HU192625B - Process for preparing substituted derivatives of 2-hydroxy-propiophenones with amino-propanols - Google Patents

Process for preparing substituted derivatives of 2-hydroxy-propiophenones with amino-propanols Download PDF

Info

Publication number
HU192625B
HU192625B HU844437A HU443784A HU192625B HU 192625 B HU192625 B HU 192625B HU 844437 A HU844437 A HU 844437A HU 443784 A HU443784 A HU 443784A HU 192625 B HU192625 B HU 192625B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
formula
alkyl
propiophenone
pyridyl
Prior art date
Application number
HU844437A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36802A (en
Inventor
Albrecht Franke
Wolfgang Spiegler
Hardo Siegel
Claus Mueller
Gerda Philipsborn
Dieter Lenke
Josef Gries
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HUT36802A publication Critical patent/HUT36802A/hu
Publication of HU192625B publication Critical patent/HU192625B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Machine Translation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (3-szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonok amino-propanol származékainak, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
A 20 01 431, a 31 33 814 és a 32 26 863 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismert, hogy a 2-hidroxi-|3-fenil-propiofenon amino-propanol származékai antiaritmiás hatásúak. Különösen vonatkozik ez a 2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-béta-fenil-propionfenon-hidrokloridra, ami Propafenon néven ismert antiaritmiás gyógyszer. A találmány célja, hogy orálisan szedett erősebb hatású antiaritmiás gyógyszerkészítményeket fejleszszünk ki. ki.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü aminopropanol-származékoknak, fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak; a képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1— 6 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, (1^4 szénatomos alkoxi)- (1—5 szénatomos alkil)-csoportot, az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos, adott esetben a fenilcsoportban legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilalkilcsoportokat jelentenek, vagy R1 és R2 az őket összekötő nitrogénatommal együtt olyan 6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képez, amely fenilés/vagy hidroxicsoporttal lehet szubszituált, és —Hét 2-tienil-, 3-rienil-, 2-pridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-furilcsoportot, az alkilrészben legfeljebb 3 szénatomos 2-(l -alkil)-pirril-, -3(1 -alkil)-pirril- és 4-( 1 -alkil)-p irazolil-c so portot jelent.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében az NR*R2 — általános képletü csoport piperidil, vagy diizopropil-aminocsoportot jelent, valamint azok, amelyek képletében R1 és/vagy R2 hidrogénatomot, propil-, butil-, pentil-, alkoxi-alkilcsoportot jelent, így például n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tere. butil-, n-pentil-, szék. pentil-, izopentil-, neopentil-, (3-metoxi-etilcsoportot. Különösen előnyös heteroatomos gyűrű a piridil-, 2-(l-metil)-pirril-, 3-(l-metil)- pirril- és a 4-(lmetil)-pirazolilcsoport.
A példákban megadott vegyületeken kívül ilyen vegyületek lehetnek például a következők:
2- (2’-hidroxi-3’-izopropil-am ino-propoxi)-/3-(2- tienil)-propiofenon
2-(2’-hidroxi-3’-n-pentil-amino-propoxi)-/J.-(2-tienil)- pr op iofeno n
2-[2’-hidroxi-3’-(2-metoxi-etil-amino)-propoxi]-/3-(2-tienil)-propiofenon
2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(3 -tienil)-propiofenon
2-[2’-hidroxi-3’-(2,2-dimetil-propil-amino)-propoxi]-/3-(3-tienil)-prop iofenon 2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(2-piridil)-propiofenon
2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(4-piridil)-propiofenon
2-(2’-hidroxi-3’-terc. butil-amino-propoxi)-/3-(2-furil)- prop iofenon
2-[2’-hidroxi-3’-(2-) 3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino} -propoxi]-β-(2 - furil)- propiofenon 2-(2’-hidroxi-3’-piperidino-propoxi)-/3r2-(l-metilpiril)]- propiofenon
2-[2’-hidroxi-3’-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propoxi]-0-[4-(l-metil-pírazoIil)]-propíofenon 2-(2’-hidroxi-3’-amino-propoxi)-/3-[4-(l -metil-pirazoliDl-propiofenon
2-(2 -hidroxi-3 ’-ciklohexil-amino -propoxi)-β-[ 4-( 1 -me til-pírazolil)]-propiofenon
2-(2 -hidroxi-3’ - (3iklohexil-amino-propoxi)-j3-[4(1- metil -pirazolil)]- propiofenon 2-[2’-hidroxi-3’-(2-) 3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino) -propoxi]-/3-(4-(1-metil-pirazolil)]-propiofenon
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) (II) általános képletü vegyületet - a képletben A 1,2-epoxi-etilcsoportot vagy B— CH2—CH— OH általános képletü csoportot jelent, amely képletben B jelentése nukleofil, elminálódó csoport — (III) általános képletü aminnal reagáltatunk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, vagy
b) (IV) általános képletü vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, és kivánt esetben az így kapott vegyületeket fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóikká alakítjuk át.
A a) eljárás esetén a B eliminálódó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. Ezenkívül nukleofil eliminálódó csoportokként szerepelhetnek például az aromás vagy alifás szulfonsavesoportok, így a p-toluolszulfonsav- vagy a metánszulfonsavcsoport.
A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb, célszerűen 50 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót végrehajthatjuk légköri nyomáson, vagy zárt reaktorban nyomás alatt, adott esetben a megadott hőmérséklettartományba való melegítés közben.
A kiindulási vegyületeket közvetlenül, azaz hígító vagy oldószer hozzáadása nélkül is reagáltathatjuk. Célszerű a reakciót közömbös hígító- vagy oldószer jelenlétében végrehajtani, ilyenek például az 1 —4 szénatomos alkoholok, így a metanol, etanol vagy a propanol, előnyösen az izopropanol vagy etanol, a kis szénatomszámú telített dialkiléterek, a dialkil-glikoléterek vagy gyűrűs éterek, így a dietiléter, 1,2-dimetoxi-etán, a tetrahidrofurán vagy a dioxán, a benzol vagy az alkil-benzolok, így a toluol vagy a xilol, az alifás szénhidrogének, így a hexán, heptán vagy az oktán, a kis szénatomszámú alifás ketonok, így az aceton, metil-etil-keton vagy a metil-izobutil-keton, a dialkil-formamidok, így a dimetil- vagy a dietil-formamid, a dimetil-szulfoxid vagy a víz, vagy a felsorolt oldószerek elegyei. A (III) általános képletü amin feleslege is szolgálhat hígító- vagy oldószerként.
A (II) általános képletü vegyületeknek (R = 1,2-epcxi-etilcsoport) (III) általános képletü aminokkal való reakciójához előnyös oldószerek a kis szénatomszámú alkoholok, különösen az etanol vagy az izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 °C-tól 120 C-ig terjedő hőmérsékleten és légköri nyomáson hajtjuk végre.
192 625
A teljes átalakulás a reakcióhőmérséklettől függ, és az időtartama általában 2 és 15 óra között van. A reakcióterméket magában ismert módon nyerhetjük ki, páldául szűréssel vagy a reakcióelegyből a hígító- vagy oldószer le desztillálásával. A kapott vegyület tisztítását a szokásos módon végezzük, például oldószerből való átkristályosítással, savaddiciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek, vagy a következőképpen állíthatók elő: Az o-hidroxi-acetofenon heterociklusos aldehidekkel «,/3-telítetlen ketonokká kondenzálódik az irodalomból ismert módszerekkel, úgy mint ez például az Organic Reaktions 16. kötetében az 1. és a következő oldalakon (kiadó: John Wiley, New York 1968) vagy a Houben—Weyl: Methoden dér organischen Chemie 7/2b kötetében az 1457. és a következő oldalakon (kiadó: G. Thieme, Stuttgart 1976) vagy a Chemische Berichte 94, 26 (1961) folyóiratban leírt. Az így kapott ketonokat a megfelelő β-szubsztituált 2-hidroxipropiofenonokká alakítjuk katalitikus hidrogénezéssel, szintén a szakirodalomból ismert módszerek segítségével, úgy mint ezt például R. N. Rylander: „Catilitic Hydrogenation over Pt-Metals” könyvében a 282. oldalon leírják (Acamedic Press 1967).
Ezeknek a β-szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonoknak (II) általános képletű propiofenonokká való átalakítása epihalogénhidrinnel vagy 1,3-dihalogén-2propanollal való alkilezéssel, önmagában ismert eljárásokkal történik.
Epihalogénhidrinként szerepelhet az epiklórhidrin, az epibrómhidrin vagy az epijódhidrin, és 1,3-dihalogén-2-propanolként pedig főleg az 1,3-diklór-2-propanol és az 1,3-dibróm-2-propanol.
A β-szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonoknak (II) általános képletű vegyületté való átalakulási reakcióját 50 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy túlnyomáson közömbös hígítóvagy oldószerben, például acetonban, metanolban vagy dimetil-formamidban, bázisnak, így kálium-karbonátnak, mint savmegkötőszernek a jelenlétében hajtjuk végre.
A β-szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonokat és a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket részben közvetlenül, előzetes tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésekhez.
A b) eljárás alkoholos oldatban megy jól. Katalizátorként különösen a nemesfém katalizátorok, így a Pd/C katalizátor felel meg.
A (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeknek az alifás oldallánc 2. szénatomján aszimmetria centrumuk van, és így ezeket a vegyületeket racemátokként nyerjük, amiket ismert módszerekkel, például optikailag aktív segédsavakkal, így dibenzoil-borkősavval, kámfor-10-szulfonsavval, ditoluil-borkősawal vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsawal való diasztereomer sóképzéssel optikailag aktív antipódokká szétválaszthatunk.
Adott esetben a kapott találmány szerinti vegyületeket fiziológiásán elfogadható savval képzett savaddí ciós sóivá alakíthatjuk át. Szokásos fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, és szerves savakként például a maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, vagy ezek a „Fortschritte dér Arzneimittelforschung” 10. kötetének 224- 225. oldalán megtalálhatók (kiadó: Birkháuser, Basel és Stuttgart, 1966).
A savaddiciós sókat az ismert módon állítjuk elő, szabad bázisoknak vagy oldatainak a megfelelő savakkal vagy oldataikkal való elegyítésével, szerves oldószerben, például kis szénatomszámú alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy kis szénatomszámú ketonban, így acetonban, metiletil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, vagy éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A jobb kristálykiválás céljából a nevezett oldószerek elegyek is alkalmazhatjuk. Ezen túlmenően az (I) általános képletű amin o-propanolszármazé kok savaddiciós sóinak farmakológiailag helyettesíthető vizes oldatát a szabad bázisnak vizes savban való feloldásával állíthatjuk elő.
A Találmány szerinti vegyületek, fiziológiásán elvi20 selhetij savaddiciós sóik antiaritmiás, β-szimpatolitikus és kalciumantagonista tulajdonságainak alapján alkalmasak elsősorban a szívritmuszavarok farmakoterápiájára, a hirtelen szívhalál megelőzésére valamint a koronáriás szívmegbetegedések kezelésére. Ezek a vegyületek orális adagolásban jelentősen nagyobb hatóerejú'ek, mint a Propafenon.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerké30 szítmények előállítása is.
A gyógyszerkészítményeket a szokásos hordozóvagy hígítószerekkel, a kívánt alkalmazási formának megfelelő, szokásosan használt gyógyszertechnikai segédanyagokkal és megfelelő adagolású hatóanyaggal együtt az ismert módon állítjuk elő (lásd R. Voight: Lehrbuch dér pharmazeutischen Technologie) (VEB kiadó Volk und Gesundheit, Berlin 1975). A terápiás egységdózis 1-500 mg, előnyösen 5-100 mg.
A gyógyszerkészítményeknek azok a formái elő40 nyösek, amelyek orálisan adhatók. Ilyenek például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy a depóformák.
Magától értetődően parenterális készítményeket, így injekciós oldatokat is használhatunk. Továbbá pél45 daként megemlíthetjük a kúpokat is. A gyakorlati felhasználáshoz a találmány szerint alkalmazandó vegyületeket a galenikus gyógyszerészeiben szokásos hordozóanyagokkal együtt dolgozzuk fel. A megfelelő table ttákat például a hatóanyagnak ismert segéd50 anyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, polivinil-pirrolidonnal, mannittai, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel, alginsawal vagy polivinil55 pirrolidonnal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil acetáttal való összekeverésével nyerjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Megfelelő módon állíthatjuk elő a drazsékat, a tablettákká: analóg módon előállított drazsé magoknak a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal, így például polivinil pirrolidonnal, sellakkal, arabmézgával, tal-31 192 6 kummal, titán-dioxiddal vagy cukorral való bevonásával. A drazsébevonatok is több rétegűek lehetnek, és előállításukhoz a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk fel.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó ol- 5 datok vagy szuszpenziók ízjavító anyagokat is tartalmazhatnak, így szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancséxtraktot. Ezenkívül még szuszpenziós segédanyagokat, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy 10 konzerválószereket, így p-hidroxi-benzoátokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagtartalmú kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot közömbös hordozószenei, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. 15
Megfelelő kúpokat nyerhetünk például a hatóanyagnak alkalmas hordozószerrel, így közömbös zsírokkal, polietilén-glikollal, illetve származékaival való elkeverő sével.
A következő példák a találmányt magyarázzák. 20
A) A kiindulási vegyületek előállítása
I. példa
3-Oxo-l -(2-tienil)-3-( 2’ -hidroxi-fenilj-propén 25 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatának és 150 ml etanolnak az elegyéhez szobahőmérsékleten 20,4 g o-hidroxi-acetofenont és 16,8 g
2- tiofénkarbaldehidet adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat intenzíven keverjük 50 °C-on; lehűlés után 30
N sósavval erős hűtés közben a reakcióelegyet semlegesítjük. A kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel jói kimossuk, és végül aceton/víz elegyböl átkristályosítjuk. Sárga kristályokként 24,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 71%). 35
Olvadáspontja: 98 °C
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
3- oxo-l-(2-furil)-3-(2’-hidroxi-fenil)-propén
Olvadáspontja: 106 °C 40
-oxo-1 -(3 -piridil)-3 -(2 ’-hidroxi-fenil)-propé n
Olvadáspontja: 152 °C
3-oxo-1 -[ 2 -(1 -metil-pirril)] -3 -(2 ’-hidroxi-fenil)-propé n Olvadáspontja: 80—84 °C
3-oxo-l-[3-(l-metil-pirril)]-3-(2’-hidroxi-fenil)-propén 45 Olvadáspontja: 117—120 C 3-oxo-l-[4(l-metil-pirazolil)]-3-(2’-hidroxi-fenil)-propén
Olvadáspontja: 152°C
II. példa
2-Hidroxi-$-(2-tienil)-propiofenon g 3-oxo-l -(2-tienil)-3-(2’-hidroxi-fenil)-propént 200 ml metanolban oldunk, és 40 °C-tól 50 °C-ig tér- 55 jedő hőmérsékleten és légköri nyomáson Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Körülbelül 4 óra múlva befejeződik a hidrogénfelvétel. Lehűlés után kiszűrjük a katalizátort és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Színtelen, 60 olajos maradékként 7,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ami hosszabb állás után kristályos tömeggé dermed (kitermelés: 95%).
Olvadáspontja: 38—42 °C
2
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-hidroxi-/3-(2-furil)-propiofenon
Olaj
2-hidroxi-(3-(3-piridiI)-propiofenon
Olvadáspontja: 68—73 °C
2-hi droxi-(3-[ 2-( 1 -metil-pirril)]-propiofenon Olaj
2-hidroxi-ű-[3-(l-meti]-pirril)]-propiofenon Olvadáspontja: 44—45 “C 2-hidroxi-0-[4-(l-metil-pirazolil)]-propiofenon Olvadáspontja: 74—79 v
III. példa
2-(2', 3’ -epoxi-propoxi-^(2-tienil)-propiofenon
8,2 g 2-hidroxi-/3-(2-tienil)-propiofenont és 15,5 g epiklórhidrint 10,7 g vízmentes kálium-karbonát és 25 ml dimetil-formamid jelenlétében 80°C-on, 20 óra hosszat intenzíven keverünk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, éterrel többször extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószer* és az epiklórhidrin feleslegét ledesztilláljuk. Olajként 9,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakcióhoz felhasználunk (kitermelés: 91,5%).
Analóg módon állítjuk elő a többi glicidétert, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.
IV. példa
2- {2'-hidroxi-3’-(N-izopropil-N-benzil)-amino]-propox i-acetofenon -h idroklorid g 2-(2’, 3’-epoxi-propoxi)-acetofenont 150 ml izopropanolban oldunk, és az oldathoz 16 ml izopropil-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 8 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után . r oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot éteres sósavoldattal hidroklorid sóvá alakítjuk át. Aceton (metanol) éter elegyből való átkristályosítás után 25,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 64%).
Olvadásp ontja: 143 -146 °C
V. példa
3- oxo-l-t 3-piridil)-3-\2-l2'-hidroxi-3'-(N-izopropil-Nbenz il-amino-(propoxi )-feni l]-propén g 2-[2’-hidroxi-3’-(N-izopropil-N-benzil)-aminoj-propoxi-acetofenont 300 ml metanolban oldunk, és 3,3 g 3-piridinkarbaldehiddel 4 g nátrium-hidroxid jelenlétében 45 °C-on 5—6 óra hosszat tartó melegítéssel kondenzálunk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, és így sárga kristályokként 8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 64%). Olvadáspontja: 145 °C
B) A találmány szerinti vegyületek előállítása
1. példa
2-(2'-hidroxi-3'-n-propil-amino-propoxi)-&-(2-tienil)prop iofenon -hidroklorid g 2-(2’, 3’ epoxi-propoxi)-/3-(2-tienil)-propiofe-41
192 625 nont és 9,5 g n-propil-amint 150 ml lzopropanolban oldunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A desztillációs maradék 10,3 g súlyú olaj, ami csak hosszabb állás után 5 kristályosodik. Éteres sósavoldattal aceton/metanol/ éter elegyböl való átkristályosítás után 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 35%).
Olvadáspontja: 163 t
A megfelelő kiindulási vegyületekből az 1. példa- 10 val analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
2. példa
2-(2>-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(2-furil)propiofenon-hidroklorid
Olvadáspontja: 150—155 °C 15
3. példa
2-(2’-hidroxi-3’-izopropil-amino-propoxi)-í3-(2-N-nietil-pirrolil)-propiofenon
Olvadáspontja: 103 °C
4. példa 20
2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-Ű-(2-N-meti]pirrolil)-propiofenon-fumarát
Olvadáspontja: 137—138 °C
5. példa
2-(2’-hidroxi-3’-diizopropil-amino-propoxi)-/3-(2-N- 25 metil-pircolil)-propiofenon-hemifumarát Olvadáspontja: 118 °C
6. példa
2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(3-N-metil-pirrolil)-propiofenon-hidroklorid 30
Olvadáspontja: 132 °C
7. példa
2-(2 ’-hidroxi-3 ’-izopropil-amino-propoxi)-/3-(3 -N-metil-pirrolil)-propiofenon-hemifumarát
Olvadáspontja: 151-153 °C 35
8. példa
2-(2’-hidroxi-3’-terc.butil-amino-propoxi)-|3-(3-N-metil-pirrolil)-propiofenon-hemifumarát Olvadáspontja: 150—153 °C
9. példa 40
2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi);/5-(l-metilpirazol-4-il)-propiofenon-hidroklorid
Olvadáspontja: 122 °C
10. példa
2-(2’-hidroxi-3 ’-izopropil-amino-propoxi)-/3-( 1 -metil- 45 pirazol-4-il)-propiofenon-hidroklorid
Olvadáspontja: 122—125 °C
11. példa
2-(2’-hidroxi-3’-ciklopropil-amino-propoxi)-/3-(l-metilpirazol-4-il)-propiofenon-oxalát 50
Olvadáspontja: 140—143 °C
12. példa
2-[ 2 ’-hidroxi-3 ’-(1,1 -dimetil-propil-amino)-propoxij -β-(l-metiI-pirazol-4-il)-propiofenon-fumarát Olvadáspontja: 131 °C 55
13. példa
2-(2’-hidroxi-3’-terc,butil-amino-propoxi)-/3-(l-metilpirazol-4-il)-propiofenon-hidroklorid Olvadáspontja: 185—188 °C
14. példa θθ
2-(2’-hidroxi-3 ’-piperidil)-l-(-propoxi)-/3-(l-metil-pírazol-4-il)-propiofenon-hidroklorid
Olvadáspontja: 122—125 °C
15. példa
2-[2’-hidroxi-3’-(l-metoxi-propil)-2-(amino)-propoxi] θθ
-/3-(1 -metil-pirazol-4-il)-propiofenon-fumarát Olvadáspontja: 72—76 C
16. példa
2-[2’-hidroxi-3 ’-(N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fenil>etilamino>propoxi]-béta-(l-metil-pirazol4-il)-propiofenon-tartarát, op. 60 °C
17. példa
2-[ 2’-hidroxi-3 ’-(4-fenil4-hidroxi-piperid-2-il>propoxi]-béta-( 1 -etil-pirazol4-il)-propiofenon-hidroklorid, op. 63—65 °C
18. példa
2-{2’-hid>oxi-3’-izopropiI-amino-propoxif-(3-piridil)-propiofenon-oxalát g 3-oxo-l-(3-piridil)-3-[2-(2’-hidroxi-3’-(N-izopropil-N-benzil-amino-(-propoxi)-fenil]-propént 150 ml etilacetátban oldunk, és légköri nyomáson, 40 °Ctól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. (320 cm3). A katalizátort a reakcióelegyböl kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Színtelen olajként 8,1 g 2-[2’-hidroxi- 3’-(N-izopropil-N-benzil-amino)-propoxi]-(3-(3piridil)-propiofenon desztillációs maradékot kapunk, amit minden további tisztítás nélkül 200 ml etanolban oldunk, és légköri nyomáson, 40 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 0,8 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot acetonban oldjuk, és az oldathoz etanolban oldott oxálsavat adunk. Éter hozzáadására 2,5 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 26%).
Olvadáspontja: 92—96 °C
C) Alkalmazás
Az antiaritmiás hatás meghatározására a farmakológiai vizsgálatokat az ismert antiaritmiás hatású Propafenonnal illetve Diprafenonnal (2-)-2’-hidroxi-3’-npropil-amino-propoxi)-GJ-fenil-propiofenoiinal illetve 2-[2’-hidroxi-3’-(l,l-dimetil-propil-amino)-propoxi]ω-fenil-propiofenonnal (lásd 20 01 431 illetve 31 33 814 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratot) (való összehasonlításban kutyákon végeztük el, mert a Propafenon ebben az állatfajban az emberhez hasonlóan metabolizálódik (lásd Hege, H. G. és társai :European Journal ofDrug Metabolism and Pharmacokinetics 9, 41 (1984) [és Hege, H. G. és társai: Arzneimittelforschung) Drung Research 9. 34 (1984).]
12-15 kg testsúlyú hím vagy nőstény hibridkutyákat használtunk. A vizsgálandó vegyületeket per os adtuk 40 perccel a Pentobarbítal-nátriummal (30 mg/ kg i. v.) végzett narkózis megkezdése előtt. A szívritmus zavarokat Aconitin infúziójával (5 Mg/kg perc) váltottuk ki. Az infúzió 60 perccel a vizsgálandó vegyület adása után kezdődött. Az átlagosan 6,4 ± 0,29 perc tartamú infúzió adása után a kezeletlen állatok EKG-ján ritmuszavarok jelentkeztek (a P megszűnése vagy visszatérése, kamrai aritmiás szapora szívműködés).
Ha a találmány szerinti vegyületeket 10 mg/kg dózisban alkalmazzuk, úgy az aritmia fellépéséig tartó időszakasz megnövekedik. A találmány szerinti vegyü-51
192 625 leteket a Propafenonnal és a vele azonos hatású Diprafenonnal összehasonlítva ez a megnövekedés kétszer (4. példa szerinti vegyület) - hatszor (7. példa szerinti vegyület) nagyobb; azaz az antiaritmiás hatás nagyobb (lásd 1. táblázat).
1. táblázat
Antiaritmiás hatás olyan kutyákon, amelyeken az aritmiát aconitin váltotta ki (10 mg/kg, alkalmazás per os).
Példaszám szerinti Az aconitininfúzió tartamának vegyület meghosszbbodása (Δ %)
9. 154
3. 85
12. 137
4. 70
5. 85
7, 193
Propafenon 34
Diprafenon 33
Ezenkívül vizsgáltuk még a vegyületeknek az aritmiára gyakorolt hatását a koszorúér lekötése után. Ebből a vizsgálati módszerből következtetni lehet a vegyületeknek az emberen az infarktus okozta aritmiára való hatásosságára. Erre a célra 9-15 kg testsúlyú hím és nőstény Beagle kutyákat használtunk. A bal koszorúérartéria leszálló ágát Harris módosított eljárásával (Circulation 1, 1318—1328 (1950) elkötöttük. Ezáltal jön létre az elektrokardiográfiásan kimutatható tachikardia, a különböző eredetű, többnyire kamrai aritmia P-eltűnéssel, QRS-képződéssel és T-hullám növekedéssel. Az antiaritmiás hatás meghatározására mérési adatként szolgált a normális szívverés gyakorisága (%), amit 100 perces kontrollperiódus alatt 5 perces időszakaszokban vizsgáltunk. A vegyület alkalmazásának feltétele volt, hogy ezalatt a kontrollperiódus alatt nem lehet több mint 29% normális szívverés. A hatóanyagok alkalmazása után az EKG-t először 100 perces kontrollperiódusban 5 perces szakaszokban, majd további 200 perces kontrollperiódusban 10 perces szakaszokban értékeltük ki.
2. táblázat
Antiaritmiás hatás ébren levő kutyák infarktus által kiváltott arrhytmiájánál
Példaszám szerinti vegyület A normális szívműködés növeke-
4,64 dése (%) dózis mg/kg 10,0 21,5
5. 66 _
7. - 92 —
9. 74 —
Propafenon 5 40 70
Diprafenon - - 43
Mint az a 2. táblázatból kiderült, a találmány szerinti vegyületek ennél a kísérleti modellnél is hatásosabbak, mint a Propafenon vagy a Diprafenon. így a 9. példa szerinti vegyület már körülbelül ötször kisebb orális dózisnál éppen olyan erősen gátolja az aritmiát, mint a Propafenon és lényegesen erősebben mint a Diprafenon. Az 5. és 7. példa szerinti vegyületek azonos dózisban 10 mg/kg értékkel aktívabbak, mint a Propafenon és a Diprafenon.
3. táblázat
A letális dózisok egereken, egyszeri i. p. alkalma zás után
Példaszám szerinti vegyület
9.
3.
12.
4.
5.
7.
Propafenon
Diprafenon
LDS0 mg/kg közelítő értékek 31,6 68,1 68,1 46,4 68,1 46,4 46,4 68,1
A 24—28 g súlyú nőstény NMRl-egereken végrehajtott toxicitásmeghatározás (alkalmazás i. p.) azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek letális 25 dózisai az összehasonlító vegyületekéivel azonos nagyságrendűek. Ebből következik, hogy a hatás növekedése nem jár a megfelelő toxicitásnövekedéssel (3. táblázat).

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű amino-propanolszármazékok — a képletben
    R1 ésR2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6
    35 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, (1—4 szénatomos alkoxi)- (1—5 szénatomos alkil)-csoportot az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos, és adott esetben a fenilcsoportban legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 4θ fenil-alkilcsoportot jelentenek, vagy
    R1 és R2 az őket összekötő nitrogénatommal együtt olyan 6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely fenil- és/vagy hidroxicsoporttal lehet szubszti® tuált.és
    -Hét 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-furilcsoportot, az alkilrészben legfeljebb 3 szénatomos 2-(l-alkil)-pirríl-, 3-(l-alkil)-pirril- és 4-(l-alkil)-pirazolilcsoportot jelent ou és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) (II) általános képletű vegyületet — a képletben A 1,2-epoxi-etilcsoportot vagy B-CH2 —CH2-OHáIgg talános képletű csoportot jelent, amely képletben B jelentése nukleofll eliminálódó csoport, előnyösen halogénatom - (III) általános képletű aminnal reagáltatunk — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti,
    - vagy θθ b) (IV) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti — és kívánt esetben az így kapott vegyületet fiziológiásán elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan
    65 (0 általános képletű amino-propanol származékok
    -61 192 625 előállítására, amelyek képletében az -NR1 R2 csoport piperidin- vagy diizopropil-aminocsoportot jelent, vagy R1 és/vagy R2 hidrogénatomot, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-buti]-, η-pentil-, szék -pentil-, izopentil-, neopentil- vagy béta-metoxi-etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű amino-propanol2 származékokat - a képletben R1, R2 és —Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy savaddíciós sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. 5 igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
HU844437A 1983-12-02 1984-11-30 Process for preparing substituted derivatives of 2-hydroxy-propiophenones with amino-propanols HU192625B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833343671 DE3343671A1 (de) 1983-12-02 1983-12-02 Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36802A HUT36802A (en) 1985-10-28
HU192625B true HU192625B (en) 1987-06-29

Family

ID=6215907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844437A HU192625B (en) 1983-12-02 1984-11-30 Process for preparing substituted derivatives of 2-hydroxy-propiophenones with amino-propanols

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5118685A (hu)
EP (1) EP0152556B1 (hu)
JP (1) JPS60136557A (hu)
AT (1) ATE25083T1 (hu)
CA (1) CA1233465A (hu)
CS (1) CS251090B2 (hu)
DE (2) DE3343671A1 (hu)
DK (1) DK158979C (hu)
ES (1) ES538161A0 (hu)
FI (1) FI86174C (hu)
HU (1) HU192625B (hu)
IL (1) IL73702A (hu)
NO (1) NO164771C (hu)
ZA (1) ZA849380B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2624858B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 2-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3825561A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel
AT401726B (de) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
DE2835438A1 (de) * 1978-08-12 1980-03-06 Basf Ag Aminopropanolderivate des 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrrols
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
DE3133814C2 (de) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI86174B (fi) 1992-04-15
JPS60136557A (ja) 1985-07-20
ZA849380B (en) 1985-08-28
DK158979B (da) 1990-08-13
ES8601136A1 (es) 1985-11-01
DK566684D0 (da) 1984-11-29
EP0152556B1 (de) 1987-01-21
NO844778L (no) 1985-06-03
CA1233465A (en) 1988-03-01
DE3462136D1 (en) 1987-02-26
IL73702A (en) 1988-03-31
CS251090B2 (en) 1987-06-11
ES538161A0 (es) 1985-11-01
NO164771C (no) 1990-11-14
DK158979C (da) 1991-01-07
DK566684A (da) 1985-06-03
FI844729A0 (fi) 1984-11-30
HUT36802A (en) 1985-10-28
FI86174C (fi) 1992-07-27
EP0152556A1 (de) 1985-08-28
US5118685A (en) 1992-06-02
IL73702A0 (en) 1985-03-31
ATE25083T1 (de) 1987-02-15
JPH0552305B2 (hu) 1993-08-05
DE3343671A1 (de) 1985-06-20
FI844729L (fi) 1985-06-03
NO164771B (no) 1990-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0303961B1 (en) Novel antidepressants
US4730042A (en) Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
HU221317B1 (en) 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
HU192625B (en) Process for preparing substituted derivatives of 2-hydroxy-propiophenones with amino-propanols
EP0571685A1 (en) Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
US5747508A (en) Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
AU605554B2 (en) Antidepressant compositions
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
US4098901A (en) Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity
FI92482B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3-hydroksifenyyli)-1-propanoniyhdisteiden aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi
HU178272B (en) Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives
US4954516A (en) Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants
US4670446A (en) 1-(4-quinolyl)-2 or 3-(4-piperidyl)-ethanamine and -propanamine derivatives, and their use
JPS59176235A (ja) １−（２−ヒドロキシフエニル）−３−フエニルプロパノ−ルの新規誘導体、その製法及び用途
HU181774B (en) Process for preparing 1-amino-2-propanol derivatives
HU180492B (en) Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials
CS207621B2 (en) Method of making the derivatives of the alpha-methyl-beta-aminopropiophenon
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
HU204503B (en) Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(2-hydroxy-phenyl)-1-propanols and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee