HU180492B - Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolizimlerivaten der allgemeinen Formel I,. die als wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Herzerkrankungen verwendet, werden können«, - Forrael IThe invention relates to a process for the preparation of indolizimer derivatives of the general formula I ,. which can be used as valuable drugs for the treatment of heart disease ", - Forrael I

Description

A találmány tárgya továbbá eljárás a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban használható készítmények előállítására. E készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű indolizin-származékoi vagy annak egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben használatos vivőanyagokkal vagy segédanyagokkal keverjük össze.The present invention also relates to a process for the preparation of compositions for use in human and veterinary medicine. These compositions are prepared by admixing at least one indolizine derivative of formula (I), or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, with pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

A találmány szerinti eljárással előállítható indolizin-származékok kísérleti tapasztalataink szerint hasznos faimakológiai sajátságokkal rendelkeznek, aminek következtében e vegyületek igen értékes hatóanyagok egyes betegségek, nevezetesen szívbetegségek, éspedig különféle eredetű szinusz taehicardia kezelésére.The indolizine derivatives of the present invention have been shown to have useful phylogenetic properties which have been shown to be very valuable for the treatment of certain diseases, namely heart disease, and sinus tachycardia of various origins.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen előnyösen használhatók az angina pectoris gyógyítására.The compounds of the present invention are particularly useful for the treatment of angina pectoris.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezen belül használhatók különféle eredetű szív-aritraia kezelésére is.In particular, the compounds of the present invention are useful in the treatment of cardiac arthritis of various origins.

) A hatóanyagdózisa 60 kg súlyú páciens esetén napi 100—300 mg orális alkalmazással és előnyösen 2—3 mg parenterális alkalmazással.The dose of the active ingredient in a patient weighing 60 kg is 100 to 300 mg per day by oral administration and preferably 2-3 mg by parenteral administration.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon, állítjuk elő, hogy egy meg5 felelően szubsztituált (II) általános képletű indolizin-vegyület alkáli fém sóját, előnyösen káliumvagy nátriumsóját, ahol R jelentése a fenti és R₅ és R_e eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy egy (2) általános képletű benzoil) csoportot jelent, mely utóbbi képletben R₃ és R₄ jelentése a fenti, előnyösen egy közömbös oldószerben, például acetonban vagy metil-etil-ketonban egy (III) általános képletű dibrómalkánnal, ahol n jelentése a fenti, kondenzálunk, a kapott (IV) ál> talános képletű brómalkoxi-benzoil-indolizint, ahol R jelentése a fenti és R₇ és R₈ eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy egy (3) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbi képletben R₃, R₄ és n jelentése a fenti, előnyösen egy J közömbös oldószerben, például benzolban egy (V) íThe compounds of formula (I) according to the invention are prepared by reacting an alkali metal salt, preferably potassium or sodium, of a suitably substituted indolizine compound of formula (II), wherein R is a substituent and R ₅ and R _{e are} different substituents. or a hydrogen atom or a benzoyl group of the formula (2) wherein R ₃ and R ₄ are as defined above, preferably in an inert solvent such as acetone or methyl ethyl ketone with a dibromoalkane of the formula (III) wherein n is the condensed bromoalkoxybenzoyl indolizine of general formula (IV) wherein R is a substituent other than R ₇ and R ₈ , which is hydrogen or a group of formula (3) R ₃ , R ₄ and n are as defined above, preferably in an inert solvent J, e.g.

általános képletü szekunder aminnal, ahol Am jelentése a fenti, kondenzáljuk, majd a kapott (I) általános képletü indolizin-származékot kívánt esetben egy . zerves vagy szervetlen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.with a secondary amine of formula (I) wherein Am is as defined above and the resulting indolizine derivative of formula (I) is optionally one. with an organic or inorganic acid to form a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol n jelentése 2 vagy 3, oly módon is előállíthatjuk, hogy egy megfelelően szubsztituált (II) általános képletü indolizin-származék alkálifém sóját, előnyösen kálium- vagy nátrium sóját előnyösen egy protonmentes oldószerben, például acetonban vagy metil-etil-ketonban egy (VI) általános képletü alkil-amino-származékkal vagy annak savaddíciós sójával, ahol Z halogénatoniot vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent és Am jelentése a fenti, kondenzáljuk, és az így kapott (I) általános képletű indolizin-származékot kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.Compounds of formula I wherein n is 2 or 3 may also be prepared by reacting an alkali metal salt, preferably potassium or sodium, of a suitably substituted indolizine derivative of formula II, preferably in a proton-free solvent such as acetone or in methyl ethyl ketone with a alkylamino derivative of formula (VI) or an acid addition salt thereof, wherein Z represents a halogen atom or a p-toluenesulfonyloxy group and Am represents the above, thereby obtaining the indolizine of formula (I) optionally converting the derivative to a pharmaceutically acceptable acid addition salt with an organic or inorganic acid.

A (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü indolizin-származékot, ahol R jelentése a fenti és R₉ és R₁₀ eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy (VIIA) általános képletü 4-toziloxi-benzoil-csoportot jelent, mely utóbbiban R₃ és R₄ jelentése a fenti és T₃ jelentése p-toluolszulfonil-csoport, lúgos közegben hidrolizálunk.Compounds of formula (II) may be prepared by reacting an indolizine derivative of formula (VII) wherein R is a substituent other than R ₉ and R ₁₀ , which is hydrogen or 4-tosyloxybenzoyl of formula VIIA which is R ₃ and R ₄ are as defined above and T ₃ is p-toluenesulfonyl, is hydrolyzed in an alkaline medium.

A (VII) általános képletü vegyületeket kémiai szerkezetük szerint két különféle úton állíthatjuk elő.The compounds of formula (VII) may be prepared by two different chemical routes.

a) Az olyan (VII) általános képletü vegyületeket, ahol R₉ jelentése (VIIA) csoport és R₁₀ jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy 3-acetil-2-R-indolizint, ahol R jelentése a fenti, alumíniumklorid jelenlétében egy (VIII) általános képletü benzoiJklorid-vegyülettel, ahol R₃, R₄ és T₈ jelentése a fenti, íeagáltatunk, a kapott komplexet hidrolizáljuk, és az így kapott diketonból szelektív módon, tömény sósavval eltávolítjuk az acetil-csoportot, amikoris a kívánt (VII) általános képletü vegyülethez jutunk. Ezt a módszert a szakirodalomban Rosseels és munkatársai ismertették. (Eur. J. Med. Chem. 1975. 10, 579.) .a) Compounds of formula VII wherein R ₉ is a group (VIIA) and R ₁₀ is hydrogen are prepared by reacting a 3-acetyl-2-R-indolizine, wherein R is above, in the presence of aluminum chloride. With the benzene chloride compound of formula VIII wherein R ₃ , R ₄ and T ₈ are as defined above, the resulting complex is hydrolyzed and the resulting diketone is selectively removed with concentrated hydrochloric acid to give the desired compound (VII). ). This method is described in Rosseels et al. (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579).

b) Az olyan VII általános képletü vegyületeket, ahol R₉ hidrogénatomot jelent ét R₁₀ jelentése (VIIA) csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletü benzoilklorid-vegyületet egy protonmentes oldószerben egy 2-R-indolizinnel, ahol R jelentése a fenti, kondenzálunk D. O. Holland és J. M. C. Nayler módszere szerint. (J. Chem. Soc. 1955, 1504.)b) Compounds of formula VII wherein R _{9 is} hydrogen, R ₁₀ is (VIIA) are prepared by reacting a benzoyl chloride compound of formula VIII in a proton-free solvent with a 2-R-indolizine, wherein R is above, we condense according to DO Holland and JMC Nayler. (J. Chem. Soc. 1955, 1504).

Az olyan (VIII) általános képletü benzoilkloridvegyületek, ahol R₃ és R₄ egyaránt hidrogénatom, a szakirodalomból ismeretesek. [J. Amer. Chem. Soc., 78, 2543 (1956).] A másik (VIII) általános képletü vegyületet, ahol R₃ és R₄ metil-csoportot jelent, az előbbi közlemény módszerével állíthatjuk elő.Benzoyl chloride compounds of formula VIII wherein R ₃ and R ₄ are both hydrogen are known in the art. [J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 2543]. The other compound of formula VIII, wherein R ₃ and R _{4 are} methyl, may be prepared according to the method described in the previous publication.

A 3-acetiI-2-R-indo)izmokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-R-indolizinokat náti iumaeetát jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatjuk E. T. Borrows módszerével (J. Chem. Soc. 1946. 1069).3-Acetyl-2-R-indo) muscles are prepared by reacting the corresponding 2-R-indolizines with acetic anhydride in the presence of sodium iumate according to E. T. Borrows (J. Chem. Soc. 1946, 1069).

Az említett 2-R-indolizinek közül a 2-alkil-szár2 mazékok ismert vegyületek. Leírásuk megtalálható Dainis és munkatársai közleményében (Austr. J. Chem. 1972. 25. 1025), illetve Rosseels és munkatársai közleményében (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579). E vegyületeket l-etoxikarbonil-nietil-2-metil-piridinium-kloridból, a megfelelő R—COONa képletü nátriumsóból és az (R—CO)₂O képletü anhidridből, ahol R egy fent meghatározott alkilcsoportot jelent, állíthatjuk elő.Of the said 2-R-indolizines, the 2-alkyl derivatives are known compounds. They are described in Dainis et al. (Austr. J. Chem. 1975, 25, 1025) and Rosseels et al. (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579). These compounds can be prepared from 1-ethoxycarbonyl-ethyl-2-methyl-pyridinium chloride, the corresponding sodium salt of the formula R-COONa and the anhydride of the formula (R-CO) ₂ O, where R is an alkyl group as defined above.

A 2-aril-indolizinok közül néhányat leír Rosseels az imént idézett közleményében. A többi 2-aril-indolizint ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk oly módon, hogy 2-pikolint egy l-R-2-bróm-etanonnal reagáltatunk, majd az így kapott pikolinium-származékot nátiiumhidrogénkarbonáttal ciklizáljuk.Some of the 2-arylindolizines are described by Rosseels in the above-cited publication. Other 2-arylindolizines can be prepared by known methods. For example, 2-picoline can be reacted with 1-R-2-bromoethanone and the resulting picolinium derivative is cyclized with sodium bicarbonate.

A szívbetegek kezelésére használható vegyületek között ismeretesek olyan heterociklusos vegyületek, amelyeknek alkilaminoalkoxibenzoil-oldalláncuk van. így például a 995 367 és az 1 357 219 számú biit szabadalmi leírások dialkilaniinoalkoxibenzoilbenzofuránokat, illetve dialkilaminoalkoxibenzoil-benztioféneket ismertetnek. E vegyületek jellemzője, hogy molekulájuk egy heterociklusos alapgyűrűt tartalmaz, amelynek heteroatomja oxigén vagy kén.Heterocyclic compounds having alkylaminoalkoxybenzoyl side chains are known compounds for use in the treatment of cardiac patients. For example, Bits 995 367 and 1 357 219 disclose dialkylanoylalkoxybenzoylbenzofurans and dialkylaminoalkoxybenzoyl benzothiophenes. These compounds are characterized in that their molecule contains a heterocyclic parent ring, the heteroatom of which is oxygen or sulfur.

A kísérleti tapasztalatok szeiint a dialkilaniinoalkilbenzoil-indolok és -piridinek nem rendelkeznek olyan farmakológiai sajátságokkal, amelyek alkalmassá tennék e vegyületeket szívbetegségek kezelésére. Több mint 75 ilyen típusú indol-szárraazékkal folytattunk farmakológiai kísérleteket, amelyeknek eredményeképpen megállapítottuk, hogy e vegyületek semmiféle anti-anginális hatással nem rendelkeznek.Experimental evidence suggests that dialkylanoylalkylbenzoyl indoles and pyridines do not possess pharmacological properties that would render them suitable for the treatment of heart disease. Pharmacological experiments have been conducted with more than 75 indole derivative products of this type, which have resulted in the finding that these compounds have no anti-anginal activity.

Úgy tűnik tehát, hogy a dialkilaminoalkoxibenzoil-benzofuránok vagy -benztiofének benzofuianil- vagy benzotienil csoportjának valamilyen más általánosan használt nitrogéntartalmú heterociklusos csoportra, így például indol- vagy piridin-gyűrűre való felcserélése révén nem juthatunk olyan vegyületekhez, amelyek az angina pectoris kezeléséhez szükséges farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek.Thus, it appears that the exchange of dialkylaminoalkoxybenzoyl benzofurans or benzthiophenes with another commonly used nitrogen-containing heterocyclic group, such as indole or pyridine, does not result in compounds that are required for the treatment of angina pectoris. .

Egészen meglepő módon azt találtuk, hogy ha a dialkilaminoalkoxibenzoil-benzofuránok, illetve -benztiofének heterociklusos alkotórészét egy nitrogéntartalmú heterociklusra, nevezetesen indolizin-gyűrűre cseréljük fel, akkor olyan vegyületekhez jutunk, amelyek a szívbetegségek kezelésében használható igen erőteljes farmakológiai hatással rendelkeznek. Ez a megfigyelés annál inkább váratlan, mert mint ismeietes, az indolizin-csoport gyakorlatilag nem fordul elő a gyógyászatban alkalmazott vegyületek molekuláiban. A találmány szerinti indolizin-származékok előállítása, illetve e vegyületek farmakológiai hatásának felismerése tehát semmiképpen sem vezethető le a technika állásából.Surprisingly, it has been found that replacing the heterocyclic constituent of dialkylaminoalkoxybenzoyl benzofurans and benzthiophenes with a nitrogen-containing heterocycle, namely an indolizine ring, provides compounds which are highly potent pharmacologically active in the treatment of heart disease. This observation is all the more unexpected because, as is known, the indolizine group is practically absent in the molecules of the compounds used in medicine. Thus, the preparation of the indolizine derivatives of the present invention and the recognition of their pharmacological activity can by no means be deduced from the prior art.

Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható indolizin-származékok olyan farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek, amelyek folytán a vegyületeket a Szinusz tachicardia, az angina pectoris és a szív-aritmia kezelésére használhatjuk.As mentioned above, the indolizine derivatives of the present invention possess pharmacological properties which make them useful in the treatment of sinus tachycardia, angina pectoris and cardiac arrhythmias.

A szinusz tachicardiát a színuszcsomó ütemességének fokozódása okozza, ami viszont a vágusztónus csökkenésének vagy a szimpatikus idegek stimulációjának következménye. Ilyen szinusz tachicardia következik be például pajzsmirigytúlműködés vagy eiős szimpatikus túlsúly esetén, amely esetekben a beteg egészsége szempontjából igen kívánatos a szívfiekvencia csökkentése.Sinus tachycardia is caused by an increase in the rhythm of the sinus node, which in turn is due to a reduction in cut tone or stimulation of sympathetic nerves. Such sinus tachycardia occurs, for example, in the presence of thyroid hypertrophy or anterior sympathetic overweight, in which reduction of heart rate is highly desirable for the patient's health.

Ezért nyilvánvaló, hogy a tachicardia leküzdésében hatásos vegyületek igen értékes gyógyászati hatóanyagok azok mellett a gyógyászati hatóanyagok mellett, amelyek a szív patologikus vagy egyéb abnormális állapotának kezelésében az orvos rendelkezésére állnak.It is therefore obvious that the compounds active in combating tachycardia are very valuable therapeutic agents in addition to the therapeutic agents available to the physician in the treatment of pathological or other abnormal conditions of the heart.

A tachicardia csökkentésére használatos szerek között elsősorban a B-receptor-blokkoló szereket kell említenünk. Ezek a szerek azonban csökkentik a szívizom oxigénellátását és a szív teljesítményét is. Valószínű, hogy ennek tulajdonítható e szerek nem kívánatos mellékhatása, nevezetesen a szívdekompenzáció és a szív-depresszió.Agents used to reduce tachycardia include, in particular, B-receptor blocking agents. However, these agents also reduce cardiac oxygen supply and cardiac output. This is probably due to the undesirable side effects of these agents, namely cardiac decompensation and cardiac depression.

A találmány szerinti vegyületek ezzel szemben nem mutatnak kardio-depresszáns hatást, így e vegyületek alkalmazásával elkerülhetők a nem kívánatos mellékhatások, aminek következtében jelentős haladást érhetünk el az említett blokkolószerekhez képest.In contrast, the compounds of the present invention do not exhibit cardio-depressant effects, and thus, the use of these compounds avoids unwanted side effects, which may result in significant advances over said blocking agents.

Az angina pectoris tanulmányozása során klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy az anginás beteg vérkeringése az alábbi rendellenességeket mutatja: (R. Charlier, Nouvelle Presse Médicale, 1974, 3. pp. 2407—2410):In clinical studies of angina pectoris, the following disorders have been observed in patients with angina: (R. Charlier, Nouvelle Presse Médicale, 1974, 3, 2407-2410):

1. A szívizom jóval több oxigént fogyaszt az angina pectoris roham ideje alatt, mint normális körülmények között.1. The heart muscle consumes much more oxygen during angina pectoris seizures than under normal conditions.

2. A szívizom vérellátása csökken.2. Myocardial blood supply is reduced.

3. Az angina pectoris rohamok több mint 95%-át a szimpatikus idegrendszer általános stimulációja okozza.3. More than 95% of angina attacks are caused by general stimulation of the sympathetic nervous system.

4. A szívizom teljesítménye haemodinamikai szempontból csökken, vagyis a roham alatt kisebb a percvolumen mint nyugalomban.4. Myocardial performance is reduced from a hemodynamic point of view, meaning that the minute volume during resting is lower than at rest.

Tekintetbe véve a fenti klinikai megállapításokat, egy anti-anginális hatóanyagtól azt várjuk, hogy az anginális szindrómára jellemző említett haemodinamikus funkciós zavarokat lehetőleg teljesen hozza helyre vagy legalábbis csökkentse.In view of the above clinical findings, it is expected that an anti-anginal agent will as far as possible completely or at least alleviate said hemodynamic dysfunction in angina syndrome.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kielégítik ezeket a követelményeket.The compounds of the present invention have been found to meet these requirements.

így a találmány szerinti vegyületek az angina pectoris leküzdéséhez és az anginális állapotok hosszú időn át tartó kezeléséhez használható legjobb hatóanyagok közé tartoznak.Thus, the compounds of the present invention are among the best active ingredients for combating angina pectoris and for the long-term treatment of anginal conditions.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a legjobb anti-anginális sajátsággal rendelkező vegyület a 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoill-indolizin szabad bázis alakban vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só, például hidroklorid vagy metánszulfonát alakjában. Ezt a vegyületet a továbbiakban A vegyületnek nevezzük.Among the compounds of the present invention, the best compound having an anti-anginal property is 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl-indolizine in free base form or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, e.g. hydrochloride or methanesulfonate. This compound is hereinafter referred to as Compound A.

A farmakológiai vizsgálatok tanúsága szerint az A vegyület egész sor olyan tulajdonsággal rendelkezik, amely az anginás szindrómára jellemző négy alapvető rendellenesség enyhítésére szükséges, így az A vegyület — csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, minthogy egyidejűleg csökkenti a szívfrekvenciát és az artériás vérnyomást;Pharmacological studies have shown that Compound A possesses a range of properties that are required to relieve the four underlying disorders of angina syndrome, such as Compound A: - Reduces cardiac oxygen demand by simultaneously reducing heart rate and arterial blood pressure;

— növeli a szívizom vérellátását;- increases blood flow to the heart muscle;

— anti-adrenerg hatást fejt ki, amely abban nyilvánul meg, hogy részben gátolja azokat a hemodinamikus zavarokat, amelyeket az a- és β-receptoiok stimulációja, vagyis a hipertenzió, a tachicardia és a szívizom oxigénszükségletének növekedése vált ki;- exerts an anti-adrenergic effect, which is manifested in its partial inhibition of hemodynamic disturbances induced by stimulation of α and β receptors, i.e. hypertension, tachycardia and cardiac oxygen demand;

— nem szorítja vissza a szív működését, hanem ellenkezőleg, átmenetileg fokozza azt.- does not suppress the function of the heart, but on the contrary temporarily enhances it.

Az angina pectoris leküzdésére és anginális esetek hosszú időn át való kezelésére ez idő szerint használt hatóanyagok közül meg kell említeni a 2-n-butil-3-(3,5-dijód-4-/?-N-dietilaminoetoxi-benzoiJ)-benzofuránt, az amiodaront, amely az angina pectoris kezelésében kétségtelenül igen értékes hatóanyag.Among the active substances used to combat angina pectoris and long-term treatment of angina, mention should be made of 2-n-butyl-3- (3,5-diiodo-4 -? - N -diethylaminoethoxybenzene) benzofuran. , amiodarone, which is undoubtedly a very valuable drug in the treatment of angina pectoris.

Az A vegyület és az amiodaron összehasonlításából kitűnt, hogy az A vegyület bizonyos szempontból felülmúlja az amiodaront, így például a szívizom oxigénfogyasztásának csökkentésében.Comparison of Compound A and amiodarone has shown that Compound A outperforms amiodarone in some respects, such as reducing myocardial oxygen demand.

Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyúttal értékes anti-aritmiás szerek is.As mentioned above, the compounds of the present invention are also valuable anti-arrhythmic agents.

A farmakológiái vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek a vegyületek az aritmia számos kísérleti típusát visszaszorítják vagy gátolják, így például az alábbi rendellenességeket:Pharmacological studies have shown that these compounds suppress or inhibit many types of experimental arrhythmias, such as the following disorders:

a) multifokális szívverés-eltolódás, amelyet epinefrin vagy báriumkloiid intravénás injekciójával idézhetünk elő narkotizált kutyán,a) Multifocal heart rate shift, which can be caused by the intravenous injection of epinephrine or barium chloride into a narcotic dog,

b) ventrikuláiis extraszisztole, amely narkotizált kutyán figyelhető meg az elülső interventrikuláris főverőér elkötése után,b) ventricular extrasystole, seen in anesthetized dog after attachment of anterior interventricular carotid artery,

c) narkotizált kutyán acetilkolin-oldatnak a jobb pitvar elülső falára való bejuttatása által előidézett pitvar-remegés,c) atrial tremor caused by application of acetylcholine solution to narcotic dog's anterior wall of the right atrium,

d) ventrikuláris tachicardia, amelyet narkotizált kutyán idézhetünk elő egy akonitin-nitrát kristálynak a jobb karma elülső falára való elhelyezésével vagy morfinnal kezelt vagy naikotizált kutyán idézhetünk elő egy nagy strofantin dózis intravénás beadásával.d) ventricular tachycardia, which can be induced in an anesthetized dog by placing an aconitine nitrate crystal on the anterior wall of the right karma, or by intravenous administration of a high dose of strophantin in a morphine-treated or nicotized dog.

Az A vegyület szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában előnyösnek bizonyult a fenti rendellenességek kezelésére anti-aritmiás szerként.Compound A, in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, has been found to be useful as an anti-arrhythmic agent for the treatment of the above disorders.

Farmakológiai kísérleteink során összehasonlító kísérleteket végeztünk az A vegyülettel és az amiodaronnal, amely anti-aritmiás sajátságairól is jól ismert.In our pharmacological experiments, comparative experiments were conducted with Compound A and amiodarone, which are well known for their anti-arrhythmic properties.

A kutyán végzett kísérletek azt mutatták, hogy a strofantinnal, báriumkloriddal, akonitin-nitráttal, aeetilkolinnal vagy az elülső interventiikuláris főverőér elkötésével előidézett aritmiával szemben az A vegyület hatásos dózisa intravénás beadás esetén 5—10 mg/kg, míg az amiodaron hatásos dózisa 10 mg/kg.Studies in dogs have shown that the effective dose of Compound A, when administered intravenously, is 5-10 mg / kg versus 10 mg / kg when administered intravenously to strophantin, barium chloride, aconitine nitrate, aethylcholine or anterior interventricular carotid artery. kg.

A kutyán epinefrinnel előidézett ventrikuláris extraszisztoléval szemben az A vegyület hatásos dózisa 2 mg/kg inttavénás beadás esetén, ugyanakkor az amiodaron hatásos dózisa 3—5 mg/kg.The effective dose of Compound A is 2 mg / kg when administered intravenously to the epinephrine-derived ventricular extrasystole, while the effective dose of amiodarone is 3-5 mg / kg.

Az alábbiakban közöljük azoknak a farmakológiái vizsgálatainknak az eredményeit, amelyeket a találmány szerinti vegyületek szívfrekvenciacsökkentő, anti-anginális és anti-aritmiás hatásának megállapítására föl ytattunk.The following are the results of our pharmacological tests to determine the cardiac rate lowering, anti-anginal and anti-arrhythmic activity of the compounds of the present invention.

I. Szívfiekveneia-csökkentő hatásI. Cardiovascular lowering effect

A kísérlethez előzetesen narkotizált normális kutyát használtunk, és a szívfrekvencia-csökkentő hatást úgy határoztuk meg, hogy 10 mg/kg vizsgált vegyület intravénás beadása után megfigyeltük a szívfrekvencia csökkenését. A csökkenést az 5 eredeti szívfrekvencia %-ában fejeztük ki. Az alábbi táblázatban felsorolt (IX) általános képletü vegyületeket vizsgáltuk előnyösen hidrokloridjuk vagy oxalátjuk alakjában. Az alábbi eredményeket kaptuk.A pre-narcotic normal dog was used for the experiment and the heart rate lowering effect was determined by observing a decrease in heart rate following intravenous administration of 10 mg / kg of test compound. The decrease was expressed as a percentage of the 5 original heart rate. The compounds of formula (IX) listed in the following table were preferably tested as their hydrochloride or oxalate. The following results were obtained.

Dózis: 10 mg/kgDose: 10 mg / kg

K₃ és R₄ nK ₃ and R ₄ n

Amam

Szívfrekvenciacsökkenés (%)Heart Rate Decrease (%)

metilesoport methyl group hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 31 31 metilcsoport methyl hidrogénatom H 3 3 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 33 33 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 29 29 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 3 3 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 37 37 n-propilcsoport n-propyl hidrogénatom H 3 3 dimetilamino - csoport dimethylamino group 12 12 n-propilcsoport n-propyl hidrogén atom hydrogen atom 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 35 35 n-propilcsoport n-propyl hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 28 28 n-propilcsoport n-propyl hidrogénatom H 3 3 d-n-butilamino-esoport d-n-butylamino group represented 34 34 izopropilcsoport isopropyl hidrogénatom H 3 3 dimetilamino-csoport dimethylamino; 20 20 n-butilcsoport n-butyl hidrogénatom H 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 27 27 n -butilcsoport n-butyl hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 32 32 n-butilcsoport n-butyl hidrogénatom H 3 3 di-n- butilamino- csoport di-n-butylamino 28 28 n-pentilcsoport n-pentyl hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 30 30 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 2 2 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 27 27 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 5 5 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 26 26 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 5 5 di-n-butilamino-esoport di-n-butylamino group represented 39 39 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 6 6 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 23 23 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 4 4 di-n-propilamino -csoport di-n-propylamino 36 36 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 4 4 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 40 40 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 2 2 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 12 12 fenilcsoport phenyl hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 35 35 fenilcsoport phenyl hidrogénatom H 3 3 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 23 23 4-fluor-fenil-csoport 4-fluoro-phenyl hidrogénatom H 3 3 dimetilamino-csoport dimethylamino; 15 15 4-fluor-fenil-csoport 4-fluoro-phenyl hidrogénatom H 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 33 33 4-metoxifenil-csoport 4-methoxyphenyl hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 27 27 4-brómfenil-csoport 4-bromophenyl group hidrogénatom H 3 3 dimetilamino-csoport dimethylamino; 29 29 4-metoxifenil-csoport 4-methoxyphenyl hidrogénatom H 3 3 dimetilamino-csoport dimethylamino; 30 30 4-metoxifenil-csoport 4-methoxyphenyl hidrogénatom H 3 3 di-n-butilamino-esoport di-n-butylamino group represented 35 35 2-brónifenil-csoport 2 brónifenil group hidrogénatom H 3 3 dimetilamino-csoport dimethylamino; 35 35 3,4-diklórfenil-csoport 3,4-dichlorophenyl hidrogénatom H 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 43 43 metilcsoport methyl metilcsoport methyl 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 23 23 metilesoport methyl group metilcsoport methyl 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 18 18 metilcsoport methyl metilcsoport methyl 3 3 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 30 30 etilcsoport ethyl metilcsoport methyl 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 18 18 etilcsoport ethyl metilcsoport methyl 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 28 28 etilcsoport ethyl metilcsoport methyl 3 3 di-n-butílamino-csoport di-n-butylamino group 32 32 n -propil -csoport n-propyl metilcsoport methyl 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 29 29 n-propilcsoport n-propyl metilcsoport methyl 3 3 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 37 37 n-butil-csoport n-butyl metilcsoport methyl 3 3 di-n-propilamino-csoport di-n-propylamino 29 29 Dózis: 8,8 mg/kg Dose: 8.8 mg / kg fenil-esoport phenyl group represented hidrogénatom H 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 34 34 Dózis: 8,2 mg/kg Dose: 8.2 mg / kg 4-klórfenil-csoport 4-chlorophenyl hidrogénatom H 3 3 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 37 37 Dózis: 6,7 mg/kg Dose: 6.7 mg / kg 4-klórfenil-csoport 4-chlorophenyl hidrogénatom H 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 34 34

Amam

R₃ és R₄ nR ₃ and R ₄ n

Szívfrekvenciacsökkenés 0/ /0Heart rate decrease 0 / / 0

Dózis: 6,4 mg/kg Dose: 6.4 mg / kg 4-brómfenil-csoport 4-bromophenyl group hidrogénatom H 3 3 di-n- butilamino-csoport di-n-butylamino 24 24 Dózis: 5 mg/kg Dose: 5 mg / kg etilcsoport ethyl hidrogénatom H 4 4 di-n-butilamino-csoport di-n-butylamino group 35 35 fenilcsoport phenyl hidrogénatom H 3 3 dimotilamino-csoport dimotilamino group 17 17 4-metoxifenil-csoport 4-methoxyphenyl hidrogénatom H 3 3 di-n -propilamino-csoport di-n-propylamino 27 27 3,4-diklórfenil-csoport. 3,4-dichlorophenyl group. hidrogénatom H 3 3 dietilamino-csoport diethylamino 27 27 Dózis: 4,6 mg/kg Dose: 4.6 mg / kg 4-brómfenil-csoport 4-bromophenyl group hidrogénatom H 3 3 di-npropilamino-csoport di-npropilamino group 29 29 Dózis 4,1 mg/kg The dose is 4.1 mg / kg 4-klórfenil- csoport 4-chlorophenyl hidrogénatom H 3 3 di-n propilamino-csoport di-n-propylamino 27 27 Dózis: 2,5 mg/kg Dose: 2.5 mg / kg 31 31 4-fluorfenil-csoport 4-fluorophenyl hidrogénatom H 3 3 di-n butilamino-csoport di-n-butylamino

A (X) általános képletü vegyületeket hasonlóképpen vizsgáltuk. Az alábbi eredményeket kaptuk:Compounds of formula (X) were similarly tested. The following results were obtained:

Dózis: 10 mg/kgDose: 10 mg / kg

R₃ és R₄ nR ₃ and R ₄ n

etilcsoport ethyl hidrogénatom H 3 3 etilcsoport ethyl hidrogénatom H 3 3 n-propilcsoport n-propyl hidrogénatom H 3 3 n-butilcsoport n-butyl hidrogénatom H 3 3 - - etilcsoport ethyl metilcsoport methyl 3 3 etilcsoport ethyl metilcsoport methyl 3 3

Amam

Szívfrekvenciaesökkenés (%) di-n-propilamino-csoport19 di-n-butilamino-csoport30 di-n-propilamino-csoport29 di-n-butilamino-csoport12 di-n-propilamino-csoport20 di-n-butilamino-csoport25Heart rate decrease (%) di-n-propylamino group19 di-n-butylamino group30 di-n-propylamino group29 di-n-butylamino group12 di-n-propylamino group20 di-n-butylamino group25

I. Anti-anginális hatásI. Anti-Anginal Effect

1. Az alaphatás és az anti-adrenerg hatás vizsgálata1. Examination of the main effect and anti-adrenergic effect

A szívbetegségek, különösen az angina pectoris kezelésében használhatónak remélhető vegyületek kiválasztására egy négy kísérletből álló vizsgálatsorozatot végeztünk. Az egyes kísérleteket A, B, C és D kísérletnek nevezzük a továbbiakban. Az A és B kísérletben meghatároztuk a vizsgálandó vegyületek alaphatását egészséges szívű állatokon, a C és D kíséiletekben pedig a vegyületek anti-adrenerg sajátságait határoztuk meg.A series of four experiments were conducted to select compounds that could be useful in the treatment of heart disease, particularly angina pectoris. Each experiment is referred to as Experiment A, B, C, and D below. In Experiments A and B, the primary activity of the test compounds in healthy heart animals was determined, and in C and D the anti-adrenergic properties of the compounds were determined.

A) kísérletExperiment A)

A vizsgálandó vegyület egy dózisát intravénásán beadtuk egészséges kutyának a szívfrekvenciacsökkentő hatás megállapítására. A szívfrekvoneia csökkenését az eredeti szívfrekvenciához viszonyítva %-ban határoztuk meg.A dose of the test compound was administered intravenously to a healthy dog to determine the heart rate lowering effect. Reduction in heart rate was determined as a percentage of baseline heart rate.

B) KíséiletB) Accompany

E kíséilet célja annak az artériás nyomáscsökkenésnek a meghatározása, amelyet a vizsgálandó vegyidet egészséges kutyán idéz elő intravénás beadáskor. Az artériás nyomás csökkenését az eredeti nyomáshoz viszonyítva %-ban fejeztük ki.The purpose of this escort is to determine the reduction in arterial pressure caused by the test chemical when administered intravenously to a healthy dog. The reduction in arterial pressure was expressed as a percentage of the original pressure.

C) KísérletC) Experiment

Ebben a kísérletben kutyáknak intravénásán 1 mg/kg atropinszulfátot adtunk be és azt vizsgáltuk, hogy hány százalékkal csökkenti a vizsgálandó ve45 gyület a kutyák izoprenalinnal felfokozott szívritmusát. A maximálisan felfokozott szívfrekvenciának és a kezdeti szívfrekvenciának a különbségét az eredeti szívfrekvencia %-ában fejeztük ki és X-szel jelöltük. Az izoprenalin határának eltűnése 50 után a vizsgálandó vegyületet adtuk be intravénásán. Ezután az állat ugyanolyan mennyiségű izoprenalint kapott, mint előbb, és megfigyeltük a szívfrekvencia maximális felgyorsulását, amely kisebb volt, mint az előzőleg megfigyelt érték. Ezt az 55 újabb különbséget a második izoprenalin dózis beadása előtti feljegyzett szívfrekvencia %-ában fejeztük ki és Y-nal jelöltük. Végül Y-t kivontuk X-ből, és az eredményt X %-ában fejeztük ki.In this experiment, dogs were injected intravenously with 1 mg / kg atropine sulfate and tested for percent reduction of the canine's cardiac rhythm by isoprenaline. The difference between the maximal heart rate increase and the initial heart rate is expressed as a percentage of the original heart rate and is denoted by X. After the disappearance of the isoprenaline border, the test compound was administered intravenously. The animal then received the same amount of isoprenaline as before and observed a maximal increase in heart rate that was less than the value previously observed. This 55 additional difference was expressed as a percentage of the recorded heart rate prior to the second dose of isoprenaline and denoted by Y. Finally, Y was subtracted from X and the result was expressed as X%.

^D) Kísérlet ^D ) Experiment

Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogy a vizsgálandó vegyületek mennyire csökkentik kutyák epinefrinnel megnövelt vérnyomását. A kutyáknak előzőleg 1 mg/kg atiopinszulfátot adtunk be intra65 vénásan. A vérnyomáscsökkentés kiszámításakorIn this experiment, we investigated the extent to which test compounds reduce canine hypertension with epinephrine. Dogs were previously administered 1 mg / kg of atopin sulfate intravenously. When calculating blood pressure reduction

-511 'ugyanazt az eljárást követtük, mint amelyet a C kísérlettel kapcsolatban részleteztünk.-511 'was followed by the same procedure as detailed in Experiment C.

Ezekben a kísérletekben az alábbi vegyületeket vizsgáltuk előnyösen hidrokloridjuk vagy oxalátjuk alakjában. 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin (A vegyület) 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (B vegyület) 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (C vegyület) 2-n-butil-3-[4-3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin (D vegyület) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin (E vegyület) 2-etil-3-[4-di-n-propilaminobutoxi)-benzoil]indolizin (F vegyület) 2-etil-3-[4-(4-di-n-butilaminobutoxi)-benzoil]indolizin (G vegyület) 2-etíl-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,S-dimetil-benzoilj-indolizin (H vegyület) 2-etil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil ] -indolizin (I vegyület) 2-n-pentil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin (J vegyület) 2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin (K vegyület) 2-(4-brómfenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-bcnzoilj-indolizin (L vegyület) 2-(4-brómfenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (M vegyület) 2-(4-fluorfenil)-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin (N vegyület) 2-(2-brómfenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (P vegyület) 2-(2-brómfenil)-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (Q vegyület) 2-(2-brómfenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin (R vegyület) 2-(3,4-diklórfenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (S vegyület) 2-(3,4-diklórfenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)benzoilj-indolizin (T vegyület)In these experiments, the following compounds were preferably tested in the form of their hydrochloride or oxalate. 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine (Compound A) 2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl] - Indolizine (Compound B) 2-n-Propyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine (Compound C) 2-n-Butyl-3- [4-3-Di-n- propylaminopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound D) 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound E) 2-ethyl-3- [4-di -n-propylaminobutoxy) benzoyl] indolizine (compound F) 2-ethyl-3- [4- (4-di-n-butylaminobutoxy) benzoyl] indolizine (compound G) 2-ethyl-3- [4- (3 -di-n-butylaminopropoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] indolizine (Compound H) 2-ethyl-1- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] indolizine (Compound I) 2-n-Pentyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine (Compound J) 2- (4-Chlorophenyl) -3- [4- (3) -di-n-propylaminopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound K) 2- (4-Bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzenesoyl] indolizine (Compound L) 2- (4) -Bromophenyl) -3- [4- (3-diethylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine (Compound M) let) 2- (4-Fluorophenyl) -3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine (Compound N) 2- (2-Bromophenyl) -3- [4- (3-di) -n-Butylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine (Compound P) 2- (2-Bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine (Compound Q) 2- (2-Bromophenyl) -3- [4- (3-Diethylaminopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound R) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine (S) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine (Compound T)

A vizsgálatokban az alábbi eredményeket kaptuk.The results of the tests were as follows.

5 5 Vegyület Compound Dózis (mg/kg) Dose (mg / kg) A kísérlet The experiment B kísérlet Experiment B C kísérlet Experiment C D kísérlet Experiment D A THE 10 ’ 10 ' 40 40 20 20 50 50 50 50 B B 10 10 40 40 20 20 50 50 50 50 10 10 C C 10 10 35 35 20 20 40 40 50 50 D D 10 10 40 40 20 20 40 40 40 40 E E 10 10 40 40 20 20 40 40 50 50 F F 10 10 40 40 20 20 40 40 40 40 G G 5 5 40 40 20 20 40 40 50 50 15 15 H H 10 10 30 30 20 20 40 40 40 40 I I 10 10 30 30 20 20 40 40 40 40 J J 5 5 30 30 20 20 40 40 50 50 K K 4,1 4.1 30 30 20 20 40 40 30 30 L L 2 2 35 35 20 20 30 30 30 30 20 20 M M 10 10 40 40 20 20 15 15 50 50 N N 10 10 20 20 20 20 40 40 50 50 P P 10 10 30 30 20 20 50 50 50 50 Q Q 2,5 2.5 40 40 20 20 50 50 15 15 R R 5 5 35 35 20 20 50 50 50 50 25 25 S S 10 10 40 40 20 20 50 50 50 50 T T 10 10 25 25 20 20 15 15 15 15

Az A vegyületet további kísérletekben az amiodaronnal hasonlítottuk össze.Compound A was further compared with amiodarone.

2θ E kísérletekben mind az A vegyületet, mind az amiodaront intravénásán 10 mg/kg dózisban adtuk be. Mindkét esetben a vegyületek hidrokloridját használtuk 5%-os vizes oldatban, és az injekciót két perc alatt adtuk be.In 2θ E experiments, both Compound A and amiodarone were administered intravenously at a dose of 10 mg / kg. In both cases, the hydrochloride of the compounds was used in a 5% aqueous solution and the injection was given over two minutes.

2. A szívizom oxigénfogyasztására kifejtett hatás vizsgálata2. Investigation of the effect on cardiac oxygen consumption

Ezt a hatást indirekt módon vizsgáltuk, amelyet „kettős szorzat” módszernek neveznek. Az úgy40 nevezett kettős szorzatot úgy kapjuk meg, hogy az átlagos szisztemikus szisztolés artériás vérnyomást megszorozzuk az egy percre eső szívverések számával. Ekkor egy olyan számot kapunk, amely a szívizom által egy perc alatt elfogyasztott oxigén össz45 mennyiségére jellemző. Minthogy ez a szám igen pontosan jelzi a szívizom oxigénfogyasztását, az úgynevezett kettős szorzat bármilyen csökkenése azt jelzi, hogy a szívizom oxigénfogyasztása mérséklődött.This effect was investigated indirectly, which is called the "double product" method. The so-called double product of 40 is obtained by multiplying the average systemic systolic arterial blood pressure by the number of heart beats per minute. This gives a number that is representative of the total amount of oxygen consumed by the heart muscle per minute. Because this number accurately represents myocardial oxygen consumption, any reduction in the so-called double product indicates that myocardial oxygen consumption has been reduced.

Ennek a meghatározási módszernek az értékét a vonatkozó tanulmányok alapján az irodalom is alátámasztja [Monroe (Circul. Rés., 14, 294 (1964) Kitamura et al [Circulation, 42, 173 (1970) és Robinson (Circulation, 35, 1073 (1967)]. A kísérle55 tét 30 mg/kg intravénásán beadott pentobarbitállal narkotizált és légcsőkanüllel intubáit kutyákon végeztük. Az egyes paraméterek meghatározását R. Charlier és G. Bauthier módszerével végeztük. (Arzneimittel-Forschung „Drug Research” 23, No 60 19 1305—1311 [1973]).The value of this determination method is also supported by literature in the literature (Monroe (Circul. Res., 14, 294 (1964) Kitamura et al., Circulation, 42, 173 (1970) and Robinson (Circulation, 35, 1073, 1967)). The experiment was conducted in dogs anesthetized with 30 mg / kg intravenously of pentobarbital and intubated with tracheal cannula, determined by the method of R. Charlier and G. Bauthier (Arzneimittel-Forschung Drug Research 23, No 60 19 1305-1311). [1973]).

E kísérlet eredményei azt mutatják, hogy az A vegyület szembetűnően jobban csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, mint az amiodaron. A kísérlet számszerű eredményeit az alábbi táblázatban 65 közöljük.The results of this experiment show that Compound A has a markedly greater reduction in cardiac oxygen consumption than amiodarone. The numerical results of the experiment are shown in the table below.

-613-613

Oxigénfogyasztásoxygen consumption

A mérés időpontja A vegyület AmiodaronTime of measurement Compound A is Amiodarone

A vizsgált vegyület beadása előtt 100 100Prior to administration of test compound 100 100

A beadás utánAfter administration

2,5 perccel 2.5 minutes 32,5 32.5 80,9 80.9 5 5 perccel minutes 40,3 40.3 79,1 79.1 10 10 perccel minutes 53,3 53.3 81,7 81.7 15 15 perccel minutes 56,6 56.6 79,7 79.7 20 20 perccel minutes 59,2 59.2 79,6 79.6 25 25 perccel minutes 60,6 60.6 80,4 80.4 30 30 perccel minutes 61,7 61.7 80,2 80.2 35 35 perccel minutes 62,8 62.8 79,6 79.6 40 40 perccel minutes 63,6 63.6 79,6 79.6 45 45 perccel minutes 64,8 64.8 79,6 79.6 50 50 perccel minutes 66,1 66.1 80,9 80.9 55 55 perccel minutes 66,9 66.9 80,0 80.0 60 60 perccel minutes 67,7 67.7 79,1 79.1

3. A szívizom vérellátására kifejtett hatás vizsgálata3. Examination of the effect on myocardial blood supply

Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogy az A vegyület az amiodai önhöz képest mennyire növeli a szívizom vérellátását és ezen keresztül a szívizom oxigénellátását. A kísérletnél ismét R. Charlier és G. Bauthier előbb idézett közleményében ismertetett módszert használtuk.In this experiment, we investigated the extent to which Compound A, compared to Amiodai, increases myocardial blood flow and, consequently, myocardial oxygen supply. Again, the method described in R. Charlier and G. Bauthier, cited above, was used.

A kísérletet kutyákon végeztük, amelyeknek a vizsgálandó vegyület 10 mg/kg dózisát adtuk be intravénás úton. Azt találtuk, hogy az A vegyület sokkal jobb hatást mutat, mint az amiodaron. A szívizom vérellátása 1 perccel a hatóanyag beadása után 123%-kal növekedett az A vegyület esetén, míg 36%-kai az amiodaron esetén.The experiment was conducted in dogs administered a 10 mg / kg dose of the test compound intravenously. Compound A has been found to have a much better effect than amiodarone. Cardiac blood flow 1 minute after drug administration was increased by 123% for Compound A and 36% for Amiodarone.

4. Kardiodepresszáns hatás vizsgálata4. Examination of cardiodepressant effect

E hatást kutyákon vizsgáltuk, amelyeken a hatást 10 mg/kg hatóanyag intravénás beadása után 90 mp-cel értékelték ki. Az A vegyület esetében a percvolumen 74%-kal, az amiodaron esetében mindössze 25%-kal növekedett.This effect was investigated in dogs, which were evaluated 90 seconds after intravenous administration of 10 mg / kg of drug. Compound A increased by 74% and amiodarone by only 25%.

Az A vegyület 10 mg/kg dózisának intravénás beadása után 90 mp-cel a szisztolés teljesítmény 160%-os növekedését figyeltük meg, míg ugyanez az amiodaron dózis hasonló körülmények között 48%-kal növelte a szisztolés teljesítményt.A 90% increase in systolic capacity was observed 90 seconds after intravenous administration of 10 mg / kg of Compound A, while the same dose of amiodarone increased systolic performance by 48% under similar conditions.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy sem az A vegyület, sem az amiodaron nem rendelkezik kardiodepresszáns hatással, a percvolumen és a szisztolés teljesítmény növelésében azonban az A vegyület felülmúlja az amiodaront.These results indicate that neither Compound A nor amiodarone has cardiodepressant activity, but that Compound A outperforms amiodarone in increasing percutaneous volume and systolic performance.

III. Anti-aritmiás hatásIII. Anti-arrhythmic effect

Az A vegyület anti-aritmiás hatását az alábbi kísérletekben vizsgáltuk.The anti-arrhythmic activity of Compound A was investigated in the following experiments.

Az aritmiás báriumkloriddal, norepinefrinnel, strofantinnal és acetilkolinnal idéztük elő.It was induced with arrhythmic barium chloride, norepinephrine, strophantin and acetylcholine.

Narkotizált kutyákon ventrikuláris extraszisz tolét idéztünk elő 5 mg/kg báriumklorid dózis intravénás beadásával Van Dongen módszerével (Arch. Int. Pharmacodyn, 1936, 53, 80—88).In narcoticized dogs, ventricular extravasation toluene was induced by intravenous administration of 5 mg / kg of barium chloride by the method of Van Dongen (Arch. Int. Pharmacodyn, 1936, 53, 80-88).

Az injekció beadása után 90 mp-cel az A vegyület 5 mg/kg dózisát adtuk be intravénás úton 60 rup alatt. Az injekció beadásának befejezésekor megfigyeltük, hogy a szív ritmusa ismét normális és az marad legalább 3 órán át. Szembetűnő szívritmus-javulást figyeltünk meg akkor is, amikor90 seconds after injection, a 5 mg / kg dose of Compound A was administered intravenously at a rate of 60 rupees. Upon completion of the injection, it was observed that the heart rhythm returned to normal and remained at least 3 hours. We also observed a marked improvement in heart rate when

2,5 mg/kg dózisban adtuk be az A vegyületet.Compound A was administered at a dose of 2.5 mg / kg.

Az összehasonlító kísérletet amiodaronnal végeztük, és azt tapasztaltuk, hogy e vegyület 10 mg/kg dózisának beadása esetén az injekció befejezésekor a szinusz ritmus helyreállt. Ez a hatás azonban mindössze négy percig tartott.A comparative experiment was conducted with amiodarone and found that at a dose of 10 mg / kg of this compound, the sinus rhythm was restored at the end of the injection. However, this effect lasted only four minutes.

Hasonló kísérletet végeztünk azzal az eltéréssel, hogy a báriumklorid helyett 0,01 mg/kg norepinefrint használtunk. Ez a dózis 3 percig tartó ventrikuláris extraszisztolét okozott. Amikoi a szív ritmusa spontán visszatért a normális értékre, az A vegyület 2 mg/kg dózisát adtuk be intravénásán 30 mp alatt.A similar experiment was performed except that 0.01 mg / kg norepinephrine was used instead of barium chloride. This dose produced ventricular extrasystole for 3 minutes. When cardiac rhythm spontaneously returned to normal, a dose of 2 mg / kg of Compound A was administered intravenously over 30 seconds.

Ezután az előbbihez hasonló norepinefi in-dózist adtunk be 10, 20, 30 és 60 peiccel az A vegyület beadása után. Az A vegyület védőhatása tökéletes volt, mert a norepinefrin már nem okozott változást a szinusz-ritmusban.A similar dose of norepinephrine was then administered 10, 20, 30 and 60 peices after Compound A administration. The protective effect of Compound A was perfect because norepinephrine no longer altered sinus rhythm.

Ezt a kísérletet megismételtük 0,005 mg/kg norepinefrinnel, és 2 mg/kg amiodaronnal. Az amiodaron beadása után 10 perccel újabb 0,005 mg/kg norepinefrin dózist adtunk be. A szív ritmusa normális volt a második norepinefrin injekció előtt, azonban 45 mp-cel az után ismét eltért a normális értéktől.This experiment was repeated with 0.005 mg / kg norepinephrine and 2 mg / kg amiodarone. A further dose of 0.005 mg / kg norepinephrine was administered 10 minutes after amiodarone administration. Heart rhythm was normal before the second injection of norepinephrine, but returned to normal 45 seconds later.

Amikor a szív ritmusa helyreállt, 5 mg/kg amiodaront adtunk be és 10 perccel később egy újabb norepinefrin dózist. Ez utóbbi dózis a 10 perces megfigyelési idő alatt nem befolyásolta a szív ritmusát.When cardiac rhythm was restored, 5 mg / kg amiodarone was administered and 10 minutes later another dose of norepinephrine. The latter dose did not affect the heart rate during the 10-minute observation period.

Ventrikuláris tachicardiát idéztünk elő 0,1 mg/kg intravénásán beadott strofantinnal is olyan nemnarkotizált kutyákon, amelyeket előzőleg 5 mg/kg morfin szubkután beadásával kezeltünk Harris módszerével (Circulation, 1954, 9, 82).Ventricular tachycardia was also induced with 0.1 mg / kg intravenously administered strophantin in non-narcotic dogs previously treated with 5 mg / kg morphine subcutaneously according to Harris (Circulation, 1954, 9, 82).

Ebben a kísérletben 5 mg/kg A vegyület intravénásán beadva visszaszorította a ventrikuláristachicardiát, minthogy a szinusz ritmus az injekció beadásának befejezésétől számítva 12 perc alatt helyreállt és több mint négy órán át változatlan maradt.In this experiment, 5 mg / kg of Compound A administered intravenously suppressed ventricular tachycardia, as the sinus rhythm recovered within 12 minutes of completion of injection and remained unchanged for more than four hours.

Narkotizált kutyákon pitvarremegést idéztünk elő oly módon, hogy a jobb pitvar elülső falára acetilkolin 5%-os oldatát juttattuk a Scherf és munkatársai által ismertetett módszerrel (Proc. Soc. Exp. Bioi, and Med., 1950 a, 73, 650). Az A vegyületet 10 mg/kg dózisban adtuk be intravénás injekcióban 2 perc alatt, amikoris a szinusz ritmus 6 perc múlva helyreállt és 20 percig változatlan maradt még akkor is, amikor az A vegyület beadásától számított 15—17. percben újabb két acetilkolin dózist adtunk be.In narcotized dogs, atrial tremor was induced by applying a 5% solution of acetylcholine to the anterior wall of the right atrium by the method described by Scherf et al., Proc. Soc. Exp. Biol., And Med., 1950, 73, 650. Compound A was administered at a dose of 10 mg / kg by intravenous injection over 2 minutes, at which time the sinus rhythm recovered after 6 minutes and remained unchanged for 20 minutes, even 15 to 17 days after Compound A administration. two more doses of acetylcholine were administered per minute.

Hasonló kísérletet végeztünk 10 mg/kg amiodaronnal. A normális szívritmus az injekció után 8 peicig nem állt helyre.A similar experiment was performed with 10 mg / kg amiodarone. Normal heart rhythm did not recover for 8 peices after injection.

-715-715

Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy anti-aritmiás hatás szempontjából az A vegyület jobbnak tűnik az amiodaronnál.Taken together, these results indicate that Compound A appears superior to amiodarone in terms of anti-arrhythmic activity.

IV. ToxicitásARC. toxicity

Összehasonlítottuk az A vegyület és az amiodaron anti-aritmiás és aritmiás dózisát.The anti-arrhythmic and arrhythmic doses of Compound A and amiodarone were compared.

Azt találtuk, hogy az A vegyület aritmiás dózisa kutyán 63 mg/kg intravénás beadás esetén, az amiodaron aritmiás dózisa hasonló körülmények között 83 mg/kg.It has been found that the arrhythmic dose of Compound A in dogs is 63 mg / kg given intravenously, while the arrhythmic dose of amiodarone is 83 mg / kg under similar conditions.

Az A vegyület azonban felülmúlja az amiodaront az anti-aritmiás és az aritmiás dózisok közötti biztonsági tartomány tekintetében.However, Compound A outperforms amiodarone in terms of the safety range between anti-arrhythmic and arrhythmic doses.

A kutyákon epinefrinnel előidézett ventrikuláiis extraszisztoléval szemben hatásos dózis az A vegyületből 2 mg/kg intravénás beadás esetén, ugyanez az amiodaronnál 4 mg/kg. Az anti-aritmiás és az aritmiás dózisok összevetéséből tehát az adódik, hogy az A vegyület aritmiás dózisa 31-szer nagyob az anti-aritmiás dózisnál, míg az amiodaronnál ez az arányszám mindössze 20,7.In dogs, an effective dose of 2 mg / kg of Compound A when administered intravenously to epinephrine-induced ventricular extrasystole was 4 mg / kg of amiodarone. Comparison of anti-arrhythmic and arrhythmic doses thus shows that the arrhythmic dose of Compound A is 31 times higher than the anti-arrhythmic dose, whereas the ratio for amiodarone is only 20.7.

A Strofantinnal, báriumkloriddal, akonitin-nitráttal, acetilkolinnal vagy az elülső interventrikuláris főverőér elkötésével előidézett aritmiával szem ben az A vegyület átlagos hatásos dózisa 7,5 mg/kg kutyáknak intravénásán beadva, ennél tehát 8,4szer nagyobb az aritmiás dózis. Ugyanakkor az amiodaron aritmiás dózisa 8,3-szer nagyobb, mint az antiaritmiás dózis, amely 10 mg/kg.In the case of arrhythmia induced by Strofantin, barium chloride, aconitine nitrate, acetylcholine or anterior interventricular carotid artery, the mean effective dose of Compound A is 7.5 mg / kg administered intravenously to dogs, which is 8.4 times the arrhythmic dose. However, the arrhythmic dose of amiodarone is 8.3 times higher than the antiarrhythmic dose of 10 mg / kg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyíileteket a terápiában való felhasználás során gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények alakjában adjuk be, amelyeket a beadás módjának megfelelő egységdózisban készítünk el.The compounds of the present invention are administered in the form of pharmaceutical or veterinary compositions in unit dosage form suitable for administration.

így készíthetünk orális beadásra alkalmas gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményt egységdózis alakban, így például bevonatos vagy bevonat nélküli tablettát, kemény vagy lágy zselatinkapszulát, tokba csomagolt port, szuszpenziót vagy szirupot. Rektális alkalmazás céljára kúpot, parenterális alkalmazás céljára pedig oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk.Thus, a pharmaceutical or veterinary composition for oral administration can be formulated in a unit dosage form, such as a coated or uncoated tablet, hard or soft gelatine capsule, powder in powder, suspension or syrup. Suppositories for rectal administration and solutions or suspensions for parenteral administration may be prepared.

Az egységdózis készítmény orális alkalmazás esetén 15—50 súly%, rektális alkalmazás esetén 3—15 súly%, parenterális alkalmazás esetén pedig 3—5 súly% hatóanyagot tartalmaz.The unit dose formulation contains 15 to 50% by weight of the active ingredient, 3 to 15% by weight for rectal administration and 3 to 5% by weight for parenteral administration.

Valamennyi kompozíció elkészítése esetén úgy j árunk el, hogy legalább egy (I) álta’ános képletü vegyületet, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját egy gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyaggal vagy segédanyaggal, így például tejcukorral, keményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal, polivinilpirrolidonnal, alginsavval, szilikagéllel, desztillált vízzel, benzilalkohollal és/vagy izesítőanyagokkal keverjük össze.For the preparation of all compositions, it is preferred to provide at least one compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient such as lactose, starch, talc, magnesium stearate, polyvinylagl, , distilled water, benzyl alcohol and / or flavoring agents.

A találmány szerinti vegyületek orális alkalmazása esetén e vegyületek lehető legjobb felszívódásának biztosítása végett a hatóanyaggal együtt olyan szereket is adunk be, amelyek a gyomorszekréciót módosítják, például fokozzák, és/vagy csökkentik a gyomornedvek savasságát. Ilyen szerként szolgálhat maga a táplálék is, így például a zsíros hús, a szénhidrátok vagy az olyan önmaguktcl emulgeálódó olajok és zsírok, amelyek egyidejűleg víz- és zsíroldékonyak, kivéve azokat, amelyek zsíroldhatósága vagy vízoldhatósága lényegesen felülmúlja a másikat. A találmány szempontjából hasz5 nos önmaguktól emulgeálódó olajok például a polioxietilén-olajsav-trigliceridek.In the case of oral administration of the compounds of the present invention, agents that modify gastric secretion, for example, increase and / or decrease the acidity of the gastric juices, are administered together with the active ingredient to ensure the best absorption of these compounds. Such agents may also be dietary agents, such as fatty meats, carbohydrates, or self-emulsifying oils and fats which are simultaneously water- and fat-soluble except those having a significantly higher fat-solubility or water-solubility. Useful self-emulsifying oils useful in the present invention include polyoxyethylene oleic acid triglycerides.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention.

1. példaExample 1

2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaniinopropoxi)-benzoilJindolizin és sói2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaninopropoxy) -benzoyl] indolizine and its salts

a) l-etoxikarbonilmetil-2-metil-piridinium-k)orida) 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-methylpyridinium k) oride

372 g (4 mól) 2-pikolin és 493,2 g (4 mól) klór15 ecetsav-etilészter keverékét 2 liter izopropanolban órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt egy 4 literes lombikban. A reakció befejezése után az oldószert kidesztilláljuk, és a maradékot acetonnal elpépesítjiik és hűtőszekrénybe helyezzük. Ezután 20 szűrjük és megszárítjuk. 662 g (76,5%) 1-etoxikarbonilmetil-2-metil-piridinium-kloridot kapunk, amely 120—121 °C-on olvad.A mixture of 2-picoline (372 g, 4 mol) and ethyl acetic acid chloroform (493.2 g, 4 mol) in isopropanol (2 L) was refluxed for one hour in a 4 L flask. After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the residue was slurried with acetone and placed in a refrigerator. It is then filtered and dried. 662 g (76.5%) of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-methylpyridinium chloride, m.p. 120-121 ° C.

b) 2-etil índolizinb) 2-ethylindolizine

1620 g (7,5 mól) l-etoxikarbonilmetil-2-metil25 -piridinium-klorid, 10 liter (7,5 mól) propionsavanhidrid és 1850 g (22,5 mól) vízmentes nátriumacetát keverékét 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy 20 literes lombikban. A reakció befejeződésekor az anhidrid fölöslegét vákuumban kidesztilláljuk, és a maradékot 7,5 liter vízzel feloldjuk. Az oldatot nátriumkarbonáttal semlegesítjük, benzollal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk. Az oldószert kidesztilláljuk, a maradékhoz 3 liter tömény sósavat adunk és 2 órán át melegít35 jük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük, 30%-os nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük, és az így kapott terméket 10 °C-on kiszűrjük. A terméket szárítás után 126—128 °C-on, 15 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 828 g 2-etil-indolizint kapunk 76,2% hozammal. Olvadáspontja 42—44 °C.A mixture of 1620 g (7.5 mol) of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl25-pyridinium chloride, 10 liters (7.5 mol) of propionic anhydride and 1850 g (22.5 mol) of anhydrous sodium acetate was heated at reflux for 20 hours. in a liter flask. When the reaction is complete, the excess anhydride is distilled off in vacuo and the residue is dissolved in 7.5 L of water. The solution was neutralized with sodium carbonate, extracted with benzene, and the extract was washed with water. The solvent was distilled off, to the residue was added 3 L of concentrated hydrochloric acid and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled, neutralized with 30% sodium hydroxide solution, and the product was filtered off at 10 ° C. After drying, the product is distilled at 126-128 ° C and 15 mmHg. 828 g of 2-ethylindolizine were obtained in 76.2% yield. M.p. 42-44 ° C.

A fenti módszerrel a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő.By the above method, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials.

VegyületCompound

2-metil-indolizin2-methyl-indolizine

2-n-propil-indolizin2-n-propyl-indolizine

2-izopropil-indolizin 502-Isopropylindolizine 50

2-n-butil-indolizin2-n-butyl indolizine

2-n-pentil-indolizin2-n-pentyl-indolizine

Forráspont °CBoiling point ° C

130 (15 Hgmm)130 (15mmHg)

0. p.: 61—62 °CMp: 61-62 ° C

143—150 (15 Hgmm)143-150 (15mmHg)

136—138 (15 Hgmm)136-138 (15mmHg)

0. p.: 46—47 °C0.p .: 46-47 ° C

77—90 (0,001 Hgmm)77-90 (0.001mm Hg)

90—93 (0,01 Hgmm)90-93 (0.01 mm Hg)

c) 2-etil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizinc) 2-ethyl-3- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine

Egy 4 literes lombikba betöltjük 411 g (2,83 mól) 2-etil-indolizin 2500 ml benzollal készített oldatát, és ehhez 15—20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 965 g (3,11 mól) 4-toziloxi-benzoil-kloridot, azaz 4-ptoluolszulfonil-benzoil-kloridot. A reakcióelegyetA 4 L flask was charged with a solution of 411 g (2.83 mol) of 2-ethylindolizine in 2500 ml of benzene and 965 g (3.11 mol) of 4-tosyloxybenzoyl chloride, m.p. 4-p-toluenesulfonyl chloride. The reaction mixture

12 órán át keverjük, ezután 5600 g káliumkarbonát 8000 ml vízzel készített oldatába öntjük. Ezt a keveréket egy órán át keverjük, majd a kivált szilárd terméket, amely a kívánt vegyület első frakciója, kiszűrjük.After stirring for 12 hours, it is poured into a solution of 5600 g of potassium carbonate in 8000 ml of water. After stirring for one hour, the precipitated solid product, which is the first fraction of the desired compound, is filtered off.

A benzolos fázist dekantáljuk, vízzel semlegesreThe benzene phase is decanted to neutral with water

-817 mossuk, és az oldószert kidesztilláljuk. Ekkor a kívánt termék második frakcióját kapjuk.-817 was washed and the solvent was distilled off. A second fraction of the desired product is obtained.

Ezzel a módszerrel összesen 1050 g (88%) 2-etil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk, amely 165 °C-on olvad.This procedure gives a total of 1050 g (88%) of 2-ethyl-3- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine, m.p. 165 ° C.

Ezzel a módszerrel a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő.By this method, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials.

VegyületCompound

2-metil-3-(4-toziloxi-benzoil)indolizin2-methyl-3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-n-propil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2-n-propyl-3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-izopropil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolízin2-isopropyl-3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-n-butil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2-n-butyl-3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-n-pentil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2-n-pentyl-3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-metil-3-(4-toziloxi-3,5-dimet il -benzoil) -indolizin2-methyl-3- (4-tosyloxy-3,5-dimethyl-benzoyl) -indolizine

2-etil-3-(4-toziloxi-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin2-ethyl-3- (4-tosyloxy-3,5-dimethyl-benzoyl) indolizine

2-n-propil-3-(4-toziloxi-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin2-n-propyl-3- (4-tosyloxy-3,5-dimethyl-benzoyl) indolizine

2-izopropil-3-(4-toziloxi-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin2-isopropyl-3- (4-tosyloxy-3,5-dimethyl-benzoyl-indolizine

2-n-butil-3-(4-toziloxi-3,5-dimetil-benzoil)-indolizm2-n-butyl-3- (4-tosyloxy-3,5-dimethyl-benzoyl) -indolizm

Olvadáspont °C 171—172 (benzol) 112—114 (etanol) 146—147 (izopropanol)Melting point C 171-172 (benzene) 112-114 (ethanol) 146-147 (isopropanol)

94— 95 (etanol—víz)94-95 (ethanol-water)

95— 96 (metanol) 184—186 (diklóretán)95-96 (methanol) 184-186 (dichloroethane)

87—88 (metanol) olaj, nyersen használjuk 136—137 (izopropanol) olaj, nyersen használjuk.87-88 (methanol) oil, crude used 136-137 (isopropanol) oil, crude used.

d) 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizind) 2-ethyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine

Egy 420 g (10,5 mól) nátriumhidroxjdból 8 liter etanollal és 4 liter vízzel készített oldatban 1050 g (2,5 mól) 2-etil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint szuszpendálunk, és a szuszpenziót 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy 20 literes edényben. A reakció végén a íeakcióelegyet lehűtjük, 2,5 liter vizet adunk hozzá, sósavval semlegesítjük, miközben kiválnak a kívánt termék kristályai. A kristálykiválás közben a rendszert keverjük. Ezután a terméket kiszűrjük, és egy szárítószekrényben vákuumban 70 °C-on megszárítjuk. 560 g (84,5%) 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizint kapunk, amely 179—180 °C-on olvad.In a solution of 420 g (10.5 mol) of sodium hydroxide in 8 liters of ethanol and 4 liters of water, 1050 g (2.5 mol) of 2-ethyl-3- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine is suspended and the suspension is stirred for 6 hours. heat under reflux in a 20 liter container. At the end of the reaction, the reaction mixture was cooled, water (2.5 L) was added and the reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid, whereupon crystals of the desired product precipitated. The system is stirred during crystallization. The product is then filtered off and dried in a oven at 70 ° C under vacuum. Yield: 560 g (84.5%) of 2-ethyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine, m.p. 179-180 ° C.

Ezzel az eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:By this method, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials:

VegyületCompound

2-metil-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin2-methyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine

2-n-propil-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin2-n-propyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine

2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin2-Isopropyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine

2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin2-n-butyl-3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine

2-n-pentil-3-:(4-hidroxibenzoil)-indolizin2-n-pentyl-3 - :( 4-hydroxybenzoyl) indolizine

2-metil-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil- 2192-methyl-3- (4-hydroxy-3,5-dimethyl-219)

-benzoil)-indolizinbenzoyl) indolizine

2-etil-3-(4-hidroxi-3,5-dimetiI-benzoil)-indolizin2-ethyl-3- (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzoyl) indolizine

2-n-propil-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin2-n-propyl-3- (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzoyl) indolizine

Olvadáspont °CM.p.

209—210 (2:1 etanol-víz)209-210 (2: 1 ethanol-water)

153—155 (metanol)153-155 (methanol)

162—163,5 (metanol-etanol) 142—143 (etanol-víz) 125—126 (széntetraklorid) (metanol)162-163,5 (methanol-ethanol) 142-143 (ethanol-water) 125-126 (carbon tetrachloride) (methanol)

165—167 (széntetraklorid)165-167 (carbon tetrachloride)

167—169 (izopropanol)167-169 (isopropanol)

2-izopropil-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoil) -indolizin 2-n-butil-3-(4-hidroxi-3,5dimetil-benzoil)-indolizin2-Isopropyl-3- (4-hydroxy-3,5-dimethylbenzoyl) -indolizine 2-n-Butyl-3- (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzoyl) -indolizine

184—185 (izopropanol) 167—168 (izopropanol)184-185 (isopropanol) 167-168 (isopropanol)

e) 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoilJindolizine) 2-Ethyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] indolizine

98,5 g (0,37 mól) 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin, 103,5 g (0,74 mól) káliumkarbonát és 10 770 ml aceton keverékét 30 percig keverjük egy két literes lombikban. Ezután a reakcióelegyhez 370 g (1,85 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az ásványi 15 sókat kiszűrjük és acetonnal mossuk. Az acetont kidesztilláljuk, és a maradékhoz 700 ml 40—60 °C forráspontú péti ólé tért adunk. A maradék egy része kristályosodik, másik része alig oldódó olajat képez. A kívánt termék így kapott első frakciója 20 18,6 g kristályos anyag, amely 70—71 °C-on olvad. Az oldatlan olajat azután 350 ml metanolból átkristályosítjuk, amikoris a kívánt termék második frakcióját kapjuk. Ez 92,1 g, olvadáspontja 68—70 ’C.A mixture of 98.5 g (0.37 mol) of 2-ethyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine, 103.5 g (0.74 mol) of potassium carbonate and 10 770 ml of acetone was stirred for 30 minutes in a two liter flask. . Then, 370 g (1.85 mol) of 1,3-dibromopropane were added and the reaction mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled, and the mineral salts were filtered off and washed with acetone. The acetone was distilled off and 700 ml of a boiling pellet of boiling point 40-60 ° C were added to the residue. Some of the residue crystallizes and the other forms a sparingly soluble oil. The first fraction of the desired product thus obtained is 18.6 g of crystalline solid, m.p. 70-71 ° C. The insoluble oil is then recrystallized from 350 ml of methanol to give a second fraction of the desired product. 92.1 g, m.p. 68-70 ° C.

Ezzel a módszerrel 77,6% összhozammal állítunk elő 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoilJindolizint.By this method, 2-ethyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] indolizine was obtained in a total yield of 77.6%.

A fent ismertetett módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:The following compounds can be prepared from the appropriate starting materials as described above:

VegyületCompound

Olvadáspont °CM.p.

2-metil-3-[4-(3-bróm-piopil)-oxi-benzoil ] -indolizin2-Methyl-3- [4- (3-bromo-pyropyl) -oxybenzoyl] -indolizine

2-etil-3-[4-(2-bróm-etil)-oxi-benzoil ]-indolizin2-ethyl-3- [4- (2-bromoethyl) oxybenzoyl] indolizine

2-etil-3-[4-(4-bróm-butil)-oxi-benzoil ]-indolizin 2-etil-3- [4-( 5-bróm-pentil) -oxi-benzoil]-indolizin2-Ethyl-3- [4- (4-bromo-butyl) -oxybenzoyl] -indolizine 2-Ethyl-3- [4- (5-bromo-pentyl) -oxybenzoyl] -indolizine

2-etil-3- [4-(6-bróm-hexil)-oxi-benzoil ] -indolizin2-Ethyl-3- [4- (6-bromo-hexyl) -oxybenzoyl] -indolizine

2-n-propil-3- [4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin2-n-Propyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] indolizine

2-izopropil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin2-isopropyl-3- [4- (3-bromopropyl) -oxy-benzoyl] -indolizine

2-n-butil-3- [4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin2-n-Butyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] indolizine

2-n-pentil-3- [4- (3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin náljuk2-n-pentyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] indolizine

104—105 (50—75 °C f. p. petroléter-benzol)104-105 (50-75 ° C m.p. petroleum ether)

77—78 (40—60 °C f. p. petioléter)77-78 (40-60 ° C p. Petroleum ether)

68—69 (metanol) (olaj, nyersen használjuk) olaj, nyersen használjuk68-69 (methanol) (oil, crude) oil, crude

71—72 (50—75 °C f. p. petrolétei) olaj, nyersen használjuk71-72 (50-75 ° C p. Petroleum), crude

76—77 (50—75 °C f. p.76-77 (50-75 ° C m.p.

petrol éter) olaj, nyersen hasz2-metil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-108 -3,5-dimetil-benzoil ]- (ciklohexán)petroleum ether) oil crude 2-methyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxy-108 -3,5-dimethylbenzoyl] - (cyclohexane)

-indolizinindolizine

2-etil-3- [4-(3-bróm-propil)-oxi-3,5-dimetil-benzoil]65 -indolizin2-Ethyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxy-3,5-dimethylbenzoyl] 65-indolizine

69—72 (etanol)69-72 (ethanol)

-919-919

2-n-propil-3[4-(3-bróm-propil)-oxi-3,5-dimetil-benzoil-indolizin2-n-propyl-3- [4- (3-bromo-propyl) oxy-3,5-dimethyl-benzoyl-indolizine

2-izopropil-3 [4-(3-bróm-propil)-oxi-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin2-Isopropyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxy-3,5-dimethylbenzoyl] indolizine

2-n-butil-3- [4-( 3-bróm-propil)-oxi-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin2-n-Butyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxy-3,5-dimethylbenzoyl] -indolizine

65,5—68 (etanol) olaj, nyersen hasz· náljuk olaj, nyersen használjuk65.5-68 (ethanol) oil, crude oil, crude oil

VegyületCompound

2-n-butil-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-benzoil]-indolizinhidroklorid2-n-butyl-3- [4- (3-dietilaminopropoxi) benzoyl] indolizine hydrochloride

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-propilamiOlvadáspont °C2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-propylamino) m.p.

139—141 (aceton-etilacetát) 159—161 nopropoxi)-benzoil]-indolizin- (etilacetát)139-141 (acetone-ethyl acetate) 159-161 (n-propoxy) benzoyl] -indolizine (ethyl acetate)

-hidrokloridhydrochloride

f) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizinf) 2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilami- 69,5—71 nopropoxi)-benzoil]-indolizin- (etilacetát-éter) -hidroklorid2-n-Butyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-69,5-71 nopropoxy) -benzoyl] -indolizine (ethyl acetate-ether) hydrochloride

159 g (0,41 mól) 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoilj-indolizin és 159 g (1,23 mól) N,N-di-n-butilamin 1650 ml benzollal készített oldatát 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy 3 literes lombikban. A reakció befejeződésekor a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, azután vízzel mossuk és az oldószert kidesztilláljuk. Ezzel az eljárással 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizint kapunk szabad bázis alakban.159 g (0.41 mol) of 2-ethyl-3- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] -indolizine and 159 g (1.23 mol) of N, N-di-n-butylamine in 1650 ml. of benzene was heated under reflux for 3 hours in a 3 liter flask. At the end of the reaction, the reaction mixture was allowed to cool, then washed with water and the solvent was distilled off. This procedure provides 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine in free base form.

Hasonló módon állíthatunk elő 2-izopropil-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzoil]-indolizint is, amely izopiopiléterből átkristályosítva 78—79 °Con olvad.Similarly, 2-isopropyl-3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine may be prepared, m.p. 78-79 ° C by recrystallization from isopylether.

g) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin-hidrokloridg) 2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride

Az előbbiek szerint előállított nyers bázist oly módon tisztítjuk, hogy oxálsavval reagáltatjuk és az oxalátot benzolból átkristályosítjuk. Ezután a bázist felszabadítjuk sójából és diizopropiléterben oldjuk. A diizopropiléteres oldathoz sósavat adunk, amikoris a fenti vegyület hidrokloridját kapjuk. Ezzel a módszerrel acetonos átkristályosítás után 34 g (58,5%) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoilj-indolizin-hidrokloiidot kapunk, amely 112,5—113,5 °C-on olvad.The crude base obtained above was purified by reacting with oxalic acid and recrystallizing the oxalate from benzene. The base is then liberated from its salt and dissolved in diisopropyl ether. Hydrochloric acid is added to the diisopropyl ether solution to give the hydrochloride of the above compound. After recrystallization from acetone, 34 g (58.5%) of 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride are obtained, m.p. are good.

A fent ismertetett módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:The following compounds can be prepared from the appropriate starting materials as described above:

VegyületCompound

Olvadáspont °CM.p.

2-n-propil-3-[4-(3-morfolinopro- 158—160 poxi)-benzoil]-indolizin-hidro- (aceton-klorid -etilacetát)2-n-Propyl-3- [4- (3-morpholinopropyl-158-160-oxy) benzoyl] -indolizine hydro (acetone chloride ethyl acetate)

2-etil-3-[4-(2-di-n-piopilamino- 158—161 etoxi)-benzoil J-indolizin- (acetonitril)2-Ethyl-3- [4- (2-di-n-pyropylamino-158-161-ethoxy) -benzoyl] -indolizine (acetonitrile)

-hidrokloridhydrochloride

2-metil-3-[4-(3-dietilaminopiOpoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin-hidroklorid2-methyl-3- [4- (3-dietilaminopiOpoxi) -3,5-dimethyl-benzoyl] -indolizine hydrochloride

2-inetil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin-hidroklorid2-methyl-3- [4- (3-di-n-propilaminopropoxi) -3,5-dimethyl-benzoyl-indolizine hydrochloride

2-metil-3-[4-(3-di-n-butilainino186—188 (aceton)2-Methyl-3- [4- (3-di-n-butylainino186-1888 (acetone)

158—160 (aceton)158-160 (acetone)

137—138 propoxi)-3,5-dimetil-benzoil]- (aceton)137-138 propoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] - (acetone)

-indolizin-hidrokloridindolizine hydrochloride

2-etil-3-[4-(3-dietilaminopio- 183—185 poxi)-3,5-dimetil-benzoil]- (izopropanol)2-Ethyl-3- [4- (3-diethylaminopio-183-185 pooxy) -3,5-dimethylbenzoyl] - (isopropanol)

-indol izin-hidroklorid-indole isine hydrochloride

2-etil-3-[4-(3-di-n-propilamino- 133,5—135 propoxi)-3,5-dimetiI-benzoil]- (aceton) -indolizin-hidroklorid2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-propylamino-133.5-135-propoxy) -3,5-dimethyl-benzoyl] - (acetone) -indolizine hydrochloride

2-etil-3- [4-(3-di-n-butilamino- 169—171 propoxi)-3,5-dimetil-benzoil]- (acetonitril) -indolizin-hidroklorid2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-169-171 propoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] - (acetonitrile) -indolizine hydrochloride

2-n-propil-3- [4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil ]-indolizin-hidroklorid2-n-Propyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] -indolizine hydrochloride

2-n-propil-3- [4-( 3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin-hirdoklorid2-n-Propyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] -indolizine hydrochloride

134—136 (aceton)134-136 (acetone)

154—156 (etilacetát)154-156 (ethyl acetate)

2-metil-3- [4-( 3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidroklorid2-Methyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride

2-metil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil ] -indolizin-bidroklorid2-Methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride

2-etil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidrolkorid2-ethyl-3- [4- (3-di-n-propilaminopropoxi) benzoyl] indolizine hidrolkorid

2-n-piopil-3-[4-(3-dimetilaminopiOpoxi)-benzoil]-indolizin-hidioklorid2-n-propyl phosphorochloridate-3- [4- (3-dimetilaminopiOpoxi) benzoyl] indolizine hidioklorid

2-n-propil-3-[4-(3-dietiIaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidroklorid2-n-propyl-3- [4- (3-dietiIaminopropoxi) benzoyl] indolizine hydrochloride

2-n-pi opil-3- [4-3( -di-n-propilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidroklorid2-n-propyl-3- [4-3 (-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride

2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-hidroklorid2-n-Propyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride

148—150 (aceton-etilacetát)148-150 (acetone-ethyl acetate)

115—117 (aceton-etilacetát)115-117 (acetone-ethyl acetate)

139—141 (aceton-etilacetát)139-141 (acetone-ethyl acetate)

152—154 (aceton-etilacetát)152-154 (acetone-ethyl acetate)

133,5—134,5 (aceton-etilacetát)133.5-134,5 (acetone-ethyl acetate)

151—153 (aceton-etilacetát)151-153 (acetone-ethyl acetate)

78—80 (etilacetát-éter)78-80 (ethyl acetate ether)

h) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-metánszulfonáth) 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine methanesulfonate

Egy lombikban feloldunk 11,2 g (0,026 mól) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizint 250 ml izopropanolban. A reakcióelegyhez 5θ hozzáadjuk 3,4 g (0,025 mól) metánszulfonsav 69,25%-osra titrált oldatát. Ezután a reakcióelegyet 30 peicig keverjük, majd szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ez utóbbi műveletet há55 romszor megismételjük. Ezután 200 ml izopropilétert adunk a maradékhoz, és a keveréket elpépesítjük, keverjük, dekantáljuk, majd újabb 200 ml izopropil-étert adunk hozzá. A keveréket 12 órán át állni hagyjuk, amikoris 13 g lágy szilárd anyagot 60 kapunk. Ezt 90 ml etilacetátból kristályosítjuk 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre való lehűtéssel. A kapott kristályokat kiszűijük. Ezzel az eljárással 6,5 g 2-βίί1-3-[4-(3-άϊ-η-6ηΗΗηύηορΓοροχί)-66ηzoil]-indolizin metánszulfonátot kapunk, amely 65 51—53 °C-on olvad.In a flask was dissolved 11.2 g (0.026 mol) of 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine in 250 ml of isopropanol. A solution of 3.4 g (0.025 mol) of methanesulfonic acid titrated to 69.25% is added to the reaction mixture. The reaction mixture was then stirred for 30 pe and evaporated to dryness. The residue obtained is dissolved in 100 ml of isopropanol and the solution is evaporated. This latter operation is repeated 55 times. Isopropyl ether (200 mL) was added to the residue, and the mixture was slurried, stirred, decanted, and another 200 mL of isopropyl ether was added. The mixture was allowed to stand for 12 hours to give 13 g of a soft solid 60. It was crystallized from 90 ml of ethyl acetate by cooling to 0 ° C to -5 ° C. The resulting crystals were filtered off. This procedure gives 6.5 g of 2-βίί1-3- [4- (3-άϊ-η-6ηΗΗηύηορΓοροχί) -66ηzoyl] -indolizine methanesulfonate, m.p. 65-51 ° C.

-1021-1 021

2. példaExample 2

2-etil -3- [4-(2-di-n-butilaminoe toxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2-ethyl -3- [4- (2-di-n-butylaminoethoxy) benzoyl] indolizine oxalate

Az 1. példa szerinti módon előállított 2-etil-3-[4-(2-di-n-butilaminoetoxi)-benzoil]-indolizin bázis 7,7 grammjának (0,018 mól) 80 ml etiléteriel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,8 g (0,022 mól) oxálsav 200 ml etiléterrel készített oldatát. Az ekkor kivált féloxalátot kiszűrjük, etiléterrel mossuk és megszárítjuk. Ezzel a módszerrel 9,1 g 2-etil-3-[4-(2-di-n-butilamínoetoxi)-benzoil]-indolizin féloxalátot kapunk, amely benzol-diklór-etán elegyből átkristályosítva 115,5—116,5 °C-on olvad.To a solution of 7.7 g (0.018 mol) of the base of 2-ethyl-3- [4- (2-di-n-butylaminoethoxy) -benzoyl] -indolizine prepared in Example 1 in 80 ml of ethyl ether is added 2.8 g at room temperature. (0.022 mol) of oxalic acid in 200 ml of ethyl ether. The resulting semi-oxalate was filtered off, washed with ethyl ether and dried. By this method 9.1 g of 2-ethyl-3- [4- (2-di-n-butylaminoethoxy) -benzoyl] -indolizine semi-oxalate are obtained, which is recrystallized from benzene-dichloroethane at 115.5-116.5 ° C. are.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:By the process described above, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials:

Vegyület Olvadáspont °CCompound Melting point ° C

2-etil-3-[4-(5-di-n-propilaminopentoxi)-benzoil ] -indolizin-oxalát2-Ethyl-3- [4- (5-di-n-propylamino-pentoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

2-etil-3-[4-(5-di-n-butilaminopentoxi)-benzoil ]-indolizin-oxalát2-ethyl-3- [4- (5-di-n-butylamino-pentoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

2-izopropil-3- [4-( 3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát hidrát2-Isopropyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate hydrate

2-etil-3-[4-(6-di-n-propilaminohexoxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2-Ethyl-3- [4- (6-di-n-propylaminohexoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

2-etil-3-[4-(4-di-n-propilaminobutoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2-ethyl-3- [4- (4-di-n-propilaminobutoxi) benzoyl] indolizine oxalate

2-etil-3-[4-(4-di-n-butilaminobutoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2-ethyl-3- [4- (4-di-n-butilaminobutoxi) benzoyl] indolizine oxalate

117,5—119 (benzol)117.5-119 (benzene)

115—116 (benzol)115-116 (benzene)

90—92 (benzol)90-92 (benzene)

138—139 (benzol-diklóietán)138-139 (benzene-dichloroethane)

114—115 (benzol)114-115 (benzene)

92—94 (benzol)92-94 (benzene)

2-n-pentil-3- [4-(3-di-n-butilami- 92—93 nopropoxi)-benzoil]-indolizin- (benzol) -oxalát2-n-Pentyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-92-93 nopropoxy) -benzoyl] -indolizine (benzene) oxalate

2-n-pentil-3- [4-(3-di-n-propil- 97,5—99 aminopropoxi) -benzoil ]-indo- (benzol) lizin-oxalát2-n-Pentyl-3- [4- (3-di-n-propyl-97,5-99 aminopropoxy) -benzoyl] -indo (benzene) lysine oxalate

2-n-butil-3- [4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetilbenzoil ]-indolizin-oxalát2-n-Butyl-3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] -indolizine oxalate

2-n-butil-3- [4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin-oxalát hidrát2-n-Butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3,5-dimethylbenzoyl] -indolizine oxalate hydrate

2-etil-3- [4-(6-di-n-butilaminohexoxi)-benzoil)-indolizin-oxalát2-ethyl-3- [4- (6-di-n-butylamino-hexoxy) -benzoyl) -indolizine oxalate

143 (benzol)143 (benzene)

90—92 (benzol)90-92 (benzene)

95—96 (benzol)95-96 (benzene)

3. példa 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilJ-indolizin- hidroklorid g (0,036 mól) 2-n-propil-3-[4-hidroxi-benzoil)-indolizin és 9,9 g (0,072) mól) káliumkarbonát 60 ml acetonnal készített szuszpenzióját 30 percig keverjük egy 250 ml-es lombikban. Ezután 8,8 g (0,040 mól) l-klór-3-di-n-butilamino-piopánt adunk a reakcióelegyhez, azután a reakcióelegyet 20 órán, át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, a szerves sókat kiszűrjük és az oldószert kidesztilláljuk. A halogénamin fölöslegét vákuumban 0,2 Hgmm nyomáson kidesztilláljuk.Example 3 2-n-Propyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride (0.036 mol) 2-n-propyl-3- [4-hydroxybenzoyl] - A suspension of indolizine and 9.9 g (0.072 mol) of potassium carbonate in 60 ml of acetone was stirred for 30 minutes in a 250 ml flask. 8.8 g (0.040 mol) of l-chloro-3-di-n-butylaminopyran are then added to the reaction mixture, which is then heated under reflux for 20 hours. At this time, the reaction mixture was cooled, the organic salts were filtered off and the solvent was distilled off. The excess halogenamine was distilled off under vacuum at 0.2 mm Hg.

Az így kapott bázist oszlopkiomatogi áfiásan tisztítjuk eluállással. Ezután éterben oldjuk, és az 5 étercs oldathoz sósavat adunk. Ezzel a módszeri el 1,51 g 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin-hidrokloridot kapunk. A terméket etilacetát és éter elegyéből átrkistályosítjuk. Hozam 68%. A termék olvadáspontja 78—80 °C. 10 Hasonló módon állíthatunk elő a megfelelő kiindulási vegyületből 113 °C olvadáspontú 2-etil-3-[4(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-indolizin hidrokloridot, valamint 2-n-butil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalátot, amely ben15 zol-diklóretán elegyből átkristályosítva 81—83 °C-on olvad.The base thus obtained is purified by column chromatography. It is then dissolved in ether and hydrochloric acid is added to the ether solution 5. This gave 1.51 g of 2-n-propyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride. The product was recrystallized from ethyl acetate / ether. Yield: 68%. M.p. 78-80 ° C. In a similar manner, 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride and 2-n-butyl-1- [4-m.p. - (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate, m.p. 81-83 ° C, recrystallized from a mixture of benzene-dichloroethane.

4. példaExample 4

2- n-propil-l-[4-(3-di-n-propilaminopiopoxi)-benzo- il]-indolizin-hidroklorid2- n-Propyl-1- [4- (3-di-n-propylaminopiopoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride

a) 3-acetil-2-n-propil-indolizina) 3-Acetyl-2-n-propylindolizine

68,5 g (0,43 mól) 2-n-propil-indolizin, 404 ml ecet savanhidrid és 56,5 g nátriumacetát keverékét hét órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy egy 25 literes lombikban. A reakció befejeződésekor az ecetsavanhidrid fölöslegét vákuumban kidesztilláljuk, majd etanolt és vizet adunk a kapott maradékhoz. Az így kapott acetilezett vegyületet diklóretánnal extraháljuk, a szerves fázist nátiuimhidrogén30 karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk és a kapott terméket 40—60 °C forráspontú petrol-éterből átkristályosítjuk. Ezzel a módszerrel 74,5 g (86,2%)A mixture of 68.5 g (0.43 mole) of 2-n-propylindolizine, 404 ml of acetic anhydride and 56.5 g of sodium acetate was heated under reflux for 7 hours in a 25 liter flask. When the reaction is complete, the excess acetic anhydride is distilled off in vacuo and ethanol and water are added to the resulting residue. The resulting acetylated compound was extracted with dichloroethane, and the organic phase was washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water. The solvent was distilled off in vacuo and the product recrystallized from petroleum ether boiling at 40-60 ° C. By this method 74.5 g (86.2%)

3- acetil-2-n-propil-indolizint kapunk, amely 71—72 35 °C-on olvad.3-Acetyl-2-n-propylindolizine is obtained, m.p. 71-72 at 35 ° C.

Hasonló módon állíthatunk elő a megfelelő kiindulási vegyületből 80 °C olvadáspontú 3-acetil-2-metil-indolizint, valamint 3-acetil-2-etil-indolizint, amely 40—60 °C forráspontú petroléterből átkris4θ tályosítva 60—62 °C-on olvad. A hasonló módon előállított 3-acetil-2-izopropil-indolizin 0,05 Hgmm nyomáson 110—120 °C-on forr, míg az ugyanilyen úton előállított 3-aeetil-2-n-butil-indolizin 61—62 °C-on olvad 40—60 °C forráspontú, petroléterből 45 való átrkistályosítás után.Similarly, 3-acetyl-2-methylindolizine, m.p. 80 ° C, and 3-acetyl-2-ethylindolizine, m.p. 60-62 ° C from boiling point 40-60 ° C, are prepared from the corresponding starting material. melted. The similarly prepared 3-acetyl-2-isopropylindolizine boils at 0.05 mmHg at 110-120 ° C, while the corresponding 3-acetyl-2-n-butyl indolizine boils at 61-62 ° C. m.p. after recrystallization from petroleum ether (b.p. 40-60 ° C).

b) 3-acetil-2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizinb) 3-Acetyl-2-n-propyl-1- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine

50,3 g (0,25 mól) 3-acetil-2-n-propil-indolizin 75 ml diklóretánnal készített oldatát egy lombikban 50 lehűtjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre. EzutánA solution of 3-acetyl-2-n-propylindolizine (50.3 g, 0.25 mol) in dichloroethane (75 ml) was cooled to 0 ° C to 5 ° C in a flask. thereafter

66,5 g (0,5 mól) aluminiumkloridot adunk hozzá kis részletekben. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 77,6 g (0,25 mól) 4-toziloxi-benzoil-klorid 50 ml diklóretánnal készített oldatát, azután 55 a reakcióelegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd 50 ml tömény sósav és 250 g jég keverékével hidrolizáljuk. A keverést még egy órán át folytatjuk, azután a keveréket diklóretánnal extraháljuk. Az 60 extraktumot nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk, a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ezzel a módszerrel 37 g (31,2%) 3-acetil-2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk, 65 amely 125—126 °C-on olvad.66.5 g (0.5 mol) of aluminum chloride were added in small portions. A solution of 4-tosyloxybenzoyl chloride (77.6 g, 0.25 mol) in dichloroethane (50 ml) was added to the resulting suspension with stirring, then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was stirred for 12 hours and then hydrolysed with 50 ml of concentrated hydrochloric acid and 250 g of ice. Stirring is continued for another hour, after which the mixture is extracted with dichloroethane. The extract 60 was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water. The solvent was distilled off in vacuo and the residue was recrystallized from methanol. This gave 37 g (31.2%) of 3-acetyl-2-n-propyl-1- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine 65, mp 125-126 ° C.

A fent ismertetett módon a megfelelő' kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:The following starting materials may be prepared from the appropriate starting materials as described above:

VegyületCompound

Olvadáspont °CM.p.

3-acetil-2-metil-l-(4-toziloxi-benzoil) -indolizin 3-acetil-2-etiJ-l-(4-toziloxi-benzoilj-indolizin3-Acetyl-2-methyl-1- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine 3-acetyl-2-ethyl-1- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine

150—153 (izopropanol)150-153 (isopropanol)

126—127 (széntetraklorid)126-127 (carbon tetrachloride)

3-acetil-2-izopropil-l-(4-toziloxi- 158—1603-acetyl-2-isopropyl-1- (4-tosyloxy) 158-160

-benzoilj-indolizinbenzoyl-indolizine

3-aceti] -2-n-butil-l- (4-toziolixi-benzoil)-indolizin3-Acetyl] -2-n-butyl-1- (4-tosolyxybenzoyl) -indolizine

3-acetil-2-etil-l-(4-toziloxi-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin (metanol)3-Acetyl-2-ethyl-1- (4-tosyloxy-3,5-dimethyl-benzoyl) -indolizine (methanol)

122—123 (széntetraklorid)122-123 (carbon tetrachloride)

175—176 (széntetraklorid)175-176 (carbon tetrachloride)

c) 2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizinc) 2-n-Propyl-1- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine

30,5 g (0,064 mól) 3-acetil-2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 300 ml tömény sósavval készített szuszpenzióját öt órán át keverjük szobahőmérsékleten egy lombikban. Ezután az oldathoz 500 ml vizet adunk, és a kicsapódó terméket dekantálással elválasztjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 25,1 g (90,3%) 2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk, amely 95—97 °C-on olvad.A suspension of 30.5 g (0.064 mol) of 3-acetyl-2-n-propyl-1- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine in 300 ml of concentrated hydrochloric acid was stirred for 5 hours at room temperature in a flask. Water (500 mL) was added to the solution and the precipitated product was separated by decantation and recrystallized from methanol. 25.1 g (90.3%) of 2-n-propyl-1- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine are obtained, m.p. 95-97 ° C.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő;By the process described above, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials;

VegyületCompound

Olvadáspont °CM.p.

143-144 (metanol) 112—113 (metanol)143-144 (methanol) 112-113 (methanol)

2-metil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2-methyl-l- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-etil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 2-izoeropil-l-(4-toziloxi-benzoil)- 121—1232-Ethyl-1- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine 2-isoeropyl-1- (4-tosyloxy-benzoyl) - 121-123

-indolizin (izopropanol)-indolizine (isopropanol)

2-n-butil-l-(4-toziloxi-benzoil)- 133—1342-n-butyl-1- (4-tosyloxybenzoyl) -133-134

-indolizin) (izopiopanol)-indolizine) (isopiopanol)

2-eti]-l-(4-toziloxi-3,5-dimetil- 116—1182-ethyl] -1- (4-tosyloxy-3,5-dimethyl-116-118)

-benzoil)-indoli zin (metanol).benzoyl) indole zine (methanol).

d) 2-n-propil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin g (0,062 mól) 2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin és 10 g (0,25 mól) nátriumhidroxid 60 ml vízzel és 34 ml etanollal készített oldatát egy lombeikban 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt keverés közben. A reakció befejeződésekor a reakcióelegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk, és az így kapott terméket kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 14,4 g (83,2%) 2-n-propil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizint akpunk, amely 210—214 °C°C-on olvad.d) 2-n-Propyl-1- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine g (0.062 mol) 2-n-propyl-1- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine and 10 g (0.25 mol) A solution of sodium hydroxide in water (60 ml) and ethanol (34 ml) was refluxed for 6 hours under stirring. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was cooled, acidified with hydrochloric acid, and the product was filtered off and recrystallized from methanol. 14.4 g (83.2%) of 2-n-propyl-1- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine, m.p. 210-214 ° C.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:By the process described above, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials:

e) 2-n-propil-l-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoilj-indolizin g (0,071 mól) 2-n-propil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 160 ml vízmentes acetonnal készített 5 szuszpenziójához 19,5 g (0,142 mól) káliumkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, azután 36 ml (0,355 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután az oldószert csökkentett 10 nyomáson kidesztilláljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, az oldhatatlan sókat kiszűrjük, és az oldatot szárazia bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet szilicium-dioxid adszorbenssel töltött száraz oszlopon kromatografálva tisztítunk, oldó15 szerként kloroformot használva. E művelet után nyers 2-n-propil-l-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil ]-indolizint kapunk.e) 2-n-Propyl-1- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] -indolizine g (0.071 mol) 2-n-propyl-1- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine 160 mL To a suspension of anhydrous acetone was added potassium carbonate (19.5 g, 0.142 mol). The reaction mixture is stirred for 30 minutes, then 36 ml (0.355 mol) of 1,3-dibromopropane are added. The reaction mixture was heated at reflux for 6 hours, then the solvent was distilled off under reduced pressure. Chloroform was added to the residue, insoluble salts were filtered off and the solution was evaporated to dryness. An oily residue is obtained which is purified by chromatography on a dry column of silica adsorbent using chloroform as solvent. After this step, crude 2-n-propyl-1- [4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] indolizine is obtained.

Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból a 2-etil-l-[4-(bróm-piopil)-oxi-3,5-di20 metil-benzoil ]-indolizint is, amely metanolból való átkristályosítás után 87—88 °C-on olvad.In a similar manner, 2-ethyl-1- [4- (bromopyloxy) oxy-3,5-di20-methylbenzoyl] -indolizine can be prepared from the appropriate starting material which, after recrystallization from methanol, yields 87-88 ° C. are good.

f) 2-n-prpoil-l-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin-hidroklor id g (0,0125 mól) 2-n-propil-l-[4-(3-bróm-propil)25 -oxi-benzoil]-indolizin 60 ml benzollal készített oldatához 5,1 ml (0,0375) mól di-n-propilamint adunk. A reakcióelegyet 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután vízzel mossuk. A benzolos fázist szárazra bepároljuk, és 0 kapott maradékot szi30 líciumdioxid adszorbenssel töltött száraz oszlopon való kromatografálással tisztítjuk, oldószerként etilacetátot használva. Az így tisztított bázist vízmentes etilétcrben oldjuk, és az oldathoz sósavas étert adunk. Ekkor kiválik a kívánt hidroklorid. 35 Ezzel a módszerrel 126—129 °C olvadáspontú 2-n-propil-l-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidrokloridot kapunk 28% hozammal.f) 2-n-propyl-1- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride (0.0125 mole) 2-n-propyl-1- [4- (3- To a solution of bromopropyl) 25-oxybenzoyl] indolizine in 60 ml of benzene was added 5.1 ml (0.0375) moles of di-n-propylamine. The reaction mixture was heated at reflux for 20 hours, then washed with water. The benzene phase was evaporated to dryness and the residue obtained was purified by chromatography on a dry column packed with silica gel adsorbent using ethyl acetate as solvent. The base thus purified was dissolved in anhydrous ethyl ether and hydrochloric ether was added. The desired hydrochloride is then precipitated. This procedure gives 2-n-propyl-1- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine hydrochloride, m.p. 126-129 ° C.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: ⁴⁰ The process described above can be prepared the following compounds from the appropriate starting materials: ⁴⁰

Vegyület Olvadáspont °CCompound Melting point ° C

VEGYÜLETCOMPOUND

Olvadáspont °CM.p.

2-etil-l-[4-(3-di-n-propilamino-propoxi)-benzoil ] -indolizin-szeszkvioxalát2-Ethyl-1- [4- (3-di-n-propylamino-propoxy) -benzoyl] -indolizine sesquioxalate

2-etil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2-ethyl-l- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

2-etil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin-oxalát2-ethyl-l- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3,5-dimethyl-benzoyl) indolizine oxalate

2-etil-l-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin-oxalát2-ethyl-l- [4- (3-di-n-propilaminopropoxi) -3,5-dimethyl-benzoyl] indolizine oxalate

99,5—104,5 (diklóretán)99.5-104.5 (dichloroethane)

83--85 (diklóretán-benzol)83--85 (dichloroethane-benzene)

180 (acetonitril)180 (acetonitrile)

134—135 (benzol-diklóretán)134-135 (benzene dichloroethane)

2-metil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin2-methyl-l- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine

2-etil- l-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin2-ethyl-1- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine

197—200 (metanol) 159—160 (diklóretán)197-200 (methanol) 159-160 (dichloroethane)

2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzoil)- 157—159 -indolizin (benzol)2-Isopropyl-1- (4-hydroxybenzoyl) -157-159-indolizine (benzene)

2-n-butil-l-(4-hidroxi-benzoil)- 186—1872-n-butyl-1- (4-hydroxybenzoyl) -186-187

-indolizin (metanol)-indolizine (methanol)

2-etil-l-(4-hidroxi-3,5-dimetil- 186-1872-ethyl-1- (4-hydroxy-3,5-dimethyl-186-187)

-benzoil)-indolizin (metanol)benzoyl) indolizine (methanol)

5. példa 2-feml-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin féloxalátExample 5 2-Methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine

a) 2-fenil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizina) 2-Phenyl-3- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine

Egy lombikba betöltjük 6,5 g (0,044 mól) 2-fenil-indolizin 100 ml diklóretánnal készített oldatát, és 12,4 g (0,04 mól) 4-toziloxi-benzoil-kloridot adunk hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, azután nátriumkarbonát 10%-os oldatába öntjük. Az ekkor kivált csapadékot sem12A flask is charged with a solution of 6.5 g (0.044 mol) of 2-phenylindolizine in 100 ml of dichloroethane and 12.4 g (0.04 mol) of 4-tosyloxybenzoyl chloride is added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 12 hours, then poured into 10% sodium carbonate solution. No precipitation was produced12

-1225-1 225

VegyületCompound

2-(4-fluoi-fenil)-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2- (4-fluoro-phenyl) -3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-(4-klór-fenil)-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 2-(4-bróm-fenil)-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 2-(4-metoxi-fcnil-)3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 2-(2-bróm-fenil-)3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2- (4-Chloro-phenyl) -3- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine 2- (4-Bromo-phenyl) -3- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine 2- (4-Methoxy-phenyl) -) 3- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine 2- (2-bromo-phenyl) -3- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine

2-(3,4-diklói-fenil)-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2- (3,4-dichlorophenyl-) -3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-(3-bióm-fenil)-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin2- (3-Biomed-phenyl) -3- (4-tosyloxy-benzoyl) indolizine

2-(3-klór-4-metil-fenil)-3-(4-toziloxi-benzoil) -indolizin2- (3-Chloro-4-methyl-phenyl) -3- (4-tosyloxy-benzoyl) -indolizine

2-(4-metil-fenil)-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin legestc mossuk, majd szénictrakloridból átkristályosítjuk. 177—178 °C olvadáspontú 2-fenil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk 52,3% hozammal.2- (4-Methylphenyl) -3- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine was washed with ethyl acetate and then recrystallized from carbon tetrachloride. Yield: 2-Phenyl-3- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine, m.p. 177-178 ° C.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:By the procedure described above, the following compounds can be prepared from the appropriate starting compounds:

Olvadáspont °CM.p.

175 (izopropanol) 215—217 (diklóretán) 210 (izopropanol) 181 (izopropanol) 195 (etilacetát)175 (isopropanol) 215-217 (dichloroethane) 210 (isopropanol) 181 (isopropanol) 195 (ethyl acetate)

191 (etilacetát)191 (ethyl acetate)

131131

179 (etilacetát) 176—179 (széntetraklorid)179 (ethyl acetate) 176-179 (carbon tetrachloride)

b) 2-fenil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizinb) 2-phenyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine

11,2 g (0,28 mól) nátriumhidroxid 204 ml metanollal és 102 ml vízzel készített oldatában 30,8 g (0,066 mól) 2-fcnil-3-(4-toziloxi-bonzoil)-indolizint bzuszpendálunk, és a szuszpenziót egy lombikban 12 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet. lehűtjük és sósavval semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. 179 °C olvadáspontú 2-fenil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizint kapunk 85,2% hozammal.In a solution of 11.2 g (0.28 mol) of sodium hydroxide in 204 ml of methanol and 102 ml of water, 30.8 g (0.066 mol) of 2-phenyl-3- (4-tosyloxybenzoyl) -indolizine is suspended in a flask. Heat at reflux for 12 hours. Then the reaction mixture. cool and neutralize with hydrochloric acid. The precipitate was filtered off. 179 DEG C. 2-phenyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine was obtained in 85.2% yield.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:By the process described above, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials:

VegyületCompound

Olvadáspont °CM.p.

228 (diklóretán) 249—250 (izopropanol) 253 (metanol)228 (dichloroethane) 249-250 (isopropanol) 253 (methanol)

214 (diklóretán) 198 (izopropanol) 207—209 (izopropanol) 108—110 (izopropanol) 183 (metanol) 209—210 (benzol)214 (dichloroethane) 198 (isopropanol) 207-209 (isopropanol) 108-110 (isopropanol) 183 (methanol) 209-210 (benzene)

2-(4-fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoilj-indolizin 2-(4-klór-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin2- (4-Fluoro-phenyl) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine 2- (4-chloro-phenyl) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine

2-(4-bróm-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin 2-(2-bróm-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin2- (4-Bromo-phenyl) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine 2- (4-Methoxy-phenyl) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine 2- (2-Bromo-phenyl) ) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine

2-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(3-bróm-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(3-klór-4-metil-fenil-)3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(4-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin)2- (3,4-Dichloro-phenyl) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine 2- (3-Bromo-phenyl) -3- (4-hydroxy-benzoyl) -indolizine 2- (3-Chloro) -4-methylphenyl) 3- (4-hydroxybenzoyl) indolizine 2- (4-methylphenyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) indolizine)

c) 2-fenil-3- [4-( 3-di-n-butilaminopropoxi) -ben- zoil]-indolizin-oxalátc) 2-Phenyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

6,25 g (0,02 mól) 2-fenil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin, 5,7 g (0,04 mól) káliumkarbonát és 100 ml metil-etil-keton keverékét egy lombikban 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 20 g (0,1 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk, és a reakicóelegyet 12 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyből kiszűr5 jük az ásványi sókat és metil-etil-ketonnal mossuk.A mixture of 6.25 g (0.02 mol) of 2-phenyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -indolizine, 5.7 g (0.04 mol) of potassium carbonate and 100 ml of methyl ethyl ketone in a flask for 30 minutes. stir at room temperature. To the reaction mixture was then added 20 g (0.1 mol) of 1,3-dibromopropane, and the reaction mixture was heated under reflux for 12 hours. After cooling, the reaction mixture is filtered of the mineral salts and washed with methyl ethyl ketone.

Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk, a kapott maradékot a lehető legkisebb mennyiségű izopropanollal elpépesítjük és kromatografáló oszlopon részlegesen tisztítjuk. Nyers 2-fenil-3-[4-(3-bróm10 -propil)-oxi-benzoil]-indoíizint kapunk.The solvent was distilled off in vacuo and the resulting residue was slurried with as little isopropanol as possible and partially purified by chromatography on a column. Crude 2-phenyl-3- [4- (3-bromo-10-propyl) -oxybenzoyl] -indolizine is obtained.

Az így kapott 2-fenil-3-(4-(3-bróm-propi])-oxi-benzoil]-indolizin 2—6 grammját (0,006 mól) 50 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 g (0,031 mól) N,N-di-n-butilamint 15 A reakcióelegyet 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután vízzel mossuk. A toluolos fázist szárazra bepároljuk, a kapott olajos maradékot sziliciumdioxid abszorbensről eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Az igy tisztított bázist 20 vízmentes éterben oldjuk, és az oldathoz oxálsav éteres oldatát adjuk. Az ekkor kivált sót benzolból átkristályosítjuk. 92—93,5 °C olvadáspontú 2-fenil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalátot kapunk 64,4 % hozammal.The thus obtained 2-phenyl-3- (4- (3-bromopropyl) oxybenzoyl] indolizine (2-6 g, 0.006 mol) was dissolved in toluene (50 ml) and 4 g (0.031 mol) was added at room temperature. N, N-di-n-butylamine The reaction mixture was heated at reflux for 20 hours, then washed with water, the toluene phase was evaporated to dryness and the resulting oily residue was purified by chromatography on silica eluting with 20 ml of anhydrous ether. and adding a solution of oxalic acid in ether to recrystallize the salt from benzene to give 2-phenyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate, m.p. 92-93.5 ° C. , In 4% yield.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:By the process described above, the following compounds can be prepared from the appropriate starting materials:

VegyületCompound

2-fenil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2-phenyl-3- [4- (3-di-n-propilaminopropoxi) benzoyl] indolizine oxalate

2-fenil-3-[4-(3-dietilaminopro35 poxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2-Phenyl-3- [4- (3-diethylamino-propoxyphenoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

2-fenil-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2-phenyl-3- [4- (3-dimetilaminopropoxi) benzoyl] indolizine oxalate

2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-di-n40 -butil-aminopropoxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2- (4-Fluorophenyl) -3- [4- (3-di-4-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-di-n-propilamino-propoxi)-benzoil ] -indolizin-oxalát2- (4-Fluorophenyl) -3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

2-(4-fluor-fenil )-3- [4-(4-dimetil-amino-propoxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2- (4-Fluorophenyl) -3- [4- (4-dimethylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi) -benzoil ]50 -indolizin-oxalát2- (4-Fluorophenyl) -3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) benzoyl] 50-indolizine oxalate

2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxij-benzoil]-indolizin-oxalát2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butilaminopropoxij benzoyl] indolizine oxalate

2-(4-klór-fenil )-3- [4-(3-di-n55 -propilaminopropoxi)-ben-benzoil ] -indolizin-oxalát 2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi) -benzoil ] -indolizin-oxalát2- (4-Chloro-phenyl) -3- [4- (3-di-55-propylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine-oxalate 2- (4-Chloro-phenyl) -3- [4- (3) diethylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-dimetilaminopropoxi) benzoyl] indolizine oxalate

2-(4-bróm-f enil) -3- [4- (3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]- (izopropanol)2- (4-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] - (isopropanol)

-indolizin-oxalátindolizine oxalate

Olvadáspont CMelting point C

170—171 (diklóretán)170-171 (dichloroethane)

183 (izopropanol)183 (isopropanol)

189 (izopropanol)189 (isopropanol)

120 (izopropanol)120 (isopropanol)

145 (izopropanol)145 (isopropanol)

151 (metanol)151 (methanol)

175 (metanol)175 (methanol)

144—145 (izopropanol)144-145 (isopropanol)

129—130 (izopropanol)129-130 (isopropanol)

165—166 (metanol)165-166 (methanol)

186 (izopropano¹)186 (isopropane ¹ )

139139

-1327-1 327

VegyületCompound

Olvadáspont °CM.p.

VegyületCompound

Olvadáspont °CM.p.

2-(4-bróm-fenil)-3-[4-(3-di-n- 1332- (4-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-di-n-133)

-propilaminopropoxi)-benzoil]-(izopropanol) -indolizin-oxalát-propylaminopropoxy) benzoyl] - (isopropanol) indolizine oxalate

2-(4-bróm-fenil)-3-[4-(3-dietil- 159 aminopropoxi)-benzoil]- (metanol)2- (4-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-diethyl-159-aminopropoxy) -benzoyl] - (methanol)

-indolizin-oxalátindolizine oxalate

2-(4-bróm-fenil)-3-[4-(3-dimetil- 204 aminopropoxi) -benzoil ]- (metanol)2- (4-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-dimethyl-204-aminopropoxy) -benzoyl] - (methanol)

-indolizin-oxalátindolizine oxalate

2-(4-metoxi-feniI)-3-[4-(3-di-n- 1432- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (3-di-n-143)

-butilaminopropoxi)-benzoil]- (izopropanol) -indolizin-oxalátbutylaminopropoxy) benzoyl] (isopropanol) indolizine oxalate

2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(3-di-n- 121—123 -propilaminopropoxi)-benzoil ]- (izopropanol) -indolizin-oxalát2- (4-Methoxyphenyl) -3- [4- (3-di-n-121-123-propylaminopropoxy) benzoyl] (isopropanol) indolizine oxalate

2-(4-metioxi-fenil)-3-[4-(3-dietil-amino -propoxi)-benzoil ]-indolizin-oxalát2- (4-Methoxyphenyl) -3- [4- (3-diethylamino-propoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

158 (metanol)158 (methanol)

2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin-oxalát2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (3-dimetilaminopropoxi) benzoyl-indolizine oxalate

138 (metanol)138 (methanol)

2-(2-bróm-fenil)-3-[4-(3-di-n- 1002- (2-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-100)

-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát-butilaminopropoxi) benzoyl] indolizine oxalate

2-(2-bróm-fenil)-3-[4-(3-di-n- 1572- (2-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-di-n-157)

-propilaminopropoxi) -benzoil]- (izopropanol) -indolizin-oxalát-propylaminopropoxy) benzoyl] - (isopropanol) indolizine oxalate

2-(2-bróm-fenil)-3-[4-(3-dietil- 149 aminopropoxi)-benzoil]- (metanol) -indolizin-oxalát2- (2-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-diethyl-149-aminopropoxy) -benzoyl] - (methanol) -indolizine oxalate

2-(2-bróm-fcnil)-3-[4-(3-dimetil- 142 aminopropoxi)-benzoil]- (metanol) -indolizin-oxalát2- (2-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-dimethyl-142-aminopropoxy) -benzoyl] - (methanol) -indolizine oxalate

2-(3,4-diklór-fenil)-3-[4-(3-di-n- 145—146 -butílaminopropoxi)-benzoil ]- (izopropanol) -indolizin-oxalát2- (3,4-Dichlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-145-146-butylaminopropoxy) benzoyl] (isopropanol) indolizine oxalate

2-(3,4-dikIór-fenil)-3- [4-(3-di-n- 144—145 -propilaminopropoxi)-ben- (izopropanol) zoil ]-indolizin-oxalát2- (3,4-Dichlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-144-145-propylaminopropoxy) benzo (isopropanol) benzyl] indolizine oxalate

2-(3,4-diklór-fenil)-3-[4-(3-dietil- 187—188 aminopropoxi)-benzoil]-indo- (izopropanol) lizin-oxalát2- (3,4-Dichloro-phenyl) -3- [4- (3-diethyl-187-1888-aminopropoxy) -benzoyl] -indo (isopropanol) lysine oxalate

2-(3,4-díklór-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2- (3,4-Dichlorophenyl) -3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

163—165 (izopropanol)163-165 (isopropanol)

2-(3-bróm-fenil)-3-[4-(3-di-n- 1342- (3-Bromo-phenyl) -3- [4- (3-di-n-134)

-butilaminopropoxi)-benzoil]- (izopropanol) -indol i zin-oxalátbutylaminopropoxy) benzoyl] (isopropanol) indole oxalate

2-(3-bróm-fenil)-3-[4-(3-di-n- 135—1362- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-135-136)

-propilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-oxalát (izopropanol)-propylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate (isopropanol)

2-(3-bróm-fenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-dietilaminopropoxi) benzoyl] indolizine oxalate

167—168 (izopropanolmetanol)167-168 (isopropanol methanol)

2-(3-bróm-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzoil]-indo-lizin-oxalát2- (3-bromophenyl) -3- [4- (3-dimetilaminopropoxi) benzoyl] indol-lysine oxalate

182 (izopropanol)182 (isopropanol)

2-(3-klór-4-metil-fenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi) -benzoil)-indolizin-oxalát (izopropanol)2- (3-Chloro-4-methyl-phenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl) -indolizine oxalate (isopropanol)

2-(3-klór-4-metil-fenil)-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-oxalát2- (3-Chloro-4-methyl-phenyl) -3- [4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

2-(3-klór-4-metil-fenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2- (3-Chloro-4-methyl-phenyl) -3- [4- (3-diethylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

150—151 (izopropanol)150-151 (isopropanol)

2-( 3-klór-4-metil-fenil)-3- [4-( 3-dimetilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2- (3-Chloro-4-methyl-phenyl) -3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine oxalate

2-(4-metil-fenil)-3-[4-(3-di-n- 148—1482- (4-methylphenyl) -3- [4- (3-di-n-148-148)

-butilaminopropoxi)-benzoil]- (izopropanol) -indolizin-oxalátbutylaminopropoxy) benzoyl] (isopropanol) indolizine oxalate

2-(4-metil-fenil)-3-[4-(3-di-n- 141—1422- (4-methylphenyl) -3- [4- (3-di-n-141-142)

-propilaminopropoxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát (izopropanol)-propylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate (isopropanol)

2-(4-metil-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-oxalát2- (4-methylphenyl) -3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

2-(4-metil-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát2- (4-methylphenyl) -3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

140—141 (izopropanol)140-141 (isopropanol)

162—165 (izopropanolmetanol)162-165 (isopropanol methanol)

6. példaExample 6

2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate

4,1 g (0,012 mól) 2-(4-klór-fenil)-3-(4-hidroxi-benθθ zoil)-indolizin és 3,3 g (0,024 mól) káliumkarbonát 30 ml metil-etil-ketonnal készített szuszpenzióját 30 percig keverjük egy lombikban. Ezután 3,9 g (0,018 mól) 1 klór-3-di-n-butilamino-propánt adunk a reakcióelegyhez, és a reakcióelegyet 12 órán át 35 melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után kiszűrjük a szerves sókat, és ezeket acetonnal mossuk. Az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk eluálással. Az így tisztított bázist vízmentes éterben oldjuk, és az oldathoz oxálsav éteres oldatát adjuk. Az ekkor kivált csapadékot izopropanolból átrkistályosítjuk. 144—145 °C olvadáspontú 2 (4-klór-fenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-oxalátot kapunk 50,6% hozammal.A suspension of 4.1 g (0.012 mol) of 2- (4-chlorophenyl) -3- (4-hydroxybenzo-4-benzoyl) indolizine and 3.3 g (0.024 mol) of potassium carbonate in 30 ml of methyl ethyl ketone was added. stir for a minute in a flask. 3-Chloro-3-di-n-butylaminopropane (3.9 g, 0.018 mol) was then added and the reaction mixture was refluxed for 12 hours. After cooling, the organic salts are filtered off and washed with acetone. The solvent was distilled off and the residue was purified by chromatography eluting. The base thus purified is dissolved in anhydrous ether and an ethereal solution of oxalic acid is added. The precipitate thus formed was recrystallized from isopropanol. Melting point 144-145 DEG C. 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine oxalate is obtained in a yield of 50.6%.

7. példaExample 7

Lágy zselatinkapszulát készítünk a szokásos gyógyszerkészítési módszerrel az alábbi alkotórészekből : 2-etil-3- [4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-hidroklorid 100 mg keményítő 99,5 mg kolloid sziliciumdioxid 0,5 mg összesen: 200,0 mgA soft gelatine capsule is prepared by the conventional method of preparation from the following ingredients: 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride 100 mg starch 99.5 mg colloidal silicon dioxide 0.5 mg total : 200.0 mg

8. példaExample 8

Injektálható oldatot készítünk a szokásos gyógyszerkészítési módszerrel az alábbi alkotórészekből:An injectable solution is prepared by the conventional method of preparation of the following ingredients:

2-etil-3- [4-( 3-di-n-butil-amino propoxi)-benzoil]-indolizin-hidroklorid polysorbate 80 benzilalkohol víz2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylamino-propoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride polysorbate 80 benzyl alcohol water

q.s.adq.s.ad

150 mg150 mg

150 mg mg ml150 mg mg ml

-1429-1 429

9. példaExample 9

Kúpot készítünk a szokásos gyógyszerkészítési eljárással az alábbi összetevőkből: 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidroklorid 100 mg telített savak mono- és digliceridjei (Ci2—C₁₈) 1400 mgThe suppository is prepared by the usual pharmaceutical preparation of the following ingredients: 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -indolizine hydrochloride 100 mg of mono- and diglycerides of saturated acids (C 12 -C ₁₈ ) 1400 mg

Claims (11)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Eljárás az (I) általános képletü indolizin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—5 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport vagy monofluor-fenil-, monoklór-fenil- vagy monobrómfenil-csoport vagy difluorfenil-, diklór-fenil- vagy dibrómfenil-csoport vagy metoxi-fenil-csoport vagy metil-fenil-csoport, amely utóbbi adott esetben az aromás részben fluor-, klórvagy jódatommal lehet helyettesítve, Rj és R₂ eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy egy (1) általános képletü csoportot jelent, ahol R₃ és R₄ azonos szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, Am jelentése dimetilamino-, dietilamino-, di-n-propilamino-, di-n-butilamino- vagy morfolino-csoport és n értéke 2 és 6 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogyA process for the preparation of the indolizine derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, wherein R is a linear or branched C 1 -C 5 alkyl group, a phenyl group or a monofluorophenyl, monochlorophenyl or monobromophenyl or difluorophenyl, dichlorophenyl or dibromophenyl, or methoxyphenyl or methylphenyl, which may be optionally substituted on the aromatic by fluorine, chlorine or iodine, different substituents R ₁ and R _{2 being} represents a hydrogen atom or a group of the formula (I) wherein R ₃ and R _{4 represent the} same substituents selected from the group consisting of hydrogen and methyl; Am represents dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino or morpholino and n is an integer from 2 to 6, characterized in that a) egy (II) általános képletü szubsztituált indolizin-származék alkálifém-sóját, ahol R egyenes vagy elágazó láncú 1—5 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy R jelentése fenil-csoport, monofluor-fenil-, monokiór-fenil- vagy monobrómfenil-csoport, difluor-fenil-, diklór-fenil-vagy dibrómfenil-csoport, metoxi-fenil-csoport vagy metil-fenil-csoport, mely utóbbi adott esetben az aromás részben egy fluor-, klór- vagy bóratommal lehet szubsztituálva, és R₅ és R_e eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy (2) általános képletü benzoil-csoportot jelent, mely utóbbiban R₃ és R₄ azonos szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, közömbös oldószerben egy (III) általános képletü dibrómalkánnal, ahol n értéke 2 és 6 közötti egész szám, kondenzálunk, a kapott (IV) általános képletü vegyületet, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, R₇ és R_g egymástól eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy (3) általános képletü benzoil-csoportot jelent, mely utóbbiban R₃, R₄ és n jelentése a tárgyi kör szerinti, előnyösen egy közömbös oldószerben egy (V) általános képletű szekunder aminnal, ahol Am jelentése a tárgyi kör szerinti, kondenzáljuk, és a kapott (I) általános képletü indolizin-szánnazékot kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a₂) egy (VT) általános képletü szubsztituált brómalkoxi-benzoil-indolizint, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, és R₇ és R₈ egymástól eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy (3) általános képletü benzoil-csoportot jelent, mely utóbbiban R₃, R₄ és n jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletü szekunder aminnal, ahol Am jelentése a tárgyi kör szerinti, kondenzálunk előnyösen egy közömbös oldószerben, és a kapott (I) általános képletü indolizin-származékot kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagya) an alkali metal salt of a substituted indolizine derivative of formula II wherein R is a linear or branched C 1 -C 5 alkyl group or R is phenyl, monofluorophenyl, monochlorophenyl or monobromophenyl; a group selected from the group consisting of difluorophenyl, dichlorophenyl or dibromophenyl, methoxyphenyl or methylphenyl, which may be optionally substituted on the aromatic part by a fluorine, chlorine or boron atom, and R ₅ and R _{e is a} different substituent selected from the group consisting of hydrogen and benzoyl of formula (2) wherein R ₃ and R _{4 are the} same substituents selected from hydrogen or methyl in an inert solvent with a dibromoalkane of formula (III) wherein n is 2 an integer of from 6 to 6, condensing the resultant compound of formula IV wherein R is a substituent R ₇ and R _g dig is hydrogen or benzoyl of formula (3) in which R ₃ , R ₄ and n are fused to a secondary amine of formula V, preferably in an inert solvent, where Am is a fused amine and converting the resulting indolizine slag compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, if desired, with an organic or inorganic acid, or ( ₂ ) a substituted bromoalkoxybenzoyl indolizine of formula (VT) wherein R is and R ₇ and R ₈ are different substituents selected from the group consisting of hydrogen and benzoyl of formula (3), wherein R ₃ , R ₄ and n are as defined above with a secondary amine of formula (V) wherein Am is preferably condensed in an inert solvent and the resulting general formula (I) pletü indolizine derivative is optionally converted to a pharmaceutically acceptable acid addition salt of an organic or inorganic acid, or b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, ahol R, R, és R₂ jelentése a tárgyi korszerinti, azzal az eltéréssel, hogy az R, és R₂ jelentésében definiált (1) általános képletü csoportban n értéke 2 vagy 3, egy (II) általános képletü szubsztituált indolizin-származék alkálifém-sóját, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, R_s és R_e eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot, vagy (2) általános képletü benzoil-csoportot jelent, mely utóbbiban R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, előnyösen egy protonmentes oldószerben egy (VI) általános képletü alkilamino-származékkal vagy annak savaddíciós sójával, ahol Z halogénatomot vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoportot jelent, és Am jelentése a tárgyi kör szerinti és n értéke 2 vagy 3, kondenzálunk, és a kapott (I) általános képletü indolizin-származékot kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.b) in the preparation of compounds of the formula I in which R, R 1 and R ₂ are the subject, except that n in the group of the formula I as defined in R ₁ and R ₂ is 2 or 3, an alkali metal salt of a substituted indolizine derivative of formula (II) wherein R is different substituents R _s and R _e are hydrogen or benzoyl of formula (2) wherein R ₃ and R ₄ is an alkylamino derivative of formula VI or an acid addition salt thereof, preferably in a proton-free solvent, wherein Z is halogen or p-toluenesulfonyloxy and Am is 2 and n is 2 or 3, condensing the resulting indolizine derivative of formula (I) with a pharmaceutically acceptable salt of an organic or inorganic acid, if desired. to an acid addition salt. 2. Az 1. igénypont szerinti a₂ eljárás foganatosítási módja, azzal j ellem e z v e, hogy közömbös oldószerként benzolt használunk.2. The method of embodiment ₂ according to claim 1, wherein the pegylated against that benzene was used in an inert solvent. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy szerves savként oxálsavat vagy metánszulfonsavat, szervetlen savként sósavat használunk.3. A process for the preparation of the acid addition salts of the compounds of formula I according to claim 1, wherein the organic acid is oxalic acid or methanesulfonic acid, and the inorganic acid is hydrochloric acid. 4. Az 1. igénypont szerinti a₄) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (II) általános képletü vegyület kálium- vagy nátriumsóját használjuk.Process for the preparation of process ₄ ) according to claim 1, characterized in that the starting compound is the potassium or sodium salt of the compound of formula II. 5. Az igénypont 1. szerinti a₄) ejljárás foganatosítási módja azzal, jellemezve, hogy közömbös oldószerként acetont vagy metil-etil-ketont használunk.Process for process ₄ ) according to claim 1, characterized in that acetone or methyl ethyl ketone is used as the inert solvent. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (II) általános képletü vegyület kálium- vagy nátriumsóját használjuk.6. Process for carrying out process b) according to claim 1, characterized in that the starting compound is the potassium or sodium salt of the compound of the formula II. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy protonmentes oldószerként acetont vagy metil-etil-ketont használunk.7. The process according to claim 1, wherein the proton-free solvent is acetone or methyl ethyl ketone. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Z szubszsztituensként klóratomot tartalmazó (VI) általános képletü vegyületet használunk.8. The process according to claim 1, wherein the Z substituent is a compound of formula VI containing chlorine. 9. Eljárás gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü indolizin-származékot, ahol R, R, ésR₂ jelentése az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü indolizin-származékot, ahol R, R, és R₂ jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és adott eset-A process for the preparation of a pharmaceutical or veterinary composition, characterized in that at least one indolizine derivative of the formula (I) produced by the process according to claim 1, wherein R, R 1 and R ₂ is the preparation according to the process according to claim 1 an indolizine derivative of the formula wherein R, R, and R ₂ are as defined in claim 1, with conventional excipients, diluents and optionally pharmaceutically -1531 ben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.In 1531, it is mixed with other excipients to form a pharmaceutical composition. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-etil-3-[4-(3-di-n-hutilaminopropoxi)-benzoil]-in dolizin gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját használjuk.10. A process according to claim 9 wherein the active ingredient is a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-hutylaminopropoxy) benzoyl] -in dolizine. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5 2-e til-3- [4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidrokloridot használunk.11. A process according to claim 9 wherein the active ingredient is 2-ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl] -indolizine hydrochloride.