4,6 mmol) tetrabutyl-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonat og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert i benzen. Gass-væskekromatograferings-analyse av benzenfasen viste at utgangsforbindelsen hadde reagert til å gi en blanding av disse komponenter. Preparativ GLC (3% Siliar-kolonne, temperatur-program fra 120 til 280°C) ga 1,0 g (34% utbytte) av hovedforbindelsen identifisert ved hjelp av kombinerte spektroskopier til å være tetrabutyl-2-[3-(2,4-dinitrofenyl)propyl]-1,3-propylidendifosfonat.
MS : m/e = 636 (M<+>)
IR (film) : 1350 + 1550 cm"1 : -N02
NMR (CDC13):
<5= 8.75, 8.36 og 7.64 : (3H) : aromat^protor^r
= 4.06 - 3.95 : (multiplett;' 8H) P-O-CH^CH^
= 3.0 (triplett,' 2H):Ph-CH2-
= 2.35 - 2.2 (multiplett; 1H) • CH-(CH?-P03Bu2)2
= 2.05 (dublett av dublett av dublett, 2H) : C(H<a>)(H<b>)-P0 Bu = 1.85 (dublett av dublett<=>av dublett? 2H):
C(Ha)(Hb) P03Bu2
= 1.8- - 1.6 (multiplett, 12H) : (CH2)2-CH-(CH2P03)2 +
P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
= 1.35 (sek^ett, 7Hz, 8H) : P-O-C^-CH^CHg-CKj
= 0.95 (triplett, 7Hz, 12H) P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Eksempel 21
Tetrabutyl- 2-[ 5-( 3- hydroksy- 4- hydroksymetyl- 2- metyl)-pyridylmetyl]- 1, 3- propylidendi fosfonat
En blanding av 50 g (0,243 mol) pyridoksin-hydroklorid i
400 ml tørr aceton og 55 ml konsentrert E^SO^ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den sure oppløsning ble nøytralisert til pH 7 med natriumhydroksyd og inndampet til tørrhet. Resten ble opptatt i CHCl^/tørket og filtrert til å gi 51,0 g (100% utbytte) av isopropyliden-pyridoksin.
Smp. = 90 - 92°C
IR (KBr): 1380 cm"<1>(dublett) : (CH^C
En oppløsning av tionyl-klorid (77,4 g, 0,65 mol) i 50 ml benzen ble tilsatt til en varm oppløsning av den ovennevnte forbindelse (68 g, 0,325 mol i 500 ml benzen) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 15 min. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert i en blanding etanol -.eter. Den filtrerte oppløsning av det oppnådde faststoff gjøres alkalisk med 15% NaOH, ekstraheres til CHCl^ og tørkes over kalium-karbonat. Avdamping av løsningsmidlet ga 30 g (41% utbytte) av 3,4-isopropyliden-5-(klormetyl)-3-hydroksy-4-(hydroksymetyl)-2-metyl-pyridin. En GLC-analyse viste at forbindelsen var ren.
En oppløsning av den ovennevnte klorid (30 g, 0,132 mol) i 100 ml abs. etanol ble omsatt med en natrium-dietyl-malonat- oppløsning (0,132 mol i 100 ml etanol) i 15 timer. Fjernelse av overskudd av dietyl-malonat etterlot 34,3 g (74% utbytte) av rått dietyl-5-(3-4-isopropyliden-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-2-metyl)pyridylmetyl-malonat.
IR (film) : 1740 cm<-1>: C=0, 1200 : C-O
Det substituerte malon (34,3 g, 98 mmol i 100 ml abs. dietyleter)- ble redusert med en suspensjon av 4,8 g (0,127 mol) LiAlH^i 250 ml eter. Etter opparbeidelse ga triturering av den rå blanding med kold eter 9,5 g (36% utbytte) av 2-[ 5- (3 ,-4-isopropyliden-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-2-metylpyridylmetyl]-1,3-propandiol.
Smp. : 127 - 128°C
IR (KBr) : 3380 cm<-1>: OH
1380 (dublett) : (CH^C
Tosylering av det ovennevnte diol (8,15 g, 31 mmol i 40 ml pyridin) ved hjelp av en oppløsning av 12 g (63 mmol) tosyl-klorid i 50 ml pyridin ga det tilsvarende ditosylat som en brun olje som ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering (8/2 CHCl3/MeOH på Si02). En mengde av 3,4 g
(19% utbytte) ble oppnådd.
IR (film) : 1350 og 1170 cm<_1>: S02.
En oppløsning av dette ditosylat (2,7 g, 4,7 mmol) i 40 ml dioksan ble omsatt med en oppløsning av natrium-dibutyl-fosfitt (18,8 mmol i 40 ml tetrahydrofuran) på vanlig måte. Etter fjernelse av flyktige forbindelser ved hjelp av kulerørdestillasjon ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering (95/5 CHC13/ MeOH på Si02). Tetrabutyl-2-[5- (3,4-isopropyliden-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-2-metyl)-pyridylmetyl]-1,3-propylidendifosfonat ble opnpnådd som en gul olje (1,5 g, 52% utbytte).
IR (film) : 2980 cm"1 : aliphatiskC-H
1380 (dublett) : (CH^C
1240 : P=0
1060 - 970 : P-O-C
MS : m/e = 619 (M<+>)
NMR (CDC13)
6 = 7.82 (singlett; 1H) : pyridyl H
= 4.87 (singlett 3H) : -CH2-02-C(CH3)2-
= 4.0 (multiplett 8H) : P-O-CHgCHgCHgCHg
= 2.76 (dublett, J = 7 Hz, 2H) : -CHg-CH-tCH^<Bu>^
= 2.40 (singlets 3H) : 2-CH3-pyridim
= 2.45 - 2.30 (multiplett 1H) : -CH-(CH2~P03Bu2)2
= 2.10 (i dublett av dublett av dublett,2H) : diastereotopisk H :
C(H<a>)(Hb)-P0^Bu9
= 1.84 (dublett av dublett av dublett, 2H) : diastereotopisk H :
C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.70 - 1.60 (multiplett 8H) : P-O-CH^-CH^O^
= 1.55 (singlett 6H) : isopropyliden H_.
= 1.44 - 1.34 (multiplett 8H) : P-0-CH2-CH2C<H>2C<H>3
= 0.95 (triplett J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Avbeskyttelse av isopropyliden-derivatet ble gjennomført ved oppvarming av den ovennevnte forbindelse (0,72 g, 1,16 mmol) i 13 ml 1 N HCl til 55°C. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert (pH 7-8) med mettet natrium-bikarbonatløsning og ekstrahert i varm benzen. Rensing ved hjelp av kolonne-kromatografering (9:1 CHCl3:MeOH på Si02) ga 0,2 g
(30% utbytte) av tetrabutyl-2-[5-(3-hydroksy-4-hydroksymetyl-2-metylpyridylmetyl]-1,3-propylidendifosfonat.
Smp. : 43 - 44°C
Elementer analyse C27H51NOgP2
Téer^ .: % C 55.95 % H 8.87 % P 10.68
Funnet: % C 55.87 % H 8.76 % P 10.49
IR (film) : 3200 cm"1 : OH
2980 : C-H
1230 : P=0
1040 - 970 : P-O-C
NMR (CDC13)
<6>=7.75(singlett.IK) : pyridyl H
ca 5.85 (b-redt signal/utveksling med D20) hydro H_ 4.0-3.86 (multiplett 8H) : P-0-CH2-CH2-<CH>2-C<H>3
2.8 (dublett, J = 7 Hz, 2H) : -CHg-CH-tCH^Bu^
2.45 (singlett 3H) : 2-CH3-pyridm
2.50-2.35 (multiplett 1H) : -CH-(CH2-P03Bu2)2 2.0 (dublett av dublett av dublett, 2H) : diastereotopiskH<3>: C(H<a>)(H<b>)-P03Bu21.76 (dublett av dublett av dublett, 2H) : diastereotopisk Hb :
C(H<a>)(H<D>)-P03<Bu>2
2.65-2.55 (multiplett,. 8H) : P-O-CH^CH^CH^
1.27 (splittet sekstettj = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 0.94 (flere tripletter,; J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3
Eksempel 22
Tetrabutyl- 2-[ 4-( 4- fenylpiperazinylmetyl) benzyl]- 1, 3-propylidendifosfonat
4-fenylpiperazin (41,4 g, 0,26 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 4-(brommetyl)benzonitril (25 g, 0,13 mol) i 60 ml etanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter filtrering av det utfelte N-fenylpiperazinium-bromid ble filtratet inndampet og resten ble omkrystallisert i en blanding kloroform:aceton til å gi 28,6 g (79% utbytte) av 4-(4-piperazinylmetyl)benzonitril.
Smp. : 154 - 156°C.
IR (KBr) : 2200 cm""<1>: -CN
Det ovennevnte nitril (28,0 g, 102 mmol) ble oppløst i
150 ml varm 1-propanol, 60 ml av en 10 N natrium-hydroksyd-oppløsning ble tilsatt og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble bunnfallet av natrium-karboksylatsaltet frafiltrert, oppløst i 60 ml vann og 60 ml 37% saltsyre ble tilsatt ved 0°C. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket under vakuum ved 100°C. Det ble oppnådd en mengde på 24 g (62% utbytte) av 4-(4-fenylpiperazinylmetyl)benzo-syre-dihydroklorid.
Smp. : 250 - 253°C (spaltning)
IR (KBr): 3000 - 2500 og 1720 cm<-1>: COOH
En suspensjon av litium-aluminium-hydrid (11,5 g, 303 mmol)
i 240 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av den ovennevnte syre (24 g, 65 mmol) i det samme løsningsmiddel og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter opparbeidelse ble det oppnådd 12 g (65% utbytte) av 4-(4-fenylpiperazinylmetyl)benzyl-alkohol.
Smp. : 109 - 111°C
IR (KBr) : 3600 cm"<1>: OH
Fosfor-tribromid (14,9 g, 55 mmol) ble sakte innført i en oppløsning av alkoholen (12 g, 42 mmol) i 60 ml vannfritt benzen og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Filtrering ga 16,6 g (92% utbytte) av rått 4-(4-fenyl-r*\-i r\ o r" a *7 H r\ir1 mo+- Tri ^ Kon r7\T~\ _hrnnri f^—ViTT-r^r-r^V-vr-r^m-i r\ forbindelse (16 g, 36 mmol) ble omsatt med en oppløsning av 100 mmol natriumdietylmalonat i etanol (110 ml) ved 60°C
i 5 timer. Kulerør-destillasjon ga 5,3 g (35% utbytte) av dietyl-4-(4-fenylpiperazinylmetyl)benzyl-malonat som en gul olje som krystalliserte sakte.
Kp : 210°C (0,05 mm Hg)
IR (film) : 1750 og 1730 cm"<1>: C=0, 1130-1150 (C-O)
Den ovennevnte forbindelse (5,0 g, 11,8 mmol) ble redusert ved hjelp av en suspensjon av 0,8 g LiAlH^(15,5 mmol) i 60 ml tørr tetrahydrofuran. Opparbeidelse ga 3,0 g (75% utbytte) av 2-[4-(4-fenylpiperazinylmetyl)benzyl]-1,3-propandiol-
Smp. 135 - 137°C (aceton/eter)
IR (KBr) : 3250 cm"<1>(OH), 1030 (C-O)
Deri ovennevnte diol (3 g, 8,8 mmol) ble omsatt med tosyl-klorid (4,9 g, 26 mmol) i 20 ml pyridin til å gi 4,3 g (75% utbytte) av ditosylat av 2-[4-(4-fenylpiperazinylmetyl)-benzyl]-1,3-propandiol.
Smp. : 153 - 154°C (aceton)
IR (KBr) : 1350 og 1170 cm<-1>(-S02~)
En oppløsning av det ovennevnte ditosylat (3,6 g, 5,6 mmol)
i 10 ml dioksan ble tilsatt til en oppløsning av 23 mmol natrium-dibutyl-fosfitt i 10 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter opparbeidelse ble resten renset ved hjelp av kolonne-kromatografering (adsorbsjonsmiddel: SiO^, elueringsmiddel: 99/1 CHCl3/MeOH) til å gi 1,5 g (39% utbytte) av en hvit olje av tetrabutyl-2-[4-(4-fenylpiperazinylmetyl)benzyl]-1,3-propylidendifosfonat.
IR (film) : 2960 cm'1 : aliphatiskC-H
1600 : aromatisk C-C
1240 : P=0
1060 - 970: P-O-C
690 + 750 : aromatisk H
NMR (CDC13)
<5>7.35 - 7.18 ;og '6.90 - 6.85 (total: 9H) : AromatiskH
= 4.1 - 3.96 (multiplett; 8H) : P-O-CHg-CHg-CHg-CHg = 3.56 (singlet^ 2H) : (^HgNg-CHg
<=>3.25 og.<2>.65. : (to forvridde triplettes 8H) : C^Hgf^
= 2.93 (dublett, 7Hz, 2H) : CH2-CH(CH2P03)2
= 2.60 - 2.45 (multiplett, 1H) : -CH-(CH2P03)2
= 2.08 (dublett av dublett av dublett, 2H) : diastereotopiskHa :
C(Ha)(Hb)P03Bu2
= 1.88 (dublett av dublett av dublett, 2H) : diastereotopisk Hb :
C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.70 - 1.60 (multiplett, 8H) : P-0-CH2<C>ji2C<H>2C<H>3
=1.44 (sekstett3H) : P-0-CH2CH2CH2~CH3
= 0.98 (triplett 12H) : P-0-CH2CH2CH2CH3
Eksempel 2 3
Tetrabutyl- 2-[ 3- ( 2- metyl- l, 3- dioksolan- 2^- yl) propyl ]- l, 3-propylidendifosfonat
2-(3-klorpropyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (27 g, 0,164 mol)
ble omsatt over natten ved tilbakeløpstemperatur med en ekvimolar mengde av natrium-dietyl-malonat i 100 ml abs. etanol. Kulerør-destillasjon av 22 g (47%) dietyl-3-(2-metyl-1,3-dioksolan-2-yl)propyl-malonat.
Kp. : 140°C (0,05 mm Hg)
IR (film) : 1740 cm"<1>(C=0), 1200 (C-O)
En oppløsning av den ovennevnte forbindelse (22 g, 76 mmol
i 30 ml dietyleter) ble tilsatt til en suspensjon av 3,8 g (lOOmmol) LiAlH^i 150 ml dietyleter og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En 10% NaOH-oppløsning ble tilsatt for å ødelegge overskudd av hydridet og eteroppløsningen dekanteres fra hydroksydene. Etter avdamping av eterfasen ga kulerør-destillasjon av resten 4 g (26% utbytte) av 2-[3-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-propyl]-1,3-propandiol.
Kp.: 105 - 120°C (0,05 mm Hg)
IR (film) : 3400 cm"<1>(OH), 1030 + 1050: C-O
Tosylering ved hjelp av standard metode (tosylklorid i pyridin) ga 7 g (70% utbytte) ditosylat av 2-[3-(2-metyl-1,3-dioksolan-2-yl)propyl]-1,3-propandiol som en viskøs olje.
IR (film) : 1360, 1190 + 1170 cm"<1>: -S02-
En oppløsning av det ovennevnte ditosylat (4 g, 7,8 mmol)
i 15 mol dioksan ble omsatt med en oppløsning av 20 mmol natrium-dibutyl-fosfitt i 15 ml tetrahydrofuran ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Kulerør-fraksjonering ga 1,8 g (41% utbytte) av tetrabutyl-2-[3-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-propyl]-1,3-propylidendifosfonat.
Kp : 200° (0.05 mm Hg)
IR (film) : 2980 cm"1 : alifatisk C-H
1240 : P=0
970, 1030, 1050 : P-O-C
NMR (CDC13)
6 =4.08-3.96 (multiplett 8H) : P-O-CHg-CH^CH^O^
= 3.96 - 3.90 (multiplett 4H):CgH^-fC^)
= 2.33 - 2.14 (multiplett 1H) : -CH-(CH2<P0>3B<u>2)2
= 2.14 - 1.96 (mul ti pl et, 4H) : diastereotopisk Ha : C(Ha)(Hb)-P0 Bu
<+>C2H4°2CCH3)-CH2-
= 1.86 (.forvridd dublett av dublett av dublett,, 2H) : diastereotopiskH<b>
C(H<a>)(H<b>)-P03Bu2
= 1.65 (i delvis overlappende kvintett, 12H) : -(CH?)„-CH(CH.P0,Bu,k
+ P-O-CHg-CHg-CHg-CHg ^322
= 1.42 (sekstétt,8H) : P-O-CHgCHgCHgC^
= 1.33 (singlett, 3H) : C2H402(CI±3)-
0.95 (triplett 12H) : P-O-CHg-CHg-CHg-CHg
Eksempel 24
Tetraetvl- 2-( 5- fenvl- l, 3- dioksan- 2- vl- metvl)- 1, 3-propyliden- difosfonat
Ved å følge prosedyren beskrevet av Bedoukian (Journal of American Chemical Society, bind 66, side 651, 1944) ble 2-brommetyl-5-fenyl-1,3-dioksan syntetisert ved å omsette 1,2-dibrometyl-acetat (oppnådd ved å omsette vinylacetat med brom i karbon-tetraklorid) med 2-fenyl-1,3-propandiol (oppnådd ved reduksjon av dietyl-fenyl-malonat med LiAlH^).
2-brommetyl-5-f enyl-1, 3-dioksan ble kondensert med dietyl-malonat til å gi det tilsvarende substituerte malonat som ble redusert til 2-(5-fenyl-1,3-dioksan-2-yl-metyl)-1,3-propandiol ved hjelp av LiAlH^i dietyleter som beskrevet i eksempel 23. Tosylering ble gjennomført ved hjelp av den vanlige tosyl-klorid/pyridin-prosedyre.
En oppløsning av ditosylatet 2-(5-fenyl-1,3-dioksan-2-yl-metyl)-1,3-propandiol (4,5 g, 80 mmol) i 20 ml dioksan ble omsatt ved romtemperatur i 15 timer med en oppløsning av 20 mmol natrium-dietyl-fosfitt i 20 ml tetrahydrofuran. Kulerør-destillasjon etterfulgt av kolonne-kromatografering (95/5 CHCl3/MeOH på SiC>2) ga 2,0 g (50% utbytte) av tetraetyl-2-(5-fenyl-1,3-dioksan-2-yl-metyl)-1,3-propyliden-dif osf onat .
IR : 2980 cm<-1>: alifatisk C-H
1240 : P=0
1165 : P-O-Et
1040 : P-O-C
790 : aromatisk C-H
De fremstilte 1,3-difosfonater ble testet ved farmakologiske seleksjons-forsøk og ble uventet funnet å fremvise markert kardiovaskulær aktivitet.
Av denne grunn ble forbindelser fra en lang rekke 1,3-difosfonater studert i et sekundært seleksjons-program for spesifikt å bestemme deres aktivitet for: Modulering av [ 3H]-nitrendipin-binding til hjerne-
membraner
Inhibering av KCl-indusert rotte-trachea-kontraksjon Endring av isolert atrium-takt
Frembringelse av hypotensiv aktivitet i rotter.
Resultatene fra disse studier (beskrevet heri) viste at 1,3-difosfonater faktisk er "kalsium-antagonister" og at de fremviser kraftig farmakologisk virkning ved deres evne til å påvirke eksiterbarheten av kontraktile celler. Forbindelser fra denne spesifikke klasse endrer aktiviteten av dens sakte kalsium-kanal i eukaryotiske celle-membraner og er blitt vist å være nyttige ved behandling av tallrike sykdommer frembragt ved eller forbundet med dysfunksjoner for slike kanaler, dvs. hjertesykdommer, hypertensjon, angina pectoris, arythmia, astma og gastrointestinal motilitet.
Den strukturelle formel (I) som representerer 1,3-difosfonat-forbindelsene som fremviser kalsium-antagonistaktivitet er kjemisk uten slektskap med noen av de generelle formler for de fire klasser av hittil utviklede kalsium-antagonister: Dihydropyridiner: Nifedipin, Nitrendipin, Nimodipin
etc.
Benzodiazepin: Diltiazem, KB-944 (Fostedil) Verapamil-type: Gallipamil, Verapamil, Anipamil,
Tiapamil etc.
Fenyl-alkylamin: Prenylamin, Fendilin.
Såvidt vites er dette den første rapport vedrørende 1,3-difosfonat-estere som fremviser kalsium-antagonistaktivitet som skyldes inhibering av den sakte kalsium-kanal.
I. Potensielle anvendelser av 1, 3- difosfonater Oppfinnelsen er basert på den erkjennelse at 1,3-difosfonater med formel (I) er spesifikke modulatorer (inhibitorer og stimulatorer) for kalsium-kanal-bindingsstedet for [ 3H]-nitrendipen. Den modulerende virkning av denne nye klasse av Ca<++->antagonister omfatter det spektrum som hittil har vært dekket av kjemisk ubeslektede medisiner som er kjent å være enten stimulatorer (Diltiazem) eller inhibitorer (Verapamil). Biologiske og farmakologiske tester gjennomført in vitro og in vivo bekreftet at disse 1,3-difosfonater er Ca++-kanal-antagonister og er derfor potensielt nyttige ved behandling av sykdommer som f.eks.: - angina: vasospastisk, ustabil ved hvile, og kronisk stabil,
- supra ventrikulaer tachycardia,
ventrikulær tachyarrythmia,
atrial flutter og fibrilering,
hypertensjon,
cerebral insufficiens og vasospasmer,
pulmonær hypertensjon,
- astma,
prematur labor,
- primær dysmenorrhea, myometrial hyperaktivitet, myocardisk ischemia og svikt,
- kardial-preservasjon,
intestinal spasme,
perifer vaskulær sykdom,
oesofagal motorisk forstyrrelse, achalasia, hypersekresjon av cellulær produkter som skyldes frigivelse av materialer lagret i granuler og
utskilt gjennom en kalsium-avhengig prosess, og blodplate-hyperaggregerbarhet.
Det bør også< bemerkes at forskjellige farmakologiske virkninger som anti-histaminvirkning, nevroleptisk, anti-schizofren- og anti-cholinergiske virkninger nylig ble påvist å være forbundet med Ca++-kanal-inhiberende virkning såvel som en modulering av [ H]-nitrendipin-bindingsstedet (se Murphy et al Proe. Nat. Acad. Sei. 80, 860, 1983). Siden de fleste Ca -antagonister er amfifile kjemikalier vites de å innvirke sammen med andre membranbundne proteiner til å fremvise lokalbedøvende virkning og å inhibere forskjellige membranbundne enzymer som f.eks. Na /KATPase, ACAT, adenylat-cyklase, fosfolipaser, etc. Disse virkninger kan således også frembringes med 1,3-difosfonater med formel (I).
II. Virkningsmekanisme for kalsium- antagonister og grunnlaget for seleksjonsforsøkene omhandlet heri
Det er generelt godtatt at fluktuasjoner av fri Ca<++->nivåer inne i cellene regulerer flere prosesser som f.eks. muskelkontraksjon og sekretoriske funksjoner (Kretsinger, R.H. Adv. Cycl. Nuc. Rest. 11, 1-26, 1979). Kalsium inngangs, utgangs og sekvesterings-prosesser forekommer inne i plasma-membranen og intracellulære organeller. Disse prosesser virker både til å generere det forhøyede nivå for Ca<++>under eksiteringen og å restaurere og opprettholde de lave intracellulære Ca<++->nivåer i hvilestanden..
I prinsippet kan Ca++-mobilisering under celle-kontraksjon initieres fra båe intracellulære og ekstracellulære kilder og graden av disse vil avhenge av flere faktorer. Den første klasse av forbindelser som var i stand til å nedsette virkningen av kalsium-ion på cellulære funksjoner som muskelkontraksjon ble oppdaget og benevnt kalsium-antagonister (Fleckenstein, A. Pfleugers Arch. 307, R25, 1969). Klassiske eksempler på disse forbindelser: Nifedipine, Verapamil og Diltiazem ble vist å inhibere den sakte innover-strøm av virkningspotensialet med meget høy spesifisitet. a) Virkning av Ca+" <"- kanal- inhibering på kardial elektrisk aktivitet
Hjerteslag-takten styres og igangsettes ved hjelp av såkalte "pacemaker-celler", atrio-ventrikulære sinus- og nodale-celler. På grunn av deres avhengighet av kalsium er pacemakere meget sensitive overfor kalsium-blokkerende forbindelser og i disse celler antas kalsium: delvis å være ansvarlige for generering av
pacemaker-potensialer, å være ansvarlige for ledning av signalet, delvis å bære den strøm som er ansvarlig for
platå- og overliggende faser, og
stabilisere kardial-membraner og undertrykke
takt-aktiviteten i Purkinje-fibrene.
Alle Ca<++->kanal-inhiberende forbindelser er påvist å utøve kraftig negative inotrope og kronotrope (nedsette hjerteslag-takten) virkninger på isolerte atrium-preparater. Som en seleksjons-modell er det i oppfinnelsens sammenheng blitt undersøkt den kronotrope virkning av 1,3-difosfonater på isolert rotte-atrium.
b) Virkning av Ca" t"" t"- kanal- inhibering på glatte muskel-celler
Evnen for Ca<++->blokkerende forbindelser til å påvirke funksjonen av kontraktile vev vises i større utstrekning på vaskulær glass muskel og viseral glatt muskel (muskulaturen i trachea, innvollene, uterus og uretere). Det hemodynamiske resultat av Ca<++->kanal-blokkering i vaskulær glatt muskel er vaso-dilatering som enkelte ganger fører til hypotensjon. Aktiviteten av kalsium-blokkere i arteriorolær glatt muskel er mest markert i koronar-arteriene hvor de frembringer kraftig vaso-dilatering.
Den inhiberende virkning av 1,3-difosfonater på kontraksjon av glatte muskel-celler (trachea) såvel som deres hypotensive aktivitet ble kvantisert under anvendelse av de dertil egnede tester.
c) Binding av kalsium- kanal- inhibitorer til membran-reseptorer
Nylig (1983) har flere forfattere vist at Ca<++->kanal-reseptorstedet kan merkes under anvendelse av [<3>H]-nitrendipin (Gould, R.J. et al Proe. Nat- Acad. Sei.
79, 3656, 1982; Bellemann, P. et al Proe. Nat. Acad. Sei. 80, 2356, 1983). Disse forfattere og Murphy K.M.M. et al (Proe. Nat. Acad. Sei. 80, 860, 1983) har vist at moduleringen av [ H]-nitrendipin-binding til sine reseptorer kan anvendes for å forutsi Ca<++>antagonist-virkning for en lang rekke forbindelse.
[ 3H]-nitrendipin-binding til medisin-reseptorsteder forbundet med kalsium-kanaler blir allosterisk
regulert ved hjelp av forskjellige grupper av Ca++-kanal-antagonister. Verapamil, D-600, Tiapamil, Lidoflazine, Flunarizine, Cinnarizine og Prenylamin reduserer alle [ 3H]-nitrendipin-bindings-affiniteten, mens Diltiazem i motsetning forbedrer [ 3H]-nitrendipin-bindingen.
Det ble i forbindelse med oppfinnelsen anvendt denne radioreseptor-assay-bedømmelse for å bevise at klassen av 1,3-difosfonater er modulatorer av [ 3H]-nitrendipin-binding, da denne nye assay for kalsium-antagonister har den fordel at den er meget reproduserbar og spesifikk for denne klasse av forbindelser.
A. MODULERING AV [ 3H]- NITRENDIPIN- BINDING TIL HJERNE-MEMBRANER MED 1, 3- DIF0SF0NATER
a) Materialer
3 10
[ H]-nitrendipin (70 Ci/mmol, I Ci = 3,7-10 Bq), flunarizine, Prenylamine-laktat, Nifendipine, TMB-8 og Verapamil ble kjøpt på vanlig måte, mens Diltiazem-hydroklorid var en generøs gave fra Goedecke A.G.
-Vann-uoppløselige forbindelser ble oppløst i abs. etanol til å gi lOmM eller 2,5mM utgangs-oppløsninger. Passende fortynninger ble foretatt i 50mM tris-HCl-buffer (pH 7,4) inneholdende 150mM NaCl og ImM CaCl2-
Etanol-konsentrasjonen ved den endelige assay oversted aldri 0,1%.
Renheten av radioliganden av de forskjellige testede midler ble overvåket ved hjelp av tynnskiktskromatografering på silikagelplater.
b) Metoder
Den følgende prosedyre ble tilpasset fra Bellemann
et al (Proe. Mat. Acad. Sei. 80, 2356, 1983), og Gould et al (Proe. Nat. Acad. Sei. 79, 3656, 1982).
Voksne hanrotter av stammen Wistar som veide
250 - 300 g ble bedøvet med karbondioksyd før dekapitasjon. Hjernen ble fjernet og deretter neddykket i iskold 0,32M sukrose og vasket 2-3 ganger med frisk oppløsning. Cerebral cortex ble finhakket og homogenisert (Potter-Elvehjem homogenisator) i 10 volum iskold sukrose-oppløsning. Homogenatet ble sentrifugert (4°C) ved 1000xg i 15 min. Den resulterende supernatant ble så
sentrifugert ved 90.000xg (30 min.) og pelleten ble vasket to ganger med 20 ml iskold 50mM tris-HCl pH 7,4. Den endelige pellet ble resuspendert i 50 mM tris-HCl pH 7,4/150mM NaCl/lmM CaCl2til å gi en protein-konsentrasjon på 4 mg/ml.
Membran-suspensjonen ble holdt på is inntil den ble anvendt. Bindings-assay ble gjennomført i svakt lys for å forhindre dihydropyridin-nedbrytning. Membran-protein (400 ug/rør) ble inkubert i 50mM tris-HCl buffer (pH 7,4)/150mM NaCl/lmM CaCl2med de angitte konsentrasjoner av radioligand og test-forbindelser eller kjente kalsium-antogonister, i et totalt volum på 2 ml.
Etter de angitte tidsrom ble reaksjonen avsluttet ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B glassfiber-filtere (2,4 cm diameter) på en Millipore filterholder.
Assay-røret ble renset med 2 ml iskold 50mM
tris-HCl pH (7,4) og bunnfallet ble ytterligere vasket med 2 x 5 ml av den samme buffer.
Filtere ble tørket under en varmelampe og ble ekstrahert med 10 ml flytende scintillasjonsblanding (toluen/triton X-100, 2/1 inneholdende 4 g omni/fluor/1) før tritium-bestemmelse ved 48% tellingsvirkningsgrad.
Ikke spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 0,1 \ lM umerket Nifedipine og ble substrahert fra den totale binding til å gi hva som kan benevnes "spesifikk binding". Assayer ble gjennomført i duplikat eller triplikat.
Data ble uttrykt som % spesifikk [ 3H]-nitrendipin-binding i forhold til etablert kontrollverdi.
Forbindelses-aktiviteten ved[<3>H]-nitrendipin-bindings-assayene ble bedømt ved å anvende følgende kriterier: 1. [ 3H]-nitrendipin-binding ved 1,0 pM endelig forbindelses-konsentrasjon var enten under 95% eller over 105% av kontrollverdien bestemt i fravær av forbindelsen. 2. Forholdet oppnådd ved å dividere mengden av spesifikt bundet [ 3H]-nitrendipin ved 1,0 \ iM endelig forbindelsekonsentrasjon med verdien oppnådd ved 0,1 pM testforbindelse, var mindre enn 0,9 eller større enn 1,1. Dette forhold indikerer et dose-respons-forhold innenfor det testede forbindelses-konsentras j onsområde når verdien avviker vesentlig fra 1,0.
Bemerk: I noen forsøk ble [<3>H]-PN200 110 som er et nytt og kommersielt tilgjengelig spesifikt dihydro pyridin, anvendt i stedet for [ 3H]-nitrendipin. Resultatene kunne sammenlignes med resultatene oppnådd med [ °H] -nitrendipin.
c) Resultater
Mengden av spesifikt bundet [ 3H]-nitrendipin ble målt
i nærvær av 1 uM av kjente kalsium-antagonister anvendt som referansestandarder. De følgende resultater uttrykt som % bundet [ 3H]-nitrendipin ble oppnådd: TMB-8 (95%), Flunarizine (55%). Prenylamine (57%), Verapamil (44%) og Nifedipine (0%).
Det kan klart sees fra tabell la) at blant de utvalgte 1,3-difosfonater som var testet er der sterke inhibitorer (forbindelser 38, 79, 66, 88, 68, 113, 117, 83, 73, 75) og aktivatorer (forbindelser 55 og 56) av [ 3H]-nitrendipine-binding. Når det mer spesifikke dihydropyridin[ 3H]-PN200 110 ble anvendt (tabell lb) ble det oppnådd lignende resultater med forbindelsen 79 anvendt som intern standard og flere forbindelser som var like potente som Nifedipine ble funnet som f.eks. forbindelsene 90, 93, 92, 89 og 106. Det skal bemerkes at mange 1,3-difosfonater er mer aktive enn de referanse-kalsium-antagonister som er nevnt i det foregående.
Disse resultater er det direkte bevis på innvirkningen av 1,3-difosfonater på kalsium-kanalen og/eller dens regulerende steder. Såvidt vites er dette den første opplysning om en klasse av forbindelser som fremviser det komplette spektrum av [ 3H]-nitrendipin bindings-modulering. Hittil har inhibering og stimulering av [ 3H]-nitrendipin -binding vært vist av forbindelser
som har svært forskjellig kjemiske strukturer
(Verapamil og Diltiazem).
B. INHIBERENDE AKTIVITET AV UTVALGTE 1, 3- DIFOSFONATER
PÅ ROTTE- TRACHEA- KONTRAKSJON INDUSERT VED KCl-DEPOLARISASJON
a) Vev- preparerinq
Spontant hypertensive hanrotter (SHR) Okamoto-Aoki
stamme, som veide 300-400 g ble anvendt ved dette forsøk. De ble avlivet ved blodtapping etter Pentobarbital-bedøvelse (Nembutal, Abbott Co., 40 mg/ kg). Deres hele trachea ble hurtig tatt ut og dissikert fritt for fett og bindevev i Krebs-Ringer-oppløsning. En strimmel (4 mm x 40 mm) oppnådd ved spiral oppkutting av trachea, ble med en gang suspendert i 50 ml Krebs-Ringer oppløsning og kontinuerlig gjennomboblet med en O^/CC>2 blanding (95/5). Bad-temperaturen ble holdt ved 37 + 1°C.
Sammensetningen (mM) av Krebs-Ringer-oppløsningen modifisert i henhold til Nghiem, var som følger: NaCl, (118,0); KC1 (4,7); CaCl2, (2,5); MgCl2, (1,18);
NaCH3, (12,5);KH2P04, (1,18); glukose, (5,5);
i to ganger destillert vann (pH 7,4). Hver strimmel ble ekvilibrert under initialt strekk (l,5-2g) i 1-2 timer og badoppløsningen endret hver 30. min. En kontraktil eller relakserende respons ble isometrisk målt ved hjelp av en kraft-fortrengnings-transduktor (Ugo-Basile) og opptegnet på en Beckman-polygraf.
b) Relakserende virkning av 1, 3- difosfonater
Etter ekvilibrering ble KC1 tilsatt til badet til
65 mM endelig konsentrasjon. Denne konsentrasjon
frembragte maksimal trachea-kontraksjon. Under disse betingelser ble en platåfase som viste en tonisk opprettholdt kontraksjon nådd i løpet av 30 min. Forbindelser ble tilsatt 30 min. etter at platå-fasen var nådd (endelig konsentrasjon =1,0 uM).
Volumet av tilsatt forbindelses-oppløsning oversteg ikke 100 jai. Opptegnelse av den resituale trachea-kontraksjon ble foretatt 40 min. etter forbindelses-tilsetningen til badfluidet. Den initiale HCl-induserte kontraksjon ble tatt som maksimum KC1-respons- (100%).
Resultater ble uttrykt som % av maksimal kontraksjon. Nifedipine, Prenylamine, Flunarizine og Diltiazem ble anvendt som sammenligningsstandarder og grunnlag for dette assay.
c) Forbindelser og sammenligninqsforbindelser
Alle 1,3-difosfonatene og de andre forbindelser ble
oppløst i saltløsning (0,9% NaCl) unntagen når forbindelsene var vannuoppløselige hvor de da ble oppløst i 2% etanol. Den endelige konsentrasjon av etanol som ble anvendt er blitt vist ikke å forstyrre assayet.
d) Statistiske analyser
Resultater er uttrykt som midlere verdier±SEM,
idet den såkalte Student's t-test ble anvendt for statistisk analyse. Forbindelser som nedsetter den maksimale HCl-kontraksjon (100%) til minst 95% betraktes som aktive.
e) Resultater
Ved denne seleksjonsmodell ble forbindelsene 25, 37,
55, 73, 40, 74, 75, 79, 83, 38, 87, 88, 117, funnet å fremvise kraftig farmakologisk aktivitet. Disse resultater bekrefter den potensielle bruk av
1,3-difosfonater som glatte muskel-relakserende forbindelser f.eks. ved behandling av astma.
C. VIRKNING AV UTVALGTE 1, 3- DIFOSFONATER PÅ ISOLERT
ROTTE- ATRIUM- TAKT
a) Metoder
Spontant hypertensive hanrotter (SHR) (Okamoto-Aoki-stamme) ble bedøvet med Pentobarbital (Nembutal Abbott, 60 mg/kg, i.p.). Etter avlivning ble hjertene hurtig skåret ut og begge atria ble dissekert fritt for tilstøtende kradialt vev. Atria ble umiddelbart anbragt i et 50 ml Krebs-Ringer-bad med følgende sammensetning (mM): NaCl, (120,0); KC1, (5,63); CaCl2, (2,0); MgCl2, (2,10); NaHCO^, (25,0); glukose, (9,7) (pH 7,4). Oppløsningen ble kontinuerlig gjennomboblet med en blanding 02/C02(95/5) og holdt ved 37 ± 1°C. Atrium ble fiksert til en optisk forskyvnings-transduktor (IITC, USA) under et konstant strekk på 1 g for å måle atrial-takten. Preparatet fikk ekvilibrere i 40 min. og deretter ble kumulative doser-responskurver bestemt for hver rest-forbindelse (0,5-5 umol/1). Maksimal effekt ble normalt oppnådd i løpet av 30 - 40 min. for hver konsentrasjon.
b) Forbindelser
Lager-oppløsninger av 1,3-difosfonater ble generelt
fremstilt i 0,9% saltløsning og vannuoppløselige forbindelser ble fremstilt i 50% etanol. Den endelige etanolkonsentrasjon ble funnet ikke å ha noen
påvisbar virkning på atrium-takten. Ved testing ved konsentrasjon på 5,0 x 10<_6>M ble en nedsettelse i atrium-takten på mer enn 5% ansett som signifikant.
c) Resultater
Alle data er fremlagt som en % nedsettelse i initial
atrium-takt (midlere verdier + SEM). En kraftig
negativ kronotropisk effekt ble funnet med alle de testede forbindelser (tabell 3). Den potensielle bruk av 1,3-difosfonater ved kardial-sykdommer og arytmia er illustrert ved den aktivitet som er påvist ved dette assay.
D. HYPOTENSIV VIRKNING AV 1, 3- DIFOSFQNATER I ROTTER
<*>Intravenøs hypotensiv virkning
a) Metoder
Hanrotter av Wistar-stammen ble bedøvet med
Pentobarbital (Nembutal, 60 mg/kg i.p.) og heparinisert (5 mg/kg i.p.). Etter trachiotomi ble høyre karotide forsynt med kanyle (kateter PE 50); blodtrykket ble målt med en trykk-transduktor (Statham P 23 db) og opptegnet på en Beckman-polygraf.
b) Forbindelser og sammenligningsforbindelser
Dyrene mottok 0,5 og 1,5 mg/kg av test-forbindelsene.
Mindre enn 100 ul av test-forbindelsene oppløst i 0,9% saltløsning ble injisert i jugular-venen. Sterkt vannuoppløselige forbindelser ble suspendert i 2% "Tween 80". Injeksjon av bæreren alene hadde ingen påvisbar hypotensiv virkning.
c) Resultater
Resultatene som fremlegges er uttrykt som %
nedsettelse i initialt midlere blodtrykk (midlere + SEM). En avgjort hypotensiv aktivitet ble akutt fremvist av alle de testede 1,3-difosfonater. Det bør også bemerkes at 1,3-difosfonater som forbindelse 73, 74 og 82 viser hypotensiv aktivitet som er overlegen
aktiviteten av klassiske hypotensive medisiner og kalsium-antagonister anvendt som sammenligning
(tabell 4).
<*>Oral hypotensiv aktivitet i hypertensive rotter
Ettersom kalsium-antagonister er påvist å være hypotensive forbindelser ble den spontant hypertensive rotte (SHR) anvendt som en ytterligere dyremodell for å påvise den orale hypotensive aktivitet av 1,3-difosfonatene. Noen utvalgte forbindelser ble tilført oralt til bevisste SHR-rotter og blodtrykket ble overvåket under anvendelse av den såkalte hale-mansjettmetode. En markert og varig hypotensiv aktivitet ble målt i alle behandlede rotter. Resultatene er gitt 2 timer etter dosering (tabell 5) .
Disse undersøkelser illustrerer den indikerte potensielle bruk av oralt tilførte 1,3-difosfonater for klinisk behandling av hypertensjon i mennesker. Flere forbindelser: 79, 90, 93, 92, 89 og 91 ble funnet å nedsette blodtrykket like markert som de markedsførte kalsium-antagonister anvendt for sammenligning og på hvilke den kliniske bruk som antihypertensive midler er godkjent.
FORETRUKKET TILFØRSELSMÅTE
1,3-difosfonatene kan tilføres foretrukket i form av kapsler, tabletter eller granuler som kan fremstilles ved å blande det aktive prinsipp, en farmasøytisk bærer og forskjellige bestanddeler som vanlig anvendes for farmasøytiske preparater.
Som anvendt heri betegner "farmasøytisk bærer" et fast eller flytende fyllstoff-fortynningsmiddel eller innkapslings-substans. Noen eksempler på substanser som kan tjene som farmasøytiske bærere er sukkerarter som laktose, glukose og sukrose, stivelse som maisstivelse og potetstivelse, cellulose og derivater som natrium-karboksymetyl-cellulose, etyl-cellulose, cellulose-acetat, pulverisert tragant, malt, gelatin, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, kalsium-sulfat, planteoljer, som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og teobromolje, polyoler som propylenglykol, glyserol, sorbitol, manitol og polyetylenglykol, agar, aginsyre, pyrogen-fritt vann, isotonisk saltløsning og fosfatbuffer-oppløsninger, såvel som andre ikke-giftige tålbare substanser vanlig anvendt i farmasøytiske preparater. Fuktemidler og smøremidler som natrium-lauryl-sulfat såvel som fargestoffer, smaks-bestanddeler og konserveringsmidler kan også tilsettes. Tablettering foretas under anvendelse av konvensjonelle metoder.
Den farmasøytiske bærer som anvendes i sammenheng med fosfonatene anvendes i en konsentrasjon tilstrekkelig til å tilveiebringe en praktisk størrelse for dosering og foretrukket omfatter den farmasøytiske bærer fra omtrent 0,1 til 99 vekt% av det totale preparat.
Eksempel 1
Gelatinkapsler ble fremstilt ved hjelp av konvensjonelle metoder omfattende:
Eksempel 2
Tabletter fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder under anvendelse av foretrukket 1,3-difosfonater i deres krystallinske form:
For direkte innåndingsterapi kan en aerosol-spary som
avgir 0,1 til 10 mg/kg pr. døgn av et farmasøytisk tålbart 1,3-difosfonat anvendes.
For behandling av spesifikke sykdomstilstander kan et preparat inneholdende et farmasøytisk tålbart 1,3-difosfonat tilføres som en oppløsning, suspensjon, emulsjon eller ved samtidig, intradermal, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal injeksjon.
Rektal tilførsel av 1, 3-difosfonater kan gjennomføres ved å innlemme det aktive prinsipp i konvensjonelle gele-baser som glyserol, "Imhausen", etc. for fremstilling av stikkpiller.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-difosfonat-derivater med formel (I):
1 2
hvori R og R , som er like eller forskjellige, er H, metall-ioner som natrium, kalium, magnesium, ammonium, substituert ammonium, alkyl-grupper med fra 1 til 8 karbonatomer, alkenyl eller alkynyl-grupper med fra 1 til 8 karbonatomer, eller cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, fenyl, benzyl, Cf^ CE^ OCH^ , CH2 CH2 OCH2 CH3 , CH2 CH2 OH, CE^CH NMe2,
og A er valgt fra gruppen omfattende
hvori b er et helt tall fra 3 til 16, m er null eller 1,
n er et helt tall fra null 8, k er et helt tall fra null 4, t er et helt tall fra 1 til 4, X, Y og Z er like eller forskjellige atomer eller en gruppe som H, F, Cl, Br, I, CF0 , CHF , N0„, CN, CH0 , C.HC , CH0 =CH-CH„, normal-C0H„,
J Z Z JZDZ Z il iso-C3 H7 , normal-C4 Hg, iso-C4 Hg, tert.-C4 Hg, OH, CH2 OH,
-0-CHo-0-, -0CH_, 0C„H,., 0C.H_, 0C.Hn, SCH-, NH„, NMe ,
2 32-33/49 i Z 2 NEt2 , (CH2 )t~ NMe2 , (CH2)t-NEt2 hvori t har den ovennevnte betydning,
karakterisert ved at et 1,3-dibromid med formel V, (V, Z = Br) eller et ditosylat av 1,3-diol med formel V, (V, Z = OTs) ,
hvori A har den ovennevnte betydning, omsettes med et overskudd av et alkalimetall-salt av dialkyl-fosfitt med 12 12
formel HP(O)(OR )(OR ) hvori R og R har den ovennevnte betydning, i et aprotisk løsningsmiddel eller en blanding av aprotiske løsningsmidler ved en temperatur mellom 65 og 110°C, eller med et overskudd av trialkylfosfitt med 12 12
formel P(OR )(OR )2, hvori R og R har den ovennevnte betydning, ved en temperatur mellom 110 og 200°C.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at alkalimetall-saltet av dialkylfosfitt fremstilles in situ mellom det nevnte dialkylfosfitt og et alkalimetall-atom som litium, natrium, kalium eller en sterk base avledet derfra som litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid eller litiumamid, natriumamid eller kaliumamid.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
'karakterisert ved at det som løsningsmiddel
hvori reaksjonen foregår mellom forbindelsen med formel (V) og alkalimetall-saltet av dialkylfosfitt, anvendes et hydrokarbon som heksan, heptan, benzen eller toluen, eller en eter som dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan eller en blanding av to av hvilke som helst av de ovennevnte løsningsmidler ved en temperatur mellom 65 og 110°C.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,3-difosfonsyre med formel (I) som angitt i krav 1,
k r k t e r i s e r t v e d 1 <2> H karakterisert ved at R =R = H ved hydrolyse av tetraetyl-1,3-difosfonater (I, R 1 = R 2= C2 H5 ^ med konsentrert saltsyre ved tilbakeløpstemperaturen eller med bromtrimetylsilan etterfulgt av behandling med vann.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av tetrametyl-1,3-difosfonat med formel (I) som angitt i krav 1,
1 2
hvori R = R = CH3 ,
karakterisert ved at 1,3-difosfonsyrer som angitt i krav 4 omsettes med trimetyl-ortoformiat ved tilbakeløps-temperaturen.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av tetrakis-(2-dimetyl-aminoetyl)-1,3-difosfonater med formel (I) som 1 2
angitt i krav 1, hvori R = R CH2 CH2 NMe2 , karakterisert ved at 2-(dimetylaminoetanol) omsettes med 1,3-difosfonyl-tetraklorid oppnådd ved behandling av tetraetyl-1,3-difosfonater med bromtrimetylsilan som angitt i krav 4, etterfulgt av behandling med fosfor-pentaklorid.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av bis-(alkyl, hydrogen)-
1 2 1,3-difosfonater med formel (I) hvori R = alkyl, R = H, karakterisert ved at et tetraalkyl-1,3-1 2
difosfonat (I, R = R = alkyl), omsettes med en alkalisk oppløsning ved tilbakeløpstemperaturen eller med natrium-jodid i aceton ved tilbakeløpstemperaturen.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av blandede tetraalkyl-1,3-difosfonater med formel (I) hvori R1 *R<2> ,
karakterisert ved at bis-(alkyl, hydrogen)-1,3-difosfonater forestres med diazoalkaner eller trialkyl-ortoformiat med den passende alkyl-gruppe.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH3488/84A CH664158A5 (fr) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO852822L true NO852822L (no) | 1986-01-20 |
Family
ID=4257079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO852822A NO852822L (no) | 1984-07-18 | 1985-07-15 | Fremgangsmaate for fremstilling av organiske fosfonatderivater. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4696920A (no) |
EP (1) | EP0173041B1 (no) |
JP (1) | JPS6140294A (no) |
KR (1) | KR930005390B1 (no) |
AT (1) | ATE38991T1 (no) |
AU (1) | AU581442B2 (no) |
CA (1) | CA1284320C (no) |
CH (1) | CH664158A5 (no) |
CS (1) | CS262421B2 (no) |
DE (2) | DE3566545D1 (no) |
DK (1) | DK324185A (no) |
ES (1) | ES8702427A1 (no) |
FI (1) | FI79327C (no) |
GR (1) | GR851767B (no) |
HU (1) | HU193791B (no) |
IL (1) | IL75807A (no) |
NO (1) | NO852822L (no) |
NZ (1) | NZ212768A (no) |
PT (1) | PT80820B (no) |
SU (1) | SU1375141A3 (no) |
YU (1) | YU117185A (no) |
ZA (1) | ZA855357B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US5071840A (en) * | 1986-12-19 | 1991-12-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
NZ226378A (en) * | 1987-10-08 | 1989-12-21 | Colgate Palmolive Co | Packaged dental cream containing polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer |
CH675422A5 (no) * | 1988-03-31 | 1990-09-28 | Symphar Sa | |
US5332743A (en) * | 1992-06-12 | 1994-07-26 | Mcneilab, Inc. | Benzyl and benzhydryl alcohols |
JPH08502287A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-03-12 | ジ・アップジョン・カンパニー | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび(アルコキシメチルホスフィニル)アルキルホスホン酸 |
DE19902924A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-08-03 | Hassan Jomaa | Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
CA2570048A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3256370A (en) * | 1962-12-13 | 1966-06-14 | Monsanto Co | Process for preparing alkylene-diphosphonates |
CA770642A (en) * | 1965-12-02 | 1967-10-31 | Union Carbide Corporation | Phosphine oxides |
DE2535685A1 (de) * | 1975-08-09 | 1977-02-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von propan-1,3-bis-phosphonyl-verbindungen |
DE2621604A1 (de) * | 1976-05-14 | 1977-12-01 | Bayer Ag | Substituierte propan-1,3-diphosphonsaeuren und -phosphinsaeuren |
GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
US4416877A (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-22 | Symphar S.A. | Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds |
DE3065878D1 (en) * | 1979-07-09 | 1984-01-19 | Elf Aquitaine | Diphosphonic and triphosphonic acid esters, their preparation and applications |
GB2079285B (en) * | 1980-07-09 | 1984-05-23 | Symphar Sa | Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
-
1984
- 1984-07-18 CH CH3488/84A patent/CH664158A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 EP EP85108670A patent/EP0173041B1/en not_active Expired
- 1985-07-11 DE DE8585108670T patent/DE3566545D1/de not_active Expired
- 1985-07-11 DE DE198585108670T patent/DE173041T1/de active Pending
- 1985-07-11 AT AT85108670T patent/ATE38991T1/de active
- 1985-07-15 NO NO852822A patent/NO852822L/no unknown
- 1985-07-15 HU HU852714A patent/HU193791B/hu unknown
- 1985-07-15 IL IL75807A patent/IL75807A/xx unknown
- 1985-07-16 GR GR851767A patent/GR851767B/el unknown
- 1985-07-16 ZA ZA855357A patent/ZA855357B/xx unknown
- 1985-07-16 US US06/755,712 patent/US4696920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-17 ES ES545330A patent/ES8702427A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 NZ NZ212768A patent/NZ212768A/xx unknown
- 1985-07-17 PT PT80820A patent/PT80820B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 CA CA000486929A patent/CA1284320C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-17 FI FI852806A patent/FI79327C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 SU SU853926752A patent/SU1375141A3/ru active
- 1985-07-17 CS CS855305A patent/CS262421B2/cs unknown
- 1985-07-17 YU YU01171/85A patent/YU117185A/xx unknown
- 1985-07-17 DK DK324185A patent/DK324185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-17 AU AU45114/85A patent/AU581442B2/en not_active Ceased
- 1985-07-18 JP JP15708185A patent/JPS6140294A/ja active Pending
- 1985-07-18 KR KR1019850005129A patent/KR930005390B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS530585A2 (en) | 1988-07-15 |
PT80820B (pt) | 1988-04-21 |
EP0173041A1 (en) | 1986-03-05 |
ATE38991T1 (de) | 1988-12-15 |
GR851767B (no) | 1985-11-26 |
NZ212768A (en) | 1988-06-30 |
JPS6140294A (ja) | 1986-02-26 |
EP0173041B1 (en) | 1988-11-30 |
FI852806A0 (fi) | 1985-07-17 |
FI79327C (fi) | 1989-12-11 |
PT80820A (en) | 1985-08-01 |
SU1375141A3 (ru) | 1988-02-15 |
DE173041T1 (de) | 1986-06-12 |
ES8702427A1 (es) | 1986-12-16 |
YU117185A (en) | 1987-10-31 |
DK324185D0 (da) | 1985-07-17 |
KR930005390B1 (ko) | 1993-06-19 |
ZA855357B (en) | 1986-02-26 |
CS262421B2 (en) | 1989-03-14 |
IL75807A0 (en) | 1985-11-29 |
AU4511485A (en) | 1986-01-23 |
KR860001117A (ko) | 1986-02-22 |
DE3566545D1 (en) | 1989-01-05 |
FI852806L (fi) | 1986-01-19 |
CH664158A5 (fr) | 1988-02-15 |
ES545330A0 (es) | 1986-12-16 |
HU193791B (en) | 1987-11-30 |
FI79327B (fi) | 1989-08-31 |
AU581442B2 (en) | 1989-02-23 |
US4696920A (en) | 1987-09-29 |
IL75807A (en) | 1989-09-10 |
DK324185A (da) | 1986-01-19 |
CA1284320C (en) | 1991-05-21 |
HUT38950A (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO852822L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av organiske fosfonatderivater. | |
US5128331A (en) | Method for lowering plasma lipid levels or blood pressure | |
Froestl et al. | Phosphinic acid analogs of GABA. 1. New potent and selective GABAB agonists | |
SU988194A3 (ru) | Способ получени фосфинилалканоилпролинов | |
US4083898A (en) | Process for preparing O-aryl, N-phosphonomethylglycinonitriles | |
CA1227792A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids | |
FI87927C (fi) | Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter | |
Macomber et al. | Sulfur-and selenium-promoted cyclization of allenic phosphonates and phosphinates to substituted 1, 2-oxaphosphol-3-enes: stereochemical consequences at phosphorus. The crystal and molecular structure of (Z)-3, 5-di-tert-butyl-2-methoxy-4-(phenylseleno)-1, 2-oxaphosphol-3-ene 2-oxide | |
EP1723156B1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
CA2107644A1 (en) | .alpha.-phosphonosulfonae squalene synthetase inhibitors and methd | |
FI83421C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. | |
TW201751B (no) | ||
FI95263C (fi) | Menetelmä P-substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi | |
EP0344979B1 (en) | Alfa-adrenergic receptor antagonists | |
Witt et al. | REACTIVITY OF THE ACIDS OF TRIVALENT PHOSPHORUS AND THEIR DERIVATIVES. PART VI. THE REACTION OF THE> P—O− ANIONS WITH BENZYL BROMIDES para-SUBSTITUTED IN THE PHENYL RING | |
US3989772A (en) | N,N-bis-(phosphonomethyl)-acrylamides | |
EP0344980A2 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
CA1320485C (en) | .alpha. -adrenergic receptor antagonists | |
FI86849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
US4978660A (en) | α-adrenergic receptor antagonists | |
Minami et al. | Synthetic applications of the 1-cyclobutenyltriphenylphosphonium salt. Synthesis and reactions of 1, 2-difunctionalized cyclobutanes | |
US3852397A (en) | Process for the synthesis of bis-n-phosphorylated compounds | |
NZ280218A (en) | Phosphonic acid derivatives as intermediates | |
EP1687319A1 (en) | Phosphinic acid derivatives |