NO820201L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye n-substituerte polyglycidyl-urazolforbindelser - Google Patents

Abstract

Nye N-substituerte polyglycidylurazol-forbindelser med den generelle. formel. hvori. restene R betyr en glycidylrest med den generelle formel II. hvori Rbetyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4- C-atomer,. eller to av restene R betyr en glycidylrest med den generelle formel 2 av den gjenblivende rest R, er en karbonhydrogen og even-. tuelt heteroatomholdig rest Z,. idet urazol eller en med resten Z mono substituert urazol omsettes. med epihalohydiner ved etterfølgen-. de avspaltning av halogenhydrogen, eller med allylhalogenider med etter-følgende epoksydasjon av allyl-dobbelt-bindingene, og hvis ønsket overføres epoksydgruppene fra en av glycidylrestene av den således fremstilte tri-glycidylurazolforbindelse til resten. Z.

Description

Gjenstand for DEOS 29 07349 er legemiddel - tilberedninger med cytostatisk virkning, som som farma-kologisk virksomt stoff inneholder trigl.ycidylisocyanurat (TGl) og/eller slike derivater hvor hydrogenatomet av karbonet i 2-stilling av glycidylgruppen kan være erstattet'med en alkylrest med 1 til 4- karbonatomer. Forbindelser av denne type utmerker seg ved at de tre N-atomene av iso-cyanursyreringen er substituert med epoksygruppeholdige glycidylre ster som i 2-stilling også kan være substituert med en alkylrest med 1 til k karbonatomer.

Gjenstand for DEOS 30 37 094 punkt 6, er blandt annet 1 egemiddeltil beredninger med. cytostatisk virkning inneholdende forbindelser med den generelle formel

hvori R kan ha følgende betydning: Alkyl, aryl, aralkyl, al kar yl, eykloalkyl, hvilke rester hvis ønsket også .kan være av heterocyklisk natur, mettede og/eller substituert med. minst en av følgende substituent er: Halo.gen, hydrok-sylaiiiino, N-substituert amino, merkapto, alkylmerkapto, arylmerkapto, alkylsulfoksy, arylsulfoksy, alkoksyaroksy-acyloksy og heterocykliske rest. Glycidylre st en har den tideligere angitte betydning.

Oppfinnelsen går ut fra det funn at struktur-analoge forbindelser som imidlertid avleder seg fra urazol som grunnlegeme, likeledes utfolder en overraskende.sterk cytostatisk virkning, som sogar kan overtreffe virkningen av TGI.

Oppfinnelsens gjenstand er følge.lig fremgangsmåte til fremstilling av nye N-substituerte polyglycidyl-urazolforbindelser med den generelle formel I hvori restene R betyr en glycidylrest med den generelle formel II

hvori R.j betyr hydrogen eller en alkylrest med..1 til 4 C-atomer, eller to av restene R betyr en glycidylrest med den generelle formel II og den gjenblivende rest R betyr et karbon,'hydrogen og eventuelt heteroatomholdig rest Z.

Fremgangsmåten erkarakterisert vedat i urazol-eller i en med resten- Z mono' N-substitu ert urazol innføres glycidylrestene med den generelle formel II i N-substitusjon eller eller et triglycidylurazol med glycidylresten med den generelle formel II, omdannes i en partiell omsetning til forbindelse med den generelle formel I, hvori en av restene R har den a.ngitte betydning av Z. Mulig er det

her eksempelvis at triglycidylurazol underkastes partiell omsetning- med. vann, alkoholer, forbindelser med en primær eller sekundær aminogruppe, merkaptanerjsvovelhydrogen, karboksyl syre, halogenhydrogen eller hydrogen resp. hydrogenavgivende forbindelser hvis ønsket omdannes dannede tioforbindel ser tilsvarende sulfoksyforbindel ser og de dannede reaks.jonsprodukter' med den generelle formel I adskilles fro. reaksj onsblandingen, og utvinnes som sådan.

Det innføres i denne fremgangsmåte glycidylresten med den generelle formel II i urazol eller i mono-M-substitu.ert urazol, så kan dette foregå ved at det umiddelbart omsettes en eventuelt med. resten Z substituert urazolfo rbindel se med epi-halohydriner idet disse epi-halohydrinforbindelser tilsvarer glycidylresten med den generelle formel II og deretter"avspaltes halogenhydrogen, eller også. bringes i første rekke urazolforbindelsene til reaksjon med tilsvarende.allylhalogenider hvorpå ved epoksydasjon med fortrinnsvis per syr er, omdannes allylre stene. resp. med Rj substituerte allylrester til glycidylgruppen.

I en første spesielt foretrukket utførelses--form ifølge oppfinnelsen er de' tre i N-substitusj on foreliggende x-e.".ter R en glycidylrest med den generelle formel

■II.- Spesielt foretrukket er det derved at minst to, fortrinnsvis i alle glycidylrester er R^ hydrogen.

Ved fremstilling av 1,2,4-triglycidyl-urazol (TGU) oppstår ifølge teorien tre diatereomere, da bare to av tre glycidylgrupper har samme kjemiske omgivelse. Statistisk skulle man uten gjensidig påvirkning få. følgende i so me rf ord eling : • ■

Disse tre isomere er inneholdt idet etter, alkali behandlingen dannede råprodukt.

Ved søylekromatografi slik den forkla.res nedenfor består det som primærprodukt fra søylen isolerte TGU av bare to diastereomere som omtrent er tilstede i forholdet 1:1. Påvisning: HPLC: kiselgel/metylenklorid + 2,5 % metanol.

De to diastereomere som skal betegnes med&- og 3-TGU adskiller seg bare lite i reaksjonstidene: a-TGU har en. noe mindre retensjonstid enn B-TGU. I det inverse system (mo bil-fase: vann + 1,32 % THF) vender forholdet seg om og adskillelsen blir noe bedre, således at man kan'benytte dette system også for den preparative adskilling.

o:- og 3-TGU adskiller seg også i smeltepunktene samt i 1 'H-NMR-spektrum, spesielt tydelig i områo det på o 4,0 - 4,4 ppm .

Det tredje diasteromere som skal betegnes som Y-TGU ble eluert etter a-/(3-TGU fra- søylen. Det lar seg også isolere fra moderluten etter omkrystalliseringen av rå.produktet som fåes etter nedenfor omtalte fremgangsmåte ved søyle.kromatogra.fisk rensing. Dette y- 1GH er flytende ved. værel sestemperatur og er inneholdt i -råproduktet ca . til 15-20 % (ikke 50 % slik det var å vente).

I tabellen er det oppstillet de fysikalske data for de tre diastereomere.

Integralet av dette området tilsvarer ca 2 protoner.

Disse tre diasteromere av 1,2,4_triglycidyl-urazol, resp. fremgangsmåten til deres fremstilling om-fattes også. av foreliggende oppfinnelse. Innen oppfinnelsens ramme faller imidlertid også fremstillingen av ønske- lig blandinger av diasteromere, altså av originalt dannet diasteromorblanding som også fremstillingen av slike'blandinger av diasteromere, som i déres sammensetning av-viker fra den ved syntesen opprinnelig dannede diastero-merbland.in . Her er spesielt diasteromerblandinger av TGU truffrb, som i det vesentlige består av to av de

nevnte diast ereo mer typer. Således faller de innen oppfinnelsens ramme, spesielt den ved søylekromatografi dannede blanding av i det vesentlige a- og (3-TGU.

I en ytterligere viktig utførelsesform av oppfinnelsen foreligger ved- urazolringen bare to glycidylrester med den generelle formel II, mens den tredje rest er en rest Z med den angitte betydning. Også i dette til-fellet er det videre foretrukket at de to glycidylre st er i R.|inneholder hydrogen. Z- kan prinsipielt være en ønske-lig organisk rest som ved siden av karbon- og hydrogenatomer også kan inneholde heteroatomer. Som heteroatomer kommer det i første rekke i betraktning 0, N, S og/e-ller P.

Fortrinnsvis overskrider molekularvekten av en slik rest Z ifølge oppfinnelsen ikke de i det følgende angitte grenseverdier. -Således ligger hensiktsmessig mole-kylvekten av denne rest Z ikke over ca. 750, og spesielt ikke over ca. 500. Det kan videre være foretrukket at mole-kylvekten av resten- Z ikke overskrider verdien på ca. 300 eller sogar verdien på ca.. 20 0..

I foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan Z ha en av følgende betydninger: Alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl, cykloalkyl, hvilke-rester hvis ønsket også kan være av heterocyklisk -natur, umettet og/eller substituert med minst en substituent. Som substituent kommer det spesielt i betraktning: Halogen, hydroksyl, amino-, N-substituert amino, merkapto, alkylmerkapto., arylmerkapto , alkylsuf oksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy, acyloksy og heterocyklisk rest. Foreligger i Z en substituert rest, så kan tilsvarende substituert alkylrest være foretrukket,substituerte arylrester resp. cykloalkyl- rester er imidlertid ikke utelukket. Som umettede rester er det foretrukket olefinisk umettede rester.

Den cytostatiske virkningsmekanisme av de

innen oppfinnelsens ramme fremstilte forbindelser, er ikke

forklart i detalj. Antagelig er de også her som ved t rigly cidyl i so cya.nurat ifølge DE OS 29 07 34-9 foreliggende glycidylgrupper av fremragende betydning for den cytostatiske virkning. Alle- ifølge oppfinnelsen omtalte forbindelser med den generelle formel I karakteriserer seg ved nærvær av minst to slike glycidylgrupper. Dessuten foreligger eventuelt den innen vide rammer variérbare rest Z i den angjeldende forbindelsesklasse. Det er mulig at over denne rest Z taes innvirkning på fordeling av lipofile og hydrofile preferanser, og at dermed kan til en viss grad 'opptaket av.forbindelsene styres ved organismen. Be-tydningen av den ifølge oppfinnelsen innførte nye substituent Z må. imidlertid ikke begrense seg- dertil.

Resten Z er ifølge den tidligere gitte defini-sjon en hydrokarbonrest som også kan inneholde heteroatomer. Som heteroatomer kommer det spesielt i betraktning N. 0, S og/eller P. Fortrinnsvis inneholder denne rest til sammen ikke mer enn 15 karbonatomer, fortrinnsvis ikke mer enn 12 karbonatomer, og derved hensiktsmessig ikke mer enn 8 karbonatomer. Interessant kan spesielt rester være, som inneholder inntil 6, eller fortrinnsvis sogar bare inntil 4- karbonatomer idet denne tallverdi er å forstå uav-hengig av. den eventuelle struktur, og bare refererer seg til summen av alle karbonatomer i den angjeldende rest.

Betyr Z en aryl-, ara.lky-, eller alkarylrest,

så er her spesielt enkjernede substituenter foretrukket. Typiske representanter er fenyl, benzyl, tolyl, xylyl og beslektede forbindelser. Også ved de cykloalifat i ske. ringe r for resten, Z er enkjernede ringsysterner på basis av cyklopentyl, cyklohexyl og deres derivater foretrukket. Tilsvarende heterocykliske rester, spesielt altså enkjern.ede ringfor bind el ser med 0, N og/eller S i systemet faller innen

oppfinnelsens ramme. Ringsystemene kan derved fortrinnsvis inneholde 1, 2 eller 3 slike heteroatomer. Disse heterocykliske rester inneholder fortrinnsvis 5 eller 6 ringledd. Hvis ønsket kan alle her nevnte ringformede substituenter enten de er av aromatisk eller cykloalifatisk natur, på sin side ha ytterligere .substituenter. Egnede substituenter er eksempelvis halogen, hydroksyl eller alkoksy..

I en spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen betyr resten Z en eventuelt substituert alkylrest-. Denne alkylresten kan være rettlinjet eller forgrenet, og mettet eller umettet, og inneholde under utelukkelse av dens substituenter, fortrinnsvis ikke mer enn 10, spesielt ikke mer enn 8 karbonatomer. I denne utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er spesielt slike forbindelser med den generelle formel I foretrukket, hvori resten Z betyr usubstituert alkyl med 1 til 6 C-atomer, eller en tilsvarende alkylrest som er substituert med halogen, hydroksyl, amino, N-substituert amino, merkapto,, alk ylm erkapto , arylmerkappo, alkylsulfoksy, aryl.sulfoksy, alkoksy, aroksy, og/eller acyloksy, idet substituenten også kan være av heterocyklisk natur.

Herved kan slike substituerte rester være substituert en eller flere ganger med de nevnte grupper. Spesielt foreligger en til tre av de nevnte substituenter ved den eventuelle rest Z, idet i et spesielt foretrukket tilfelle anvendes slike . substituerte • alkylre ster av nevnte typp inneholdende forbindelser med den generelle formel I i legemiddeltilbere d ningen ifølge oppfinnelsen.

Foreligger ved den substituerte alkylrest Z substituerende grupper som på sin side inneholder hydro-r karbonrest er, .spesielt altså i tilfelle av restene N-substituerte amino, alkylmerkapto, arylmerkapto, ■ alkylsulfoksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy og acyloksy, så

har disse substituerende grupper fortrinnsvis ikke med enn 10, hensiktsmessig ikke mer enn 8 C-atomer. Den spesielt f'oreirukkede grense ligger her ved 6 C-atomer, spesielt ved ikke mer enn C-atomer. Disse substituerende hydrokarbon-

rester kan på. sin side være aryl, aralkyl, alkaryl, cykloalkyl og/eller alkylrester som hvis ønsket også kan ha. substituenter som halogen, hydroksyl, alkoksy eller lignende. Også her er det innbefattet heteroatomholdige rester av overnevnte type, altså eksempelvis heterocykliske ring-systemer med. 1 til 3 heteroatomer av den tideligere omtalte typp, spesielt enkjernede ringer med N, 0,. og/eller S som heteroatomer- Tilsvarende 5- resp. 6-leddede heterocykler er foretrukket.

Sn- spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelsen med den generelle formel I,

■hvori en av restene. R, dvs. resten Z, betyr en mono- eller di substituert' alkylrest av nevnte type, som er valgt.fra følgende gruppe: Monohydroksyalkyl, dihydroksyalkyl, halogen-hydroksyalky] , N-substituert aminohydroksyalkyl, alkylmerkap^: tohydroksyalkyl, substituert alkylmerkaptohydroksyalkyl, de'tilsvarende alkylsulfoksyhydroksyalkyl, eventuelt sub-■ stituert alko.ksyhydroksyalkyl og eventuelt substituert a'c ylo k syhydroksyalkyl. Fortrinnsvis kan derved alkylresten inenholde inntil 7, fortrinnsvis 3 til 7, og spesielt' 3,

' L eller. 5 karbonatomer.

Innen rammen av oppfinnelsen kan forbindelsen med den generelle formel I være foretrukket hvori resten'

Z i rettlinjet eller forgrenet, usubstituert alkyl med inntil 6, fortrinnsvis med inntil 1+ karbonatomer. I betraktning kommer spesielt restene metyl, etyl/ propyl, isopropyl, samt de tilsvarende C^-rester eller deres olefinsk umettede analoger. Videre er spesielt foretrukket slike forbindelse!'med. den generelle formel I, hvori en av restene R er

en mono- ellor di substituert alkylrest av nevnte type med spesielt 3 karbonatomer, derved har fortrinnsvis minst' en hydroksylgruppe. Her foreligger altså da minst en hydroksygruppe, fortrinnsvis ved siden av en ytterligere substituent ved denne rest, mens de to andre rester R betyr glycidylresten med den generelle formel II.

Disse substituerende grupper i resten Z for-deler seg derved i en videre foretrukket utførelsesform Ifølge oppfinnelsen på. 2- og 3-stilling av den angjeldende' rest R/. Derved, kan hydroksygruppene enten foreligge i 2-stilling eller i 3-stilling. De spesielt foretrukket er tilsvarende substituerte forbindelser med formel I som i lesten- Z ved siden av hydroksylgruppen ikke har ytterligere substituerende gruppe, eller som ytterligere substituenter har hydroksyl, halogen, en N-substituert amino--■ rest, en eventuelt substituert alkoksyrest, en eventuelt substituert alkylmerkapto- resp. alkylsulfoksyrest, eller en eventuelt subsituert acyloksyrest. Som halogen er spesielt klor og/eller brom foretrukket, fluor og jod er imidlertid tkke utelukket. De N-substituerte aminorester 'ka.n tilsvare formlene

NHR2eller

NR2R3(III)

Derved, er restene resp. R^ hydrokarbonrester som på sin side kan være substituert. I den foretrukkede utførelses-form ifølge oppfinnelsen inneholder disse rester R^ og hvis ønsket R^ inntil 12 karbonatomer, idet ved. disubstitusjon ved nitrogena/tonret overskrider summen av restene R^ og R^ fortrinnsvis ikke 12 karbonatomer. Spesielt foretrukket inneholder disse substituenter R^og til sammen inntil 8, og derved, spesielt ikke mer enn 5 karbonatomer. Resten R2og R.^ka.n også være samm en sluttet til en mettet eller umettet eventuelt aromatisk og/eller heterocyklisk ring. Fortrinnsvis kan Rp og eventuelt R^også være alkylrester. Er disse -rester på sin side igjen substituert, så er de innen oppfinnelsens ramme som slike substituenter spesielt foreskrevet hydroksyl, alkoksy, resp. halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Foreligger ved siden av hydroksylgruppen i Z en acyloksyrest, en alkoksyrest, eller en alkylmerkapto-resp. alkylsulfoksyrest, så inneholder fortrinnsvis denne rest likeledes inntil maksimalt 10 C-atomer, idet også. her den foretrukkede grense ligger ved 8 C-atomer, og spesielt er det foretrukket ikke å' innføre med enn 5.C-atomer på dette sted i. molekylet. Foretrukket er også ved acyloksy-reste.r alkylrester med tilsvarende karbontall., skjønt også arylrester ikke er utelukket. Acyloksyrestene avleder seg fortrinnsvis fra monokarboksylsyre av nevnte karbontall på strukturer.

Fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan foregår på flere måter: 1. Innføring av glycidylgruppen av den generelle

formel II til urazolringen i N-substitusjon. Herved frem-stilles i første rekke på i og for seg kjent .måte urazol,

dvs. den til formel I svarende grunnforbindelse, hvori imidlertid i steden for N-glycidylgrupperingene hver gang foreligger en -NH-gruppering . Det foregår deretter er-statning av dette hydrogen ved nitrogenet med glycidylgruppen.

■For dette avsluttende reaksjonstrinn består frem-for alt to prinsipielle muligheter. Den ene ligger i den direkte .innføring av glycidylgrupperingen ved omsetningen av NH-grurperingen med epi-halohydriner, spesielt epi-klor-ir ir. ell- r- e p i - bro r.h yd rin og etterfølgende dehydrohalogenering. Den andre.måte fullstendiggjør molekyloppbygningen i de to reaks j onstrinn:. De.t dannes i første rekke de. tilsvarende arylsubstituerte forprodukter hvorpå.et avsluttende f re mga.ng srnåtetr inn av allylgruppen epoksyderes.

For omsetning av -NH-grupper med epihalohydriner består- en omfangsrik litteratur. Omsetningen kan gjennom-føres i. nærvær av en liten mengde av en kvartær ammonium-f pr'bind el se som katalysator, (sml. hertil eksempelvis Ho ub en-Weyl "Methoden der organischen Chemie" bind 14/2 (1963), 4-97, 547). Spesielt egnede kvartære ammoniumforbindelser hører til klassen av fasetransfer-katalysator. Herved dreier det seg som kjent om kvartære ammoniumforbindel ser med forhøyet lipofile som spesielt er sikret ved nærvær av tilstrekkelig store organiske rester i den kvartære ammoniumforbindelse. Utførlige angivelser til fasetransfer-katalysator finnes eksempelvis i W.P. Weber, G.W.. Gobel "Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis", Springer Verlag, Berlin, Heidel-berg, New York, 1977, samt E.V. Dehmlow, S.S. Dehmlow "Phase Transfer Catalysis", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield, Beech (Florida), Basel, 1980.

Fasetransfer-katalysatorene medanvendes fortrinnsvis i mengder på ca. 0,1 til 10 vekt%, spesielt 0,5 til 5 vekt*, og spesielt 0,5 til' 3 vekt% resferert til urazolforbindelsene. I det etterfølgende reaks.i onstrinn full-'stendiggjøres dehydrohalogeneringen som delvis også for-løper ved hjelp av overskytende epihalohydrin ved tilsetning av baser, fortrinnsvis alkalihydroksyder.

Ved den annen fremgangsmåte omsettes urazol-forbindelsen ikke umiddelbart med epoksydforbindelsen. I steden for foregår i første rekke dens omsetning med alkyl-halogenider som tilsvarer glycidylresten av forbindelsene med den generelle.formel I, imidlertid i steden for epoksydgruppen har en olefinisk dobbeltbinding, hvorpå, de dannede arylsubstituerte urazoler epoksyderes. Epoksydasjonen kan. foretas på. i og for seg kjent måte med persyrer. Som be-slektet omsetning er eksempelvis omsetningen av cyanursyren med arylhal ogenider omtalt i US-patent 3 .376 301 epoksydasjonen av aliyli socyanurater med persyrer er eksempelvis omtalt i Houben-Weyl se ovenfor, bind 6/3, 385 og følgende. De kan eksempelvis gjennomføres "i nærvær av en liten mengde av en kvarter ammoniumforbindelse som katalysator.

Omsetningen av urazoler, resp. mono substituert urazolf orb i ndel se (sml. hertil i det følgende under tall 3) med epihalohydriner resp. allylhalogenider foregår hensiktsmessig i tempera.turomrade fra ca.. 50 til 150"C, fortrinnsvis fra. ca. 70 til- ca. 125°C.

Reaksjonen kan foretas i et overskudd av epihalo-hydr in forbindelse som- oppløsningsmiddel eller i polare aprotiske oppløsningsmidler som i det minste oppløser en av

reaks jonsd Rit, ag erne ikke er reaktiv overfor reaksjonsd el-tagerne. Et spesielt hensiktsmessig oppiøsningsmiddel er klassen av dialkylfOrmamider, spesielt de lavere dialkylformamider som dimetylformamid. Den foretrukne reaksjons-tid utgjør 1 til 10 timer, spesielt 2 til 5 timer.

Den fullstendige dehydrohaloge.nering av de inter-mediert dannede halohydriner'ka.n foretas ved tilsetning av fast pulverisert, alkali, fortrinnsvis NaOH, eller høy-konsentrerte va>ndige oppløsninger. Denne halogenhydrogen-avspaltning gjennomføres enten i overskytende epihalohydrin eller etter avdestillering av dette under nedsatt trykk i

et polart aprotisk.oppiøsningsmiddel som eksempelvis di-■ metoksyetan, diglyme'ell er dimetylformamid ved temperaturer mellom -10 og 60 C, fortrinnsvis mellom 0 og 45UC.

Også epoksydasjonen av allylgrupperingen ved hjelp a.v persyrer gjennomføres fortrinnsvis i oppløsnings-'midler. Egnet er også her polare' oppløsningsmidler, eksempelvis halogen, hydrokarboner eller alkoholer. Den egnede re.a.ksj onstemperatur ligger vanligvis i området fra 0 til 50UC, sp-esielt mellom ca. 10 og 30 C. Persyre anvendes hensiktsmessig -i tilnærmet ekvivalent mengde, eller bare i svakt overskudd. m-klorperbenzosyre er lett tilgjengelig som handelsprodukt, og egnes for gjennomføring av reaksjonen. Reaksjonstiden ligger vanligvis i området på 24. timer eller mer, eksempelvis inntil 4.8 timer.

Gåes det ved disse reaksjoner ut fra ikke-substituert urazol som utgangsmaterial så kan det fåes

de triglycidylsubstiuerte urazoler.

1 . For fremstilling av urazolderivater ifølge opp-finnelseh hvor -to rester R av den generelle formel I betyr en glycidylrest, og den tredje rest R betyr resten Z, er det mulig for forskjellige f re mstill ing^småter . En mulighet er omsetningen av triglycidyl-urazol (TGU) med et overskudd av vann, alkohol, primære og/eller sekundære aminer, mer-ka.ptaner, iminer, imider, karboksylsyrer, halogenhydrogen og

lignende eller hydrogen.

På grunn av likheten av de tre glycidylgrupper i TGU fører denne reaksjon i første rekke alltid til pro-duktblandinge.r som på sin side kan være terapeutisk virksomme. Det er imidlertid også mulig og del av den i det føl-'. gende omtalte fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fra disse blandinger å'adskille de tilsvarende forbindelser med den generelle formel I ved egnede skillefremgangsmåter, eksempelvis preparativ tynnsjiktkromatografi eller søylekro-ma.togra.fi .

Innen rammen av disse omsetninger omdannes

en gly cidylgruppe til resten Z av forbind else med den generelle formel I. Ved den reduktive behandling av glycidyl-gruppe med hydrogen resp. hydrogenavgivende forbindelser oppstår'en monohydroksyalkylrest Z. Som hydrogenavgivende forbindelser kan det eksempelvis finne anvendelse hydrid-forbindelser eksernp.elvis komplekse borhydrider som natrium-■ borhydr id.. I de a.ndre nevnte tilfeller omsettes triglycidyl-utgangsforbindelsen. med en nukleofil forbindelse H + A i underskudd, hvorved det oppstår en disubstituert rest Z, som ved siden av en. hydroksylgruppe inneholder resten A som annen substituent, normal ved. naboatomet' til det hydrok-s y 1 e r t e G - a. t om av resten R.

Omsetningen av glycidylgruppen av en struktur-messig lignende, forbindelse, nemlig t r igl y cidyl i so cyanur at e t

(TG.l) med slike nuklofile reaks jonsdeltagere er kjent teknikkens stand, og eksempelvis omtalt i Angew. Chemie. 80, 851 (1968). Denne reaksjon gjennomføres imidlertid i henhold til teknikkens stand- målrettet, og mer enn bare en epoksydgruppe av TG I og tjener eksempelvis i industrielle rammer til nettdannelse av epoksydharpikssystemer. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utvelges derimot fortrinnsvis fremgang småtebetingelsene som muliggjør en mest mulig sterk ut bytte økning i retning mot 1:1 reaksjonsprodukter, samt den etterfølgende isolering og utvinning av disse 1. : 1 reak.--

sjonsprodukter under adskillelse av ikkeomsatte deler av utgangsrnat er ialet, og muliggjør videreførende omsetnings-produkter som er dannet ved reaksjon av mer enn bare en epoksydgruppe med den nukleofile reaksjonsdeltager.

Ved. omsetningen av TGU-forbindelse med nukleofile reaksj onsdeltagere H/A av den tidligere omtalte type, kan det være vanskelig å holde de ønskede 1:1 reaksjonsprodukter i foretrukkede utbytter, da de tre epoksydgrupper av molekylet av utgangsforbindelsen er omtrent likeverdige i

■reaktivitet. og således danner det seg ofte de ønskede di-glycidylforbindelser ikke som foretrukkede reaksjonsprodukter. O.gså forsøket med omsetning av triglycidylurazol med et underskudd av nukleofile reaks jonsd elt.agere å anrike den ønskede forbindelse.vi ser seg under tiden vanskelig.

Det er funnet at fremstillingen av 1:1 reaksjons-produktene muliggjøres overraskende enkelt når triglyci-dylurazole!, oppsettes med et overskudd, nemlig fortrinnsvis i et stort overskudd av den nukleofile reaksjonsdeltager H+A , reaksjonen avbrytes derved imidlertid for tidlig,

og overskuddet av nuklofile reaksjonsdeltagere ikke omsatt TGU og meddanner di- og triaddisjonsprodukter adskilles. Det gjertblivende rå. diglycidylprodukt kan deretter renses

på. vanlig måte, eksempelvis ved søylekromatograf i. Fortrinnsvis anvendes ved denne fremgangsmåte den- nukleofile reaksjonsdeltager- 3 til 30 ganger overskudd, spesielt i 5-til 20 ganger overskudd over den nødvendige mengde. Omsetningen kan gjennomføres i oppløsningsmidler hvis ønsket kan imidlertid også overskuddet av den nukleofile reaksjonsdeltager tjene som oppløsningsmiddel. Arbeides det med oppløsningsmidler, så skal disse hensiktsmessig være

.mest mulig polare, men under de v-algte fremgangsmåtebe-tingelser fortrinnsvis ikke være reaktive. Eventuelt er opp-løsning smidcJalet også ikke vannblandbart . Spesielt egnet opp-løsningsmiddel er eksempelvis halogenerte hydrokarboner, spesielt klorhydrokarbone r. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom ca. 30 og 120°C, fortrinnsvis mellom 4-0 og

100°CYog, velges derved i en spesielt hensiktsmessig ut-førelse sfo.rm således at i løpet av k til 5 timer har reak-sjonsblandingens epoksydinnhold avtatt med halvparten.

Renfrem stillingen og utvinningen av 2 epoksyd-gruppeboldige 1:1 reaksjonsprodukt et fra blandingen av reaks jons.deltagere er her og ved de andre i det følgende omtalte f r e mg a.ng s må t e vanligvis et vesentlig trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. For fremstilling av sulfoksyfor bind eiser fra de tilsvarende merkaptoforbindelser sml. Houben-Weyl, se ovenfor, bind 9 (1 955)', 207-21 7, samt Makrornol. Ohemie'169, 323 (1 979).

3. En meget elegant generell fremgangsmåte til

fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I

beror.på omsetningen av mono-N-substituerte urazolforbindelser med. epihalohydriner. Fremstillingen av mono-N-substituerte urazoler kan. foregå etter litteraturkjente fremgangsmåter. Med hensyn til aktuell .litteratur henvises eksempelvis til Organic Synthesis Vol. 51 121, (1971).

Den i urazolet innførte substituent tilsvarer derved vanligvis resten Z fra forbindelsene med den generelle formel I. De etterfølgende reaksjoner innføres deretter de to glycidylgrupper. Det omsettes mono - substituerte urazol-med tilsvarende epihalohydrinforbindelse r eksempelvis -med epiklorhydrin ved etterfølgende dehydrohalogenering eller med arylhalogenid med etterfølgende epoksydasjdn av dobbelt-, bindingen'slik det er omtalt under punkt 1, for triglyci-dylurazol.

Forbindelsene med den generelle formel I, spesielt i slik renset og som stoff fremstilt form, at de er .egnet for anvendelse i legemidler, er nye forbindelser. De nye polyglycidylurazolf orbindel.ser kan imidlertid også f inn e .anvend.el se på andre'' områder, hvori vanligvis poly-glycidylsubstituerte forbindelser har betydning. Kjent er her spesielt området kunststoffer, spesielt området

-.e pok syd harpikse r..

Foreligger i polyglycidylforbindelsene ved siden av to glycidylrest er med den generelle formel II en

rest Z, så kan denne være i 1, 2 eller 4-stilling. 4-stillingen kan derved spesielt av preparative grunner ..tilkomme spesiell betydning for disse forbindelser med

.resten Z.

Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I opptrer i forskjellige stereoisomere former. Prinsipielt egner alle disse forskjellige former seg for de omtalte anvendelsesformål. De kan derved anvendes! blanding eller også i form av bestemte isolerte isorae<r>e.

For anvendelse som cance.rostatika skal de virksomme stoffer appliseres ved hjelp av egnede bærere. Her egner det seg de vanlige hjelpe- resp. bære stoffer.for farmakologiske tilberedninger. I foreliggende tilfelle har det vist seg egnet anvendelsen av vanlige systemer, eventuelt sammen med tålbare glykoletere, som glykolmonoetyl-eter eller butylenglykolmetyleter, eller propylenglykol-metyleter, spesielt når det virksomme stoff skal appliseres parenteralt . Ved oral administrering er det anvendbart de-farmasøytisk vanlige hjelpe- resp. bære stoffer, hvis de har en, .tilsvarende f orenlighet med 'glycidylf orbindel sene.

I dyreeksperiment har det vist seg hensiktsmessig anvendelse av-nyfremstilte -vandige oppløsninger sorn inntas intrap e r i t o n e alt eller intravenøst.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomme mot forskjellige leukemiformer, samt maligne neo-plasmer, som lungecarcinom, coloncarcinom, melanomer, epen-dymobla.sto-m. og sarcomer. Det har vist seg at i noen tilfeller kan det fastslås en tydelig overlegenhet overfor cyklof osf amid og fluorur.acil.

I kombinasjonsterapi i'forbindelse med andre cytostatika, som derivater av nitrogenf lo st s eller også

f 1 u or u r a c i e .r rn ul i g .

Rent generelt gjelder for de innen rammen av foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser med den generelle for-'\mel I med en rest Z at denne rest Z i det minste under normal betingelse eller i det minste under avkjøling ikke viser •■ eller skal vise noen eller ingen vesentlig reaktivitet med epoksydgruppen av re sp.■ glycidylsubstituentene ved ring-systemet .med den generelle formel I.

På denne måte er det sikret at de virksomme stoffer er tilstrekkelig lagringsbestandige og at det ikke finner sted noen uønsket omsetning under ødeleggelse av j epoksydgrupperingene. Denne regel er spesielt også å) ta

hensyn til ved valg av eventuelt foreliggende substituenter

■ med re sten R..

Eksempler for resten Z av de ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelser med den generelle forme.l I med cytostatisk virkning, er følgende: Metyl, etyl,'propyl, butyl, pentyl, hexyl,' de ti 1 svarende' isomere rester som isopropyl, isobutyl, tert- j butyl, isopentyl, tilsvarende umettede spesielt olefinisk umettede rester, som vinyl, allyl, butenyl, fenyl, benzyl, xylyl, trimetylfenyl, isopropylfenyl, naftyl, cyklopentyl, cyklohexyl,. de tilsvarende med -1 til 3 alkyl- resp. alk enyl-rester substituerte cykloalif ati ske- rester, - idet alkyl-resp. alkenyl substituent ene fortrinnsvis har 1 til 4- C-atomer, 2, 3-dihydroksypropyl, 2-hydroksy-3-dietylamino-pro - pyl, 2-hydroksy-3-dime tyl-amino-propyl, 2-hydr.oksy-3-(dihyd.ro ksy et ylamino ) - propyl, 2-hydroksy-3-mo rf ol ino -propyl, 2-hydroksy-3-f-enoksy-propyl, 2-hydroksy-3-metoksy-propyl, 2-hydroksy-3- etoksy-propyl, 2-hydroksy-3-propoksy-propyl, 2-hydroksy-3-acetoksy-propyl, 2-hydroksy-3-propyloksy-propyl,

2-hydroksy- 3-butylok'sy-propyl, 2-hydroksy-3- (3-karboksypropyloksy)-propyl, 3-hydroksy-2-acetoksy-propyl, -3-hydroksy-2-propyloksy-propyl, 3-hydroksy-2-butyloksy-propyl, 3-hydroksy-' 2-(3 -karboksypropyloksy ) -propyl, 2-hydroksy-3-klo r-propyl

og 2-hyd ro ksy-'3 -brom-propyl.

Ekstra eksempler for de innen rammen av oppfinnelsen fallende muligheter for R er følgende rester: Generell halogenalkyl, hydroksy-alkyltiopropyl, 2-hydroksy-3-met ylaminopropyl, 2-hydroksy-3-etylaminopropyl, 2-hydroksy-3-di(beta-klo retyl)-amino-propyl, 2-hydrok sy-3-ben zyloksy-propyl, og 2-hydroksy-3-hydroksypropyloksy-propyl. Ytterligere muligheter for resten R er'- 2-hydroksy-3-metyltio- ■ propyl, 2-hydroksy-3-butyltio-propyl, 2-hydroksy-3-fenyl-tiopropylr 2-hydroksy-3-(benzoksazol-2<1->yltio)-propyl, 2-hydroksy-3-acettiopropyl, 2-hydroksy-3~octyltio-propyl, 2- ■ hydroksy-3-(2',3'-dihydroksy-propyltio)-propyl, 2-hydroksy-3 (benzimidazol-2 ■'-yltio ) -propyl, 2-hydroksy-3(benztiazol-2'-yl t i o ) - p r o p yl.

Reaksjonsdeltagere for omdannelse av en glycidyl-gruppe i■triglycidylurazol under dannelse av en substituert

rest Z innen oppfinnelsens ramme er rent-, generelt alkanoler som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, i-sobutanol, sec-butanol, tert.-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metyl-1-butanol, 3-metyl-1 - butanol, 2-etyl-2-butanol, 3-metyl- 2-butanol, 2,2-dimetyl-1-propanol, 1- hexanol, 2-et yl -1 - but anol, /+-me tyl -1 -pentanol, 4-metyl-2- pentanol, 2-metyl-1-pentanol . Som umettede alkoholer kommer det eksempelvis- i betraktning: 2-buten-1-ol, .2-propin-1-ol, allylalkohol, crotylalkohol, 3-buten-2-ol,. 2-buten-1-ol og 3-butin-2-ol. Eksempler for fleryerdige alkoholer er etylenglykol, propandiol-1,2, propandiol-1,3, butandiol-1 , L, .butandiol-1 , 2 , butandiol-2 , 3, butandiol-1 , 2, 2-butendiol -1 , L, 2-butin-1 , 4-diol, 1 , 5-pen.tandiol, 2-metyl-1.1- butandiol, 2,2-dimetyl-1,3-propandiol, hexandiol, 2,5-dimetyl-3-hex.in-2, 5-diol, glycerol, 1 , 2, 4--butantriol, 2-hydroksynret.yl - 2-et yl -propandiol, 2-me tyl - 2 - hydroksyme tyl - 1 , .3-propandiol, pentaerytrit. Eksempler for tioler er

i denne forbindelse metantiol, etantiol, 1-propantiol, 2-propantiol, 2-metyl-2-propantiol., 2-butantiol, 2-metyl-1-propantiol, 1 -butant iol, 1-pentantiol, ' 1-haxantiol, sa.mt 1.2- etantiol, 2,2-propantiol, benzentiol, p-benzenditiol, pyridin-2-tiol og tiofen-2-tiol. De av slike merkapto-rester dannede sulfoksydforbindelser faller innen opp-

finnelsens ramme. Eksempler for karboksylsyre er spesielt eddiksyre, prop.ionsyren-smørsyre, n-valeriansyre, caprin-, syre, onantsyre, isosmørsyre, 3-metyl butan syre, 2,2-d.i-metylpropansyre, 2-metyl.butånsyre, 2-etyl.butansyr'e, '2-etylhexansyre. Umettede syrer er eksempelvis propensyre, 2-metylpropensyre,. 3-metylpropensyre, 2,3-dimetylpropen-syre, hexadiensyre. propiolsyre. Eksempler for substituerte syrer er ?.-klor-propansyre , 3-klorpropansyre ,• 2,2-di-klorpropan syre, 2,3-diklorpropansyre, 3,3-diklorpropansyre, 2,2,3,3.3-pentaklorpropansyre, 2-klorbutansyre, 3-klor-.butansyre. 4-klorbutansyre, 2-klor-2-metyl-propansyre, 3-klor -2 - me t.yl -propansyre , 2,3 - di klor but ans yre , 2,2,3-tri-klorbutansyre, 2-klorpentansyre, 3-klorpentansyre, 4-klorpentansyre, 5-klorpentansyre', 2-klor-2-metyl-butansyre, 2-klor - 3- metyl-butansyre, 3-klor-2,2-dimetyl-propansyre. Eks - em pier for aroamtiske syrer er benzosyrer, phtalsyre, iso-phtalsyre, terephtalsyre, og de tilsvarende med metyl- eller etylrester substituerte syrer. Ytterligere eksempler for substituerte syrer er glykolsyre, hydroksysmørsyre ( a,3 resp. Y-form), hydroksybenzosyre med hydroksygruppe -i o-, rn— eller p-stilling, hydroksybenzosyre med stillingen av hydrok-sygruppen i 3,4-, 2,3-, 2,4-, 3,5- eller 2, 5-stilling, ot-hydroksyfenyleddiksyre. Som fenoliske forbindelser kommer det eksempelvis i betraktning: Fenol, a- resp'. B-naftol, kresoler, xylenoler, klorfenoler, klorkresoler, klorxyle-noler, metylfenoler, med eventuelt mer enn'en metylgruppe eksempelvis. 2,3 , 4~trimetylfenol, etylfenoler, propylfenoler, butylfenoler og lignende. Eksempler for omsetningen av glycidylgruppene med aminer er: Metylamin, dimetylamin, etyl-amin,' diety]amin, n-propylamin, di-n-propylamin, isopropyl-amin, di-iso-propylamin, n-butylamin, di-n-butylamin , sec-butylamin, di-sec.-butylamin, i sobutylamin, di-i so-butylamin, tert.-butyl amin, n-amylamin, di-n-amylamin, sec.-n-amylamin, i so-amy1 amln, di-i so-amylamin, allylamin, di-allylamin, cyklo-hexylamin, N-metylcyklohexylamin, dicyklohexylamin, cyklo-octylamin. Elksempler for cykliske forbindelser med amino- grupper er: piperidin, hexametylenimin, morfolin, anilin, ct-resp. 3~naftylamin.

Eksempler.

Ek sem p el 1_

15,2 g (0,15 mol) urazol ble oppvarmet med 0,4- g t etrametylammoni umbromid,. og 0,5 g benzalkon A (blanding av alkyl benzyldimetylammoniumklorider) ±4-16 g (4,5 mol) epi-klorhydrln i 3 ti,mer' under tilbakeløp til koking. Etter avkjøling ble oppløsningen blandet med 28,8 g (0,72 mol), pulverisert natriumhydroksyd og omrørt 6 timer ved 45°C. Deretter ble utfellingen frasuget, oppløsningen inndampet

til tørrhet under nedsatt trykk ved 40WC og residuet oppløst i.litt metylenklorid, og søylekromatografert på kiselgel

■•(Merck) ( elueringsmiddel), metylenklorid/metanol (95:5).

De enkelte fraksjoner ble forenet etter DC-.kontroll. Den annen sa,mlef raks jon (stoff med nest høyest. Rf-verdier ,) gå etter inndampning 1,5 g 1 , 2, 4-triglycidylura-7, ol som etter omkrystallisering fra etylacetat smeltet uendret ved 93 -til 94°C.

Elementæranalyse og mas se spektrum støtter strukt uren.

Eksempel 2

1,53 g (0,01 mol) 4-fenylurazol (fremstilt ifølge Org. Syntheses vol, 51, side 121 (1971)), 0,08 g benzalkon

A, 0,08 g tetraetylammoniumbrømid og 50 g epiklorhydrin, om-røres 4, 5 ti m e v ed 60UC. Ett er avkjøling til værelses-■ temperatur. tilsetning av 20 g molekularsikt, 4 Å tildryppes 0,88 g (0,02.4 mol) Na0H i 1 ml' H?0 og etteromrøres 1 1/2 time ved 45°C frasuges deretter og inndampes i vakuum v ed 40UC.

Det rå reaksjonsprodukt skilles søylekromato-grafisk.

Søyle høyde: AO cm, diameter i cm. i Fyllmiddel: kiselgel 60 (Merck). ■ Elueringsmiddel : Metylenklorid:eddikester:■

metanol 3:2:1. \ Sonen med R^-verdi på 0,56 isoleres. Man får

1,85 g 1,2-diglycidyl-5-fenylurazol, j % EpO: 11,9 (teoretisk 12,1).

Masse-, IR- og NMR-spektrum støtter strukturen. ■■;

Ekse mpel 3

De følgende forsøk ble gjennomført etter prøve-. forskriftene fra National Cancer Institute Bethesda, Mary-land 20001 4, publisert i "Cancer Chemoterapy Re.ports", part 3, septemper 1972, vol, 3 nr. 2. Som virksomt stoff ble det anvendt glycidylf orbindel ser ifølge eksempel 1 og 2.. Stoffene ble fremstillet som vandige 1 %- lge injeksjons-oppløsninger umiddelbart før applikasjon.

Has mus ble det ifølge protokoll 1200 (side 91c) undersøkt tumortypen P 388 (leukemi) i.p. med 10^ celler/ mus. Den gjennomsnittlige overlevningsvarighet av de- ube-' handlede- dyr bestemmes.

I ytterligere forsøksgrupper a.ppliseres- tilsvarende; for behandlede dyr med virksomt stoff.

Det oppnås en tydelig forlengning av levetiden av de behandlede prøvedyr i forhold til en gjennomsnittlig overlevningsvarighet av de ikke med det virksomme stoff

behandlede dyr. Forlengningsgraden T/C i avhengighet av doseringen av det virksomme stoff er oppstilt ifølge tabell:

Som omtalt'i eksempel 3 ble det med. forskjellige forbindelser foretatt undersøkelse på dyr, og følgende r e s u 11 a t e r o p pn å s .

Beta TGU ved 50 mg/kg mus gir en T/C over 300. A.l 1 e mus' ble helbredet. Gamma TGU ved 100 mg/kg mus gir

er T/C på 293 og ved 50 mg/kg fåes en T/C på:210.

Alfa TGU viser under 50 mg/kg en høy virkning.

Eksempel k

N-dihydroksypropyl-N<1>, N "-diglycidyl-urazol.

5 g triglycidylurazol (0,019 mol) ornrøres i 50 ml v a.rui i .3 t i m or v ed. 70WC. Opplø sningen inndampes pa rota-vapor, og tørkes i høyvakuum. Det farveløse oljeaktige råprodukt (5.8 g) renses søylekromatografisk.

Metylenklorid 2 deler

Metanol 1 del i Man får denønskede forbindelse som farveløs j olje. R^: 0,43 i overnevnte elueringsmiddel på kiselgel- j plater. Utbytte:. 30 vekt$, .vek't$ referert til råprodukt.-

%-epoksyd-oksygen: 11,02 (beregnet 11,14-),

1 IR, MS og H-NMR støtter strukturen. 100 mg/kg gir en T/C over 300, 50 mg/kg gir en I T/C på 280.

Eksempel 5

W-(2-hydroksy-3-propionoksy-propyl)-N', N"-di- I glycidyl-urazol. 5 g triglycidylurazol (0,019 mol) omrøres med i 14 g propionsyre (0,19 mol) i 100 ml absolutt toluen i 3 timer ved 100-1'10°C under tilsetning av 5 g molekularsikt

Etter filtrering av'molekularsikt inndampes opp-løsningen. Residuet oppløses i metylenklorid, og utrystes 2 ganger med 50 inl 10 $-ig sodaoppløsning. ■ Den over natrium-sulfatet tørkede metylenkloridfase inndampes. Den dannede j farveløse oljeaktige residium (5,2 g) renses ved hjelp av

det tørre kromatografi.

Søyle: 35 x 5 cm, Fylling: kiselgel 60 (Merck) 0,063-0,2 mm,

Oppløsningsmiddel : Metylenklorid + 5 % metanol.;

Denønskede forbindelse isoleres som farveløse oljer.

Utbytte: 21 vekt?» Rf: 0,3 i overnevnte innførings-<;>

middel på kiselgelplate. % epoksyd-oksygen: 9,5 (beregnet 9,3).

IR og<1>H-NMR støtter strukturen.

100 mg/kg mus gir T/C på 250, 50 mg/kg-mus gir T/C på 230.

Eksempel 6

N-(2-hydroksy-3-morfolin-N-yl-propyl)-N',N"-di-glycidylurazol.

5 g triglycidylurazol (0,019 mol) o mr ør e's med

2 .ml morfolin (0,022mol) i 100 ml abs. isopropanol i 3 timer

ved 50°C. Oppløsningen inndampes og tørkes i høyvakuum. Det gule olejaktige råprodukt (7,4- g) renses søylekromato-grafisk.

Søyle: 53 x 5 cm. Fylling: kiselgel 60 (Merck) 0,063-0,2 mm Oppløsningsmiddel:metylenklorid + 20 % metanol Den ønskede forbindelse isoleres som farveløs olje...

Utbytte: 51 vekt%

Rf: 0,72 i overnevnte eluerings-midd el' på ki selg elplat er.

% -epoksyd-oksygen : 9,0 (beregnet 9,0)

IR og 1H-NMR støtter strukturen.

Elementæranalyse:

200 mg/kg mus gir T/C på 230, 100 mg/kg mus gir T/C på 160.

Eksempel 7

1 , 2-diglycidyl-4--metyl-urazol.

8,5 g (0,074- mol) 4-metylurazol (fremstilt ifølge litteraturen: R,C. Cookson, S.S. Gupte et al. Org, Synt. 51 (1971) side 121) omrøres med 2 % tetraetylammoniumbromid..

i 230 ml epiklorhydrin (2,95 mol) i 4 timer ved 80°C.

Den avkjølte oppløsning omrøres etter tilsetning av 65 g molekular si kt 4 Å med. 24 g 50 %- ig natronlut (0,3 mol) i 3 timer ve d /,0 - 50°C. Ett er frasugning inndampes filtratet og det lysegule, faste residium omkrystalliseres fra metanol. De dannede 4,5 g (27 % av det teoretiske) hvite krystall er med' et epoksyd-oksygen-innhold på 14 % (beregnet 14,1. '%) smelter ved 90°C.

IR. 1H-NMR og MS støtter strukturen.

100 mg/kg mus gir T/C over 300, 50 mg/kg mus gir T/C op2.10.

Eksempel 8

1,2-diglycidyl-4-butyl-urazol.

Det arbeides som i eksempel 7, imidlertid anvendes 4-butyl-urazol som utgangsrnat erial . Rensning av. råproduktet foregår ved hjelp av søylekromatografi.

Søyle: 40 x 5 cm

Fylling: kiselgel 60 (Merck) 0,063-0,2 mm El.uerings-

middel: Metylenklorid + 5 % metanol Det isoleres 36 vekt$ rent produkt.

Rf: 0,65 i overnevnte elueringsmiddel på'

kiselgelplat er.

% epoksyd-oksygen: 11,7 (beregnet.11,9)

De hvite krystallers smeltep: 49-52°C. IR, 'l-l-NMR støtter strukturen.

200 mg/kg mus gir T/C på 243,

100-mg/kg mus gir T/C på 180,

50 mg/kg mus gir -T/C på 153.

Eksem pel 9

For isolering resp. isolering sv de tre stereoisomere former av triglycidylurazol (a,3 og y-isomere) gåes det frem som følger: Blandingen av-T2,5 g (0,124 mol) urazol., 174 g

(1,88 mol) epiklorhydrin og 0,25 g tetraetylammoniumbromid ble omrørt 14 timer ved. 70°C, de flyktige bestanddeler avdesti-lert ved. 40°c badt emperatur og nedsatt trykk, residuet opp-

tatt i 300 ml metylenklorid, oppløsningen filtrert, og deretter blandet ved 20°C under sterk omrøring med 70 g 30 %- ig natronlut i løpet av 5 minutter. Omrøringen ble fortsatt 1 time ved 20°C, me t<y>lenkloridfasen,adskilt, og den vandige fase dessuten ekstrahert 3 ganger med hver gang 100 ml. metylenklorid. De samlede metylenkloridfaser ble. inndampet under nedsatt trykk (bad max. A0°C) (til slutt ved ca. 1 m bar). Man får 23,2 g (69 % av.det teoretiske). TGU foreligger som blandinger av de tre diastereomere,(delvis krystallinsk produkt), som' ifølge kvantitativ DC-analyse inneholder 23 % .a/Ø-TGU og ca. 15 % y-TGU.

Ved omkrystallisering av etylacetat ble det dannet a'-/B-TGU av sm.p. 92-97°C (sintr ing' ved 87°C) i c<a>'..

4.0 % utbytte (sammensetning: .a-: 3-TGU - 50 : 50 (HPLC)).-Ytterligere omkrystallisering. lar sm.p..langsomt øke inntil nærheten av sm.p. av rent 3-TGU.

Den første moderlut inneholdt samlet y-TGU og en del av a-/ 3-blandinger. Ved søylekromatografi (kiselgel/ CH2C12:CH30H = 98:2) ble det dannet y-TGU etter fraksjonen ava-/3 -blandingen i 10 % utbytte. y-TGU er en farveløs væske av. brytningsindeks n^ 20: 1,5088.

Den av første moderlut utvunnende a-/ 3-blandirig inneholder tydelige anrikninger av.a-TGU.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye N-substituerte polyclycidyl-urazolforbindelser med den generelle formel I

hvori restene R betyr en glycidylrest med den generelle formel II

hvori R^ betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, eller to av restene R betyr en glycidylrest med den generelle'formel II og den gjenblivende rest R betyr en karbonhydrogen eller eventuelt heteroatomholdig rest Zrkarakterisert ved at urazol eller en med resten Z monosubstituert urazol omsettes med epiklorhydriner ved etterfø lgende avspaltning av halogenhydrogen eller med' allylhalogenider ved etterfølgende epoksydasjon av allyl-dobbeltbinding ene og hvis ønsket overføres epoksygruppen av en av glycidylrestene av den således fremstilte triglycidylurazol-forbindel.se til resten Z.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av urazol resp. den mono-substituerte urazol-forbindelse gjennomføres ved temperaturer fra ca. 50 til 150°C, fortrinnsvis ved ca. 70 til 125°C, og med reaksjonstider fra 1 til 10 timer, fortrinnsr-vis fra 2 til' 5 timer. .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, k-arakterif-sert ved at omsetningen gjennomføres i nærvær av opp- j løsningsmidler idet det også kan anvendes et overskudd av flytende reaks j on sdelt agere, spesielt epihalohydrin,' som oppløsnin <g> smiddelfase. ir. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at omsetningen gjennomfø res i nærvær av 0,1 til 10 vekt$ kvartære ammoniumforbindelser referert til urazol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 4-, karakterisert ved at også avspaltningen av halogen-hdyrogen re sp..epoksydasjonen av allylrestene gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler, fortrinnsvis ved temperaturer fra ca. 0 til 50°C

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 5, karakterisert ved at epoksydgruppene av en glycidylrest og en intermediær dannet triglycidylurazol-fb rbindelse hydrogeneres eller fortrinnsvis ved . add isjons omsettes med en protonaktiv forbindelse.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som protonaktive forbindelser anvendes vann, alkohol primære eller sekundære aminer, merkaptaner, iminer, imider, karboksylsyrer eller halog.enhydr ogen.

8. ' Fremgangsmåte ifølge krav 6 og 7, karakterisert ved at den protonaktive forbindelse anvendes til triglycidylurazol i molforhold på minst 1, fortrinnsvis imidlertid arbeides med ét stort overskudd, eksempelvis 3 til 30 ganger av den protonaktive forbindelse, derved avbrytes reaksjonen for tidlig og adskiller det ønskede 1:1 reaksjonsprodukt fra reaksjons-bl an ding or:.

9- Fremgangsmåte ifølge krav 6. til 8, karakterisert ved at omsetningen med den protonaktive forbindelse gjennomføres ved temperaturer på ca.

30 til 120°C.