HU189557B

HU189557B - Process for producing n-substituted polyglycidyl-urazol derivatives

Info

Publication number: HU189557B
Application number: HU82190A
Authority: HU
Inventors: Herbert Fischer; Brigitte Hase; Heinrich Moeller; Hans-Christoph Wilk; Ulrich Zeidler
Original assignee: Henkel Kg Auf Aktien,De
Priority date: 1981-01-24
Filing date: 1982-01-22
Publication date: 1986-07-28
Also published as: KR830009063A; SU1118287A3; ES8302695A1; ATE15898T1; IL64844A; IE51930B1; CS252809B2; ES508992A0; NO820201L; FI71934B; AU7974382A; EP0056962B1; ZA82451B; PL234828A1; EP0056962A3; IE820133L; AU548803B2; NZ199485A; EP0056962A2; DK27882A

Description

Az 1,2,4,-triglicidil-urazol előállításánál elméletileg három diasztereomer képződik, de csak kettő olyan, mely a három glicidilcsoportot hasonló kémiai elhelyezkedéssel tartalmazza. (Lásd B. képlet).

A következő iromerarány volt megállapítható:

DE-OS 29 07 349 számú nyilvánosságrahozatali irat tárgya eljárás citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, mely készítmények hatóanyagként triglicidilizocianurátot (TGI) és/vagy olyan TGI-származékokat tartalmaznak, melyekben a glicidilcsoport 2- helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve. Az ilyen jellegű vegyületek azzal jellemezhetők, hogy az izocianurátgyűrű három nitrogénatomja epoxidcsoportot tartalmazó glicidilcsoporttal szubsztituált, mely 2helyzetben még egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal is szubsztituált lehet.

A DE-OS 30 37 094.6 számú nyilvánosságrahozatali irat tárgya többek között eljárás citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként A általános képletű vegyületeket tartalmaznak, ahol R a következő jelentésű: alkil-, aril-, aralkil-, alkaril- vagy cikloalkilcsoport, mely csoportok kívánt esetben heterociklusosak, telítetlenek és/vagy a következő szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek: halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, Nszubsztituált aminocsoport, merkapto-, alkilmerkapto-, arilmerkapto-, alkilszulfoxi-, arilszulfoxi-, alkoxi-, ariloxi-, aciloxi- és valamely heterociklusos csoport. A glicidilcsoport az előzőekben megadott jelentésű.

A találmány abból a megállapításból indul ki, hogy a szerkezetileg hasonló, de az urazolból levezethető vegyületek, szintén erősen citosztatikus hatásúak, mely hatás felülmúlhatja a triglicidilizocianurát hatását.

A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az új (I) általános képletű N-szubsztituált poliglicidilurazol vegyületek előállítására, mely képletben R a (II) képletű glicidilcsoportot jelenti, vagy az (I) általános képletben két R csoport (II) képletű glicidilcsoportot jelent, és a harmadik R csoport 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, dihidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-propioniloxi-propil-csoport vagy 2-hidroxi-3morfolin-N-il-csoport.

Ez az eljárás azzal jellemezhető, hogy az urazolba vagy az R jelentésének megfelelő, glicidilcsoporttól eltérő csoporttal monoszubsztituált urazolba a (II) képletű glicidilcsoportot N-szubsztituensként vezetjük be, vagy a (II) képletű glicidilcsoportokat tartalmazó triglicidilurazolt részleges reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol az R csoportok egyike a fent megadott, glicidilcsoporttól eltérő csoportok egy részét jelenti. Ilyenformán lehetséges, hogy a triglicidilurazolt részlegesen reagáltatjuk vízzel, propionsawal vagy morfolinnal.

Amennyiben ebben az eljárásban a (II) képletű glicidilcsoportokat az urazolba vagy a mono-Nszubsztituált urazolba vezetjük be, úgy járunk el, hogy az urazolt vagy monoszubsztituált urazolvegyületet közvetlenül reagáltatjuk egy epihalogénhidrin-vegyülettel, majd halogén-hidrogént hasítunk le.

Különösen előnyös eljárási változat az, ahol olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben mindhárom N-szubsztituensként jelenlevő R csoport glicidilcsoport.

RRR'	SRR=RSR'	RRS'	(izomer)
SSS'	RSS' SRS'	SSR'
1 :	2 :	1	(arány)
(β)	(γ)	(a)	(jelölés)

A három izomert alkáliával történő kezelés után keletkezett nyerstermékként nyertük.

A következőkben ismertetett oszlopkromatografálással, az oszlopról elkülönített első termék csak két izomert tartalmaz 1 :l arányban. Bizonyítás: HPLC: szilikagél/metilénklorid + 2.5% metanol. A két diasztereomer, melyet a- és β-TGU-ként ismerünk, retenciósidejükben mutatnak csekély különbséget. Az α-TGU retenciós ideje valamivel kisebb, mint a3-TGU-é. Az inverz rendszerben (eluálószer víz+ 1,32% THF) az arány megfordul és az elválasztás valamivel jobb, így ezt a módszert alkalmazhatjuk a preparatív elválasztásra.

Az a- és β-TGU ezenkívül különböző olvadáspontú, valamint H’-NMR-spektrumban mutat különbözőséget, különösen jellemzően 4.0 4.4 ppm tartományban.

A harmadik, γ-TGU-ként ismert diasztereomert az oszlopról, az a-/P-TGU után eluálhatjuk. A harmadik diasztereomer előállítása történhet a nyerstermék átkristályositása után nyert anyalúgból, mint ahogy azt a későbbiekben ismertetjük, oszlopkromatográfiás tisztítással. A γ-TGU szobahőmérsékleten folyékony, és a nyerstermék körülbelül 15-20%-ban tartalmazza. (Nem 50%-ban. mint ahogy várható volna.)

A következő táblázat a három diasztereomer fizikai adatait tartalmazza:

TGU Olvadáspont, H’-NMR-kettős sáv 4 és ill. n„ 5 ppm érték között a 104°C (extra- 4,17(3.0):4.35(3.0) pol) β 116°C (extra- 4,07(2,4):4,23(2,4) pol) γ 1,5088 4,53(1,0); 4,67(1,0)

4,05(2,6); 4,18(2,6) vagy mint kettősdublett 4,12(4,8); 4,62(4,8)

Az integrál ezen a területen megfelel körülbelül protonnak.

Az 1,2,4-triglicidil-urazol három diasztereomerjének előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Azonban szintén a találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a változatai is, melyek során a diasztereomereket tetszőleges arányban tartalmazó keverékeket állítunk elő, tehát mind az eredetileg keletkezett diasztereomerkeverék, mind az ettől eltérő összetételű diasztereomer keverékek előállítása. Ebben az esetben főként azok a diasztereomer keverékek a lényegesek, melyek a két emlí-21

189 557 tett diasztereomertípusból állnak. így tehát a találmány tárgya eljárás az a- és β-TGU-t tartalmazó, oszlopkromatográfiás eljárással nyert keverék előállítására.

Az eljárás egy különösen fontos változata az, melynek során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a három R csoport közül kettő jelenti a glicidilcsoportot, a harmadik pedig a glicidilcsoporttól eltérő, fenti jelentésű.

A találmány szerint előállított vegyületek citosztatikus hatásmechanizmusa egyes esetekben nem világos. Valószínű, hogy itt is, ugyanúgy, mint a DE-OS 29 07 349 által ismertetett triglicidil-izocianurátnál hatás szempontjából a jelenlevő glicidilcsoportok kiemelkedő jelentőségűek. Az összes találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyület legalább két ilyen glicidilcsoportot tartalmaz. Ezenkívül a vegyületekben jelen lehet egy fenti, glicidilcsoporttól eltérő szubsztítuens is. Lehetséges, hogy ezen a csoporton keresztül befolyást gyakorol a lipofil és hidrofil preferenciacsoportok megoszlására, és ezzel bizonyos mértékig irányítható a vegyületeknek a szervezet által történő felvétele.

Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben az egyik R csoport alkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületeket több módon állíthatjuk elő:

1. a (II) képletű glicidilcsoportot N-szubsztituensként vezetjük be az urazolgyürübe. Ehhez szükséges, hogy az önmagukban ismert módszerek szerint először az urazolt állítjuk elő, mely az (I) általános képletnek megfelelő alapvegyület, melyben azonban az N-glicidilcsoportok helyett NHcsoportok találhatók. Az urazol előállítását követően a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot glicidilcsoportra cseréljük ki.

Ez utóbbi reakció szerint a glicidilcsoportot közvetlenül vezetjük be, mégpedig úgy, hogy az NHcsoportot epihalogénhidrinekkel, főként epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk, majd dehidrohalogénezünk.

Az NH-csoportok epihalohidrinekkel történő reakciója terjedelmes irodalommal rendelkezik. A reakciót végezhetjük csekély mennyiségű kvatemer amtnónium vegyület, mint katalizátor jelenlétében (itt említendő irodalom például Houben-Weyl „Methoden dér organische Chemie” 14/2 (1963), 497, 547). A különösen megfelelő kvaterner ammóniumvegyületek a fázistranszfer katalizátorok osztályához tartoznak. Ebben az esetben tudvalévőén olyan erősen lipofil tulajdonságú kvaterner ammónium-vegyületekről van szó, melyek a kvaterner ammónium-vegyületben megfelelő nagyságú szervescsoportok jelenlétét biztosítják. A fázistranszfer katalizátorok megfelelő alkalmazásához adatok a következő irodalmi forrásokban találhatók: W. P. Weber, G. W. Gobel „Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis”, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1977, valamint E. V. Dehmlow, S. S. Dehmlow „Phase Transfer Catalysis”, Verlag Chemie Weinheim, Deerfield Beech (Florida), Basel, 1980.

A fázistranszfer katalizátorokat előnyösen 0,1-10 tömeg%, főként 0,5-5 tömeg% és főként 0,5-3 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. A tömegszázalékot a használt urazol vegyület mennyiségére vonatkoztatjuk. A következő reakciólépésben dehidrohalogénezünk, mely reakció már megindult az epihalohidrin feleslegével, teljessé pedig bázisok, előnyösen alkálihidroxidok hozzáadásával tehetjük.

Az urazol, illetve a monoszubsztituált urazolvegyület epihalogénhidrinekkel történő reagáltatását célszerűen 50—150 °C-on, előnyösen 70-125 ’Con végezzük. A reakció során oldószerként alkalmazhatjuk a reakcióban résztvevő epihalogénhidrint, ebben az esetben természetesen feleslegben, vagy egy poláris aprotikus oldószert, mely a reakcióban résztvevő anyagoknak legalább egyikét részlegesen oldja, és azokkal nem lép reakcióba. Különösen alkalmas oldószerek a dialkilformamidok, például a dimetilformamid. A reakció időtartama 1-10, főként 2-5 óra.

A közbenső termékként keletkezett halogénhidrinek, dehidrohalogénezését szilárd, porított alkália, például nátrium-hidroxid hozzáadásával végezhetjük, melyet használhatunk tömény vizes oldat alakjában is. A halogénhidrogén-hasítást vagy az epihalogénhidrin feleslegével, vagy annak csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után egy aprotikus oldószerben, például dimetoxi-etánban, diglimben vagy dimetilformamidban, - 10 és 60 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-45 ’C-on végezzük.

Abban az esetben, ha kiindulási anyagként a szubsztituálatlan urazolt alkalmazzuk, a triglicidil szubsztituált urazolokat nyerhetjük.

Az olyan találmány szerinti (I) általános képletű urazol-származékok előállítására, mely képletben két R csoport glicidilcsoport, a harmadik R csoport pedig attól eltérő, fent megadott 2,3-dihidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-propioniI-oxi-propilvagy 2-hidroxi-3-morfolin-N-il-propil-csoport, úgy járunk el, hogy a tríglicidil-urazolt (TGU) egyenértéknyi mennyiségű vízzel, propionsavval vagy morfolinnal reagáltatjuk.

A TGU-ban levő három glicidilcsoport hasonlósága következtében ez a reakció először mindig egy termék keverékhez vezet. Lehetséges azonban - és a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárás részeként le is írjuk hogy ebből a keverékből, a megfelelő (I) általános képletű vegyületek, alkalmas elválasztási módszerekkel, például preparatív vékonyrétegkromatográfiával vagy oszlopkromatografálással történő szétválasztása.

E reakció keretében az (I) általános képletű vegyületben egy glicidilcsoportot attól eltérő, találmány szerinti csoporttá alakítunk át. A triglicidil kiindulási vegyületet egy nukleofil H⁺ A^- vegyület egyenértéknyinél kisebb mennyiségével reagáltatjuk, így egy diszubsztituált propil csoportot nyerünk, mely a hidroxilcsoport mellett második szubsztituensként egy A~ csoportot is tartalmaz, mely normál esetben az R csoport hidroxilezett C atomjával szomszédos atomhoz kapcsolódik.

189 557

Egy szerkezetileg hasonló vegyület glicidilcsoportjának reakcióját, nevezetesen például a triglicidil-izocianurát (TGI) ilyen nukleofilreagensekkel végzett reakcióját például az Angew. Chemie 80, 851 (1968) helyen írták le. Ez a reakció azonban a TGI-nek nemcsak egy epoxid csoportját célozza, és ipari körülmények között az epoxidgyanta rendszer hálősítására alkalmas. A találmány szerinti eljárás során ezzel szemben olyan reakciókörülményeket választunk, melyek lehetővé teszik, hogy a lehető legnagyobb termeléssel 1 : 1 arányú reakciótermék képződjön, valamint lehetséges legyen ennek az 1 : 1 arányú reakcióterméknek kinyerése a nem reagált kiindulási anyagtól, valamint a nukleofil reagenssel egynél több epoxidcsoport reakciójával képződött termékektől történő elválasztása közben.

A TGU vegyületeket H⁺A“ nukleofil reagensekkel előbb említett módon reagáltatva nehezebb lehet a kivánt 1 : 1 arányú reakcióterméket megfelelő termeléssel nyerni, ugyanis a kiindulási vegyület 3 epoxidcsoportja közel azonos reakciókészségű, következésképpen gyakran, a kivánt diglicidil vegyület nem mint előnyben részesített tennék képződik. Szintén ezt bizonyították azok a kísérletek, melyeket triglicidilurazollal és egyenértéknyinél kisebb mennyiségű nukleofil reakciópartnerrel végeztünk.

Úgy találtuk, hogy az 1 : 1 arányú reakciótermék előállítása meglepően egyszerűen történhet, mégpedig úgy, hogy a triglicidilurazolt a nukleofil H⁴ A reakciópartner feleslegével, mégpedig nagy feleslegével reagáltatjuk, azonban a reakciót korábban megszakítjuk és a felesleges nukleofil vegyületet, a változatlan TGU-t és az együtt képződött di- és triaddíciós termékeket elválasztjuk. A visszamaradt nyers diglicidilterméket a szokásos módon, például oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. A reakció során a nukleofil reakciópartnert a szükségesnél 3-30-szor, főként 5-20-szor nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót oldószerben végezhetjük, de oldószerként szolgálhat a nukleofil reakciópartner feleslege is. Olyan oldószerek a megfelelőek, melyek messzemenően polárosak, de a választott reakciókörülmények között nem reagálnak. Adott esetben olyan oldószert is választhatunk, mely vízzel nem elegyedik. Különösen alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, főként a klórszénhidrogének. A reakció során körülbelül 30 °C és 120 °C, előnyösen 40 °C és 100 °C között dolgozunk, és egy különösen előnyös eljárási változat szerint úgy választjuk meg, hogy a reakció keverék epoxidtartalma

4-5 óra alatt felére csökkenjék.

A két epoxidcsoportot 1 : 1 arányban tartalmazó reakcióterméknek a reakcióelegyből történő kinyerése és tisztán történő előállítása az itt és más a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárás egy különleges lépése. A szulfoxi vegyületek megfelelő merkapto vegyületekből történő előállítása hasonló módon történik, mint ahogy azt a Houben-Weyl aaO 9 (1955), 207-217, valamint a Makromol. Chemie 169, 323 (1979) helyen ismertetik.

A poliglicidil-vegyületekben a két (II) képletű glicidilcsoport mellett tehát adott esetben egy attól eltérő is található, mely 1-, 2- vagy 4-helyzetű lehet.

A 4-helyzet főként preparatív szempontokból jelentős.

Az új (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomer alakjukban fordulnak elő. Alapvetően az összes különböző forma alkalmas az említett felhasználási célokra. Ezeket használhatjuk keverékként vagy elkülönített formában is.

Ha a találmány szerinti vegyületeket cancerostaticumokként alkalmazzuk, felhasználás előtt egy megfelelő szerrel kell kevernünk. Ilyen szerek a szokásos segéd- illetve hordozóanyagok, melyeket gyógyszer készítésénél alkalmaznak. Parenterális adagolás esetén vizes rendszereket használunk, adott esetben megfelelő glikoléterekkel, például glikolmonometiléterrel, butilénglikolmetiléterrel vagy propilénglikolmetiléterrel keverve. Orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál a gyógyászatban szokásos segéd- és hordozóanyagok használatosak, tehát ezek a készítmények egy megfelelő hordozóanyaggal keverve tartalmazzák a glicidil vegyületeket.

Állatkísérletekben a frissen készített vizes oldatok alkalmazása bizonyult célszerűnek, melyeket

i.p. vagy i.v. adagoltunk.

A találmány szerinti új urazolok hatásosak a különböző leukémiaformákkal, valamint malignus neoplazmákkal, például tüdőrákkal, melanómával, ependimoblasztómával és szarkómával szemben. Megállapítottuk, hogy bizonyos esetekben a ciklofoszfamidhoz és a fluoruracilhoz viszonyítva kimondottan nagyobb hatással rendelkeznek.

Ügyelni kell arra, hogy az új urazol vegyületek nem eléggé állandóak, és állás közben az epoxid.^ csoport lebomlása következhet be. Ezt a szabályt az R csoportban esetlegesen jelenlevő szubsztituensek megválasztásánál kell figyelembe venni.

A következő példákban a %-os értékek, ha másként nincs megadva, tömeg %-ot jelentenek.

/. példa

15,2g (0,15 mól) urazolt 0,4 g tetrametilammóniumbromiddal és 0,5 g benzalkon A-val (alkilbenzildimetilammóniumkloridok keveréke) 416 g (4,5 mól) epiklórhidrinben 3 órán át forraljuk viszszafolyatás közben. Lehűtés után az oldathoz

28,8 g (0,72 mól) porított nátriumhidroxidot adunk és 6 órán át keverjük 45 °C-on. Végül a keletkezett csapadékot szűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson és 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és szilikagéllel töltött (Merck) oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 95 : 5 arányú metilénkloridmetianol elegyet alkalmazunk.

Az egyes frakciókat DC-ellenőrzés után egyesítjük. A második összegyűjtött frakció (mely a második legmagasabb Rf-értéket mutatja) bepárlás után

1,5 g, 1,2,4-triglicidilurazolt eredményez, melyet etilacetátból átkristályosítunk. így 93-94 °C olvadáspontú terméket nyerünk.

-4Ι89 557

Epoxidszám: mért: 17,1; számított: 17,8.

Az analitikai és tömegspektroszkópiai vizsgálatok igazolják a szerkezetet.

2. példa

1,53 g (0,01 mól) 4-fenilurazolt [előállítását lásd: Org. Synth. Vol. 51, S. 121 (I971)[, 0,08 g benzalkon A-t, 0,08 g tetraetil-ammónium-bromidot és 50 g epiklórhidrint 4,5 órán át keverünk 60 ’C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hütjük le, 20 g 4 Λ molekulaszüröt adunk hozzá, majd 0,88 g (0.024 mól) nátrium-hidroxid 1 ml vízzel készített oldatának hozzáadása után 1,5 órán át keverjük 45 °C-on. Ezután szűrjük, végül a szűrletet vákuumban 40’C-on bepároljuk.

Termelés: 2,75 g.

EpO%: 8,9.

A nyers reakcióterméket oszlopkromatografálással választjuk el.

Oszlop magassága: 40cm, átmérője: 4cm.

Az oszlop Merck gyártmányú szilikagél 60-nal töltött.

Eluálószer: metilénklorid-etilacetát-metanol

3:2:1.

A 0,65 Rf-értékű zónát izoláljuk. így 1,85 g 1,2diglicidil-4-fenil-urazolt nyerünk.

F.pO%: 11,9 (elméletileg számított 12,1),

A tömeg-, IR- és NMR-spektroszkópiai vizsgálatok igazolják a szerkezetet.

3. példa

N-2.3-dihidroxipropil-N', N-diglicidil-urazol g triglicidilurazolt 3 órán át keverünk 50 ml vízben 70’C-on. Az oldatot forgóbepárlón bepároljuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. A színtelen olajos nyersterméket (5,8 g) oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

Oszlop: 35 x 5 cm.

Töltőanyag: szilikagél 60; 0,063-0,2 mm

Merck)

Eluálószer: etilacetát-metilénklorid-metanol .2 : 1.

így a kívánt terméket színtelen olajos anyag alakjában nyerjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során a termék a fenti oldószerelegyetben futtatva 0,43 Rf értéket mutat.

Termelés 30tömeg%, mely tömeg% a nyerstermékre vonatkoztatva értendő.

EpO%: 11,02 (számított 11,14)

Az IR-, MS és H’-NMR spektrumok igazolják a szerkezetet.

4. példa

N-( 2-hidroxi-3~propíonoxi-propil)-N',

N”-diglicidilurazol , g (0,019 mól) triglicidilurazolt 14 g (0,19 mól) propionsavval 100 ml vízmentes toluolban 5 g 4 A molekulaszűrő hozzáadása után 100—110 ’C-on keverünk 3 órán át. A molekulaszűrő eltávolítása után az oldatot bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és kétszer 50-50 ml 10%-os vizes nátriumkarbonátoldattal kirázzuk. A nátriumszulfát felett szárított metilénkloridos fázist bepároljuk. A keletkezett színtelen olajos maradékot (5,2 g) oszlopkromatografálással tisztítjuk.

Oszlop:' 35 x 5 cm

Töltőanyag: Szilikagél 60 (Merck) 0,063-0,2 mm Oldószer: metilénklorid + 5% metanol A kívánt terméket színtelen olajos anyag alakjában izoláljuk.

Termelés: 21 tömeg%.

Rf: 0,3 a fent említett futtatószerben, szilikagéllel bevont lemezeken.

EpO%: 9,5 (számított 9,3).

Az IR és H'-NMR spektrumok igazolják a szerkezetet.

5. példa

N~ ( 2-hidroxi-3-morfolirt-N-U-propil)-Ν',

N-diglicidil-urazol

5g triglicidilurazolt (0,019 mól) 2 ml morfolinnal (0,022 mól) 100 ml vízmentes izopropanolban 3 órán át keverünk 50 ’C-on. Az oldatot bepároljuk és nagy vákuumban szárítjuk. A sárgás színű olajos nyersterméket (7,4 g) oszlopkromatografálással tisztítjuk.

Oszlop: 35 x 5 cm.

Töltőanyag: Szilikagél 60 (Merck) 0,063-0,2 mm.

Oldószer: metilénklorid + 20% metanol.

A kívánt terméket színtelen olajos anyag alakjában nyerjük.

Termelés 51 tömeg%.

Rf: 0,72 a fent említett futtatószerben, szilikagéllel bevont lemezeken.

EpO%: 9,0 (számított 9,0)

Az ÍR és H’-NMR-spektrumok igazolják a szerkezetet.

Analízis:	mért	számított
C:	50,7%	50,55%
H:	6,2%	6,79%
N:	15,5%	15,72%

6. példa l ,2-diglicidil-4-metil-urazol

8,5 g (0,074 mól) 4-metilurazol [előállítását lásd: R. C. Cookson, S. S. Gupte és mások; Org. Synth. 51 (1971) 121 old]. 230 ml 2%-os tetraetilammóniumbromidot tartalmazó epiklórhidrinnel (2,95 mól) 4 órán át keverünk 80 ’C-on. A lehűtött oldathoz 65 g 4 Á molekulaszűrőt adunk és 24 g 50%-os vizes nátriumhidroxid oldattal (0,3 mól) 3 órán át keverjük 40-50 ’C-on. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a világossárga szilárd maradékot metanolból átkristályosítjuk. A keletkezett 4,5 g (termelés az elméletileg számított 27%-a) fehér kristályos termék EpO tartalma 14% (számított 14,1%). Az átkristályosított termék olvadáspontja 90’C. Az IR, H’-NMR és MSspektrumok igazolják a szerkezetet.

189 557

7. példa

1,2-diglicidiI-4-butil-urazol

Az előállítást a 6. példában leírt módszer szerint végezzük, kiindulási anyagként 4-butil-urazolt használva. A nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítjuk.

Oszlop: 40 * 5 cm.

Töltőanyag: Szilikagél 60 (Merck)

0,063-0,2 mm.

Eluálószer: metilénklorid + 5% metanol.

A tiszta terméket 36 tömeg % termeléssel nyerjük.

Rí: 0,65 a fenti rendszerben, szilikagéllel bevont lemezeken.

EpO%: 11,7 (számított 11,9).

Az IR és FT-NMR-spektr'umok igazolják a szerkezetet.

8. példa

A három sztereoizomer (α-, β- és γ-izomer) triglicidil-urazol előállítását és szétválasztását a következőképpen végezzük:

12,5 g (0,124 mól) urazol, 174 g (1,88 mól) epiklórhidrin és 0,25 g tetraetilammóniumbromid keverékét 14 órán át keverjük 70°C-on. A folyékony alkotórészeket 40 °C fürdő hőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot szűrjük és 20 °C-on erős keverés közben 70 g 30%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá 5 perc alatt. A keverést még egy órán át folytatjuk 20 ’C-on, a metilénkloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist még háromszor extraháljuk 100-100 ml metilénkloriddal. Az összegyűjtött metilénkloridos fázisokat csökkentett nyomáson, 40 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk (végül körülbelül 1 mbar nyomáson). így 23,2 g (az elméletileg számított 69%-a) TGU-t kapunk, mely mennyiségi vékonyréteg kromatográfiás-analízis alapján 73% a-/p-TGU-t és körülbelül 15% γ-TGU-t tartalmaz. A termék részben kristályos.

A nyersterméket etilacetátból átkristályosítva az σ-,'β-TGU-t körülbelül 40%-os termeléssel nyerjük. Olvadáspontja 92-97 °C. (87 °C-nál zsugorodik) [összetétel a : β-TGU = 50 : 50 (HPLC)]. További átkristályosítások után a termék olvadáspontja lassan megközelíti a tiszta β-izomer olvadáspontját.

Az első anyalúg az összes γ-izomert és egy rész a-/fl-izomert tartalmaz. Oszlopkromatografálással, szilikagéllel töltött oszlopon, metilénklorid-metanol 98 : 2 arányú eluálószert alkalmazva a γ-izomert az a-/fl-izomerelegy eluálása után nyerjük 10%-os termeléssel. A γ-izomer színtelen folyadék, melynek törésmutatója: ηθ: 1,5088.

Az első anyalúgból kinyert a-^-izomer keverék túlnyomórészt α-TGU tartalmú.

9. példa

Az alábbi kísérletet a National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200 014 előírásai szerint végeztük. [Lásd „Cancer Chemotherapy Reports”, 3. rész, 1972. szept., 3 (2)]. Hatóanyagként 1,3-diglicidil-benzimidazolont használtak. Az anyagot közvetlenül az adagolás előtt készített 1 % vizes injekcióoldatként használtuk.

Egereken az 1200. előírásnak megfelelően (910 old.) i.p. 10⁶ sejt/egér mértékben P 388 (leukémia) tumort hoztunk létre. A kezeletlen állatok átlagos túlélési idejét meghatároztuk.

További kísérleti csoportokban a megfelelően előkezelt állatoknak a hatóanyagot adagoltuk. A kezelt kísérleti állatok túlélési ideje a hatóanyaggal nem kezelt állatok átlagos túlélési idejéhez képest jelentősen megnőtt. A T/C meghosszabbítási hányados függését a hatóanyagdózistól az alábbi táblázat mutatja:

3. Táblázat

Példa	Dózis (mg/kg)	T/C-érték
1	50	298
	25	>260
	12,5	230
	6,25	180
2	200	200
	100	150
	50	120
	25	120

Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű poliglicidil-urazol-vegyületek - mely képletben az R csoportok (II) képletű glicidilcsoportok, vagy az R csoportok közül kettő a (II) képletű glicidilcsoport és a harmadik 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, dihidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-propioniloxi-propil-csoport vagy 2-hidroxi-3-morfolin-N-il-propil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az urazolt vagy az R jelentésének megfelelő, glicidil-csoporttól eltérő csoporttal monoszubsztituált urazolt epihalogénhidrinekkel reagáltatunk, majd halogén-hidrogént hasítunk le és/vagy

b) a harmadik R jelentésében 2,3-dihidroxipropil-, 2-hidroxi-3-propioniloxi-propil- vagy 2-hidroxi-3-morfolin-N-il-propil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására triglicidilurazolt legalább mólegyenértéknyi mennyiségű vízzel, propionsavval vagy morfolinnal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az urazol, illetve monoszubsztituált urazol-vegyületek reakcióját 50-150 ’C-on, előnyösen 70—125 ’C-on és 1-10, előnyösen 2-5 órán át végezzük.

189 557
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük, mely oldószer a folyékony reagens főként az epihalogénhidrin - feleslege.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót az urazol-vegyületre vonatkoztatva 0,1-10% kvaterner ammónium-vegyület jelenlétében végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénhidrogén hasítást oldószer jelenlétében, előnyösen 0-50 ’C-on végezzük.
6 . Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy vizet, propionsavat vagy morfolint a triglicidil-ürazol-vegyületre vonatkoztatva 3-30szoros mennyiségben alkalmazzuk.
7. A ó.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30-120 ’C-on végezzük.