HU191515B - Process for the preparation of thioethers - Google Patents

Process for the preparation of thioethers Download PDF

Info

Publication number
HU191515B
HU191515B HU83832A HU83283A HU191515B HU 191515 B HU191515 B HU 191515B HU 83832 A HU83832 A HU 83832A HU 83283 A HU83283 A HU 83283A HU 191515 B HU191515 B HU 191515B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
group
alkyl
phenyl
added
Prior art date
Application number
HU83832A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis A Buynes
Theodorus K Jurriens
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of HU191515B publication Critical patent/HU191515B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
    • C07D311/50—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring with elements other than carbon and hydrogen in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás tioéterek előállítására.
Tioéterek szintézisére ismert néhány módszer; lásd például S. Oae: Organic Chemistry of Sulfur (Plenun Press, New York, 1977, 6. fejezet) című munkájában leírtakat.
A tiolokból kiinduló egyik módszer szerint a tiolokat először a megfelelő merkaptidokká alakítják, általában nátrium-hidroxid vagy nátriumetoxid vizes vagy alkoholos oldatával. Ezután a merkaptidokat szerves halogenidekkel, dialkilszulfátokkal vagy alkil-szulfonátokkal reagáltatják. A fentieknek megfelelően a reakciókat alkálikus körülmények között, protikus oldószerekben végzik, így nemkívánatos mellékreakciók játszódhatnak le, mivel a reaktánsokban jelenlevő más funkciós csoportok is reakcióba léphetnek.
Egy másik, tiolból kiinduló módszer szerint a tiolokat először trimetil-szilil-származékká alakítják a merkaptocsoport hidrogénatomjának trimetil-szililcsoporttal való helyettesítésével.
A 81 2009819 számú, nyilvánosságra nem hozott európai szabadalmi bejelentésben új módszert ismertetnek egy tioszubsztituensnek a cefalosporánsav-származékok 3-helyzetű metilcsoportjába való bevitelére. E módszer szerint 7-(acil-amino)-3bróm-metil-3-cefem-4-karbamoil-1 -oxidot trimetilszililezett tiollal reagáltatnak. Ezek a reakciók könnyen végbemennek, és lényegében kvantitatív hozamot eredményeznek.
A tioéterek azonban alkiltio-trimetil-szilánokból és alkil-halogenidekből magas hőmérsékleten és néhány hetes reakcióidő alkalmazásakor is csak alacsony vagy mérsékelt hozammal állíthatók elő [E. W. Ábel; j. Chem. Soc. 4406 (1960); E. W. Ábel,
D. A. Armitage és R. P. Bush; J. Chem. Soc. 2455 (1964)]. Hasonlóképpen, az ariltio-trimetil-szilánok és metil-jodid oldószerben lejátszódó reakciójáról is azt írják, hogy igen lassú, még magas hőmérsékleten sem képződik a kívánt tioéter kielégítő hozamban. Ugyanez vonatkozik a berizil-bromiddal végzett reakcióra is. Csak a nagyon reakcióképes fenacil-bromiddal volt a fenacií-szulfid jó hozammal előállítható 60 °C-on, 9 órás reakcióidővel [S. Kozuka, T. Higashino és T. Kitamura: J. Chem. Soc. Japan, 54, 1420 (1981)].
Meglepő módon azt találtuk, hogy a trialkil-szililezett tiolok szerves halogenidekkel, szulfátokkal vagy szulfonátokkal enyhe körülmények között, aránylag rövid idő alatt reagálnak, és jó vagy kitűnő hozammal keletkeznek a tioéterek, ha a reakciókat hexametil-foszforsav-triamid oldószerben vagy társoldószerben végezzük.
így a találmány a tioéterek új eljárással való előállítását teszi lehetővé áz
R-S-SíRjR2Rj I általános képletű tiolok - ebben a képletben R jelentése szerves csoport, R„ R2 és R3 azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - és egy szerves halogenid, szulfát vagy szulfonát reakciójával hexametil-foszforsav-triamid oldószerben vagy társoldószerben.
A találmány szerinti eljárást semleges körülmények között, aprotikus oldószerben végezzük, elke2 rülve ezzel azokat a mellékreakciókat, melyek az ismert általános eljárásban alkalmazott alkálikus körülmények között lejátszódhatnak. Megfelelő oldószer például az acetonitril, diklór-metán, toluol és etil-acetát.
A reakciót az ismert eljárásokkal összehasonlítva viszonylag alacsony hőmérsékleten, általában 0 és 150 ’C, előnyösen 20 és 80 ’C között végezzük.
A hexámetil-foszforsav-triamid alkalmazása figyelemre méltó előrehaladást jelent a tioéterek trimetil-szililezett tiolokból való ismert előállítási eljárásaihoz viszonyítva. Előnyösen 0,5-5 ekvivalens hexametil-foszforsav-triamidot használunk.
A találmány szerinti eljárással előnyösen állíthatunk elő 7-(acetil-amino)-3-(tio-szubsztituáltmetil)-3-cefem-4-karbonsav-1 -oxid-származékokat a megfelelő 3-bróm-metil-származékokból, különösen olyan esetekben, amelyekben a trimetil-szililezett tiol reakciókészsége kicsi, vagy a reakcióhőmérséklet csökkentése vagy a reakcióidő rövidítése kívánatos.
A találmány szerinti eljárásban használt szerves halogenid lehet klorid, bromid vagy jodid, előnyösen bromid vagy jodid. A reakcióban különböző típusú szerves halogenidek alkalmazhatók, például oíyanok, melyekben a szerves csoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mely adott esetben telítetlen kötést tartalmaz; aralkilcsoport, melyben az arilcsoport lehet homoaromás, így fenil-, naftilcsoport, valamint heteroaromás csoport, igy például tienil-, piridilcsoport vagy heterogyűrűs csoport. Az említett csoportok bármelyike egy vagy több további olyan csoporttal lehet szubsztituálva, melyek nem befolyásolják a halogenid és az I általános képletű sziiilezett tiolok reakcióját. Alkalmas szubsztituensek például a halogénatomok, alkil-, alkoxi- és alkiltio-csoportok, a nitro- és cianocsoport és észterezett vagy sziiilezett karboxilcsoportok. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmasak az olyan halogenidek, melyekben a szerves csoport metil-, etil-, izopropil-, butil-, allil-, fenil- vagy benzilcsoport, melyek mindegyike a fentebb megnevezett csoportokkal szubsztituálva lehet.
A szerves halogenidek egyik különösen fontos csoportját képezik a 7-(acil-amino)-3-(bróm-metil)3-cefem-4-karbonsav-1 -oxid-származékok, melyek a gyógyászatilag hatásos cefalosporinok előállítási eljárásának értékes közbenső termékei.
Ha a szerves halogenidek két halogénatomot tartalmaznak, ditioéterek keletkezhetnek. Ez különösen akkor történik meg, amikor a szerves halogenid dihalogén-metán és ritkábban akkor, ha 1,2-dihalogén-etán. Á szakirodalomból ismert, hogy ha egy dihalogén-metán egyik halogénatomját tioszubsztituenssel helyettesítjük, nukleofil szubsztitúcióra igen hajlamos termék keletkezik. így ismert, hogy még diklór-metán feleslegének jelenlétében is a nátrium-p-klór-tiofenolát és diklór-metán reakciója eredményeképpen csak diszubsztituált termék képződik [A. M., Kuíiev, E. N. Usubova, Yu. M. Sultanov és A. B. Kuliev; Azerb. Khim. Zh. 46 (1966)]. Hasonló jelenségeket a találmány szerinti eljárás alkalmazásakor is észleltünk.
A találmány szerinti eljárásban használható szerves szulfátok és szulfonátok a dialkil-szulfátok és
191 515 alkil-szulfonátok, különösen a benzol- és naftalinszulfonsavak alkilészterei.
Az I általános képletnek megfelelő különböző típusú szililezett tiolokat alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásban. Például az R szerves csoport lehet alkil-, aril-, aralkil- vagy heterogyűrüs csoport. Ezek mindegyike egy vagy több, a szerves halogenideknél említett csoporttal lehet szubsztituálva.
Alkalmas alkilcsoportok az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, megfelelő arilcsoport például a fenilcsoport. Alkalmas heterogyűrüs csoportok például az 5- vagy 6-tagú heterogyűrüs csopor-·> tok, melyek heteroatomként egy vagy több nitrof gén- vagy kénatomot tartalmaznak. A nitrogéntar“Ϊ talmú heterociklusos trialkil-szililezett tiolok és halogenidek reakciójában főként S-helyettesített termékek keletkeztek, de N-helyettesítést is megfigyeltünk.
Ha az R szerves csoport' karboxilcsoportot tartalmaz, ez a csoport is szilileződik az I általános képletű szililezett tioloknak a megfelelő tiolokból való előállításakor. így, amikor az ilyen szililezett tiolt a találmány szerinti eljárásnak megfelelően szerves halogeniddel, szulfáttal vagy szulfonáttal reagáltatjuk, a karboxilcsoport védve van a nemkívánt mellékreakciótól. Miután a reakció végbement, bármely, a termékben jelenlévő szililoxikarbonilcsoport kívánt esetben ismert módon szabad karboxilcsoporttá alakítható.
Hasonlóképpen, ha szabad karboxilcsoport van a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott szerves halogenidben, a karboxilcsoportot szililcsoporttal védjük, mielőtt a halogenidet a szililezett tiollal reagáltatjuk. Előnyösen a
81.200771.4 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon, a tiol 1,1,1,3,3,3,-hexametil-diszilazán katalizátor jelenlétében végzett trimetil-szililezésével állítjuk elő. A trimetil-szililezett tiolt elkülönítjük a reakcióelegyből, de előnyösen az így kapott reakcióelegyet használjuk kiindulási anyagként a találmány szerinti eljárásban.
A találmányt a következő példák szemléltetik, melyekkel kapcsolatban néhány általános megjegyzést teszünk:
1. A PMR-spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel, ha egyébként mást nem közlünk: a kémiai eltolódásokat a belső standardként használt tetrametilszilánra (=0) vonatkoztattuk.
2. A13C NM R-spektrumokat 20 MHz-nél vettük í fel; belső standardként tetrametil-szilánt (=0) alT ' kalmaztunk.
3. Az IR-spektrumokat KBr tablettában vettük fel.
4. A forrás- és olvadáspontok korrigálatlanok.
5. A kvantitatív HPLC (nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás) analízisekhez standard technikával készült, megfelelő koncentrációjú oldatokat használtuk. Amikor szükséges volt, az összehasonlító (referencia) anyag tisztaságát kvantitatív PMR analízissel, belső standard technikával határoztuk meg. A pontosságot 5%-ra becsüljük.
6. A reakciókat száraz nitrogén-atmoszférában végeztük. Nitrogénáramot vezettünk át a reakcióelegy fölött és hexametil-diszilazánnal katalizált szililezéskor ezt a nitrogéngázt vízbe vezettük, és a reakcióidő meghatározására használtuk fel, 0,1 vagy 1 normál kénsavval titrálva a reakcióban keletkezett ammóniát. Más reakciókat kovasavgél 5 G adszorbensen, vékonyréteg-kromatográfiásan követtük.
7. Az oldószereket, melyek alkoholmentes minőségűek voltak, 4Á-s molekulaszitán szárítottuk.
8. Minden bepárolás forgóbepárolóban, csök1 θ kenteit nyomáson és 35 °C-t meg nem haladó hőmérsékletű fürdőben történt.
1. példa 15
192 mg (1,12 mmól) benzil-bromid 1 ml acetonitrillel és 0,36 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához 171 mg (0,94 mmól) feniltio-trimetil-szilán 1 ml acetonitriliel készült oldatát adjuk és 20 az elegyet 50 °C-on 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután 2 ml metanolt adunk hozzá. A HPLC kvantitatív analízis szerint az így kapott oldat 183 mg benzil-fenil-szulfidot tartalmaz, ami 97%-os hozamot jelent. A termék 188-192 °C/292,6 Pa hőmér25 sékleten forr és 39-40 °C-on olvad.
2. példa
a) 0,60 ml (5,0 mmól) benzil-bromidot adunk 816 mg (3,64 mmól) feniltio-trietil-szilán 5 ml acetonitrillel és 0,9 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához 50 ’C-on. Az elegyet 50 ’C-on 45 percig keverjük, majd 2 ml etanollal befagyasztjuk a reakciót. A hígított reakcióelegy HPLC analízise szerint a benzil-fenil-szulfid hozama 96%.
b) 949 mg (4,24 mmól) feniltio-dimetil-terc-butilszilán és az a) eljárásban leírt reagensek reakciójában 15 perc alatt 90% benzil-fenil-szulfid keletke40 zik.
3. példa
11,52 g (63 mmól) feniltio-trimetil-szilán, 22 ml hexametil-foszforsav-triamid és 18,8 ml (250 mmól) etil-bromid elegyét 40 ’C-os fürdőben 2 óra hosszat melegítjük, mialatt az átalakulás teljessé válik. A reakcióban szilárd anyag keletkezik.
A melegítést még egy óra hosszat folytatjuk, majd 150 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyébe öntjük a reakciókeveréket. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel, 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és kétszer 25 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes rétegeket háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer 25 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk, így 7,25 g (83%) etil-fenil-szulfidot kaS0 púnk; fp. 81,5-84 ’C/186,2 Pa: n” 1,5632.
191 515
4. példa
11,34 g (57 mmól) fenacil-bromid 15 ml acetonitrillel készült oldatát 9,51 g (52,2 mmól) feniltiotrimetil-szilán 5 ml acetonitrillel és 9,8 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához adjuk, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 20 ’C-ról 75 °C-ra emelkedik. A reakció 5 perc alatt teljesen végbemegy. A kvantitatív HPLC analízis szerint a „ fenacil-fenil-szulfid kvantitatív mennyiségben keletkezik. A reakcióelegyet a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel, a maradékot etanolból kristályosítva 91% fenacil-fenil-szulfidot kapunk: op. 51-52 ’C.
5. példa
4,96 g (30,6 mmól) butiltio-trimetil-szilán, 0,6 ml 2Q acetonitril és 5,9 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyéhez 6,70 g (33,6 mmól) fenacil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat keverjük 80 ’C-on, majd lehűtjük és kvantitatív HPLC módszerrel analizáljuk. A butil-fenacil-szulfid 92%-os hozamban képződik. 5
6. példa
12,87 g (70,7 mmól) feniltio-trimetíl-szilán 15 ml 3θ acetonitrillel és 13,5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához 4,80 ml (77 mmól) metiljodidot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletről 90 ’C-ra emelkedik. Félórás keverés után a reakcióelegyet szobahőmér- 35 sékletre hűtjük, és mintájának kvantitatív HPLC analízise szerint 98% tioanizol képződött. Az acetonitrilt lepároljuk, a maradékot a 3. példában leírt módon kezeljük, majd vákuumdesztilláljuk, így
7,89 g (90%) tioanizolt kapunk: fp. 89-92’C/ 40 239-292,6 Pa: nf/ 1,5834.
7. példa
1,90 g (10,4 mmól) feniltio-trimetil-szilán 4 ml acetonitrillel és 2 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült elegyéhez 3,08 g (16,6 mmól) metil-ptoluol-szulfonátot adunk. Az oldatot 1 óra hosszat 70 ’C-on keverjük, majd hűtés után kvantitatív 50 HPLC-s módszerrel analizáljuk. A tioanizol hozama 94%.
8. példa
3,38 g (18,6 mmól) feniltio-trimetil-szilán 7 ml acetonitrillel és 2,5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához 1,9 ml (20 mmól) dimetilszulfátot adunk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kvantitatív HPLC módszerrel analizáljuk, a tioanizol hozama 75%.
9. példa
0,91 g (5,0 mmól) feniltio-trimetil-szilán 25 ml száraz acetonitrillel, 1 ml hexametil-foszforsav5 triamiddal készült oldatához 1,0 g (4,15 mmól)
3- bróm*4-hidroxi-kumarint adunk. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 125 ml etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot kétszer 125 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 100 ml heptánnal és aztán három alkalommal 50%-os etanollal mossuk. A terméket 40 ’C-on, vákuumban szárítjuk. így 0,79 g (70,5%) 3-feniltio4- hidroxi-kumarint kapunk; op.; 186-189 ’C.
,γ'Λι 4
10. példa
11,51 g (63,2 mmól) feniltio-trimetil-szilán, 5,0 ml (77 mmól) bróm-kíór-metán, 12 ml acetonitril és 11 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyét 80 ’C-os fürdőben 1 óra hosszat melegítjük, majd 100 ml etil-acetátba öntjük. Az így kapott oldatot háromszor 10 ml vízzel, háromszor 10 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal és végül háromszor 10 ml vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 25 ml széntetrakloridot adunk és a bepárlást megismételjük. 6,95 g (94,8%) di(feniltio)-metánt kapunk: op.: 34-36 ’C.
11. példa
1,36 (6,3 mmól) (4-klór-feniltio)-trimetil-szilán, 20 ml acetonitril és 2,3 ml hexametil-foszforsavtriamid elegyéhez, 1,50 g (7,0 mmól) 4-nítrobenzilbromidot adunk. Az átalakulás 5 perces szobahőmérsékleten való keverés alatt teljesen végbemegy. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer 10 ml vízzel, 10 ml 1 n kálium-hidroxid oldattal és kétszer vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot heptánnal mossuk zsugorított üvegszűrőn. A kapott kristályokat szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 1,67 g (95%) (4-klór-fenil)-(4nitro-benzil)-szulfidot kapunk: op.: 66-68 °C.
12. példa
12,21 g (56,5 mmól) (4-klór-feniltio)-trimetilszilán, 20 ml hexametil-foszforsav-triamid és 18,7 ml (226 mmól) l-bróm-2-klór-etán elegyét 60 ’C55 on melegítjük. Az átalakulás 10 perc alatt végbemegy. A reakcióelegyet a 3. példában leírt módon feldolgozva 10,03 g (85,7%) (2-klór-etil)-(4-klórfenil)-szulfidot kapunk: fp. 105-109 ’C/133,3 Pa; op.: 28-29 ’C. A desztillációs maradék a mellékter60 mékként keletkezett 1,2-bisz-(4-klór-feniltio)-etánt tartalmazza, mely metanolból való kristályosítás után 87-88 ’C-on olvad.
191 515
13. példa 17. példa
10,04 g (51,2 mmól) (p-toliltio)-trimetil-szilán 20 ml acetonitrillel és 18 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült elegyéhez 5,1 ml (59 mmól)) allilbromidot adunk. A reakció 20 perces szobahőmérsékleten végzett keverés alatt teljesen végbemegy. A reakcióelegyet a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel. 7,1 g (85%) allil-(p-tolil)-szulfidot kapunk: fp.: 110-111 °C/186,2 Pa; ng 1,5644.
14. példa
4,85 g (25 mmól) (p-toliltio)-trimetil-szilán 10 ml acetonitrillel és 5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához 5,78 g (27,5 mmól) trimetilszilil-bróm-acetátot adunk, eközben a hőmérséklet 22 °C-ról 69 °C-ra emelkedik 2 perc alatt. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 5 perc alatt végbemegy. Az acetonitril lepárlása után a maradékhoz 100 ml vizet adunk és a kapott oldatot háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 0,1 n sósavval mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml toluol és hexán 1 : 5 arányú elegyéből kristályosítjuk, így 4,08 g (90%) p-toliltio-ecetsavat kapunk, op.: 94,5-95 ’C. Az anyalúg feldolgozásakor 0,31 g (6,8%) 86-89 ’C-on olvadó anyagot kapunk.
15. példa
a) 8,45 g (47 mmól) 3,4-diklór-tiofenol, 22 mg (0,045 mmól) tetrafenil-imido-difoszfát, 10 ml 1,2diklór-etán és 7,4 ml (35 mmól) hexametil-diszilazán elegyét 45 percig forraljuk. így (3,4-diklórfeniltioj-trimetil-szilánt kapunk, amit desztillációval különítünk el. Hozam 95,3%; fp.: 96-97 ’C/
106,6 Pa; n£ 1,5600.
b) 11,0 g (44 mmól) (3,4-diklór-feniltio)-trimetilszilán 25 ml acetonitrillel és 10 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült forró oldatához 3,5 ml (55 mmól) klór-acetonitrilt adunk. A reakció 2 perc alatt lejátszódik. Az acetonitrilt lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd desztilláljuk. így 9,30 g (93%) (3,4-diklórfeniltio)-acetonitrilt kapunk: fp.: 127-130 ’C/ 53,32 Pa; n2Ds 1,5920.
16. példa
4,60 g (19,4 mmól) (trimetil-szilil)-trimetil-szililtio-acetát 10 ml acetonitrillel és 4,9 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készült oldatához 4,62 g (21,3 mmól)) 4-nitro-benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig 80 ’C-on keverjük, ezalatt a reakció teljesen végbemegy. Az elegyet hűtjük, hígítjuk és kvantitatív HPLC módszerrel analizáljuk, mely szerint 97% 4-nitro-benzil-tioecetsav képződik.
a) 9,9 g (75 mmól) 5-merkapto-2-metil-1,3,4tiadiazol, 27 mg (0,15 mmól) szacharin, 50 ml ace5 tonitril és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid forró elegyéhez 15 ml (72 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. 4,5 órás forralás alatt számított mennyiségű ammónia fejlődik. A forralást még félórán át folytatjuk, az 5-trimetil-szililtio-2-metil-l,3,4-tiadiazolt 10 tartalmazó elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és
9,9 ml (80 mmól) benzil-bromidot adunk hozzá. Ennek hatására a hőmérséklet 50 ’C-ra emelkedik. Minden kiindulási anyag 5 percen belül felhasználódik. Az acetonitrilt lepároljuk; 100 ml etil-acetá15 tót adunk a maradékhoz és aztán 250 ml vízbe öntjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10%-os nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pá20 toljuk. A szilárd maradékot kevés dietilétert tartalmazó hexánnal mossuk. 15,91 g (96,4%) 5-benziltio2-metil-l,3,4-tiadiazolt kapunk; op.: 60-63 ’C. Etil-acetát és 40-60 ’C között forró petroléter elegyéből kristályosítva 14,27 g tiszta terméket ka25 púnk; op.: 62,5-63,5 ’C.
UV (CHjCN): Xmax 267 nm (ε = 6250)
Ezt a tennéket használtuk összehasonlító anyagként a 18. példában említett kvantitatív HPLC ana3θ lízishez.
b) 13,2 mg (100 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3,4tiadiazolt 75 ml toluolban 15 ml (72 mmól) hexametil-diszilazánnal, 50 mg (0,1 mmól) di(4-nitrofenil)-N-(4-toluol-szulfonil)-foszforamidát katalizá35 tor jelenlétében 1,5 órás forralással 5-trimetil-szililtio-2-metil-l,3,4-tiadiazollá alakítunk. Az oldószert és a hexametil-diszilazán feleslegét lepároljuk és a maradékot száraz hexametil-foszforsav-triamidban oldjuk.
b) A fenti oldat 1 ml-éhez, mely a HPLC-s analízis szerint 1,23 mmól 5-(trimetil-szíliltio)-2-metil1,3,4-tiadiazolt tartalmaz, 3 ml acetonitrilt és 0,20 ml (1,68 mmól) benzil-bromidot adunk. Az elegyet 0,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ez45 alatt a HPLC analízis szerint 1,28 mmól (104%)
5-benziltio-2-metil-1,3,4-tiadiazol keletkezik.
c) Az a) eljárás szerint előállított oldat 1 milliliteréhez 3 ml acetonitrilt és 0,20 ml (1,74 mmól) benzil-kloridot adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat
65 ’C-on keverjük, így a HPLC-s analízis szerint
1,15 mmól (93,5%) 5-benziltio-2-metil-l,3,4-tiadiazolt kapunk. Még 8% kiindulási anyag mutatható ki a reakcióelegyben.
19. példa
13,2 g (0,10 mól) 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol, 20 ml toluol, 25 ml hexametil-foszforsav-tri6o amid, 20 ml (0,096 mól) hexametil-diszilazán és 50 mg (0,1 mmól) di(4-nitro-fenil)-N-(4-toluol-szulfonil)-foszforamidát elegyét 90 percig forraljuk. Az elegyet bepároljuk és az 5-(trimetil-szililtio)-2metil-l,3,4-tiadiazol így kapott, hexametil-foszfor65 sav-triamidos oldatához 15 ml acetonitrilt és 21,5 ml (0,2 mól) butil-bromidot adunk. Az elegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és azután bepároljuk. 100 ml vizet és annyi nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, míg a széndioxid fejlődés megszűnik. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk (kovasavgél, eluálószer: diklór-metán és diklór-metán és aceton 95 : 5 arányú elegye). 0,4 g 3-butil-5-metilA4-l,3,4-tiadiazolin-2-tiont kapunk melléktermékként.
PMR(CC14) : 0,8-2,0 (m, 7H); 2,39 (s, 3H);
4,15 (t, 2 H, J 7,2 Hz).
13C-NMR(CDC13) : 13,4, 15,9; 19,5; 29,7; 50,4; 155,3; 185,7.
A főtermék 10,9 g (58% 5-butiltio-2-metil-l,3,4tiadiazol; fp.: 97-99 ’C/80 Pa; n£ 1,5492.
UV(CH3CN): 266 nm (ε = 7000).
PMR(CDC13) : 0,8-2,0 (m, 7 H); 2,70 (s, 3 H);
3,27 (t, 2 H, J 7,4 Hz).
13C-NMR(CDC13): 13,6; 15,1; 21,4; 30,8; 33,5; 164,2; 165,4.
20. példa
a) A 19. példában leírt módon 1,32 g (10 mmól)
5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt 2,5 ml (15 mmól) hexametil-diszilazánnal 10 ml toluol és 2,6 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyében 5 mg (0,027 mmól) szacharin katalizátor jelenlétében 1,5 órás forralás közben szililezűnk. Bepárlás után 5 ml acetont adunk az oldathoz, majd 50 ’C-ra melegítjük és 2,1 ml (20 mmól) butil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kvantitatív HPLC-s analízis szerint 8,91 mmól (89,1%) 5-butiltio-2-metil-l,3,4-tiadiazoIt kapunk, míg melléktermékként 5,3% 3-butil-5metil-Δ4-1,3,4-tiadiazolin-2-tion képződik.
b) A kísérletet megismételjük, de butil-bromid helyett 2,3 ml butil-jodidot használunk a reakcióhoz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 3 óra hosszat. A kvantitatív HPLC analízis szerint 89,1% 5-butiltio-2-metil-l,3,4-tiadiazol és kevesebb, mint 1,3% fentebb említett melléktermék keletkezik.
21. példa
4,18 g (20,5 mmól) 5-trimetil-szililtio)-2-metil1,3,4-tiadiazol 15 ml acetonitrillel és 3,85 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült forró oldatához 1,85 ml (22 mmól) (klór-metil)-metil-szulfidot adunk. Az elegyet 10 percig forraljuk, majd 5 ml etanolt adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és a kapott oldatot híg nátrium-hidroxid oldattal (pH 10) és vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékban levő két komponenst kromatográfiásan választjuk szét kovasavgélen, 10% acetont tartalmazó diklór-metánt használva eluálószerként. Az első frakciókból 0,23 g (5,8%) 3-metiltiometil-5-metil-A4-1,3,4-tiadiazolin-2-tion mellékterméket különítünk el.
PMR(CDC13): 2,34 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 5,35 (s, 2H).
A következő frakciókból 3,60 g (91,4%) 5-(metiltio)-metiltio-2-metil-l,3,4-tiadiazolt különítünk el; fp.: 115-116 ’C/53,3 Pa; n“ 1,6222.
PMR(CDC13): 2,29 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 4,41 (s, 2H).
22. példa
5-(Trimetil-szililtio)-2-metil-l,3,4-tiadiazolt (TMT) allil-kloriddal és allil-bromiddal reagáltatünk különböző körülmények között, hexametilfoszforsav-triamid (HMPT) jelenlétében. Az 5-allil- f tio-2-metil-l,3,4-tiadiaztol mennyiségét HPLC-s analízissel határoztuk meg. Az eredmények a következő táblázatban láthatók: -
TMT (mmól) CH3CH= =CH2X (mmól) HMPT (ml) Oldószer (10 ml) Hőmér- séklet CC) Reak- cióidő (perc) Ho- zam (%)
7,2 8,5 (X=Br) 1,5 CH3CN 20 90 99
9,7 11,6 (X=Br) 2,0 CHjCN 45 45 100
7,7 9,1 (X=Br) 1,6 CHjClj 45 90 97
9,3 10,8 (X=C1) 1,9 CHjCN 45 240 93
Az összehasonlító vegyűletet desztillációval különítjük el egy HMPT-s módszerrel nem vizsgált reakcióelegyből.
UV(CH3CN): Xmai 265 nm (e=6500).
PMR(CDC13): 2,65 (s, 3H); 3,83 és 3,94 (d, 2H); 5,05-6,35 (m, 3H).
23. példa
2,56 g (20 mmól) l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazol 5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához 50 ml hexánt és 48 mg (0,1 mmól) tetrafenilimido-difoszfátot adunk. Az elegyet forraljuk és 8,3 ml (40 mmól) hexametil-diszilazánt adunk hozzá, miközben csapadék válik ki. Ezután 25 ml etilacetáttal hígítjuk az elegyet és a forralást 2 órán át folytatjuk, majd olajszivattyúval létesített vákuumban, 40 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott l-fenil-5-(trimetíl-szililtio)1H-tetrazolt 45 ml acetonitrilben oldjuk. Ezután
4,75 g (22 mól) 4-nitro-benzü-bromidot adunk az oldathoz, melynek hatására azonnal csapadék képződik.'Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk és a maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyében oldjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, háromszor 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyéből kristályosítjuk. 4,23 g (67,6%) l-fenil-5(4-nitro-benziltio)-lH-tetrazolt kapunk: op.: 153-154 ’C.
UV(CH3CN): 264 nm (ε = 13,000).
PMR(CDC13) ; 4,71 (s, 2H); 7,54 (s, 5H); 7,72 és
8,24 (ABq, 4H, J 9 Hz).
Ezt a terméket használtuk a 24. és 25. példákban említett HPLC analízishez összehasonlító anyagként.
24. példa
264,5 mg (1,49 mmól) l-fenil-5-merkapto-lHtetrazolt 15 ml kloroformban és 15 ml 1,2-diklóretán elegyében szuszpendálunk. 2 mg (0,01 mmól) szacharint, majd forralás közben 0,65 ml (3,1 mmól) hexametil-diszilazánt adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml acetonitrilben és 0,3 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldjuk. Az így kapott oldathoz 0,35 g (1,62 mmól) 4-nitro-benzil-bromidot adunk; azonnal szilárd anyag válik ki. Még 10 percig keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd HPLC módszerrel analizáljuk. Eszerint 95% 1 -fenil-5-(4-nitro-benziltio)-1 Η-tetrazol képződik.
25. példa
A 23. példában leírt módon 2,60 g (14,6 mmól) l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolt 7,5 ml (36 mmól) hexametil-diszilazánnal, 30 ml kloroform és 30 ml
1,2-diklór-etán elegyében, 19 mg (0,1 mmól) szacharin katalizátor jelenlétében 1,25 órás forralás közben szililezünk. Az elegy szárazra párlásakor kapott maradékot acetonitrilben oldjuk, és az oldat 5 milliliterét, mely 0,72 mmól l-fenil-5-(trimetilszililtio)-lH-tetrazolt tartalmaz, 0,17 g (0,79mmól)
4-nitro-benzil-bromid 0,17 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához, illetve 4-nitrobenzil-klórid 0,13 g (0,76 mmól) 0,17 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készült oldatához adjuk. 1 órás keverés után a reakciót 1 ml metanollal befagyasztjuk, és a hozamokat kvantitatív HPLC analízissel meghatározzuk. Az l-fenil-5-(4-nitrobenziltio)-lH-tetrazolt 102 ill. 98%-os hozammal kapjuk.
26. példa
a) 2,83 g (24,4 mmól) 5-merkapto-1-metil-1Htetrazol és 50 mg (0,28 mmól) szacharin 30 ml acetonitrillel készült forrásban lévő oldatához 3,75 ml (18 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. 90 perces forralás után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. l-metil-5-(trimetil-szilíltió)-lH-tetrazolt kapunk folyadék formájában; n“ 1,5175.
PMR(CDC14) : 0,81 (s, 9H); 3,79 (s, 3H).
b) Ezt a terméket 10 ml acetonitril és 5 ml hexamétil-foszforsav-triamid elegyében oldjuk, és 2,75 ml (27,5 mmól) izopropil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitrilt lepároljuk. A maradékot 25 ml etil-acetát és 25 ml víz élegyében felvesszük, a pH-t 1 n nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk. A rétegeket elválasztjuk és az etil-acetátos oldatot 25 ml 10,0-es pH-jú nátrium-hidroxid oldattal, 25 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A 4,30 g maradékot 150 g kovasavgélen, etil-acetát eluálószer kromatográfiásan tisztítjuk tovább. A megfelelő frakciók bepárlása után 3,04 g (80%) 5-izopropiltio-l-metil-lH-tetrazolt kapunk; ηθ 1,5030.
PMR(CDC13): 1,50 (d, 6H, J 6,0 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,05 (q, 1H, J 6,0 Hz).
27. példa
a) 1,90 g (7,76 mmól) l-(trimetil-szilil)-3-(trimetil-szililtio)-lH-l,2,4-triazol 10 ml acetonitrillel és 1,55 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához 1,62 g (8,1 mmól) fenacil-bromidot adunk. A reakció szobahőmérsékleten 15 perc alatt végbemegy. A képződött csapadékot 4 ml metanol hozzáadása után kiszűrjük a reakcióelegyből, dietiléterrel és hexánnal mossuk. 1,85 g (79,5%) 3-fenaciltio-lH-l,2,4-triazol-hidrogénbronjidot kapunk: op.: 210,5-212 ’C (bomlik). Az anyalúgból további 0,3 g (13%) terméket nyerünk ki; op.: 191-192 ’C. 0,90 g sót 10 ml vízben oldunk, melyre 20 ml etilacetátot rétegezűnk. Az oldat pH-ját 1 n káliumhidroxid oldattal 9-re állítjuk, és a szabad bázist a vizes rétegből etil-acetáttal extraháljuk. Ily módon 0,66 g (100%) 3-fenaciltio-lH-l,2,4-triazolt kapunk: op.: 119-120 ’C. Etil-acetátból való kristályosítás után az olvadáspont 120-121 ’C-ra. emelkedik.
PMR(DMSO-de) ; 4,87 (s, 2H); 7,4-8,3 (m, 6H); 8,53 (s, 1H).
IR: 3145, 1699, 1660, 1593, 1578, 1485 cm '.
b) Az l-trimetil-szilil-3-trimetil-szililtio-lH1,2,3-triazolt a következőképpen állítjuk elő: 9,70 g (96 mmól) 3-merkapto-lH-l ,2,4-triazol és 100 mg (0,25 mmól) di(4-nitro-fenil)-N-(4-toluol-szuIfonil)-foszforamidát 200 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához forrásban lévő 29,2 ml (140 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. A számított mennyiségű ammónia 1,25 órás forralás alatt képződik. A forralást még további fél órán át folytatjuk, majd a kapott tiszta oldatot szárazra pároljuk, így 23,1 g (98%) l-(trimetil-szilil)-3-(trimetil-szililtio)lH-l,2,4-triazolt kapunk: op.: 90-94 ’C.
PMR(CC14) : 0,52 (s, 9H); 0,55 (s, 9H); 7,52 (s, 1H).
28. példa
2,85 g (25 mnjól) l-metil-2-merkapto-imidazol, 22 mg (0,12 mmol) szacharin, 20 ml toluol és 5,2 ml (25 mmól) hexametil-diszilazán elegyét 1 óra hoszszat fonaljuk. Szobahőmérsékletre hűtjük, majd 5,40 g (25 mmól) 4-nitro-benzil-bromidot és aztán 5 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk az elegyhez, mely l-metil-2-(trimetil-szililtio)-imidazolt tartalmaz, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 150 ml etil-acetáttal való hígítás után az oldatot háromszor 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és kétszer 20 ml vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 100 ml petroléterrel (fp. 60-80 ’C) mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
191 515
5,54 g (89%) l-metil-2-(4-nitro-benziltio)-imidazolt kapunk: op.: 74-77 ’C. Egy mintát etanolból kristályosítunk, az olvadáspont 77,5-78 ’C-ra emelkedik.
29. példa
1,16 g (10 mmól) l-metil-2-merkapto-imidazol, 18 mg (0,1 mmól) szacharin, 1,5 ml (7,2 mmól) hexametil-diszilazán és 25 ml acetonitril elegyét 1 órán át forraljuk, így l-metil-2-(trimetil-szililtio)imidazolt kapunk. 1,8 ml hexametil-foszforsavtriamidot és 2,3 g (10,5 mmól) 4-nitro-benzilbromidot adunk az elegyéhez, és a forralást még 10 percig folytatjuk. Az acetonitrilt lepároljuk és 100 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz. A kristályokat szűrjük és etil-acetáttal mossuk. 2,93 g (88,8%) l-metil-2-(4-nitro-benziltio)-iniidazol-hidrogénbromidot kapunk: op.: 183-185 ’C. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk és a szilárd anyagot kiszűrjük. így 0,3 g (12%) l-metil-3-(4-nitrobenzil)-l,2-dihidro-imidazol-2-tiont kapunk melléktermékként: op.: 162-168 ’C. Kloroform és széntetraklorid elegyéből való átkristályosítás után az olvadáspont 167-168 ’C-ra emelkedik.
PMR(DMSO-de) : 3,32 (s, 2H); 5,31 (s, 3H); 7,14 (s, 2H); 7,35, 7,49, 8,04 és 8,19 (4s, 4H).
IR: 3160, 3124, 3100, 3067, 1606, 1598, 1570, 1510, 1340 cm'1.
30. példa
0,50 g 86%-os tisztaságú 7-(fenil-acetamido)-3(bróm-metil)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot 10 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 0,20 ml (0,96 mmól) hexametil-diszilazánt adunk hozzá és az elegyet 45 percig keverjük. Az így kapott tiszta oldathoz 0,25 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 0,36 g (1,66 mmól) (4-klór-feniltio)-trimetil-szilánt adunk egymás után. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, a reakciót 2 ml metanollal befagyasztjuk, ennek hatására csapadék válik ki. Az elegyet szárazra pároljuk, majd 20 ml dietiléterrel kezeljük. A szilárd anyagot szűrjük és 10 ml dietiléterrel, 10 ml 0,1 n sósav oldattal és kétszer 10 ml dietiléterrel mossuk. A terméket szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk, 0,48 g 7-(fenilacetamido)-3-(4-klór-fenil)-tiometil-3-cefem-4karbonsav-1-oxidot kapunk, amelynek tisztasága
97%-os a kvantitatív PMR-analízis szerint; hozam 95%
PMR(DMSO-de) : 3,49, 3,75 (ABq, 2H, J 15 c Hz); 3,79,4,39 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 3,84 (s, 2H);
5 4,87 (d, IH, 4,5 Hz); 5,77 (dd, IH J 4,5 és 8 Hz); 7,30 (s, 4H); 7,38 (s, 5H); 8,39 (d, IH, J 8 Hz).
IR: 3270, 1774, 1765, 1723, 1658, 1520, 1240, 1010, 997 cm-’.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az R-S-R' általános képletű tioéterek . előállítására - a képletben 6 R 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, 5-6 tagú, egy oxigén- vagy kénatomot, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűt jelent, és 20 az említett csoportok halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, karboxi-, hidroxi-, fenil-, nitro-, oxocsoporttal lehetnek helyettesítve és az oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz egy benzolgyűrű kondenzálódhat és
    R' 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 2-6 szénato25 mos alkenilcsoportot, fenilcsoportot, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, 7-(fenil-acetamido)l-oxo-4-karboxi-cefem-csoportot jelent és az említett csoportok halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénfenil-tio-csoporttal, fenil30 tiocsoporttal, halogén-fenilcsoporttal, nitrocsoporttal, fenil-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal lehetnek helyettesítve - azzal jellemezve, hogy egy R-S-SiRtR2R3 általános képletű szililezett 35 tiolt - R a fenti jelentésű, Rn R2 és R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy R'X általános képletű szerves halogeniddel, szulfáttal vagy szulfonáttal - R' a fenti jelentésű és X halogénatom, szulfát- vagy szulfonát-csoport - aproti40 kus oldószerben 0 és 150 ’C között hexametil-foszforsav-triamid oldószer vagy segédoldószer jelenlétében reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót semleges körülmények között
    45 végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezőt) ve, hogy a szerves halogenidként klorid-, bromidvagy jodid-származékot használunk.
HU83832A 1982-03-11 1983-03-10 Process for the preparation of thioethers HU191515B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP82200327A EP0088831A1 (en) 1982-03-11 1982-03-11 Process for the preparation of thioethers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191515B true HU191515B (en) 1987-03-30

Family

ID=8189469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83832A HU191515B (en) 1982-03-11 1983-03-10 Process for the preparation of thioethers

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4496720A (hu)
EP (2) EP0088831A1 (hu)
JP (1) JPS58185557A (hu)
AU (1) AU562282B2 (hu)
CA (1) CA1195688A (hu)
DE (1) DE3360454D1 (hu)
DK (1) DK87283A (hu)
ES (1) ES8404988A1 (hu)
FI (1) FI79520C (hu)
GR (1) GR78451B (hu)
HU (1) HU191515B (hu)
IE (1) IE54623B1 (hu)
IL (1) IL67966A0 (hu)
NO (1) NO157537C (hu)
PT (1) PT76284A (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0123735A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process
DE3738276A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von polyarylensulfiden
DE3738277A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von polyarylensulfiden
DE19844607A1 (de) * 1998-09-29 2000-03-30 Degussa Sulfanylsilane
US20120178697A9 (en) 2003-09-22 2012-07-12 Jie Zheng Compositions and methods for the inhibition of dishevelled proteins
US8901256B2 (en) 2012-01-12 2014-12-02 Prc-Desoto International, Inc. Polythioethers, moisture curable compositions and methods for their manufacture and use
US9518197B2 (en) 2014-03-07 2016-12-13 Prc-Desoto International, Inc. Cure-on-demand moisture-curable urethane-containing fuel resistant prepolymers and compositions thereof
US10370561B2 (en) 2016-06-28 2019-08-06 Prc-Desoto International, Inc. Urethane/urea-containing bis(alkenyl) ethers, prepolymers prepared using urethane/urea-containing bis(alkenyl) ethers, and uses thereof
US11098222B2 (en) 2018-07-03 2021-08-24 Prc-Desoto International, Inc. Sprayable polythioether coatings and sealants
CN115772119B (zh) * 2022-11-29 2024-06-07 信阳师范学院 一种n-杂环硫醚类化合物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6052711B2 (ja) * 1978-03-09 1985-11-20 旭化成株式会社 セフアロスポリン化合物の製法
NL8005041A (nl) * 1980-09-05 1982-04-01 Gist Brocades Nv Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0091141A1 (en) 1983-10-12
JPS58185557A (ja) 1983-10-29
US4496720A (en) 1985-01-29
NO157537B (no) 1987-12-28
ES520531A0 (es) 1984-05-16
CA1195688A (en) 1985-10-22
FI830755A0 (fi) 1983-03-07
AU562282B2 (en) 1987-06-04
NO830784L (no) 1983-09-12
GR78451B (hu) 1984-09-27
DE3360454D1 (en) 1985-09-05
FI79520C (fi) 1990-01-10
DK87283D0 (da) 1983-02-24
IE54623B1 (en) 1989-12-20
EP0091141B1 (en) 1985-07-31
PT76284A (en) 1983-03-01
FI79520B (fi) 1989-09-29
IL67966A0 (en) 1983-06-15
EP0088831A1 (en) 1983-09-21
JPH0321022B2 (hu) 1991-03-20
NO157537C (no) 1988-04-06
FI830755L (fi) 1983-09-12
AU1181783A (en) 1983-09-15
ES8404988A1 (es) 1984-05-16
DK87283A (da) 1983-09-12
IE830524L (en) 1983-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191515B (en) Process for the preparation of thioethers
KR20010024244A (ko) 트리아졸린티온 유도체의 제조방법
JP2009530273A (ja) スルホニルクロライド誘導体の製造方法
BE897952A (fr) Procede de production d'imidazoles et intermediaires utilises a cet effet
CN1022836C (zh) 制备2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法
CA1170660A (en) Bis-tetrazolemethyl thiols
US4379923A (en) Preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)-methyl 3-cephem-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives
EP1471058B1 (en) Process for producing 1,2,3-triazole compound
JP2545225B2 (ja) 光学的活性ヒダントイン化合物
KR870001539B1 (ko) 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법
JP4078440B2 (ja) 有機チオ硫酸塩の製造法
EP0013786B1 (en) Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
KR870000496B1 (ko) 티오에테르류의 제조방법
KR830000634B1 (ko) N-트리틸 이미다졸 화합물을 제조하는 방법
JPS6340795B2 (hu)
KR950010082B1 (ko) 프리스티나마이신 ⅱ_b 유도체의 제조 방법
JPS60260556A (ja) チアゾール誘導体の合成中間体
JPS59181260A (ja) 光学活性なイミダゾ−ル誘導体の製法
JPH04182470A (ja) Ｎ―シアノ―ｎ’―メチル―ｎ”―［２―［［（５―メチル―１ｈ―４―イミダゾリル）メチル］チオ］エチル］グアニジンの製造方法
JPS63119454A (ja) 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法
CS255243B1 (cs) 6-Brom-6-(4-pentyloxyfenyl)-3{2H)-pyridazinon a způsob jeho přípravy
HU200164B (en) Process for producing s-substituted isothiourea derivatives
JPH07133251A (ja) 新規なハロメチレン化合物またはその塩
JPH0692960A (ja) ベンジルフタラジノン誘導体の製法
JPS58216164A (ja) Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee