NO164771B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO164771B
NO164771B NO844778A NO844778A NO164771B NO 164771 B NO164771 B NO 164771B NO 844778 A NO844778 A NO 844778A NO 844778 A NO844778 A NO 844778A NO 164771 B NO164771 B NO 164771B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
atoms
formula
propiophenone
Prior art date
Application number
NO844778A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844778L (no
NO164771C (no
Inventor
Albrecht Franke
Wolfgang Spiegler
Hardo Siegel
Claus D Mueller
Gerda Von Philipsborn
Dieter Lenke
Josef Gries
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO844778L publication Critical patent/NO844778L/no
Publication of NO164771B publication Critical patent/NO164771B/no
Publication of NO164771C publication Critical patent/NO164771C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Machine Translation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye aminopropanol-derivater av (3-substituerte 2-hydroksy-propiofenoner, som kan innarbeides i terapeutiske midler, og kan anvendes som antiarrytmika.
Fra DE-OS 20 01 431, DE-OS 31 33 814 og DE-OS 32 26 863
er det kjent at aminopropanolderivatene av 2-hydroksy-&-fenyl-propiofenol er antiarrytmisk virksomme. Dette gjelder særlig for 2-(2<1->hydroksy-3'-n-propylamino-propoksy)-p-fenyl-propiofenon-hydroklorid som er kjent under betegnelsen propafenon som antiarrytmikum. Det er en oppgave for foreliggende oppfinnelse å stille til rådighet forbedrede antiarrytmika sammenlignet med dette når det gjelder virkningsstyrke etter oral applikasjon.
Det ble nu funnet, at aminopropanol-derivater med formel I
hvori
R 1 og R 2 er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkinyl- eller hydroksyalkyl-rester med hver opp til 6 C-atomer, alkoksyalkyl-, alkyltio-alkyl- eller dialkylaminoalkylrester med hver opp til i alt 9 C-atomer, eller fenylalkyl- eller fenoksyalkyl-rester med opp til 6 C-atomer i alkyldelen og eventuelt er substituert i fenylresten med alkyl eller alkoksy med hver opp til 3 C-atomer eller
eR n 1 opg ipeR r2idsaimnm-ern inmg ed og de-EtentJ itrboegteynr atroemsett ense om 2-ftoirebniynld, er 3-dteim endyaln,ner
2- pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 2-(1-alkyl)-pyrryl, 3- (1-alkyl)-pyrryl og 4-(1-alkyl)-pyrazolyl, hvorved alkylresten inneholder 1 til 3 karbonatomer, og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper.
Av forbindelsene med formel I skal de særliq fremheves, ved hvilke gruppen NR. 1 R 2 betyr piperidin- eller diisopropyl-1 2 ammresten, såvel som slike, ved hvilke R og/eller R betyr hydrogen, propyl-,'butyl-, pentyl-, alkoksyalkyl- og hydroksy-alkylresten, hvorved skal nevnes n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, sek.-pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-metoksyetyl og g-hydroksyetyl. Særlig foretrukne, heterocykliske rester er pyridyl-, 2-(1-metyl)-pyrryl-, 3-(1-metyl)-pyrryl- og 4-(1-metyl)-pyrazolyl-resten.
Foruten de forbindelser som er angitt i eksemplene skal eksempelvis nevnes: 2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-p-(2-tienyl)-propiofenon
2-(2'-hydroksy-3'-n-pentylamino-propoksy)-p-(2-tienyl)-propiofenon
2-[2'-hydroksy-3'-(2-metoksyetylamino)-propoksy]-p-(2-tienyl)-propiofenon
2-(2'-hydroksy-3<1->n-propylamino-propoksy)-p-(3-tienyl)-propiofenon
2-[2<1->hydroksy-3'-(2-hydroksyetylamino)-propoksy]-p-(3-tienyl)-propiofenon
2-[2'-hydroksy-3'-(2,2-dimetylpropylamino)-propoksy]-p-(3-tienyl)-propiofenon
2-(2'-hydroksy-3'-n-propylamino-propoksy)-p-(2-pyridyl)-propiofenon
2-(2<1->hydroksy-3<1->n-propylamino-propoksy)-p-(4-pyridyl)-propiofenon
2-(2 *-hydroksy-3'-tert.-butylamino-propoksy)-p-(2-furyl)-propiofenon
2-[2'-hydroksy-3'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino)-propoksy]-P- (2-furyl)-propiofenon
2-[2'-hydroksy-3'-(2-dimetylaminoetylamino)-propoksy]-p-[2-(1-metyl-pyrryl)]-propiofenon
2-(2'-hydroksy-3'-piperidino-propoksy)-p-[2-(1-metyl-pyrryl)]-propiofenon
2 - [2 1 -hydroksy-3 1 - (l-butin-3-yl-amino) -propoksy ] -p- [2- (1-metyl-pyrryl)]-propiofenon
2-(2'-hydroksy-3'-allylamino-propoksy)-0-[4-(1-metyl-pyrazolyl)]-propiofenon
2-[21-hydroksy-31 -(3-dimetylaminopropylamino)-propoksy]-p-[4-(1-metyl-pyrazolyl)]-propiofenon
2-(2'-hydroksy-3<1->amino-propoksy)-0-[4-(1-metyl-pyrazolyl)]-propiofenon
2-(2<1->hydroksy-3'-metylamino-propoksy)-p-[4-(1-metyl-pyrazolyl)]-propiofenon
2-(2'-hydroksy-3'-cykloheksylamino-propoksy)-p-[4-(1-metyl-pyrazolyl) ]-propiofenon
2-[2'-hydroksy-3<1->(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino)-propoksy]-P-[4-(1-metyl-pyrazolyl)]-propiofenon
De nye forbindelsene kan fremstilles ved at
a) en forbindelse med formelen
hvorved A betyr resten
OH
i
eller -CH-CH2-B, hvorved
B står for en nukleofil avgangsgruppe, omsettes med et amin med formelen
HNR1^ III
i hvilken R 1 og R 2 har de angitte betydninger eller
b) en forbindelse med formel IV
1 2
hvor R og R har den angitte betydning, hydreres katalytisk, og eventuelt overføres de således oppnådde forbindelser med fysiologisk tålbare syrer til deres syreaddisjonssalter.
Når det gjelder fremgangsmåte a) utgjør avgangsgruppen B foretrukket et halogenatom, spesielt et klor-, brom- eller jodatom. Videre kommer eksempelvis aromatiske eller alifatiske sulfonsyre-rester i betraktning som nukleofuge avgangsgrupper, som p-toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreresten.
Omsetningene gjennomføres ved romtemperatur eller ved høyere temperaturer, hensiktsmessig ved temperaturer fra 50
til 12 0°C. Omsetningene kan gjennomføres under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt under oppvarming til det angitte temperatur-område.
Utgangsforbindelsene kan omsettes direkte, dvs. uten tilsetning av et fortynnings- eller løsningsmiddel. På hensiktsmessig måte gjennomføres imidlertid omsetningene i nærvær av et inert fortynnings- eller løsningsmiddel, eksempelvis en lavere alkohol ved 1 til 4 C-atomer, som metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol, en lavere, mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, benzen eller et alkylbenzen, som toluen eller xylen, eller et alifatisk hydrokarbon, som heksan, heptan eller oktan, et lavere, alifatisk keton, som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, et dialkylformamid, som dimetyl- eller diétyl-formamid, av dimetylsulfoksyd eller i nærvær av vann eller i blandinger av de nevnte løsningsmidler. Også det amin som an-
1 2 vendes i overskuddsmengder med den generelle formel HNR R er eventuelt egnet som fortynnings- eller løsningsmiddel. Foretrukket løsningsmiddel ved omsetningen av forbindelse II
1 2
med et amin HNR R er lavere alkoholer, spesielt
etanol eller isopropanol, hvorved omsetningen foretrukket gjennomføres ved temperaturer fra 50 til 120°C og ved normal-trykk .
Den fullstendige omsetningen avhenger av reaksjonstempera-turen og er i allmennhet avsluttet i løpet av 2 til 15 timer. Reaksjonsproduktet kan utvinnes på vanlig måte, for eksempel ved filtrering eller avdestillering av fortynnings- eller løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. En rensing av de oppnådde forbindelsene foregår på vanlig måte, eksempelvis ved omkrystallisering fra et løsningsmiddel, overføring til en syreaddisjonsforbindelse eller ved søylekromatografi.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II er delvis kjent eller kan fremstilles som følger: o-hydroksyacetofenon kondenseres med et heterocyklisk alde-hyd til <x, 3-umettede ketonene ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, som eksempelvis beskrevet i Org. Reactions, bind 16, s. lff (ff = og følgende sider), John Wiley forlag, New York, 1968, i Houben-Weyl,' Methoden der organischen Chemie, bind 7/2b, s. 1457 ff., G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1976 eller i Chem. Ber. 94, 26 (1961). Disse ketoner hydreres katalytisk likeledes ifølge metoder som er kjent fra litteraturen til de tilsvarende (3-substituerte 2-hydroksy-propiofenoner, som eksempelvis beskrevet i R.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals", s. 282, Academic Press 1967.
Overføringen av disse (3-substituerte 2-hydroksy-propiofenonene til propiofenonene med formel II foregår ved alkyler-ing med et epihalogenhydrin eller en 1,3-dihalogen-2-propanol ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Som epihalogenhydriner kommer i betrakning epiklorhydrin, epibromhydrin eller epijodhydrin og som 1,3-dihalogen-2-propa-noler spesielt 1,3-diklor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol.
Omsetningene av de 3-substituerte 2-hydroksy-propiofenonene for fremstilling av forbindelsene med formel II foretas ved temperaturer fra 50 til 80°C og under normal-trykk eller under forhøyet trykk i et inert fortynnings- eller løsningsmiddel,
som for eksempel aceton, metanol eller dimetylformamid i nærvær av en base som kaliumkarbonat som syrebindende middel.
De Ø-substituerte 2-hydroksy-propiofenonene og utgangsforbindelsene II kan delvis - anvendes uten forhåndsrensing direkte i de etterfølgende reaksjonstrinnene.
Fremgangsmåten b) lykkes godt i alkoholisk løsning. Som katalysatorer egner seg spesielt edelmetall-katalysatorer,
som palladium, på kull.
De nye forbindelsene med formel I har et chiralitetscentrum ved karbonatom 2 i den alifatiske syrekjeden og oppnåes som racemater, som kan adskilles i de optisk aktive antipodene ved hjelp av kjente fremgangsmåter, eksempelviseved dannelse av diastereomere salter med optisk aktive hjelpesyrer, som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre.
De oppnådde nye forbindelsene overføres eventuelt til syreaddisjonssalter av en fysiologisk tålbar syre. Som vanlige, fysiologisk tålbare, organiske eller uorganiske syrer kommer eksempelvis i betraktning: saltsyre, bromhydrogensyre, fosfor-syre eller svovelsyre, og som organiske syrer eksempelvis oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre eller kan taes fra Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, sider 224 til 225, Birkhauser forlag, Basel og Stuttgart, 1966.
Syreaddisjonssaltene oppnåes som regel på i,.og for seg kjent måte ved å blande den frie basen eller løsninger av den med den tilsvarende syren eller løsninger av den i et organisk løsningsmiddel, eksempelvis en lavere alkohol, som metanol, etanol eller propanol, eller et lavere keton, som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon eller en eter, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å oppnå bedre krystallutskillelse kan det også anvendes blandinger av de nevnte løsningsmidler. Utover dette kan det fremstilles farma-søytisk tålbare, vandige løsninger av syre-addisjonsforbindelser av aminopropanol-derivatene med formel I ved å oppløse de frie basene i en vandig syreløsning.
De nye forbindelsene og deres fysiologisk tålbare syre-addis jonssalter er på grunn av deres antiarrytmiske, Ø-sympato-lyttiske og kalsium-antagonistiske egenskaper spesielt egnet for farmakoterapi av hjerterytmeforstyrrelser og for profylakse av plutselig hjertedød såvel som for behandling av coronare hjertesykdommer. De overtreffer tydelig aktivstoffet propafenon når det gjelder virkningsstyrke etter oral applikasjon.
Terapeutiske midler eller preparater inneholder ved siden av farmasøytisk vanlige bærer- og fortynningsmidler en forbindelse med formel I eller ett av deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter som aktivt stoff, og de nye forbindelsene kan anvendes for terapeutiske formål.
De terapeutiske midlene henholdsvis preparatene fremstilles med de vanlige bærerstoffene eller fortynningsmidlene og de vanligvis anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffene tilsvarende den ønskede applikasjonsmåten på kjent måte med en egnet dosering (smgl. R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB-forlag Volk und Gesundheit, Berlin 1975).
Som terapeutiske enkeltdoser kommer doseringer på 1 til 500 mg, foretrukket 5 til 100 mg, i betraktning.
De foretrukne preparatene består i en tilførselsform, som er egnet for oral applikasjon. Slike tilførselsformer er eksempelvis tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, løsninger eller suspensjoner eller depotformer.
Selvfølgelig kommer også parenterale preparater, som injeksjonsløsninger i betraktning. Videre skal også suppositorier nevnes som tilberedningsform. For praktisk anvendelse forarbeides de nye forbindelsene som skal anvendes sammen med de vanlige bærerstoffene i den galeniske farmasin. De tilsvarende tabletter kan eksempelvis oppnåes ved blanding av det aktive stoffet med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler, som dekstrose, sukker, sorbitol, polyvinylpyrrolidon, mannitol, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler, som maisstivelse, alginsyre eller polyvinylpyrrolidon, bindemidler, som for eksempel stivelse eller gelatin, glidemidler, som magnesiumstearat eller talkum og/eller midler for oppnåelse av depot-effekt, som karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan dragéer fremstilles av kjerner som er fremstilt analogt med tablettene, med midler som vanligvis anvendes i dragée-overtrekk, eksempelvis polyvinylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabikum, talk, titandioksyd eller sukker. Derved kan også dragéeomhyllingen bestå av flere sjikt, hvorved de'hjelpestoffer som er nevnt ovenfor i for-. bindelse med tablettene, kan anvendes.
Løsninger eller suspensjoner med de nye aktive stoffene kan i tillegg inneholde smaksforbedrende midler, som sakkarin, cyklamat eller sukker, såvel som for eksempel aromastoffer, som vanilje eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer, som natriumkarboksymetylcellulose, eller konserveringsmidler, som p-hydroksybenzoatet. Kapsler som inneholder aktive stoffer, kan eksempelvis fremstilles, ved at det aktive stoffet blandes med en inert bærer, som melkesukker eller sorbitol, og innkapsles i gelatinkapslet.
Egnede suppositorier kan eksempelvis fremstilles ved sammenblanding av bærermidler som er egnet for dette, som nøytralfett eller polyetylenglykol henholdsvis deres derivater.
Følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.
A) Fremstilling av utgangsforbindelsene.
Eksempel I
3-okso-l-(2-tienyl)-3-(2<1->hydroksy-fenyl)-propen
Til en blanding av 150 ml etanol og 20 g NaOH i 100 ml H20 ble det ved romtemperatur tilsatt 2 0,4 g o-hydroksy-aceto-fenon og 16,8 tiofen-2-aldehyd. Reaksjonsblandingen ble brakt til 50°C under god omrøring u. 60 minutter. Etter avkjøling ble det nøytralisert under god avkjøling med 2n HCl. Det oppnådde bunnfall ble avsuget, vasket godt med vann og deretter om-krystallisert fra aceton/H20. Det ble oppnådd 24,5 g (= 71 % utbytte) av det gule krystallisatet med smeltepunkt 98°C. Analogt ble det fremstilt: 3-okso-l-(2-furyl)-3-(2<1->hydroksy-fenyl)-propen, smp. 106°C, 3-okso-l-(3-pyridyl)-3-(2<1->hydroksy-fenyl)-propen, smp. 152°C, 3-okso-l-[2-(1-metyl-pyrryl)]-3-(2'-hydroksy-fenyl)-propen, smp. 80-84°C,
3-okso-l-[3-(1-metyl-pyrryl)]-3-(2'-hydroksy-fenyl)-propen, smp. 117-120°C,
3-okso-l-[4-(1-metyl-pyrazolyl)]-3-(2'-hydroksy-fenyl)-propen, smp. 152°C.
Eksempel II
2-hydroksy-0-(2-tienyl)-propiofenon
8 g 3-okso-l-(2-tienyl)-3-(2'-hydroksy-fenyl)-propen
ble oppløst i 2 00 ml metanol og hydrert i nærvær av Raney- ' nikkel-kontakt ved 4 0 til 50°C under normaltrykk. Etter ca. 4 timer var hydrogenopptaket avsluttet. Etter avkjøling ble katalysatoren frafiltrert og løsningsmidlet avdestillert under forminsket trykk. Det ble isolert 7,6 g (= 95 % utbytte) av en farveløs, oljeaktig rest som krystalliserte etter lengre henstand (smp. 38 til 42°C).
Analogt ble det fremstilt: 2-hydroksy-p-(2-furyl)-propiofenon, oljeaktig, 2-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propiofenon, smp. 68-73°C, 2-hydroksy-3-[2-(1-metyl-pyrryl)]-propiofenon, oljeaktig, 2-hydroksy-Ø-[3-(1-metyl-pyrryl)]-propiofenon, smp. 44-45°C, 2-hydroksy-3-[4-(1-metyl-pyrazolyl)]-propiofenon, smp. 74-79°C.
Eksempel III
2- (2 ' , 3 ' -epoksypropoksy) -|3- (2-tienyl) -propiofenon
8,2 g 2-hydroksy-p-(2-tienyl)-propiofenon ble holdt i 20 timer ved 80°C under god omrøring med 15,5 g epiklorhydrin i nærvær av 10,7 g vannfritt K2CO^ i 25 ml DMF. Etter av-kjøling ble det tilsatt 150 ml H20 ekstrahert flere ganger med eter, de forenede eterekstraktene tørket med Na2S04 og løsningsmiddel og overskudd epiklorhydrin avdestillert under forminsket trykk. Det blir tilbake 9,2 g (= 91,5 % utbytte) av en oljeaktig rest, som anvendes uten ytterligere rensning.
Alle øvrige glycidetere ble fremstilt analogt og anvendt uten ytterligere rensing for den etterfølgende omsetning.
Eksempel IV
2-[2'-hydroksy-3'-(N-isopropyl-N-benzyl)-amino]-propoksy-acetofenon-hydroklorid
20 g 2-(2',3'-epoksy-propoksy)-acetofenon ble oppløst i 150 ml isopropanol og tilsatt 16 ml N-isopropyl-N-benzyl-amin. Blandingen ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble løsningsmidlet avdestillert under forminsket trykk og den gjenværende rest overført til hydrokloridet med eterholdig saltsyre. Etter omkrystallisasjon fra aceton/- metanol/eter ble det oppnådd 25,1 g (= 64 % utbytte) med smp. 143-146°C.
Eksempel V
3-okso-l-(3-pyridyl)-3-[2-(2<1->hydroksy-3'-(N-isopropyl-N-benzyl-amino)-propoksy)-fenyl]-propen
10 g 2-[21-hydroksy-31 -(N-isopropyl-N-benzyl)-amino]-propoksy-acetofenon ble oppløst i 300 ml metanol og konden-
sert med 3,3 g pyridin-3-aldehyd i nærvær av 4 g NaOH med 5-
til 6-timers oppvarmning til 45°C. Etter avkjøling ble det tilsatt 500 ml H20 og så ble det oppnådd 8 g gult krystallisat (= 64 % utbytte) med smp. 14 5°C.
B) Fremstilling av de nye forbindelsene
Eksempel 1
2-(2'-hydroksy-3'-n-propyl-amino-propoksy)-p-(2-tienyl)-propiofenon-hydroklorid 8 g 2-(2<1>,3'-epoksy-propoksy)-p-(2-tienyl)-propiofenon og 9,5 g n-propylamin ble oppløst i 150 ml isopropanol og oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble løsnings-midlet avdestillert under forminsket trykk. Det ble tilbake 10,3 g av en oljeaktig rest, som krystalliserte etter lengre henstand. Ved hjelp av eterholdig saltsyre ble, etter om-krystallisas jon fra aceton/metanol/eter, isolert 3,5 g (= 35 % utbytte) av hydrokloridet med smp. 163°C.
Analogt med eksempel I ble følgende forbindelser fremstilt fra de tilsvarende utgangsmaterialer:
Eksempel 16 2-(2<1->hydroksy-3<1->iso-propylamino-propoksy)-3-(3-pyridyl-propiofenon)-oksalat 8 g 3-okso-l-(3-pyridyl)-3-[2-(2'-hydroksy-3<1->(N-isopropyl-N-benzyl-amino)-propoksy)-fenyl]-propen ble oppløst i etyl-acetat (150 ml) og hydrert i nærvær av Raney-nikkel under normaltrykk ved 40 til 50°C til avslutning av hydrogenopptak (320 cra^l. Etter frafiltrering av katalysatoren ble løsnings-midlet avdestillert under forminsket trykk. Det ble tilbake 8,1 g av det farveløse, oljeaktige 2-[2'-hydroksy-3'-(N-isopropyl-N-benzyl-amino) -propoksy] -|3- (3-pyridyl) -propiof enonet, som uten ytterligere rensing ble hydrert i 2 00 ml etanol i nærvær av 0,8 g Pd-C-katalysator (10 %ig) under normaltrykk ved 40 til 50°C til avslutning av H2~opptak. Etter frafiltrering av katalysatoren ble løsningsmidlet avdestillert under forminsket trykk. Den gjenværende rest ble oppløst i aceton og tilsatt oksalsyre (oppløst i etanol). Etter tilsetning av eter ble det isolert 2,5 g (= 26 % utbytte) krystallisat med smp. 92-96°C.
C) Anvendelse
De farmakologiske undersøkelsene for bestemmelse av den antiarrytmiske virkningen ble gjennomført i sammenligning med de kjente antiarrytmika propafenon, 2-(2'-hydroksy-3<1->n-propyl-amino-propoksy) -u)-fenyl-propiofenon (DE-OS 20 01 431) og diprafenon, 2-[2-hydroksy-3-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy]-o)-f enyl-propiof enon DE-OS 31 33 814) på hunder, fordi propafenon metaboliseres av denne dyrearten på samme måte som hos mennesker (sammenlign HEGE, H.G. et al., European Journal of Drug Metab<p>lism and Pharmacokinetics, 9, 41 (1984) og HEGE, H.G. et al., Arzneimittelforschung/Drug Research 9, 34 (1984).
Det ble anvendt hann- eller hunn-bastardhunder med vekt
på 12-15 kg. Applikasjonen av de substanser som skulle under-søkes foregikk pr. os, 4 0 min. før innledning av en pento-barbital-Na-narkose (30 mg/kg. i.v.). Hjerterytmeforstyrrelser ble utløst ved infusjon av akonitin (5 yg/kh . min). Infu-sjonen begynte 60 min. etter substans-applikasjonen. Hos ube-handlede dyr opptrådte rytmeforstyrrelser (tap eller omvending av P, ventrikulære tachyarytmier) i EKG etter gjennomsnittlig
6,4 + 0,29 min. infusjonsvarighet.
Når de nye substansene appliseres i en dose på 10 mg/kg, forlenges tiden til det opptrer arytmier. Sammenlignet med propafenon og det likeverdige diprafenon er denne for-lengelse to- (eksempel 4) til seks ganger større (eksempel 7). Den antiarrytmiske virkningen er høyere (tabell 1).
Videre ble substansene undersøkt når det gjelder deres virkning på arytmier etter koronarligatur. Denne prøve-metoden tillater slutninger når det gjelder virksomheten på infarktarytmier hos mennesker. Det ble anvendt hann- og hunn-Beagle-hunder med kroppsvekt på 9-15 kg. Ramus descendens i den venstre koronararterien ble underbundet etter en modifi-sert metode av Harris (Circulation 1, 1318-1328, 1950). Her-ved fremkommer elektrokardiografisk påvisbare tachykardier, for det meste ventrikulære arytmier av forskjellige opp-rinnelser med P-tap, QRS-formforandring og T-bølgeforhøyelse. Som målestørrelse for bestemmelse av den antiarrytmiske virkningen tjente hyppigheten (%) av den normale hjerteaksjonen, som ble fastslått i avstand på 5 min. under en kontrollperiode på 100 min. Som forutsetning for en substans-applikasjon kunne det ikke opptre mer enn 29 % normale hjerteslag under denne kontrollperioden. Etter substansapplikasjon ble EKG først fastslått i kontrollperioden i 100 min. med avstander på 5 min. og deretter i ytterligere 200 min. med avstand på 10 min.
Som det fremgår av tabell 2 er de nye substansene også
i denne forsøksmodellen virksommere enn propafenon og diprafenon. Således hemmer eksempel 9 allerede arytmier i en ca.
5 ganger lavere oral dose like sterkt som propafenon og tydelig sterkere enn diprafenon. Eksemplene 5 og 7 er med 10 mg/kg mere aktive enn propafenon og diprafenon med samme dose. Toksisitetbestemmelser (applikasjon i.p.) som ble gjennom-ført på NMRI-hunnmus med vekt på 24-28 g viser, at de letale dosene for de nye substansene ligger i den samme størrelses-orden som hos sammenligningssubstansene. Derav fremgår at økningen av virksomheten ikke går sammen med en tilsvarende toksisitetsstigning (tabell 3).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive aminopropanol-derivater med formel I
    hvor
    R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkinyl- eller hydroksyalkyl-rester med hver opp til 6 C-atomer, alkoksyalkyl-, alkyltio-alkyl- eller dialkylaminorester med hver opp til i alt 9 C-atomer, eller fenylalkyl- eller fenoksyalkylrester med opp til 6 C-atomer i alkyldelen og eventuelt substituert i fenylresten med alkyl eller alkoksy med hver opp til 3 C-atomer, eller R<1> og R<2> sammen med nitrogenatomet som binder dem sammen, danner en piperidinring, og -^et^i betyr restene 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 2-(1-alkyl)-pyrryl, 3-(1-alkyl)-pyrryl og 4-(l-alkyl)-pyrazolyl, hvorved alkylresten inneholder 1-3 karbonatomer,
    og deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
    i hvilken A betyr resten
    OH
    eller -CH-CH2-B, hvor B står for en nukleofug avgangsgruppe, omsettes med et amin med formelen
    i hvilken R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, eller b) en forbindelse med formel IV
    hvor R<1> og R<2> har de angitte betydninger, hydreres katalystisk, og de således oppnådde forbindelser eventuelt overføres til deres syreaddisjonssalter av fysiologisk tålbare syrer.
NO844778A 1983-12-02 1984-11-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater. NO164771C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833343671 DE3343671A1 (de) 1983-12-02 1983-12-02 Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844778L NO844778L (no) 1985-06-03
NO164771B true NO164771B (no) 1990-08-06
NO164771C NO164771C (no) 1990-11-14

Family

ID=6215907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844778A NO164771C (no) 1983-12-02 1984-11-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5118685A (no)
EP (1) EP0152556B1 (no)
JP (1) JPS60136557A (no)
AT (1) ATE25083T1 (no)
CA (1) CA1233465A (no)
CS (1) CS251090B2 (no)
DE (2) DE3343671A1 (no)
DK (1) DK158979C (no)
ES (1) ES538161A0 (no)
FI (1) FI86174C (no)
HU (1) HU192625B (no)
IL (1) IL73702A (no)
NO (1) NO164771C (no)
ZA (1) ZA849380B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2624858B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 2-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3825561A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel
AT401726B (de) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
DE2835438A1 (de) * 1978-08-12 1980-03-06 Basf Ag Aminopropanolderivate des 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrrols
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
DE3133814C2 (de) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-&beta;-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI86174B (fi) 1992-04-15
JPS60136557A (ja) 1985-07-20
ZA849380B (en) 1985-08-28
DK158979B (da) 1990-08-13
ES8601136A1 (es) 1985-11-01
DK566684D0 (da) 1984-11-29
EP0152556B1 (de) 1987-01-21
NO844778L (no) 1985-06-03
CA1233465A (en) 1988-03-01
DE3462136D1 (en) 1987-02-26
IL73702A (en) 1988-03-31
CS251090B2 (en) 1987-06-11
ES538161A0 (es) 1985-11-01
HU192625B (en) 1987-06-29
NO164771C (no) 1990-11-14
DK158979C (da) 1991-01-07
DK566684A (da) 1985-06-03
FI844729A0 (fi) 1984-11-30
HUT36802A (en) 1985-10-28
FI86174C (fi) 1992-07-27
EP0152556A1 (de) 1985-08-28
US5118685A (en) 1992-06-02
IL73702A0 (en) 1985-03-31
ATE25083T1 (de) 1987-02-15
JPH0552305B2 (no) 1993-08-05
DE3343671A1 (de) 1985-06-20
FI844729L (fi) 1985-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0303961B1 (en) Novel antidepressants
FI77224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
NO152649B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive fenylalkylaminer
US4140713A (en) Phenylethanolamine therapeutic agents
NO164771B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater.
NO176100B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksodihydropyridyl- og oksodihydropyridazinylkromanderivater
EP0284914B1 (de) Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
NO803047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinalkyletere av 4,5-dialkyl-3-hydroksy-pyrrol-2-karboksylsyreestere
WO1992001686A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
US4670446A (en) 1-(4-quinolyl)-2 or 3-(4-piperidyl)-ethanamine and -propanamine derivatives, and their use
DK144159B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(trifluormethylphenyl)-2-aminoprppanderivater eller syreadditionssalte heraf
CS209944B2 (en) Method of making the cyclododecan derivatives
GB1574894A (en) Derivative of a-methyl-aminopropiophenone and use thereof
HU204502B (en) Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(3-hydroxy-phenyl)-1-propanones and pharmaceutical compositions containing them
JPS59176235A (ja) １−（２−ヒドロキシフエニル）−３−フエニルプロパノ−ルの新規誘導体、その製法及び用途
NO117860B (no)
EP0104647A2 (en) Pyridopyrimidinones
DK145041B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzophenonderivat eller syreadditionssalte deraf
NL8000285A (nl) Nieuwe dithieenylpiperidinen; werkwijze voor de bereiding daarvan; geneesmiddel; werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel; toepassing van de nieuwe dithieenylpiperidinen.
NO147384B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater
DK149365B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf