NL8005041A - Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005041A NL8005041A NL8005041A NL8005041A NL8005041A NL 8005041 A NL8005041 A NL 8005041A NL 8005041 A NL8005041 A NL 8005041A NL 8005041 A NL8005041 A NL 8005041A NL 8005041 A NL8005041 A NL 8005041A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- carbon atoms
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 title claims description 29
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 2-benzothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DOOAJZCMASXUKA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanyl]silane Chemical compound CC1=NN=C(S[Si](C)(C)C)S1 DOOAJZCMASXUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGZBRVOXGIVBLN-UHFFFAOYSA-N [(diphenoxyphosphorylamino)-phenoxyphosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)NP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 DGZBRVOXGIVBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical compound C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- IOLZPCPQAGFTEY-QRWNGCHQSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class O=S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 IOLZPCPQAGFTEY-QRWNGCHQSA-N 0.000 claims description 2
- OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotetrazine Chemical compound C1=CNNNN1 OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FGXOGRSGUNCHQL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-dimethoxyphosphorylacetamide Chemical compound COP(=O)(OC)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl FGXOGRSGUNCHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- SGJFNRQZMRIAJP-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SGJFNRQZMRIAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- SVWAHAPZUQYXGM-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-3h-phthalazin-1-yl) benzoate Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC=CC=C2C=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 SVWAHAPZUQYXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- JHWLSKLAWGZYSO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylsulfonylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C(OC)=CC=C21 JHWLSKLAWGZYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RHJOXSLOFJOBMY-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(5-trimethylsilylsulfanyltriazol-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)SC1=CN=NN1[Si](C)(C)C RHJOXSLOFJOBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- HHGMADGROXARPN-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-triazole-4-thiolate Chemical compound [Na+].[S-]C=1C=NNN=1 HHGMADGROXARPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSZHCBOEEPVSDP-UHFFFAOYSA-N (2-nitro-N-(2,2,2-trichloroacetyl)anilino)phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)N(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)P(=O)(O)O)[N+](=O)[O-] CSZHCBOEEPVSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC1=CC=CC=C1 LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N 0.000 description 2
- PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- FAEFDCDBPXCRKX-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N=S(=O)=O FAEFDCDBPXCRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARMHFWUIWEIOX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(4-methylphenyl)sulfonylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QARMHFWUIWEIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRFTXHFUNIFHST-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrabromoisoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C2C(=O)NC(=O)C2=C1Br QRFTXHFUNIFHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUUYZVKCMCHLO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloroisoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)NC(=O)C2=C1Cl LPUUYZVKCMCHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRQQTUHXSUNPV-UHFFFAOYSA-N N1NNN=CC1 Chemical compound N1NNN=CC1 UKRQQTUHXSUNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005538 phosphinite group Chemical group 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical class OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiolate Chemical compound [K+].CC1=NN=C([S-])S1 DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEZYJSPNBDMTK-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylsilane Chemical compound CN1N=NN=C1S[Si](C)(C)C JCEZYJSPNBDMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGAMHGKSASEHSH-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(3-trimethylsilylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)SC=1N=CN([Si](C)(C)C)N=1 JGAMHGKSASEHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0801—General processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
N5D-2327 «*
«P
Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze.
Vele derivaten van 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur met op de 3f-plaats een tiiiosubstituent zijn vaardevolle tussen-5 producten bij de bereiding van therapeutisch-actieve cefalosporines.
Aan de bereiding van dergelijke thio-gesubstitueerde derivaten kleefde tot nu toe veelal een aantal nadelen. Ze kunnen bijvoorbeeld bereid worden door uit te gaan van 7-*amino-3-acetoxy-methyl-3-cefera-4-carbonzuur, dat bij reactie onder bepaalde om-10 standigheden het gewenste tussenproduct levert. In het algemeen zijn de opbrengsten van deze reactie niet bijzonder hoog, terwijl de uitgangsstof kostbaar is.
Bij een andere methode gaat njen uit van deacetoxycefalo-sporaanzuur-derivaten, die door middel van een ringvérvijdingsreactie, 15 op eenvoudige en goedkope wijze uit penicillines verkregen kunnen worden. Deze deacetoxycefalosporaanzuur-derivaten kunnen op bekende wijze omgezet worden in de overeenkomstige 7-amin0-3-broommethyl-3-cefem-4-carbonzuur 1-oxyde-derivaten, welke daarop voor de bereiding van de in de aanhef bedoelde 3'-thio-gesubstitueerde verbindingen 20 kunnen dienen.
Daartoe worden de 3*-broom-gesubstitueerde derivaten in reactie gebracht met het natrium- of kaliumzout van het gewenste thiol, of met het thiol zelve in aanwezigheid van een zuurbindende stof, zoals triethylamine. Een nadeel van deze methode is dat deze 25 onder alkalische omstandigheden plaats vindt, waardoor een sterk gekleurd reactiemengsel ontstaat,hetgeen vijst op de vorming van bijproducten. Bovendien verloopt de reactie bij gebruik van natrium-of kaliumzouten onder heterogene omstandigheden* waardoor doorgaans vrij lange reactietijden optreden.
30 Verrassenderwijze is nu gevonden dat genoemde nadelen ver meden kunnen worden door een 3*—halo—gesubstitueerd 7—amino—3—methyl— 3-cefem-4-carbonzuur 1-oxyde-derivaat te laten reageren met het gewenste thiol, waarin het aan zwavel gebonden waterstofatoom vervangen is door een silylgroep. Deze reactie kan onder homogene om-35 standigheden uitgevoerd worden? bovendien verloopt de reactie vlot en levert uitstekende opbrengsten.
De uitvinding betreft dus een nieuwe werkwijze voor de 8005041 * - 2 - bereiding van thioethers door reactie van een 7-amino-3-halomethyl- 3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde-derivaat met een gesilyleerd thiol dat beantwoordt aan de algemene formule:
E - S - Si (R R2E3) I
5 waarin E een organische rest voorstelt es Rg en *3 SJ®1* j* verschillend kunnen zijn en elk een alkylgroep (met 1 tot 18 kool-stofatomen) die eventueel door êên of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn en/of eventueel onderbroken door een zuurstofatoom kan zijn, een alkenylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen), een 1 o arylgroep die eventueel door één of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, een aralkylgroep (met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte) of een dialkylaminogroep (met 1 tot 3 koolstofatomen in de alkylgroepen) voorstelt, waarbij het overeenkomstige 3*-R-thio-gesubstitueerde 7-amino-3-methyl-3-ce£em-4-carbonzuur 1 -oxyde-15 derivaat verkregen wordt, waarin S de bovengegeven betekenis heeft# De voorkeur gaat uit naar verbindingen volgens formule I waarin EiJ, E2 ea E3 gelijk of verschillend zijn en elk een alkylgroep (met 1 tot 8 koolstofatomen) die eventueel door één of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, een alkenylgroep (met 2 tot 20 4 koolstofatomen), een fenylgroep die eventueel door êên of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, voorstelt en, wanneer E^ en/of E2 een alkyl- of fenylgroep is, E3 bovendien een dimethyl-aminogroep voorstelt·
Een aantal van de door formule I weergegeven gesilyleerde 25 thiolen is nieuw en vormt als zodanig een onderdeel van de onderhavige uitvinding#
De gesilyleerde thiolen volgens formule I kunnen eveneens geschikt toegepast worden bij de bereiding van thioethers in het algemeen, dus bij de bereiding van thio-gesubstitueerde verbindingen, 30 welke verkregen kunnen worden door vervanging van êên of meer reactieve halogeenatomen door de gewenste thio-substituent(en)· Daartoe wordt de overeenkomstige halogeen-gesubstitueerde verbinding in reactie gebracht met een geschikt gekozen gesilyleerd thiol volgens formule I# De toepassing van deze gesilyleerde thiolen bij 35 de bereiding van thioethers in het algemeen vormt daarom evenzo een aspect van de onderhavige uitvinding#
Bij toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding op 8005041 « -k - 3 - het gebied der cefalosporines zal de organische rest R bij voorkeur zodanig gekozen worden dat, na uitwisseling.met het halogeenatoom in 3*-halo-gesubstitueerde cefalosporaartzuur-derivaten, overeenkomstige therapeutische-actieve, 3•-R-thio-gesubstitueerde cefa-5 losporaanzuur-derivaten, dan vel tussenproducten welke op eenvoudige, bekende wijze in zulke therapeutisch-actieve cefalosporaanzuur-derivaten omgezet kunnen worden, ontstaan·
De werkwijze volgens de uitvinding is echter niet tot de bereiding van therapeutisch-actieve cefalosporaanzuur-derivaten, 10 dan vel tussenproducten voor de bereiding van zulke derivaten, beperkt, doch kan in het algemeen toegepast worden bij de bereiding van bekende, zowel als nieuwe 3*-thiogesubstitueerde cefalosporaan-zuur-derivaten#
De organische rest R kan bijvoorbeeld de volgende 1 5 betekenissen bezitten: (a) een groep met de formule:
- C__^r4 HA
waarin R. samen met het koolstof- en het stikstofatoom een eventueel 4 gesubstitueerde heteroaromatische ring met 5 of 6 ringatomen, waarvan in totaal 1 tot 4 heteroatomen, terwijl de andere ringatomen 20 koolstofatomen zijn, vormt·
Geschikte combinaties zijn bijvoorbeeld: 1 stikstofatoom, al dan niet met 1 zuurstof- of zvavelatoom; 2 stikstofatomen, al dan niet met 1 zuurstof- of zvavelatoom; 3 stikstofatomen, al dan niet met 1 zuurstofatoom; 4 stikstofatomen· 25 Voorbeelden van geschikte heteroaromatische ringen met 5 ringatomen zijn: pyrrool, oxazool, isoxazool, thiazool, isothiazool, pyrazool, imidazool, 1.2*3-oxadiazool, 1.2.4-oxadiazool, 1.2*5-oxadiazool, 1*3*4-oxadiazool, 1.2.3-thiadiazool, 1.2.4-thiadiazool, 1.2.5-thiadiazool, 1,3*4-thiadiazool, 1«2.3-triazool, 1•2»4-triazool, 30 oxatriazool en tetrazool; en van heteroaromatische ringen met 6 ringatomen: pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1.2*3-triazine, 1«2.4-triazine, 1«3.5-triazine, 1«2.3.4-tetrazine, 1.2.4.5-tetrazine·
De heteroaromatische ringen volgens formule ΊΙΑ kunnen êên 35 of meer substituenten dragen; geschikte substituenten kunnen gekozen 8005041
* V
- 4 - worden uit êên of meer van de volgende groepen: alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen; alkenyl- of alkynylgrpepen met 2-4 koolstofatomen; cycloalkylgroepen met 5 of 6 koolstofatomen, aralkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte, zoals de benzyl- en 5 de fenethylgroep; arylgroepen zoals de fenylgroep (welke eventueel gesubstitueerd kan zijn door êèn of meer alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeenatomen, hydroxylgroepen, amino-alkyl-, mono(alkyl)aminoalkyl- of di(alkyl)aminoalkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen in de alkylgroepen); halogeenatomen? trifluor-10 methylgroepen; de groep *0? de groep -(OH? aminogroepen; mono(alkyl) aminogroepen of di(alkyl)aminogroepen met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte; -COOR^ groepen, direct of via een methyleengroep met de heteroring verbonden, waarin waterstof of een beschermende groep is, zoals de benzyl-, benzhydryl-, p.nitrobenzyl-, 2.2*2-tri-15 chloorethyl-, tert.butyl- of een silylgroep; -CONRgRy groepen, waarin 2C en R- gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een water- o 7 stofatoom of een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt; -(Cüg^-NRgEy groepen, waarin n 0, 1 of 2 is en Eg en bovengenoemde betekenis bezitten en de groep -CH^SO^-alkalimetaal· 20 (b) een groep met de formule: ν(ε8)2
- c IIB
% Hï8 waarin de symbolen Eg gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2 of 3 koolstofatomen, een cyclohexylgroep of een 25 fenylgroep voorstelt· (c) een groep met de formule: C - C v
_ IIC
^ C - c\ (*$)η waarin n 0, 1 of 2 is en de symbolen S9 gelijk of verschillend kunnen zijn en een alkyl— of alkoxygroep met 1—4 koolstofatomen, een 8005041 ^ si - 5 - halogeenatoom, een. hydroxylgroep, een nitrogroep, een cyanogroep, een methaansulfonamidogroep, een tri fluormethy1groep of een ester-groep voorstelt· (d) een groep met de formule: S C - c
- C - C ^ ^ C IID
5· (e) een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen· (f) een 2-benzimidazolyl-, 2-benzothiazolyl- of een 2-benzoxa- zolylgroep of een groep met de formule: N - N |
- Si % * N - IIE
De werkwijze volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd 1X5 door een 7-amino-3~halomethyl-3-cefem-4-carbonzuur 1-oxyde-derivaat in reactie te brengen met een gesilyleerd thiol volgens de algemene formule I» bij voorkeur in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel» bij een temperatuur tussen 0“ en 8Q°C, bij voorkeur tussen 0® en 50“ C· t5 Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld koolwaterstoffen» zoals benzeen, tolueen, xyleen en petroleumether, gechloreerde koolwaterstoffen, zoals chloorbenzeen, dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof en 1,2-dichloorethaan, esters, zoals ethylacetaat en butylacetaat, acetonitril of mengsels van êèn of meer der genoemde 20 oplosmiddelen·
Het halogeenatoom in het 3*-halo-gesubstitueerde cefalo-sporaanzuur-uitgangsmateriaal is bij voorkeur een broomatoom· Deze uitgangsstoffen kunnen gebruikt worden in de vorm van de vrije zuren» dan wel in de vorm van esters daarvan· Zovel de normale kool-25 stofesters (zoals bijvoorbeeld de methyl-, t.butyl-, 2-broomethyl-, 2·2·2-trichloorethyl-, benzhydryl-, benzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-methoxybenzylesters), als silylesters komen in aanmerking· Geschikte silylestergroepen worden weergegeven door de formule -Si(s*H* fS*'*), waar 2·, 2·· en gelijk of verschillend zijn en elk een alkyl- 30 groep (met 1 tot 6 koolstofatomen), welke eventueel door êên of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, of een arylgroep voorstelt· 8005041
* V
- β -
Voorbeelden van dergelijke groepen zijn: de trimethylsilyl-, tri-n· propylsilyl-, t#butyldimethylsilyl-, trihexylsilyl- en chloormethyl-dimethylsilylgroep·
Geschikte 3 *-broom-gesubstitueerde cefalosporaanzuur-5 derivaten voor toepassing bij de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld: t*butyl 7-benzamido-3-brooraraethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, t.butyl 7-fenylaceetamido-3-broommethyl-3-ce£em- 4-carboxylaat 1-oxyde, 2-broomethyl 7-£enylaceetamido-3-broommethyl- 3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, t.butyl 7-formamido-3-broomraethyl-3-10 ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, 2*2*2-trichloorethyl 7-formamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, methyl 7-£enylaceetaraido- 3-broommethyl-3-cefem-4~carboxylaat 1-oxyde, tebutyl 7-£enoxyaceeta-mido-3-brooramethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, 2*2*2-trichloor-ethyl 7-£enoxyaceetajnido-3-brooramethyl-3-ce£em-4-carbOiqrlaat 1-oxyde, 15 benzhydryl 7-fenylaceetamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, benzyl 7-benzamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, 4-nitrobenzyl 7-£enylaceetamido-3-brooramethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, 4-methoxybenzyl 7-fenylaceetamido-3-broommethyl- 3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, trimethylsilyl 7-£enylaceetamido-3-20 brooramethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, methyl 7-benzamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, methyl 7-£enoxyaceetamido- 3-brooraraethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, methyl 7-£ormamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, trimethylsilyl 7-£enoxy-aceetamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, trimethyl-25 silyl 7-£ormamido-3-broommethy1-3-cefem-4-carbo jqt laa t 1-oxyde, trimethylsilyl 7-benzamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, tri-n.propylsilyl 7-benzamido-3-brooramethyl- 3-cefem-4-carboxylaat 1-oxyde, t·butyldimethyIsilyl 7-benzamido-3-brooramethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, trihexylsilyl 7-£ormamido-3-30 broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, t·butyldimethyIsily1 7-£enoxyaceetamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde, chloor-methyldimethylsilyl 7-£enoxyaceetamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-car-boxylaat 1-oxyde, 7-£enylaceetamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carbon-zuur 1-oxyde, 7-£enoxyaceetamido-3-brooamethyl-3-ce£em-4-35 carboazuur 1 -oxyde, 7-£ormamido-3-broommethyl-3-cefem-4-carbonzuur 1-oxyde en 7-benzamido-3-brooramethyl-3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde·
Bovenbedoelde 3v-broom-gesubstitueerde cefalosporaanz uren en de kools to festers daarvan, welke toegepast kunnen worden bij de 8005041 J » - 7 - werkwijze volgens de uitvinding, zijn over het algemeen bekende verbindingen? zie bijvoorbeeld de Nederlandse octrooiaanvrage 70#12532· Ze kunnen bijvoorbeeld geschikt bereid worden onder toepassing van de methode beschreven in de Europese octrooiaanvrage 5 78200174*7, gepubliceerd onder nummer 0 001 149. Hierbij wordt een 7-amino-3-methyl-3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde-derivaat op bekende wijze gebromeerd, waarna het mengsel van de aldus verkregen overeenkomstige 2-broom-, 2,3*-dibroom- en 3’-broom-derivaten onderworpen wordt aan een debromeringsreactie met behulp van geschikt 10 gekozen debromeringsmiddelen, zoals bijvoorbeeld bepaalde fosfieten, fosfonieten, fosfinieten, fosfines of bepaalde anorganische zouten, waarna vervolgens het gewenste 3*-broom-gesübstitueerde 7-amino-3-methyl-3-ce£em-4-carbonzuur 1 -oxyde derivaat in hoge opbrengst uit het reactiemengsel verkregen kan worden# 13 Deze verbinding kan als zodanig ingezet worden bij de werkwijze volgens de onderhavige aanvrage, dan vel, desgewenst eerst op voor analoge verbindingen bekende wijze omgezet worden in andere, voor toepassing bij de onderhavige werkwijze geschikte 3*-broom-gesubstitueerde cefalosporaanzuur-derivaten# 20 De voor toepassing bij de werkwijze volgens de uitvinding bijzonder geschikte 7-amino-3-broomraethyl-3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde-derivaten, waarin de carboxylgroep veresterd is met de groep -Si(R*R,,R,,f), waarin R», E*· en E,f* bovengenoemde betekenissen bezitten, werden (behoudens een enkele uitzondering) voor het eerst 25 beschreven in de niet-vóórgepubliceerde Europese aanvrage 80200215#4#
Deze gesilyleerde verbindingen kunnen bijvoorbeeld bereid worden, uitgaande van de overeenkomstige verbindingen met een vrije carboxylgroep# Daartoe wordt bij voorkeur de vrije carboxylgroep 30 eerst beschermd met een makkelijk-afsplitsbare groep, zoals de t# butylgroep# Vervolgens worden de aldus verkregen esters op bekende wijze gebromeerd met een van de gebruikelijke bromeringsmiddelen, zoals N-broomsuccinimide, in een geschikt organisch medium en onder bestraling met ultraviolet of zichtbaar licht# 35 Hierbij wordt doorgaans een mengsel verkregen van de over eenkomstige 2-broom-, 2,3*-dibroom- en 3*-broom-gesubstitueerde esters van bet cefalosporaanzuur-uitgangsmateriaal# Dit mengsel kan dan op de bovenbeschreven wijze omgezet worden in de gewenste 3*-broom-gesubstitueerde ester# Deze ester wordt vervolgens gehydro- 8005041 * *· - δ - lyseerd en daarna op bekende wijze gesilyleerd, waarbij de gewenste silylesters van de 7-amino-3-broommethyl-3-ce£em-4-carbonzuur-deri-vaten verkregen worden·
Zoals boven reeds vermeld, is een aantal van de door for-5 mule I aangegeven thiolen nog niet eerder beschreven· Deze nieuwe verbindingen, die een onderdeel vormen van de onderhavige uitvinding, beantwoorden aan de algemene formule:
R - S - Si(CH3)3 IA
waarin R weergegeven kan worden door formule IIA» waarin samen 10 met het koolstof- en stikstofatoom een heteroaromatische vijfring vormt, waarbij R^ hetzij een stikstof- en een zvavelatoom, of twee of drie stikstofatomen bevat en de overige atomen koolstof zijn·
Deze heteroaromatische vijfringen kunnen gesubstitueerd zijn zoals hiervoor bij formule IIA is aangegeven.
1 5 De voorkeur gaat uit naar de gesilyleerde thiolen volgens formule IA, waarin de heteroaromatische vijfring is gesubstitueerd door een methyl-, fenyl- of trimethylsilylgroep·
Belangrijke vertegenwoordigers van laatstgenoemde groep van gesilyleerde thiolen zijn bijvoorbeeld: 2-methyl-5-trimethylsilyl-20 thio-1,3,4-thiadiazool, 1-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-i-H- 1,2,3-triazool, l-£enyl-1H-5-trimethylsilylthiotetrazool, 1-methyl-lH-5-trimethylsilylthiotetrazool en 1-trimethylsily1-3-trimethyl-silylthio-1H-1,2,4-triazool·
De nieuwe trimethylsilylthio-verbindingen kunnen bereid 25 worden door toepassing van een nieuwe, verbeterde werkwijze voor de silylering van organische verbindingen met hexamethyldisilazaan (HMDS) door middel van katalyse met bepaalde stikstofhoudende verbindingen· Door toepassing van deze werkwijze bleek het verrassen-derwijze mogelijk om bepaalde thiolen, die voorheen niet of slechts 30 moeizaam gesilyleerd konden worden, op vlotte wijze en met goede opbrengsten om te zetten in de overeenkomstige trimethylsilyl-deri-vaten· Deze nieuwe werkwijze kan eveneens toegepast worden bij de bereiding van bekende silylthio-verbindingen volgens formule I, waarin R1, Rg en R3 elk een methylgroep voorstellen· 35 De nieuwe werkwijze is beschreven in de niet-voorgepubli- 8005041 - 9 - ceerde Nederlandse octrooiaanvrage 8003891 en betreft de trimethyl-silylering van organische verbindingen die één of meer actieve waterstofatomen dragen, met hexamethyldisilazaan, met het kenmerk dat men 0,001 tot 10 mol % van één of meer katalysatoren toevoegt 5 met de algemene formule
X - NH - Y III
waarin X en Y gelijk of verschillend zijn en elk een electronen-zuigende groep voorstelt, of X een electronenzuigende groep en Y een waterstofatoom 10 of een trialkylsilylgroep voorstelt, of X en Y tezamen een electronenzuigende groep voorstellen, die samen met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormt.
Voorbeelden van geschikte electronenzuigende groepen kunnen weergegeven worden door de formules: 0 0 0
II II II
15 B10 - C B10 - S - en R^E^P-, waarin R^Q en R^ gelijk of ver- 0 schillend zijn, en elk voorstelt een eventueel door een of meer halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep, of een eventueel door een of meer halogeenatomen, alkyl-, alkoxy- of nitrogroepen gesubstitueerde arylgroep, of een alkoxygroep, of een eventueel door een 20 halogeenatoom, een alkylgroep of een nitrogroep gesubstitueerde aryloxygroep, of een groep R^R^N- waarin R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een trialkylsilylgroep of een alkylgroep voorstelt.
Voorbeelden van geschikte electronenzuigende groepen die 25 met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen kunnen weergegeven worden door de formule: - A - Z - B -, waarin A een groep 0 0 0 0
II II II II
- C - voorstelt, B een groep - C -, - S02 -, -S-, -C-NH-C- 0
II
of een groep - C(OCCgH^) » N - voorstelt, en Z een eventueel door een of meer halogeenatomen of alkylgroepen gesubstitueerde alkyleen-, 30 alkenyleen- of aryleengroep voorstelt.
Bijzonder geschikte electronenzuigende groepen worden weergegeven door de formules: 8005041 * * - 10 - o
II
(a) R„Λ - C waarin R,. een eventueel door een o£ meer halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep, o£ een eventueel door een o£ meer alkoxy- o£ nitrogroepen gesubstitueerde arylgroep voorstelt» 0
II
5 (b) R _ - S waarin R _ een methylgroep, o£ een eventueel I ? π 1 o 0 door een o£ meer halogeenatomen o£ methylgroepen gesubstitueerde arylgroep voorstelt, of R een groep R^gR^yN- voorstelt waarin R^g en R^y gelijk o£ verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een trialkylsilylgroep of een arylgroep voorstelt,..
0
II
10 (c) R^R^P -, waarin R^ en R^.gelijk of verschillend zijn en elk een alkoxygroep of een eventueel door een halogeenatoom of een nitrogroep gesubstitueerde aryloxygroep voorstelt·
Voorbeelden van bijzonder geschikte electronenzuigende groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen worden 15 weergegeven door de formules: 0 0
II II
(d) - C - Z - C waarin Z een eventueel door een of meer halogeen atomen of alkylgroepen gesubstitueerde alkenylaengroep of een eventueel door een of meer halogeenatomen gesubstitueerde aryleengroep voorstelt, 0
II
20 (e) - C - Z - εθχ -, waarin x gelijk is aan 0 of 2, en Z een alkyleen- of aryleengroep voorstelt· Meer in het bijzonder verdienen de voorkeur katalysatoren volgens bovenstaande algemene formule waarin de electronenzuigende groepen worden weergegeven door de formules: 0
. II
25 (f) ï 4 - C waarin R^een trihalomethyl, of een eventueel door een methoxygroep gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep voorstelt, 0
II
(g) r «. s -, waarin R^^een methylgroep of een eventueel door 0 een methylgroep gesubstitueerde fenylgroep, een aminogroep of een tri-methylsilylaminogroep voorstelt, 8005041 - 11 - o
II
(h) ri8R19P ~9 waarin Ri8 011 e-j9 een methoxyffroep of een eventueel door een nitrogroep gesubstitueerde fenylgroep voorstellen*
Evenzo verdienen de voorkeur katalysatoren waarin de electronenzui-gende groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen 5 worden weergegeven door de formules:
0 0 , x II II
(i) -C-Z-C-f waarin Z een ethenyleengroep of een eventueel perhalo gesubstitueerde fenyleen of- naftyleengroep voorstelt, 0 (j) - C - Z - S0X, waarin x gelijk is aan 0 of 2, en Z een o-fenyleengroep voorstelt· 10 In deze definities worden met alkyl-, alkyleen-, alkenyleen- en alkoxygroepen zovel rechte als vertakte groepen bedoeld met ten hoogste zes koolstofatomen·
Voorbeelden van klassen verbindingen overeenkomstig bovenstaande definities welke de gewenste katalytische eigenschappen 15 bezitten zijn amiden, sulfonamiden, cyclische en open imiden, cyclische en open sulfonimiden, sulfamiden, disulfonamiden, acyl-fosforamidaten, sulfonylfosforamidaten en imidodifosfaten·
Geschikte katalysatoren zijn bijvoorbeeld trichlooraceeta-mide, trifluoroaceetamide, ftaalimide, 3,4,5,6-tetrachloorftaal-20 imide, 3,4,5,6-tetrabroomftaalimide, 1,8-naftaalimide, malelmide, barbituurzuur, saccharine, N-benzoy1-4—tolueensulfonamide, N-ben-zoylbenzeensulfonamide, N-(2-methoxy-1-naftoyl)-4-tolueensulfona-mide, H-(2-methoxy-l-naftoyl) methaansulfonamide, di(4-tolueen-sulfonyl)amine, dimethyl-N-tri-chlooracetylfosforamidaat, di-4-25 nitrofenyl-N-trichlooracetylfosforamidaat, di-4-nitrofenyl-N-4-tolueen-sulfonylfosforamidaat, tetrafenylimidodifosfaat, sulfamide, N,N*-bis(trimethylsilyl)-sulfamide, 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on en 4-benzoyloxy-l, 2-dihy dro-1 -o xo-ftaalazine ·
Bijzonder geschikte katalysatoren zijn saccharine, di-4-30 nitrofenyl-N-trichlooracetylfosforamidaat, di-4-nitrofenyl-N-4-tolueensulfonylfosforamidaat en tetrafenylimidodifosfaat·
De reactie kan zowel met als zonder organisch oplosmiddel uitgevoerd worden bij temperaturen die liggen in het gebied van 0 tot 150°C· Het eventueel te gebruiken oplosmiddel moet inert zijn tegen 8005041 - 12 - zovel de uitgangsstoffen als de producten, en dient bij voorkeur een oplosmiddel te zijn waarin weinig of niets van de tijdens de reactie gevormde ammoniak oplost bij de temperatuur waarbij de reactie wordt uitgevoerd, omdat tengevolge van evenvichtsinstellingen 5 de reactiesnelheid langzamer zal worden bij een hogere ammoniakcon-centratie· Geschikte oplosmiddelen zijn rechte, vertakte en cyclische koolwaterstoffen welke gesubstitueerd kunnen zijn met een of meer halogeenatomen, bijvoorbeeld hexaan, cyclohexaan, methyleenchloride en chloroform, aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, 10 tolueen en ayleen, alkylesters van carbonzuren, bijvoorbeeld ethyl-acetaat en butylacetaat, nitrillen, bijvoorbeeld acetonitril en benzonitril, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, of mengsels hiervan*
Door het gebruik van deze katalysatoren zijn de oorspron-15 kelijke nadelen van het gebruik van HMDS als silyleringsmiddel, te weten de lange reactietijden en/of hoge reactietemperaturen, weggevallen* De silyleringsreacties kunnen nu in een korte tijd en/of bij een lage reactietemperatuur uitgevoerd worden waarbij gewoonlijk een geringe overmaat silyleringsmiddel voldoende is* Bovendien ont-20 staat bij deze reactieomstandigheden een schoner reactiemengsel, waardoor een zuiverder product en in vele gevallen een hogere opbrengst verkregen wordt. Een ander voordeel van de verbeterde werkwijze is dat verbindingen, waarvan bekend is dat ze niet met HMDS reageren zonder de aanwezigheid van een katalysator, nu in korte 25 tijd te silyleren zijn bij gebruikmaking van deze katalysatoren.
Dit geldt in het bijzonder voor bepaalde thiolen, die voorheen niet of slechts moeizaam gesilyleerd konden worden*
In de volgende voorbeelden werden de opbrengsten van de producten in oplossing bepaald met behulp van High Performance 30.'Liquid Chromatography (HPLC) analyse door vergelijking met een referentieoplossing van bekende concentratie van dezelfde stof. De concentratie van die referentieoplossing werd bepaald door oplossen van een gewogen hoeveelheid van de referentiestof, waarvan het gehalte met kwantitatieve PME analyse was bepaald, in een nauwkeurig 35 bepaald volume van het oplosmiddel# De nauwkeurigheid van deze analysemethode is ongeveer 10%*
In de PMR spectra zijn de chemische verschuivingen opgegeven als 8-waarden (tetramethylsilaan als interne standaard, 8= o).
8005041 i- --- - 13 -
Voorbeeld 1 (a) Bereiding van trimethylsilyl 7-£enylaceetamido-3-methyl- 3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde·
Aan een onder terugvloéikoeling kokende suspensie van 7,0 5 g (20 mmol) 7-fenylaceetamido-3-methyl-3-cefem-4-carboazuur 1-oxyde en 18 mg (0,1 mmol) saccharine in 400 ml dichloormethaan werd 2,15 ml (10,3 mmol) hexamethyldisilazaan toegevoegd· Nadat het refluxen gedurende 40 minuten was voortgezet en het grootste deel van de vaste stof in oplossing was gegaan, werd 10 mmol N-trimethylsilyl-10 succinimide toegevoegd· De heldere oplossing, die na 10 minuten ontstaan was, werd daarna nog 2 uur gekookt onder terugvloeikoeling· Bij deze bereiding van de oplossing van trimethylsilyl 7-fenyl-aceetamido-3-methyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde werd een droge stroom stikstof over het reactiemengsel geleid om de gevormde ammo-15 niak te verwijderen en om droge condities te handhaven· (b) Bereiding van trimethylsilyl 7-£enylaceetamido-3-broom-methyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde·
Aan de onder (a) bereide oplossing werd vervolgens 0,5 g (5 mmol) amidosulfonzuur toegevoegd en, nadat het reactiemengsel in 20 een ijsbad was afgekoeld, werd 5,0 g (28 mmol) N-broom-succinimide toegevoegd en gedurende 45 minuten belicht met een 1 50 W wolfraam-lamp· Na toevoegen van 3,5 ml (13 mmol) tributylfosfiet werd nog gedurende 10 minuten onder ijskoeling geroerd, waarna het reactiemengsel in een maatkolf met dichloormethaan tot 500 ml werd aange-25 vuld (oplossing A)· Aan 10 ml van oplossing A werd een overmaat van een oplossing van diazomethaan in ether toegevoegd en na beëindiging van de stikstofontwikkeling werd die overmaat met azijnzuur vernietigd. Het residu dat achterbleef na droogdampen werd opgelost in aceton en in een maatkolf aangevuld tot 100 ml· Door kwantita-30 tieve HPLC analyse van de aldus verkregen oplossing van methyl 7-£enylaceetamido-3-brooramethyl-3-cefem-4-carboxylaat 1-oxyde werd vastgesteld dat oplossing A 0,0247 mmol trimethylsilyl 7-fenyl-aceetamido-3-broommethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde per ml bevatte· (c) Bereiding van 1-trimethylsily1-5-trimethylsilylthio-iH-35 1,2,3-triazool·
Aan 1 g (8 mmol) natrium 1H-1,2,3-triazool-5-thiolaat in 15 ml ethylacetaat werd 9 ml 1N Hg S0^ toegevoegd· De ethylacetaat-laag werd afgescheiden en de waterlaag werd met 4x10 ml ethylacetaat geSxtraheerd· De samengevoegde ethylacetaat-lagen werden samenge- 8005041 - 14 - voegd, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt tot 15 ml. Vervolgens werden 15 ml dichloormethaan en 5 mg (0,03 mmol) saccharine toegevoegd en bij koken onder terugvloeikoeling werd 2,5 ml (l2 mmol) hexamethyldisilazaan toegevoegd· Onder overleiden van 5 een stikstofstroom werd gedurende 45 minuten aan de terugvloei-koeler gekookt· Van een klein deel van de aldus verkregen heldere oplossing werden de vluchtige materialen in vacuum afgedampt en van het residu werd een PMR-spectrum opgenomen in tetra-oplossing: 0,31 (s, 9H)j 0,48 (s, 9H)j 7»46 (s, 1H)· De opbrengst van de reac-10 tie kon berekend worden op 96^·
De rest van de bovengenoemde heldere oplossing werd in twee gelijke delen verdeeld die voor onderstaande omzettingen gebruikt werden.
(d) Bereiding van 7-£enylaceetamido-3-(lH-1,2,3-triazolyl-5- 15 thiomethyl)-3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde.
Aan 50 ml van de onder (b) verkregen oplossing A werd een oplossing van 4 mmol l-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-iH- 1,2,3-triazool in dichloormethaan/ethylacetaat toegevoegd (de reactie werd in duplo uitgevoerd) en het verkregen mengsel werd ge-20 durende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na afdampen van de oplosmiddelen onder verminderde druk werd het residu opgenomen in een fosfaatbuffer van pH 6,8 en in een maatkolf tot 250 ml met de fosfaatbuffer aangevuld· Met de gefiltreerde oplossingen werd kwantitatieve HPLC analyse uitgevoerd· Op deze wijze werd gevonden dat 25 de oplossingen resp· 1,25 mmol (l01?*)en 1,27 mmol (103?0 7-fenyl-aceetamido-3-( 1H-1,2,3-triazolyl-5-thiomethyl)-3-cefem-4-carbonzuur 1-oxyde bevatten·
De voor de HPLC analyse benodigde referentiestof werd als volgt uit een reactie zoals boven vermeld geïsoleerd: 30 Het reactiemengsel dat verkregen was na toevoeging van het 1-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-iH-1,2,3-triazool aan de oplossing van trimethylsilyl 7-fenylaceetamido-3-brooramethyl-3-cefem- 4-carboxylaat 1-oxyde werd uitgegoten in water, waarbij door gelijktijdige toevoeging van 1N NaOH oplossing de pH op 7,0 werd gehouden. 35 De methyleenchloride-laag werd afgescheiden en vervangen door ethyl-acetaat. De pH van de waterlaag werd op 5»5 gebracht met 4N HgSO^, de ethylacetaat-laag werd afgescheiden en de waterlaag werd twee keer met ethylacetaat nagewassen· Vervolgens werd het product bij pH 2 met ethylacetaat uit de waterlaag geëxtraheerd. Na drogen 8005041 -15- (magnesiumsulfaat) verd de ethylacetaat-laag drooggedarapt en het product verd gezuiverd door oplossen in methanol en het daaruit door toevoegen van diethylether veer neer te slaan· PMR (300 MHz, DMS0-D6): 3,55, 3,'59, 3,69, 3,74 (ABq, 2H, 5 J 14 Hz); 3,78, 3,85, 3,95, 4,02 (ABq, 2H, J 19Hz); 3,74, 3,78, 4,23, 4,27 (ABq, 2H, J 12,5 Hz); 4,92 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,78 (dd, 1H, J 4,5 en 8 Hz); 7,22-7,37 (ra, 5H); IR: 3275, 3140, 1770, 1708, 1623, 1529, 1028 cm”1.
Voorbeeld 2 10 (a) Bereiding van 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thia- diazool.
Hexamethyldisilazaan (l5,6 ml; 0,075 mol) verd toegevoegd aan een refluxende oplossing van 13,2 g (0,1 mol) 5-mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazool en 92 mg (0,5 mmol) saccharine in 25 ml 15 tolueen. Door titratie van de ammoniak die ontwikkeld werd, werd gevonden dat de reactie voltooid vas na 30 minuten refluxen. De tolueen werd bij normale druk afgedestileerd en het residu verd vacuum gedestilleerd. Verkregen verd 18,63 g (91,3%) 2-methyl-5-trimethylsilylthio-1,3,4-thiadiazool, kpt. 150-152°C/15 mm Hg. Het 20 destillaat verd vast,smpt. 67-69eC. PMR (60 MHz; CCl4)i 0,57 (s, 3H); 2.42 (s, 1H).
(b) Bereiding van 7-£enylaceetamido-3-(2-methyl-i,3,4-thia- diazolyl-5-thiomethyl)-3-cefem-4-carbonzuur 1-oxyde.
Aan een oplossing van 0,125 mmol trimethylsilyl 7-fenyl-25 aceetamido-3-brooramethyl-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde (bereid op de in Voorbeeld 1a en b beschreven wijze) verd een oplossing van 50 mg (O,25 mmol) 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazool in 1,4 ml dichloormethaan toegevoegd· Na 15 minuten roeren bij kamertemperatuur werd de reactie gestopt door toevoegen van 0,5 ml 30 azijnzuur. Het residue dat overbleef na droogdampen onder verminderde druk verd in aceton opgelost en aangevuld tot 50 ml. Door middel van HPLC analyse van de zo verkregen oplossing verd gevonden dat 0,121 mmol (97%) 7-£enylaceetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thio-methyl)-3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde gevormd was.
35 PMR (300MHz, DMS0-D6): 2,69 (s, 3H), 3,52, 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz), 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz), 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz), 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz),
5,80 (dd, 1H, J 4,5 Hz en 8,5 Hz), 7,32 (s, 5H), 8,34 (d, 1H, J
8005041 - 16 - 8,5 Hz),
Voorbeeld 3
Bereiding van t-butyl 7-£enylaceetamido-3-(2-methyl-i,3,4-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde.
5 Aan een oplossing van 3*26 g t-butyl 3-broommethyl-7- £enylaceetamido-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde met een gehalte van 88% (5*93 mmol) in 50 ml dichloormethaan verd 1,52 g (7,45 mmol) 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l,3»4-thiadiazool (bereid op de in Voorbeeld 2a beschreven wijze) toegevoegd· Het mengsel verd onder 10 uitsluiting van vocht gedurende 1 uw bij kamertemperatuur geroerd. Na wassen met 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water en daarna met 100 ml water verd de organische laag op magnesiumsul£aat gedroogd. De magnesiumsul£aat werd afgefil-treerd, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedes-15 tilleerd. Het residu verd onder diethylether fijngewreven, waarna de vaste sto£ werd afgezogen en met 25 ml ether gewassen. Na drogen onder vacuum bij kamertemperatuur werd van het residu (3»50 g) door middel van kwantitatieve HPLC analyse vastgesteld dat het gehalte aan t-butyl 7-£enylaceetamido-3-(2-methyl~l,3,4-thiadia-20 zolyl-5-thiomethyl)-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde 93% bedroeg, zodat een opbrengst van 103% werd berekend.
FMR (CDC13j 60 MHz): 1,54 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,42, 3,98 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 3,58 (s, 2H); 4,04, 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,44 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,94 (dd, 1H, J 4,5 en 10 Hz); 7,01 (d, 1H, 25 J 10 Hz); 7,26 (s, 5H).
Voorbeeld 4 (a) Bereiding van trimethylsilyl 3-broommethyl-7-£enylaceetami- do-3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde.
Aan een onder terugvloeikoeling kokende suspensie van 429 30 mg 3-broommethyl-7-£enylaceetamido-3-ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde en 17 mg (0,1 mmol) saccharine in 40 ml dichloormethaan werd 122 mg (O,76 mmol) hexamethyldisilazaan toegevoegd. Na 15 minuten koken onder terugvloeikoeling was een heldere oplossing verkregen. Deze werd tot kamertemperatuw afgekoeld en er werd voor verdere reacties 35 zoals hieronder beschreven staan steeds gebruik gemaakt van een deel van deze oplossing dat 0,1 mmol trimethylsilyl 3-broommethyl-7-£enylaceetamido-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxyde bevatte.
8005041 - 17 - (b) Reactie met 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadia- zool en met kalium 2-methyl-1,3» 4-thiadiazool-5-thiolaat·
Aan een deel van de oplossing van trimethylsilyl 3-broom-methyl-7-fenylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat 1-oxyde bereid, 5 zoals hierboven beschreven, werd 71,2 mg (o,35 mmol) 2-methyl-5-trimethylsilylthio-1,3,4-thiadiazool toegevoegd·
Aan eenzelfde deel verd 76 mg (o,44 mmol) kalium 2-methyl- 1,3,4-thiadiazool-5-thiolaat toegevoegd·
Beide mengsels werden gedurende 1 uur onder ijskoeling en TO onder uitsluiting van vocht geroerd· Na droogdarapen onder verminderde druk verd het residu opgelost in een fosfaatbuffer van pH 6,8 en na overspoelen in een maatkolf van 50 ml werd met dezelfde fosfaatbuffer aangevuld tot 50 ml·
Door middel van kwantitatieve HPLC analyse werd vastge-15 steld dat de reactie met het gesilyleerde thiol kwantitatief verlopen was,terwijl die met het kaliumzout van het thiol slechts een omzetting van 80¾ had gegeven· (c) Reactie met 1-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-lH- 1.2.3- triazool en met natrium 1H-1,2,3-triazool-5-thiolaat· 20 Aan delen van de oplossing van trimethylsilyl 3-broom- methyl-7-fenylaceetamido-3-cefem—4-carboxylaat 1-oxyde bereid, zoals hierboven beschreven, verd respectievelijk toegevoegd 0,15 mmol l~trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-iH-i,2,3-triazool in 1 ml dichloormethaan, 0,30 mmol l-trimethylsilyl-5-trimethylsilyl-25 thio-lH-1,2,3-triazool in 2 ml dichloormethaan, 27 mg (0,22 mmol) natrium 1H-1,2,3-triazool-5-thiolaat en 48 mg (0,39 mmol) natrium 1H-1,2,3-triazool-5-thiolaat·
De vier mengsels werden gedurende 1 uur onder ijskoeling en onder uitsluiting van vocht geroerd, waarna ze werden opgewerkt 30 als onder (b) beschreven·
Uit de HPLC analyse van de verkregen oplossingen bleek dat de omzettingen met beide hoeveelheden gesilyleerd thiol gelijk varen en dat de opbrengst ervan 1,3 keer zo groot was als van 'de reactie met 0,39 mmol van het natriumzout van het thiol en zelfs 2,1 keer zo 35 groot als van de reactie met 0,22 mmol van het natriumzout van het thiol·
Voorbeeld 5 (a) Bereiding van l-trimethylsilyl-3-trimethylsilylthio-iH- 1.2.4- triazool.
8005041 i * · - 18 -
Aan een onder terugvloeikoeling kokende suspensie van 9,70 gr (96 mmol) 3-mercapto-iH-1,2,4-triazool en 100 mg (o,25 mmol) di-(4-nitro£enyl) N-(4-methylfenylsul£onyl)fos£oramidaat in 200 ml dichloormethaan werd 29,2 ml (0,14 mol) hexamethyldisilazaan snel 5 toegedruppeld· De ammoniak die vrijkwam werd door middel van een over het reactiemengsel geleide droge stiksto£stroom in water geleid· Het verloop van de reactie werd gevolgd door titratie van de ammoniak met 1N zwavelzuur· Gevonden werd dat de berekende hoeveelheid (96 mmol) ammoniak na 1 1/4 uur koken was vrijgekomen· Het 10 koken werd nog een half uur voortgezet, waarna de heldere, kleurloze oplossing onder vacuum tot droog werd ingedampt·
Verkregen werd 23,1 g (98¾) i-trimethylsilyl-3-trimethylsilylthio-lH-1,2,4-triazool, smeltpunt 90-94°C· PME (CC14): 0,52 (s, 9H); 0,55 (s, 9H); 7,52 (s, 1H)· 15 (b) Bereiding van i-methyl-5-trimethylsilylthio-tetrazool· 0,582 g (5,0 mmol) 5-mercapto-i-methyltetrazool en 5,0 mg (o,03 mmol) saccharine werden opgelost in een mengsel van 12 ml ethylacetaat en 25 ml dichloormethaan· Het mengsel werd gerefluxed en hexamethyldisilazaan (l,26 mij 5,5 mmol) werd toegevoegd· De 20 ontwikkeling van ammoniak hield na een uur op· Het vluchtige materiaal werd onder vacuum afgedampt waarbij 0,94 g 1-methyl-5-trimethyl-silylthio-tetrazool verkregen werd· PMR (CC14): 0,61 (s, 9H) en 3,79 (s, 3H)· (c) Bereiding van l-£enyl-5-trimethylsilylthio-iH-tetrazool.
25 Op de manier zoals beschreven onder (a) werd 1,78 g (10 mmol) l-£enyl-5-mercapto-lH-tetrazool gesilyleerd met hexamethyldisilazaan (2,60 ml; 12,4 mmol) in 50 ml 1,2-dichloorethaan bij kook-temperatuur, waarbij de reactie gekatalyseerd werd met 5 mg (0,03 mmol) saccharine· De berekende hoeveelheid ammoniak was na 20 minuten 30 vrijgekomen· Nadat het koken onder terugvloeikoeling nog 10 minuten was voortgezet werden het oplosmiddel, en de overmaat hexamethyldisilazaan onder vacuum afgedampt· Het residu werd onder vacuum bij kamertemperatuur gedroogd· Er werd 2,58 g (103X) 1-£enyl-5-trimethyl-silylthio-lH-tetrazool verkregen, sm.p· 67-68eC· 35 PMR (CC14): 0,68 (s, 9H); 7,38-7,64 (m, 3H); 7,91-8,17 (m, 2H).
(d) Onder toepassing van de in voorgaande voorbeelden beschreven methoden kunnen de onder (a), (b) en (c) beschreven gesilyleerde thiolen gekoppeld worden met de in de beschrijvingsinleiding genoemde 8005041 -19- 3.f-halo-gesubstitueerde 7-amino-3-methyl~3~ce£em-4-carbonzuur 1-oxyde-derivaten
Voorbeeld 6
Bereiding van benzylfenylsulfide· 5; Aan een tot 140eC verwarmd mengsel van 5»2 ml (50 mmol) thiofenol en 40 mg (o*2 mmol) saccharine, waarover een stroom droge stikstof werd geleid, werd 8,2 ml (39 mmol) hexamethyldisilazaan. toegevoegd, waarna gedurende anderhalf uur onder terugvloeikoeling werd gekookt· Aan de verkregen oplossing van trimethylsilylthio-10c benzeen werd vervolgens 6,5 ml (55 mmol) benzylbromide toegevoegd· Nadat het mengsel nog gedurende 45 minuten in het bad van 140eC was gehouden, werd afgekoeld tot kamertemperatuur* Na oplossen in 100 ml diethylether werd driemaal met 15 ml water gewassen· De etheroplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 15 onder vacuum ingedampt· Het residue werd vacuumgedestilleerd·
Verkregen werd 7,4 g (74%) benzylfenylsulfide, k.p. l88-l92°C/22 mm Hg; sm.p. 39-40°C.
8005041
Claims (22)
1, Werkwijze voor de bereiding van thioethers met het ken merk dat een 7-amino-3-halomethyl-3-cefem-4-carbonzuur ^-oxyde-derivaat in reactie wordt gebracht met een' gesilyleerd thiol dat 5 beantwoordt aan de algemene formule: R - S - Si (fi R2*3) I waarin E een organische rest voorstelt en E^ , Eg en E^ gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een alkylgroep (met 1 tot 18 koolstof a tomen) die eventueel door êên of meer halogeenatomen gesub-10 stitueerd kan zijn en/of eventueel onderbroken, door een zuurstofatoom kan zijn, een alkenylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen), een arylgroep die eventueel door êên of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, een aralkylgroep (met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte) o£ een dialkylaminogroep (met 1 tot 3 koolstofatomen 15 in de alkylgroepen) voorstelt, waarbij het overeenkomstige 3*-E-thio-gesubstitueerde 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur 1-oxyde derivaat verkregen wordt, waarin E de bovengegeven betekenis heeft· 2· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat E^, R en R gelijk of verschillend zijn en elk een alkylgroep (met 1 w J 20 tot 8 koolstofatomen) die eventueel door êên of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, een alkenylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen), een fenylgroep die eventueel door êên of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, voorstelt en, wanneer E1 en/of Eg een alkyl- of fenylgroep is, E^ bovendien een dimethylaminogroep 25 voorstelt·
3. Werkwijze volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk dat de organische rest R êên der volgende betekenissen bezit: (a) een groep met de formule: - c ^^ R4 iia 30 waarin R^ samen met het koolstof- en het stikstofatoom een eventueel gesubstitueerde heteroaromatische ring met 5 of 6 ringatomen, waarvan in totaal 1 tot 4 heteroatomen, terwijl de andere ringatomen koolstofatomen zijn, vormt· (b) een groep met de formule: 8005041 •φ - 21 - S(V2 -Ο I IB waarin de symbolen Eg gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2 of 3 koolstofatomen, een cyclohexylgroep of een 5'fenylgroep voorstelt· (c) een groep met de formule: - y 'C\ ' m x “ cXttA waarin n 0, 1 of 2 is en de symbolen gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een 10 halogeenatoom, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een cyanogroep, een methaansulfonamidogroep,een trifluormethylgroep of een ester-groep voorstelt· (d) een groep met de formule:
0 C - Cv - C - C ^ ^ C IID ^ c = 15 (e) een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen* (f) een 2-benzimidazolyl-, 2-benzothiazolyl- of een 2-benzoxa- zolylgroep of een groep met de formule: N «= N y-K I - c C = N IIE '-cc/
4· Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk dat de 20 groep met de formule IIA één van de volgende heteroaromatische ringen voorstelt: pyrrool, oxazool, isoxazool, thiazool, isothia-zool, pyrazool, imidazool, 1*2*3-oxadiazool, 1·2·4-οχ3άίηζοο1, 1·2·5- 8005041 - 22 - oxadiazool, 1*3*4-oxadiazool, 1.2*3-thiadiazool, 1 •2*4-thiadiazool, 1•2.5-thiadiazooX, 1•3*4-thiadiazool, 1·2·3-ϊγ1αζοο1, 1·2·4-ίΓΪ3Ζθο1, oxatriazool, tetrazool, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1*2.3-triazine, 1 ♦2.4-triazine, 1«3*5-triazine, 1.2.3.4-tetrazine of 5 1 ^«4,5-tetrazine.
5· Werkwijze volgens conclusies 3 of 4, met het kenmerk dat de heteroaromatische ring volgens formule IIA gesubstitueerd is door één of meer van de volgende groepen: alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen; alkenyl- of alkynylgroepen met 2-4 koolstofatomen; 10 cycloalkylgroepen met 5 of 6 koolstofatomen,.aralkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte, zoals de benzyl- en de fenethylgroep; arylgroepen zoals de fenylgroep (welke eventueel gesubstitueerd kan zijn door êên of meer alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeenatomen, hydroxylgroepen, amino-15 alkyl-, mono(alkyl)aminoalkyl- of di(alkyl)aminoalkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen in de alkylgroepen); halogeenatomen; trifluor-methylgroepen; de groep »0; de groep -OH; aminogroepen; mono(alkyl) aminogroepen of di(alkyl)aminogroepen met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte; -COOR^ groepen, direct of via een methyleengroep 20 met de heteroring verbonden, waarin R^ waterstof of een beschermende groep is, zoals de benzyl-, benzhydryl-, p.nitrobenzyl-, 2»2«2-tri-chloorethyl-, tert.butyl- of een silylgroep; -CONRgRy groepen, waarin Rg en gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt; 25 -(CH2)n-NRgRy groepen, waarin n 0, 1 of 2 is en Rg en R^ bovengenoemde betekenis bezitten en de groep -CHgSO^-alkalimetaal·
6· Werkwijze volgens êên der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat de werkwijze wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bij een temperatuur tussen 0° en 80°C, 30 bij voorkeur tussen 0° en 50°C·
7· Werkwijze volgens êên der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat het halogeenatoom in het 3*-halo-gesubstitueerde ce-falosporaanzuur-uitgangsmateriaal een broomatoom is·
8. Werkwijze volgens êên der voorgaande conclusies, met het 35 kenmerk dat de carboxylgroep in het cefalosporaanzuur-uitgangs-materiaal veresterd is·
9· Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk dat de estergroep een silylgroep is met de formule -Si(R,R,,R*#*), waar R», R** en R,e* gelijk of verschillend zijn en elk een alkylgroep 8005041 - 23 - (met 1 tot 6 koolstofatomen), welke eventueel door één of meer halogeenatomen gesubstitueerd kan zijn, of een arylgroep voorstelt· 10· Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk dat de silylgroep êên der volgende groepen is: de trimethylsilyl-, tri-n· 5 propylsilyl-, t.butyldimethylsilyl-, trihexylsilyl- of de chloor-methyldimethylsilylgroep·
11· Gesilyleerde thiolen met de algemene formule: R - S - Si (CH3)3 IA waarin R beantwoordt aan de formule: r'N
10. C R^ IIA waarin R. samen met het koolstof- en stikstofatoom een eventueel 4 gesubstitueerde heteroaromatische vijfring vormt, waarbij R^ hetzij een stikstof- en een zwavelatoom, of twee of drie stikstofatomen bevat en de overige atomen koolstof zijn· 15 12· Gesilyleerde thiolen volgens conclusie 11, waarin de heteroaromatische vijfring êên van de volgende verbindingen is: pyrrool, oxazool, isoxazool, thiazool, isothiazool, pyrazool, imidazool, 1«2*3-oxadiazool, 1*2*4-oxadiazool, 1·2·5-oxadiazool, 1·3*4—oxadiazool, 1.2.3-thiadiazool, 1•2.4-thiadiazool, 1·2·5-20 thiadiazool, 1*3*4-thiadiazool, 1·2·3-ΐΓΧβζοο1, 1.2.4-triazool, oxatriazool of tetrazool·
13· Gesilyleerde thiolen volgens conclusies 11 of 12, waarin de heteroaromatische vijfring gesubstitueerd is door êên of meer der volgende groepen: alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen; alkenyl-25 of alkynylgroepen met 2-4 koolstofatomen; cycloalkylgroepen met 5 of 6 koolstofatomen» aralkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte, zoals de benzyl- en de fenethylgroep; arylgroepen zoals de fenylgroep (welke eventueel gesubstitueerd kan zijn door êên of meer alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, 30 halogeenatomen, hydroxylgroepen, aminoalkyl-, mono(alkyl)aminoalkyΙοί di(alkyl )aminoalkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen in de alkylgroepen); halogeenatomen; trifluormethylgroepen; de groep =0; de groep -OH; aminogroepen; mono(alkyl)aminogroepen of di(alkyl)amino-groepen met 1 of 2 koolstofatomen in het alkylgedeelte; -C00R,. 35 groepen, direct of via een methyleengroep met de heteroring ver- 8005041 - 24 - bonden, waarin R^ waterstof of een beschermende groep is, zoals de benzyl-, benzhydryl-, p.nitrobenzyl-, 2*2«2-trichloorethyl-, tert· butyl- of een silylgroep; -CONRgRy groepen, waarin Rg en R^ gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een waterstofatoom of een alkyl-5 groep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt; -(CH2)n-NRgR^ groepen, waarin n 0, 1 of 2 is en Rg en R^ bovengenoemde betekenis bezitten en de groep -CHgSO^-alkalimetaal·
14· Gesilyleerde thiolen volgens conclusie 13, waarin de heteroaromatische vijfring gesubstitueerd is door een methyl-, 10 fenyl- of trimethylsilylgroep· 15* 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazool, 16· 1-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthip-i-H-1,2,3-triazool, 17· 1-fenyl-1H-5-trimethylsilylthiotetrazool, 18· 1-methyl-lH-5-trimethylsilylthiotetrazool 15 19· l-trimethylsilyl-3-trimethyl-silylthio-lH-l,2,4-triazool.
20· Werkwijze voor de bereiding van gesilyleerde thiolen als gedefinieerd in conclusie 11, met het kenmerk dat een thiol met de algemene formule: R - S - Η IV 20 waarin R de in conclusie 11 gegeven betekenis heeft, gesilyleerd wordt met hexamethyldisilazaan in aanwezigheid van êên of meer katalysatoren met de algemene formule: X - NH - Y III waarin X en Y gelijk of verschillend zijn en elk een electronen-25 zuigende groep voorstelt, of X een electronenzuigende groep en Y een waterstofatoom of een trialkylsilylgroep voorstelt, of X en Y tezamen een electronenzuigende groep voorstellen, die samen met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormt·
30 Voorbeelden van geschikte electronenzuigende groepen kunnen weergegeven worden door de formules: 0 0 0 ii H II R10 - C R10 - S - en R^R^P-, waarin R10 en R^ geligk of ver-0 schillend zijn, en elk voorstelt een eventueel door een of meer 8005041 - 25 - halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep, o£ een eventueel door een of meer halogeenatomen, alkyl-, alkoxy- of nitrogroepen gesubstitueerde arylgroep, of een alkoxygroep, of een eventueel door een halogeenatoom, een alkylgroep of een nitrogroep gesubstitueerde 5 aryloxygroep, of een groep R ^R waarin E12 en gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een trialkylsilylgroep of een alkylgroep voorstelt·
21· Werkwijze volgens conclusie 20 waarin de electronenzuigende groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen kunnen 10 weergegeven worden door de formule: - a - Z - B waarin A een 0 0 0 0 li il II II groep - C - voorstelt, B een groep - C - SO*, -, - S -, - C - NH-C- 0 of een groep - c(OGCgH^) = N - voorstel-t, en Z een eventueel door een of meer halogeenatomen of alkylgroepen gesubstitueerde alkyleen-, alkenyleen- of aryleengroep voorstelt· 15 22» Werkwijze volgens conclusie 21 waarin de electronenzuigende groepen worden weergegeven door de formules: 0 (a) R. - - C waarin R„ . een eventueel door een of meer halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep, of een eventueel door een of meer alkoxy- of nitrogroepen gesubstitueerde arylgroep 20 voorstelt, 0 Π (b) R^ - S -, waarin R^ een methylgroep, of een eventueel 0 door een of meer halogeenatomen of methylgroepen gesubstitueerde arylgroep voorstelt, of R^ een groep ylT- voorstelt waarin R^g en R^ gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een 25 trialkylsilylgroep of een arylgroep voorstelt, 0 H (c) R18E19P -, waarin R^g en R^ gelijk of verschillend zijn en elk een alkoxygroep of een eventueel door een halogeenatoom of nitrogroep gesubstitueerde aryloxygroep voorstelt·
23· Werkwijze volgens conclusie 21 waarin de electronenzuigende 30 groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen worden weergegeven door de formules: 80 05 04 1 - 26 - O O . II ll (d) - C - Z - C -, waarin Z een eventueel door een of meer halogeen atomen of alkylgroepen gesubstitueerde alkenyleengroep of een eventueel door een of meer halogeenatomen gesubstitueerde aryleengroep voorstelt» 0 5 (e) - C - Z - S0x -, waarin x gelijk is aan 0 of 2, en Z een alkyleen- of aryleengroep voorstelt· Meer in het bijzonder verdienen de voorkeur katalysatoren volgens bovenstaande algemene formule waarin de electronenzuigende groepen worden weergegeven door de formules: 0 II 10 (f) R - C -, waarin een trihalomethyl, of een eventueel door een methoxygroep gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep voorstelt» 0 II (g) fi - s -» waarin S,c een methylgroep of een eventueel door ' ' 15 || 1b 0 een methylgroep gesubstitueerde fenylgroep, een aminogroep of een tri- methylsilylaminogroep voorstelt, 0 li 15 (h) R^R^P waarin R18 en R19 een methoxygroep of een eventueel door een nitrogroep gesubstitueerde fenylgroep voorstellen·
24· Werkwijze volgens conclusie 21 waarin de electronenzuigende groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen worden weergegeven door de formules: 0 0 it II 20 (i) - C - Z - C -, waarin Z een ethenyleengroep of een even tueel perhalo gesubstitueerde fenyleen of- naftyleengroep voorstelt, 0 , 11 (j) - C - Z - S0x» waarin x gelijk is aan 0 of 2, en Z een o-fenyleengroep voorstelt·
25· Werkwijze volgens conclusie 20 waarin de katalysatoren ge- 25 kozen worden uit de volgende verbindingen: trichlooraceetamide , trifluoroaceetamide, ftaalimide, 3,4»5»6-tetrachloorftaal-imide, 3,4»5»6-tetrabroomftaalimide, 1,8-naftaalimide, malelmide» barbi-tuurzuur, saccharine, N-benzoyl-4-tolueensulfonamide, N-benzoyl-benzeensulfonamide, N-(2-methoxy-l-naftoyl)~4-tolueensui£onamide,
30 N-(2-methoxy-l-naftoyl) methaansulfonamide, di(4-tolueen-sylfonyl) amine, dimethy1-N-tri-chlooracetylfosforamidaat, di-4-nitrofenyl- 8005041 -27- H-4-tolueen-sul£onyl£os£oramidaat» tetrafenylimidodifosfaat, sul-.famide, NfN’-bisCtrimethylsilylJ-stilfamide, .1,2-benzisothiazol-3(2ü)-on en 4-benzoyloxy-i,2-dihydro-l-oxo-ftaalazine»
26· Werkwijze volgens conclusie 20 waarin de katalysatoren 5 gekozen worden uit de volgende verbindingen: saccharine, di-4-nitro£enyl-N-trichlooracetyl£os£oramidaat, di-4-nitro£enyl-ïf~4-tolueensul£onyl£os£oramidaat en tetrafenylimidodifosfaat·
27· Werkwijze volgens êên der conclusies 20 t/m 26 waarin de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C* 10 28· Werkwijze volgens êên der conclusies 20 t/m 27 waarin de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel· 8005041
Priority Applications (33)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8005041A NL8005041A (nl) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. |
| IL63100A IL63100A0 (en) | 1980-07-04 | 1981-06-15 | Trimethylsilylation of organic compounds and certain trimethylsilylated thiols obtained thereby |
| AU71886/81A AU543108B2 (en) | 1980-07-04 | 1981-06-16 | New catalysts for silylation |
| PT73261A PT73261B (en) | 1980-07-04 | 1981-06-25 | New catalysts for silylation |
| GR65410A GR74366B (nl) | 1980-07-04 | 1981-07-02 | |
| FI812094A FI81776C (fi) | 1980-07-04 | 1981-07-02 | Foerfarande foer trimetylsilylering av organiska foereningar innehaollande en eller flera aktiva vaeteatomer medelst hexametyldisilazan. |
| CA000381119A CA1184556A (en) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Catalysts for silylation |
| IE1495/81A IE51452B1 (en) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Improved process for the silylation of organic compounds with 1,1,1-trimethyl-n-(trimethylsilyl)silanamine by means of catalysis with certain nitrogen containing compounds |
| ES503650A ES8301485A1 (es) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Procedimiento para la trimetilsililacion de compuestos organicos que llevan uno o mas atomo de hidrogeno activo. |
| HU811958A HU185935B (en) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Process for sililizing organic materials with 1,1,1-trimethyl-n-bracket-trimethyl-silyl-bracket closed-silanamine in the presence of catalyty containing nitrogen |
| DE8181200771T DE3173428D1 (en) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Improved process for the silylation of organic compounds with 1,1,1-trimethyl-n-(trimethylsilyl)silanamine by means of catalysis with certain nitrogen containing compounds |
| EP81200771A EP0043630B1 (en) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Improved process for the silylation of organic compounds with 1,1,1-trimethyl-n-(trimethylsilyl)silanamine by means of catalysis with certain nitrogen containing compounds |
| AT81200771T ATE17353T1 (de) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Verfahren zum silylieren organischer verbindungen mit 1,1,1-trimethyl-n-(trimethylsilyl)silanamin mit hilfe von katalysatoren mit gewissen stickstoffhaltigen verbindungen. |
| NO812275A NO812275L (no) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Fremgangsmaate for sililering av organiske forbindelser |
| DK296781A DK166581C (da) | 1980-07-04 | 1981-07-03 | Fremgangsmaade til trimethylsilylering af organiske forbindelser med hexamethyldisilazan i naervaerelse af en katalysator |
| US06/280,350 US4400509A (en) | 1980-07-04 | 1981-07-06 | Silylation process |
| AU74345/81A AU540377B2 (en) | 1980-09-05 | 1981-08-19 | Preparation of 7-acyl-amino-3-(thio-substituted)methyl- 3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives |
| IL63615A IL63615A0 (en) | 1980-09-05 | 1981-08-19 | Preparation of 7-acylamino-3-(thiosubstituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives |
| US06/297,214 US4379923A (en) | 1980-09-05 | 1981-08-28 | Preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)-methyl 3-cephem-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives |
| DE8181200981T DE3169840D1 (en) | 1980-09-05 | 1981-09-02 | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives |
| PT73615A PT73615B (en) | 1980-09-05 | 1981-09-02 | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio-substitud) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives |
| EP81200981A EP0047560B1 (en) | 1980-09-05 | 1981-09-02 | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives |
| AT81200981T ATE12644T1 (de) | 1980-09-05 | 1981-09-02 | Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-3-(thio substituierte)methyl-3-cephem-4-carboxylsaeure-1 oxyd-verbindungen. |
| GR65943A GR75764B (nl) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | |
| FI812724A FI73438C (fi) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. |
| NO812990A NO160004C (no) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-derivater. |
| DK390281A DK162602C (da) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater |
| KR1019810003284A KR860000283B1 (ko) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | 7-아실아미노-3-(티오-치환)메틸-3-세펨-4-카르복시산 1-옥시드 유도체류의 제조방법 |
| JP56139208A JPS5780389A (en) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | Manufacture of 7-acylamino-3-(thio substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivative |
| CA000385192A CA1176241A (en) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio- substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1- oxide derivatives |
| HU812550A HU185311B (en) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | Process for producing 7-acylamino-3-bracket-thio-substituted-bracket closed-methyl-3-cephema-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives |
| IE2046/81A IE51545B1 (en) | 1980-09-05 | 1981-09-04 | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives |
| ES505208A ES8206536A1 (es) | 1980-09-05 | 1981-09-04 | Procedimiento para preparar derivados de 1-oxido de acido 7-acilamino-3-(tio-sustituido)metil-3-cefem-4-carboxilico |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8005041 | 1980-09-05 | ||
| NL8005041A NL8005041A (nl) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005041A true NL8005041A (nl) | 1982-04-01 |
Family
ID=19835841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005041A NL8005041A (nl) | 1980-07-04 | 1980-09-05 | Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379923A (nl) |
| EP (1) | EP0047560B1 (nl) |
| JP (1) | JPS5780389A (nl) |
| KR (1) | KR860000283B1 (nl) |
| AT (1) | ATE12644T1 (nl) |
| AU (1) | AU540377B2 (nl) |
| CA (1) | CA1176241A (nl) |
| DE (1) | DE3169840D1 (nl) |
| DK (1) | DK162602C (nl) |
| ES (1) | ES8206536A1 (nl) |
| FI (1) | FI73438C (nl) |
| GR (1) | GR75764B (nl) |
| HU (1) | HU185311B (nl) |
| IE (1) | IE51545B1 (nl) |
| IL (1) | IL63615A0 (nl) |
| NL (1) | NL8005041A (nl) |
| NO (1) | NO160004C (nl) |
| PT (1) | PT73615B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0088831A1 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of thioethers |
| CA2196539C (en) * | 1994-08-02 | 2001-05-15 | The Procter & Gamble Company | Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds |
| CN1158120A (zh) * | 1994-08-02 | 1997-08-27 | 普罗克特和甘保尔公司 | 抗微生物化合物的制备方法 |
| FR2794751B1 (fr) | 1999-06-08 | 2001-08-10 | Atofina | Procede de fabrication d'urees bis-silylees |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| GB1326531A (en) * | 1969-08-26 | 1973-08-15 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4148817A (en) * | 1976-03-25 | 1979-04-10 | Eli Lilly And Company | Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics |
| US4129731A (en) * | 1976-12-08 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins |
| DE2937951A1 (de) * | 1978-09-21 | 1980-04-17 | Glaxo Group Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
-
1980
- 1980-09-05 NL NL8005041A patent/NL8005041A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-19 IL IL63615A patent/IL63615A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-19 AU AU74345/81A patent/AU540377B2/en not_active Ceased
- 1981-08-28 US US06/297,214 patent/US4379923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-02 EP EP81200981A patent/EP0047560B1/en not_active Expired
- 1981-09-02 DE DE8181200981T patent/DE3169840D1/de not_active Expired
- 1981-09-02 PT PT73615A patent/PT73615B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 AT AT81200981T patent/ATE12644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 HU HU812550A patent/HU185311B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 FI FI812724A patent/FI73438C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 KR KR1019810003284A patent/KR860000283B1/ko active
- 1981-09-03 DK DK390281A patent/DK162602C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 NO NO812990A patent/NO160004C/no unknown
- 1981-09-03 CA CA000385192A patent/CA1176241A/en not_active Expired
- 1981-09-03 JP JP56139208A patent/JPS5780389A/ja active Granted
- 1981-09-03 GR GR65943A patent/GR75764B/el unknown
- 1981-09-04 IE IE2046/81A patent/IE51545B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 ES ES505208A patent/ES8206536A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK162602B (da) | 1991-11-18 |
| NO160004B (no) | 1988-11-21 |
| EP0047560A2 (en) | 1982-03-17 |
| US4379923A (en) | 1983-04-12 |
| IE812046L (en) | 1982-03-05 |
| FI812724L (fi) | 1982-03-06 |
| IL63615A0 (en) | 1981-11-30 |
| DE3169840D1 (en) | 1985-05-15 |
| PT73615B (en) | 1982-11-16 |
| JPH0133106B2 (nl) | 1989-07-11 |
| KR830007687A (ko) | 1983-11-04 |
| JPS5780389A (en) | 1982-05-19 |
| NO812990L (no) | 1982-03-08 |
| GR75764B (nl) | 1984-08-02 |
| CA1176241A (en) | 1984-10-16 |
| DK390281A (da) | 1982-03-06 |
| EP0047560A3 (en) | 1982-12-01 |
| ES505208A0 (es) | 1982-08-16 |
| EP0047560B1 (en) | 1985-04-10 |
| HU185311B (en) | 1985-01-28 |
| DK162602C (da) | 1992-05-11 |
| PT73615A (en) | 1981-10-01 |
| AU7434581A (en) | 1982-03-11 |
| AU540377B2 (en) | 1984-11-15 |
| FI73438C (fi) | 1987-10-09 |
| ATE12644T1 (de) | 1985-04-15 |
| FI73438B (fi) | 1987-06-30 |
| NO160004C (no) | 1989-03-01 |
| IE51545B1 (en) | 1987-01-07 |
| KR860000283B1 (ko) | 1986-03-26 |
| ES8206536A1 (es) | 1982-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0333154B2 (nl) | ||
| NL8105468A (nl) | 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| EP0043630B1 (en) | Improved process for the silylation of organic compounds with 1,1,1-trimethyl-n-(trimethylsilyl)silanamine by means of catalysis with certain nitrogen containing compounds | |
| NL8005041A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| US4024152A (en) | 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones | |
| KR101266330B1 (ko) | 베타-락탐 생성물의 정제 | |
| JPH0321022B2 (nl) | ||
| GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
| EP0153229A2 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia 2-thia céphalosporanique, leur procédé et leurs intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| KR830001591B1 (ko) | 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드의 제조방법 | |
| EP0246603A2 (en) | 4-Halogeno-2-Oxyimino-3-Oxobutyric acids | |
| EP0015629B1 (en) | New intermediates for the preparation of cephalosporins and process for the preparation of the intermediates | |
| HU196601B (en) | New process for producing starting materials of penem derivatives | |
| CH642648A5 (fr) | Derives de l'acide 2-(aminothiazolyl) 2-hydroxyimino acetique. | |
| US4008231A (en) | Preparation of 3-methoxymethylcephalosporins | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| US3317551A (en) | 2-substituted-5-(5-nitro-2-furyl)-1, 3, 4-thiadiazoles | |
| SE444810B (sv) | Sulfinyazetidinonforeningar till anvendning for framstellning av 3-metylencefamsulfoxider | |
| JP2545225B2 (ja) | 光学的活性ヒダントイン化合物 | |
| KR870000496B1 (ko) | 티오에테르류의 제조방법 | |
| CA1221371A (en) | Intermediates and process for preparing (s)-3- acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| Moustafa | Studies on organophosphorus compounds. Synthesis and reactions of 1, 2, 4-triazolo (4, 3-d)-1, 3, 4, 2-benzo-oxadiazaphosphopine and triazaphosphopine derivatives | |
| Ram et al. | POLARIZED KETENE DITHIOACETALS—PART II: SYNTHESIS OF S, S-AND S, N-CYCLIC KETENE DITHIOACETALS AND THEIR TRANSFORMATION TO AZOLES AND 1, 3-DITHIOLE-2-THIONES | |
| KR840000915B1 (ko) | 세파로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |