HU191346B - Process for preparing isosorbide-mononitrate - Google Patents
Process for preparing isosorbide-mononitrate Download PDFInfo
- Publication number
- HU191346B HU191346B HU82603A HU60382A HU191346B HU 191346 B HU191346 B HU 191346B HU 82603 A HU82603 A HU 82603A HU 60382 A HU60382 A HU 60382A HU 191346 B HU191346 B HU 191346B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mixture
- monis
- hydrazine
- solvent
- dinis
- Prior art date
Links
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 title claims description 55
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 6
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1COCCO1 UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 di-substituted hydrazine Chemical class 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBACIACPIIGRPU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylhydrazine;hydrate Chemical compound O.CN(C)N WBACIACPIIGRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a két izoszorbid-mononitrát előállítására és elkülönítésére.
Az izoszorbitol vagy más néven 1,4,3,6-dianhidro-szorbit egy diói, amelynek hidroxilcsoportjai felelősek a helyzeti izomériáért. így két izoszorbid-mononitrát létezik, amelyeket a továbbiak során MONIS vegyületeknek nevezünk, attól függően, hogy a nitrált hidroxilcsoport exo-helyzetű (MONIS 2) vagy endo-helyzetű (MONIS 5).
A MONIS vegyületek és különösen a MONIS 2 olyan erős szívkoszorúér-tágító hatású anyagként ismertek, mint az izoszorbid-dinilrát (DINIS) és a nitroglicerin. Ezeknek a vegyületeknek a tulajdonságait — mint a DINIS metabolitjának köztitermékei a vérben — Wendt, R. C. írta le a J. Pharmacol. exp. Ther.-ban [180, 732— 742 (1972)] és legújabban a La Nouvelle Presse Medicale-ban [9, 2424-2427 (1980)].
Amint ismeretes, napjainkig két eljárás létezett a MONIS vegyületek előállítására. A korábbi eljárást Csizmadia és Hayward írták le a Photochem. Photobiol.-ban [4, 657 (1965)] és ez az eljárás az izoszorbid közvetlen nitrálására irányult. Az eljárást a 3 886 186 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, melynek hátrányai nem az izomerelegy elválasztásának nehézsége, amelyben a MONIS 2, a legértékesebb izomer hozama mindössze 22 %, hanem az a veszély, amelyet a háromkomponcnsű nitrálóelegy, a salétromsav/ecetsav/ecetsavanhidrid használata jelent. DUBAR és CALIZA Compes Rendus de l’Academie des Sciences de Paris-ban [266 k. 1114-1116, C sorozat, (1968. április 8.)] ténylegesen is kimutatták, hogy az ilyen elegyek és különösen azok, amelyekben salétromsav és ecetsavanhidrid van, acetil-nitrátot tartalmaznak, amely sokkal érzékenyebb robbanóanyag, mint a nitroglicerin. Legutóbb MEDARD Les Explosifs Occasionnels (Robbanásveszélyes anyagok) című munkájának 2. kötete, 486-487 (1978) figyelmeztette az ilyen típusú elegyek felhasználóit a robbanásveszélyre, amelynek következményei annál súlyosabbak, minél nagyobb a nitrálóelegy aránya a reakcióelegy ben.
A 4 065 488 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy másik módszert javasoltak. Az eljárás során első lépésben egy izoszorbid-mono- és -diacetát elegyet képeznek, majd ezt az elegyet nitrálják ecetsavanhidrid és tömény salétromsav segítségével és végül az elegy hidrolízisével nyerik és izolálják a MONIS 2-t. Ennek az eljárásnak az az előnye, hogy olyan elegyet kapnak, amelyben a MONIS 2 nagyobb arányban van jelen mint a MONIS 5, de előnyén kívül hátrányai a következők: a viszonylag kis hozam, a nagyon hosszú reakcióidő (2—5 nap), a műveletek nagy száma és alapvetően a robbanásveszélyes nitrálóelegy, különösen abban az esetben, ha az adagolás téves.
A hátrányok ellenére mind ez ideig ez utóbbi eljárás tűnt a biztonságosabbnak azért - és ez kihangsúlyozandó —, mivel a reakció során csak kis mennyiségű DINIS keletkezik, amely ismert robbanóanyag.
Mostanáig nem volt ismert olyan eljárás, amely biztonságos és a lehetőségekhez képest olcsó, és amelynek segítségével jó hozammal lehetett előállítani a MONIS 2-t.
Sikerült olyan eljárást találnunk, amely mindezt lehetővé teszi és a fentiekben ismertetett problémákat kiküszöböli.
A találmány tárgya eljárás izoszorbid-mononitrát előállítására olyan módon, hogy az izoszorbid-dinitrátot valamely hidrazinszármazék segítségével poláros oldószerben denitráljuk.
Azt találtuk, hogy bizonyos körülmények között lehetséges a robbanásveszély kiküszöbölése - az elfogadott véleményekkel szemben — a DINIS kezelése során, miközben a DINIS-t MONIS vegyületekké alakítjuk át, anélkül, hogy a lebontás az izoszorbídig terjedne és közvetlenül denitrálható a várt MONIS 2-vé. Ez rendkívül meglepő, mivel más hidrolitikus módszerek, így piridinnel vagy kénsawal hidrolizálva pontosan a várható eredményéhez vezet, a DINIS, MONIS vegyületek és izoszorbid elegyét kapjuk és a MONIS vegyületek közül a MONIS 5 aránya a nagyobb, mivel ez az az izomer, amely a hidrolízis folyamán a DINIS nitrátcsoportjainak hidrolízise során könnyebben képződik.
A találmány szerinti eljárásban a reakciókörülmények alapvető fontosságúak, amint ezt a fentiekben már említettük, nevezetesen valamely hidrazinszármazék és valamely poláros oldószer használata.
A „hidrazinszármazék” alatt hidrazin és olyan vegyületek értendők, amelyek az előbbiből származtathatók annak egytől három, a nitrogénatomjaihoz kapcsolódó hidrogénatomjának 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal történő helyettesítésével. Ugyancsak ide értendők a hidrazin addíciós vegyülelci is.
A találmány szerinti eljárásban olyan típusú hidrazinszármazékokat használunk, amelyek mint hatásos redukálószerek ismertek. így az alábbi hidrazinszármazékok alkalmazása célszerű: hidrazin, hidrazinhidrát, valamint egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített hidrazinszármazékok, így monometil-hidrazin, N,N’“dimetil-hidrazin, Ν,Ν-dimeíil-hidrazin, előnyösen általában azok a hidrazinszármazékok, amelyek a DIN1Ssel való reakció után a lehető legkevesebb, a reakcióelegy polaritását csökkentő terméket adnak. Ezzel öszszefüggésben kerülendő olyan hidrazinszármazékok használata, amelyek a reakció után olyan szilárd vagy folyékony halmazállapotú végtermékké alakulnak, amelyek különálló fázist képeznek a reakcióközegben, amelynek polárosnak kell lennie.
Azt találtuk, hogy a mono- vagy diszubsztituált hidrazinok és addíciós vegyületeik és előnyösen a diszubsztituált hidrazinszármazékok, így az N,N-dimetil-hidrazin teszik lehetővé a nagyobb hozam elérését.
A poláros oldószeres közeg meghatározás úgy értendő, hogy a közeg olyan - legalább egy fázisú — oldószerből vagy oldószerelegyből álljon, amely egyaránt jól oldja a DINIS-t és a hidrazinszármazékot, valamint a 20 °C-on mért dielektromos állandója nagyobb mint 3. A találmány értelmében heterogén oldószerelegy használata is lehetséges, abban az esetben, ha az oldószerek egyike megfelel a fentiek szerinti polaritási követelményeknek. Célszerűbb az egyfázisú rendszerek használata. Szélsőséges esetben olyan poláros oldószerelegy is használható, amelynek összetevői különböző mértékben protikusak, amelyekben például az egyik oldószer protikus, a másik viszont nem.
Az ilyen típusú keverékek állhatnak például aromás vegyület és alifás alkohol elegyéből, illetve toluol, etanol-toluol-propanol, toluol-metanol, benzol-etanol, benzol-metanol vagy benzol-propanol elegyéből, vagy éter és alifás alkohol, így tetrahidrofurán-etanol, dioxán-metanol, dioxán-etanol, tetrahidrofurán-metanol elegyéből, előnyösen a két utóbbi elegyet alkalmazzuk.
191 346
A találmány szerinti eljárásban DINIS-t használunk kiindulási anyagként, amely vegyület robbanóanyag és robbanási jellemzői jól ismertek. Kimutattuk, hogy a DINIS kezelése nem jelent nehézséget biztonsági szempontból, amennyiben azt oldószerrel nedvesítjük vagy itatjuk át, vagy oldatban használjuk, ily módon nem szükséges a DINIS-t előállítása után elkülöníteni, mielőtt a találmány szerinti eljárás során hidrazinszármazékkal kezelnénk.
Elvileg lehetséges a hidrazinszármazék és a DINIS-re vonatkoztatott sztöchiometrikus mennyiségének a használata. A gyakorlatban 1, 2 vagy több mól hidrazinszármazékot alkalmazunk 1 mól DINIS-re, előnyösen 1,1-től 1,5 mólnyi mennyiségig.
A mólarány természetesen a hidrazin funkcionális csoportjainak számától függ, amennyiben a hidrazin polihidrazinszármazék.
A reakcióelegy hőmérséklete nem túl fontos tényező, de ahhoz, hogy ipari szempontból kielégítő reakcióidő legyen elérhető, a találmány szerint célszerű a reagenseket 40 °C fölötti hőmérsékleten, előnyösen 60 °C fölött vagy az oldószcrclcgy forráspontján - amely rendszerint körülbelül 65 °C — reagáltatni vagy az oldószerelegy forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten is lehet reagáltatni. Semmilyen körülmények között sem lehet a 150 °C-ot meghaladó hőmérsékletet alkalmazni.
A találmány szerinti eljárás oltalmi körébe tartozik a hidrazinszármazék hidrolízisét elősegítő katalizátor használata. Ilyen katalizátorként említhető például a palládium, platina és az erős bázisok, így a nátrium-etilát. A reakció általában katalizátor nélkül is kielégítő sebességgel zajlik le, így a katalizátorok használatától könnyen eltekinthetünk.
A találmány szerinti eljárásban a reagensek beadagolásának sorrendje nem meghatározó tényező. Előnyösen először a DINIS-t feloldjuk poláros oldószerben és csak ezután adjuk hozzá a hidrazinszármazékot, esetleg oldatban. A reagensek elegyítését néhány perc alatt, például 15 perc alatt végezzük el és ez előnyös mind az idővel való takarékosság, mind pedig a termék minősége szempontjából. A beadagolás után a reakcióelegy nem kíván további figyelmet. A reakcióelegy keverhető, amennyiben ez szükséges, mind mechanikusan, mind pedig annak forralásával, ez utóbbi a legelőnyösebb, amint azt a fentiekben már említettük. A reakció a körülményektől függően 1-10 óra, vagy általánosabban 2-7 óra alatt teljessé válik, ami — kívánt esetben - lehetővé teszi a folyamatos termelést. Ezután az oldószert például csökkentett nyomáson eltávolítjuk, adott esetben szűrjük a reakcióelegyet, az esetlegesen kivált, el nem reagált DINIS elkülönítése céljából. A szűrlet tartalmazza a MONIS vegyületeket, minden mellékterméknél jóval tekintélyeseb mennyiségben. A maradékot vízzel felvesszük és az így kapott vizes elegyet olyan klórozott alifás szénhidrogénnel extraháljuk, amely jól oldja a MONIS vegyületeket. Az oldószer eltávolítása után sárga színű olajat kapunk, amely a MONIS 2 ás MONIS 5 vegyületeket tartalmazza és ezek bármely hagyományos elválasztási módszerrel elkülöníthetők, elsősorban frakcionált kristályosítással, vagy kromatografálással. Ez utóbbi eljárást előnyösen alkalmazhatjuk ha nagy átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopot és eluensként előnyösen szén-tetraklorid/aceton 4:1 arányú elegyét használjuk.
Ily módon kétszer annyi MONIS 2-t nyerünk, mint MONIS 5-öt, a reakció teljes hozama a választott reakciókörülményektől függően 15 és 60 súly% közötti a MONIS 2 a kiindulási DINIS mennyiségére vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárással előállított MONIS 2 megfelelő tisztaságú, az elválasztás utáni olvadáspontja 52,5-53 °C és az elválasztott termék olvadáspontja egyszeri álkristályosítás után 54 °C vagy c fölötti.
A találmány szerinti eljárással olyan elegyet kapunk, amely csak a két kívánt izomerből áll és amelyből a MONIS 5-öt szintén közvetlenül kapjuk, 89 °C olvadáspontú fehér színű szilárd anyag formájában. Az így kapott MONIS 5 jellemzői megegyeznek az irodalmi adatokkal.
A találmány szerinti eljárást a következőkben a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük.
1. példa
150 mi tetrahidrofuránban és 150 ml metanolban 59,0 g (0,25 mól) DINIS-t oldunk fel. Az elegyet keverővei, visszafolyató hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt Keller-reaktorban keverés közben forraljuk.
Az elegy forráspontján 17,5 g (0,35 mól) (a DINIShez képest 40 mól%-nyi fölöslegben) hidrazin-hidrátot adunk hozzá 15 perc alatt, majd a reakcióelegyet további 3 órán keresztül forraljuk. A forralás befejezése után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a csapadékot kiszűrjük, amely az ismételten felhasználható DINIS-t tartalmazza. A szűrletet 150 ml vízzel hígítjuk és 50-50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljük. Ily módon sárga színű olajos terméket kapunk, amely lassan megszilárdul és kizárólag MONIS 2-t és MONIS 5-öt tartalmaz.
A két izomert 45 mm belső átmérőjű, 50 cm hosszú, 0,063—1,2 mm szemcseméretű (ASTM 70-230 mesh) Merck gyártmányú szilikagéllel töltött oszlopon különítjük el, eluensként szén-tetraklorid/aceton 80:20 arányú elegyét használjuk.
13,4 g MONIS 2-t — ami 28 % hozamnak felel meg — és 6,5 g MONIS 5-öt kapunk.
A termékek az alábbi spetroszkópiai és fizikai jellemzőkkel rendelkeznek:
spektrum
| MONIS 2 3,553 cm'’ | 1,643 1,084 cm'' 1,272 845 cm'’ |
| MONIS 5 3,620 cm'1 | 1,645 1,092 cm'1 1,280 845 cm'' |
| (a): 0,1 %-os szén-tetrakloridos oldat, 1 cm Infrasil küvetták; |
(b) 1 %-os benzolos oldat, 100 μπι NaCl küvetták..
Fizikai
Olvadáspont
Optikai
DTA (d)
-3191 34ő
Fizikai Olvadáspont Optikai DTA (d) tulajdonságok (’C) forgatóképcssíg (c)
MONIS 2 54,0 71,0° 57-168’C
MONIS 5 88,9 173,5’ 94-173’C (c) : [«]β3 értéke 2 %-os ctil-acetálos oldalban.
(d) : Differenciál Termikus Analízis: az első érték egy endoterm csúcsot (olvadást), a második érték egy exoterm csúcsot jelöl (bomlás).
2. példa
Az 1. példában leírt eljárás szerint 300 ml dioxánt, 300 ml metanolt és 118,0 g (0,5 mól) DINIS-t elegyítünk.
Amikor a hőmérséklet eléri a forráspontot, 35,0 g (0,7 mól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá 30 perc alatt, ezután 6 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a DÍNIS-t kiszűrjük, a terméket tisztítjuk. Ily módon 51 %-os hozammal nyerjük a MON1S 2-t és MON1S
5-öt tartalmazó keveréket. A két izomer aránya megegyezik az 1. példában ismertetettekkel.
3. példa
Az 1. példában leírt eljárást követve 300 ml dioxánt, 300 ml etanolt és 118,0 g (0,5 mól) DINIS-t elegyítünk. Amikor a hőmérséklet eléri a forráspontot, 35,0 g (0,7 mól) hidrazin-hidrátot adunk a reakcióelegyhez. További 5 órán át forraljuk, majd ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a DINIS-t kiszűrjük és a terméket tisztítjuk. így 50 %-os hozammal MONIS 2-ből és MONIS 5-ből álló keveréket kapunk.
4. példa
Két kísérlet kivitelezése különböző toluol/etanol keverékekben:
a) toluol-etanol 70:30 arányban (ml);
b) toluol-etanol 30:70 arányban (ml).
Az eljárás megegyezik az I. példa eljárásával, azonban azonos arányban alkalmazzuk a DINIS-t és a hidrazin-hidrátot 600 ml oldószerben. A hidrazin-hidrátot egy óra alatt adjuk .a DINIS forrásban lévő oldatához és 5 órán át tovább forraljuk a visszafolyatás hőmérsékletén. Bepárlás, szűrés és tisztítási eljárások után az
1. példában ismertetett összetételű MONIS 2 és MONIS 5 keverékhez jutunk, külön-külön a következő hozamokkal:
% az (a) oldószerben, % a (b) oldószerben.
5. példa
A 3. példában leírtak szerinti eljárást alkalmazunk, azzal a különbséggel, hogy hidrazin-hidrát helyett Ν,Ν-dimetil-hidrazin-hidrátot használunk.
300 ml dioxánt, 300 ml etanolt és 118 g (0,5 mól) DINIS-t elegyítünk. A forráspont elérésekor 10 ml etanol és 10 ml dioxán elegyében oldott 35 g (0,7 mól) Ν,Ν-dimetil-hidrazin-liidrátot adagolunk a reakcióelegyhez. Bepárlás, szűrés és tisztítás után 80 %-os hozammal a fentiekben ismertetett arányban nyerjük a MONIS 2 és MONIS 5 keverékét.
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást követve 600 ml etanolt és 118,0 g (0,5 mól) DINIS-t elegyítünk. A forráspont elérésekor 35 g (0,7 mól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá egy óra alatt. További 5 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A DINIS-t kiszűrjük és a terméket tisztítjuk. A fentiekben ismertetettekkel megegyező arányban MONIS 2-t és MONIS 5-öt tartalmazó keverékhez jutunk, 38 %-os hozammal.
7. példa
Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a DINISből a MONIS 2-t és a MONIS 5-öt, azonban 17,5 g (0,35 mól) hidrazin-hidrát helyett 11,2 g (0,35 mól) hidrazint alkalmazunk.
13,0 g MONIS 2-t (27 %-os hozam) és 6,7 g MONIS 5-öt kapunk.
8. példa
Az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő DINIS-ből a MONIS 2-t és a MONIS 5-öt, azonban N,N-dimetil-hidrazin-hidrát helyett 42 g (0,7 mól) N-N-dimetil-hidrazint alkalmazunk. A MONIS 2 és a MONIS 5 elegyét kapjuk 77 %-os összhozammal. A MONIS 2 és a MONIS 5 aránya az elegyben 70:30.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás izoszorbid-mononitrát előállítására, azzal jellemezve, hogy izoszorbid-dinitrátot poláros oldószeres közegben denitrálunk 40 °C fölötti hőmérsékleten, előnyösen 60 °C fölötti hőmérsékleten, vagy az alkalmazott oldószerelegy forráspontján vagy az oldószcrelegy forráspontja alatti hőmérsékleten hidrazinnal vagy egy olyan hidrazinszármazékkal, amelynek legalább egy és legfeljebb három hidrogénatomja 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, illetve a hidrazin addíciós származékával, így egy hidrátjávnl és az izoszorbid-dinitrát minden móljára 1-2 mól hidrazinszármazékot alkalmazunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagenseket olyan poláros oldószeres közegben reagáltatjuk, amelynek - legalább egy fázisa - olyan oldószert vagy oldószerelegyet tartalmaz, amelyben egyaránt jól oldódik az izoszorbid-dinitrát és a hidrazinszármazék, valamint 20 °C-os hőmérsékleten diclcktromos állandója nagyobb mint 3.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy különböző mértékben protikus oldószerek elegyét alkalmazzuk.191 346
- 4. Á 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerelegyként tetrahidrofurán-etanol, dioxán-mctanoi, dioxán-etanol vagy tetrahidrofurán-metanol elegyét, előnyösen ez utóbbi két elegyet alkalmazzuk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy az izoszorbid-dinitrát minden móljára 1,1-től 1,5 mólnyi hidrazinszármazékot alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagenseket 60 °C fölötti hő- 10 lmérsékleten vagy az alkalmazott oldószerelegy forráspontján reagáltatjuk.
- 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy először elkészítjük az izoszorbid-dinitrát oldatát valamely poláros oldószeres közegben és ehhez adjuk a hidrazinszármazékot, majd a reakcióelegyet forraljuk, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrazinszármazékot 15 perc alatt adagoljuk a reakcióelegyhez.1 db ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8103906A FR2500835A1 (fr) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Procede de synthese des mononitrates d'isosorbide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191346B true HU191346B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=9255675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82603A HU191346B (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Process for preparing isosorbide-mononitrate |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381400A (hu) |
| EP (1) | EP0059664B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57156492A (hu) |
| AT (1) | ATE10371T1 (hu) |
| CA (1) | CA1182829A (hu) |
| DE (1) | DE3261256D1 (hu) |
| ES (1) | ES8302716A1 (hu) |
| FR (1) | FR2500835A1 (hu) |
| HU (1) | HU191346B (hu) |
| IE (1) | IE52602B1 (hu) |
| IN (1) | IN157599B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3124410A1 (de) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| JPS60149521A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-07 | Eisai Co Ltd | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 |
| IT1208537B (it) * | 1985-05-10 | 1989-07-10 | Consiglio Nazionale Ricerche | Processo per la preparazione dell'isosorbide-5-monoidrato. |
| EP0201067B1 (en) * | 1985-05-10 | 1991-08-07 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Process for the preparation of isosorbide-5-mononitrate |
| FR2601386B1 (fr) * | 1986-07-11 | 1988-11-18 | Centre Nat Rech Scient | Procede de bioconversion selective du dinitrate d'isosorbitol |
| DE3683500D1 (de) * | 1986-11-05 | 1992-02-27 | Consiglio Nazionale Ricerche | Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-2-nitrat, ausgehend vom isosorbid-2,5-dinitrat. |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| IT1311986B1 (it) * | 1999-03-26 | 2002-03-22 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la preparazione di monoesteri nitrici di compostidiidrossialchilici e diidrossicicloalchilici. |
| GB9930778D0 (en) * | 1999-12-29 | 2000-02-16 | Archimici Ltd | Compound synthesis |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| CN104892623B (zh) * | 2015-06-11 | 2017-08-11 | 山东新时代药业有限公司 | 一种5‑单硝酸异山梨酯的制备方法 |
| CN113105470A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-13 | 海南通用康力制药有限公司 | 单硝酸异山梨酯的合成方法及应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886186A (en) * | 1971-04-29 | 1975-05-27 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol |
-
1981
- 1981-02-27 FR FR8103906A patent/FR2500835A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-02-11 IN IN113/DEL/82A patent/IN157599B/en unknown
- 1982-02-16 US US06/349,073 patent/US4381400A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-19 ES ES509741A patent/ES8302716A1/es not_active Expired
- 1982-02-25 EP EP82400328A patent/EP0059664B1/fr not_active Expired
- 1982-02-25 AT AT82400328T patent/ATE10371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 DE DE8282400328T patent/DE3261256D1/de not_active Expired
- 1982-02-25 CA CA000397069A patent/CA1182829A/en not_active Expired
- 1982-02-26 IE IE428/82A patent/IE52602B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 JP JP57029107A patent/JPS57156492A/ja active Pending
- 1982-02-26 HU HU82603A patent/HU191346B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES509741A0 (es) | 1983-02-01 |
| ES8302716A1 (es) | 1983-02-01 |
| US4381400A (en) | 1983-04-26 |
| EP0059664B1 (fr) | 1984-11-21 |
| FR2500835A1 (fr) | 1982-09-03 |
| DE3261256D1 (en) | 1985-01-03 |
| IN157599B (hu) | 1986-05-03 |
| IE820428L (en) | 1982-08-27 |
| EP0059664A1 (fr) | 1982-09-08 |
| CA1182829A (en) | 1985-02-19 |
| FR2500835B1 (hu) | 1983-10-21 |
| IE52602B1 (en) | 1987-12-23 |
| JPS57156492A (en) | 1982-09-27 |
| ATE10371T1 (de) | 1984-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191346B (en) | Process for preparing isosorbide-mononitrate | |
| US3442910A (en) | Preparation of hydrocoumarin,coumarin and alkyl substituted derivatives | |
| US4978793A (en) | Novel process for the preparation of serinol | |
| EP0268710B1 (en) | Improved process for the preparation of codeine from morphine | |
| US6160113A (en) | Process and compositions for nitration of n-nitric acid at elevated temperatures to form HNIW and recovery of gamma HNIW with high yields and purities and crystallizations to recover epsilon HNIW crystals | |
| EP1041080A1 (en) | Process for the preparation of pentaacetyl-beta-D-glucopyranose | |
| US2415021A (en) | Substituted 5-amino-1, 3-dioxanes | |
| US4506078A (en) | 7-Nitroindoles | |
| US4720553A (en) | Method for synthesizing N-aminophthalimide | |
| US4010160A (en) | Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| US4288638A (en) | Process for the synthesis of 2,4-dinitro-6-t-butyl-3-methylanisole, referred to as musk ambrette | |
| US6121492A (en) | Method for preparing 2-trifluoro-methoxy-aniline | |
| US4845301A (en) | Process for the preparation of α-hdroxyketones | |
| US3026328A (en) | Processes for converting l-threo-5-amino-6-phenyl dioxane to the corresponding l-erythro dioxane | |
| US4308408A (en) | Process for the hydroxylation of styrene and styrene derivatives | |
| US2358286A (en) | Chromanes and processes for producing the same | |
| US4021437A (en) | 6-Ethylamino-2-picoline from 6-acetamido-2-picoline | |
| US3133938A (en) | Insecticidal lactones | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran | |
| US4048169A (en) | 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate | |
| IE43503B1 (en) | Acid accition salt of a substituted pyrido-dioxin derivative | |
| CA1300142C (en) | Process for the preparation of 3-[(4-bromo-2- fluorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1- phthalazine-acetic acid | |
| JP2577421B2 (ja) | ３−（２−ヒドロペルオキシ−２−プロピル）フェノールおよび該化合物を用いたレゾルシンの製造方法 | |
| USH234H (en) | Energetic derivatives of a novel diol and methods for their syntheses | |
| SU1198070A1 (ru) | Способ получени 10-цианофенотиазина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |