EA002547B1 - Способ селективного эпоксидирования для получения лекарственных соединений - Google Patents
Способ селективного эпоксидирования для получения лекарственных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA002547B1 EA002547B1 EA199900772A EA199900772A EA002547B1 EA 002547 B1 EA002547 B1 EA 002547B1 EA 199900772 A EA199900772 A EA 199900772A EA 199900772 A EA199900772 A EA 199900772A EA 002547 B1 EA002547 B1 EA 002547B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- mmol
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Криптофициновые соединения, обладающие β-эпоксидной группой, могут быть получены с высокой стереоселективностью на различных стадиях полного процесса синтеза. Это изобретение также предусматривает новые промежуточные соединения, пригодные при получении криптофициновых соединений.
Description
Опухолевые заболевания, характеризующиеся пролиферацией клеток, не подчиняются обычному контролю клеточного роста и являются основной причиной смерти людей и других млекопитающих. Клиническая практика в химиотерапии рака показала, что для лечения этих заболеваний необходимы новые и более эффективные лекарственные средства. Клиническая практика показала также, что лекарственные средства, которые разрушают систему микроканальцев цитоскелета, могут быть эффективными при ингибировании пролиферации разрастания опухолевых клеток.
В настоящее время криптофициновые соединения могут быть получены с применением полного процесса синтеза; однако многие из пригодных криптофициновых соединений содержат подвижную эпоксидную группу. Баггов, К.А. е! а1., I. Ат. СИет. Зое. 117, 2479 (1995). Заявители обнаружили, что наиболее предпочтительным может быть бета-эпоксид. Однако при синтезе некоторых криптофициновых соединений приведенной ниже формулы (1), описанном в статье Баггов е! а1., эпоксидирование осуществляют на последней стадии, которая обеспечивает селективность в отношении желательного эпоксида, равную только 2:1. Кроме того, разделение диастереомеров на этой стадии является также затруднительным. Хотя эпоксиды являются восприимчивыми к ряду реакционных условий, желательно осуществить эпоксидирование более раннего промежуточного соединения. Для избежания трудностей, возникающих при разделении диастереомеров, остается потребность в способах с более высокой стереоселективностью.
Настоящее изобретение предусматривает более предпочтительный новый и эффективный способ получения криптофициновых соединений, имеющих эпоксидную функциональную группу. Эпоксидирование является селективным и может быть использовано на различных стадиях процесса синтеза.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы
н-
. ынн«
К7 и К8 независимо является водородом или С1-С6алкилом;
или К7 и К8, вместе взятые, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо,
К10 является С1-С6алкилом,
К50 является (=0);
К6 является галоген С1-С6алкоксифенилом;
К81 является С1-С6алкилом, и
К82 является подвижной в присутствии основания защитной группой; или его фармацевтически приемлемой соли; при условии, что когда К83 является -СН2ЗК81, К30 не является водородом или защитной группой для спирта, включающий эпоксидирование соединения формулы
в которой О, К3, К4, К5, К6, К30 и К83 являются такими, как они определены выше; окислителем и хиральным кетоном с образованием соединения формулы (II); и необязательным образованием его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (II) являются пригодными в качестве промежуточных соединений при получении криптофициновых соединений, имеющих эпоксидную функциональную группу.
Это изобретение, кроме того, включает новые соединения представленных здесь формул (IIб), (18), пригодные при получении соединений формулы (II).
Обозначения, используемые в описании:
(a) обозначение «*-» относится к связи, которая выступает вперед за пределы плоскости страницы;
(b) обозначение <<|‘’ » относится к связи, которая выступает в обратном направлении за пределы плоскости страницы и (c) обозначение » относится к связи, для которой стереохимия не определена.
Используемый в этом описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится или к соли с кислотой или к соли с основанием.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль с кислотой» означает нетоксичную соль соединений формулы II с органической или неорганической кислотой или любого из их промежуточных соединений. Пояснительные примеры неорганических кислот, которые образуют подходящие соли, включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную и фосфорную кислоту и кислые металлические соли, например, вторичный кислый фосфорно-кислый натрий и кислый сернокислый калий. Пояснив которой
О является фенилом, необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген и С1-С6алкил;
К3 является С1-С6алкилом;
К4 и К5, вместе взятые, образуют дополнительную связь между С-13 и С-14;
К83 является водородом, С1-С6алкилом, трихлорэтилом или -СН2ЗК81;
К30' является водородом, защитной группой для спирта или группой формулы тельные примеры органических кислот, которые образуют подходящие соли, включают моно-, ди- и трикарбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются уксусная, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, бензойная, оксибензойная, фенилуксусная, коричная, салициловая, 2-феноксибензойная и сульфоновые кислоты, например, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и 2-оксиэтансульфоновая кислота. Такие соли могут существовать или в гидратированной или, по существу, в безводной форме.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль с основанием» означает нетоксичную соль с органическим или неорганическим основанием соединений формулы II или любого из их промежуточных соединений. Пояснительные примеры оснований, которые образуют подходящие соли, включают гидроксиды щелочного или щелочно-земельного металла, например, гидроксиды натрия, калия, кальция, магния или бария; аммиак и алифатические, циклические или ароматические органические амины, например, метиламин, диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропилдиэтиламин, пиридин и пиколин.
Используемый в этом описании термин «(=0)» в комбинации с углеродом в кольце, к которому он присоединен, относится к карбонильной группе формулы
Используемый в этом описании термин «хиральный кетон» относится к кетону, имеющему следующие общие признаки:
1) стереогенные центры расположены близко к реакционному центру и
2) кетон имеет конденсированное ядро и четвертичный центр а, связанный с карбонильной группой, и
3) одна сторона молекулы кетона является пространственно блокированной.
Одним из особенно предпочтительных хиральных кетонов является кетон следующей структуры:
(7)
Используемый в этом описании термин «защитная группа для спирта» может быть выбран с использованием общеизвестных публикаций. Термин относится к защитным группам для спирта, которые можно выбрать, например, из таких публикаций как Огеепе, Т.^. Рго1ес11пд дгоирз ίη Огдашс 8упШе818, ^11еу (Ые^ Уогк, 1981). См., в частности, главу 2 этой публикации. Предпочтительные защитные группы для спирта выбирают из силильной и ацильной групп. В частности, предпочтительной группой является трет-бутилдиметилсилил (ТВ8) (ТБДМС).
Общий метод синтеза для получения соединения формулы (II), пригодного в качестве промежуточного соединения для получения β эпоксидов формулы (I), представлен на схеме В. На схеме В К83’ является водородом или С1-С6 алкилом; К82 является подвижной в присутствии основания защитной группой; К30’ является защитной группой для спирта; и ς представляет собой целое число, равное 1 или 2. Все другие заместители, если не указано иным образом, являются такими, как они были ранее определены. Используемые в схеме В реагенты, технологические процессы и методы хорошо известны и признаны специалистами в данной области.
Схема В
На схеме В, стадия 1, алкен формулы (5а) эпоксидируют хиральным кетоном и окислителем с образованием фрагмента А-В β-эпоксида формулы (11а).
На схеме В, стадия 2, у фрагмента А-В βэпоксида формулы (11а) осуществляют отщепление защитной группы с помощью подходящего агента, отщепляющего защищающую алкок5 сигруппу, с образованием соединения формулы (ПЬ).
Подходящим агентом, отщепляющим защитную группу для алкокси, является такой, который удаляет группу, защищающую гидроксигруппу, обозначенную заместителем К30', тогда как в отношении эпоксидной группы фрагмента А-В соединения формулы (11а) он остается инертным. Предпочтительные агенты, отщепляющие защитную группу, включают агенты, являющиеся источниками основного фторида, например, тетрабутиламмонийфторид, пиридинийфторид, триэтиламмонийфторид, фторид цезия и т.д., при этом предпочтительным является тетрабутиламмонийфторид. Реакция отщепления защитной группы происходит в присутствии подходящего органического растворителя, например, тетрагидрофурана, необязательно в присутствии подходящего основания, например, бикарбоната натрия (№НСО3). Реакция происходит при температуре в диапазоне от примерно 0 до примерно 80°С, предпочтительно в диапазоне от примерно 20 до примерно 70°С. Реакцию осуществляют в течение от примерно 3 до примерно 24 ч. Неочищенный продукт (НЬ) можно использовать без дальнейшей очистки. В альтернативном случае, соединение формулы (11Ь) можно выделить и очистить в соответствии с методами, известными в данной области, например, экстракцией, выпариванием, хроматографией и перекристаллизацией.
На схеме В, стадия 3, соединение формулы (11Ь) контактирует с агентом, образующим сложный тиоэфир, обеспечивая тем самым получение тиоэфира формулы (11с).
Термин «агент, образующий сложный тиоэфир» включает в себя любые подходящие средства или условия для образования сложноэфирной тиогруппы формулы (11с). В это определение включены условия, описанные ниже, и/или аналогичные, описанным в: Опо, N. е! а1., Ви11. Сйет. 8ос. .1рп. 51(8), 2401 (1978); Но, Тзейок, 8уп!й. Сотт. 9(4), 267-270 (1979); №газака, К. е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос. 106(10), 29542960 (1984); к.С.Аабе, 1г. е! а1., Тейайейгоп йей. 731-732 (1978); Мога, N. е! а1., Тейайейгоп йей. 34(15), 2461-2464 (1993); и йоззепа, А. е! а1., I. Сйет. 8ос. Регкт Тгапз. I, 2737 (1981).
Так, например, соединение формулы (11Ь) можно обработать пространственно затрудненным алкилгалогенидом, например, третбутилбромидом и растворителем формулы (К81) (Ме)8О, где К81 является таким, как он определен выше, в присутствии подходящего основания, например, бикарбоната натрия (№НСО3). Предпочтительным для реакции растворителем является диметилсульфоксид (ДСО). Как пространственно затрудненный алкилгалогенид, так и подходящее основание добавляют в молярном избытке по отношению к соединению формулы (11Ь), составляющем от примерно 7 до примерно 12. Реакция происходит при температуре в диа пазоне от примерно 0 до примерно 60°С, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30°С. Реакцию осуществляют в течение от примерно 1 до примерно 24 ч. Неочищенный продукт (11с) можно использовать без дальнейшей очистки. В альтернативном случае, тиоэфир формулы (11с) можно выделить и очистить в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, экстракцией, выпариванием, хроматографией и перекристаллизацией.
В тех случаях, когда заместитель К83' представляет собой группу иную, чем водород, у соединения формулы (11Ь) следует сначала отщепляют группу, защищающую карбоксигруппу. Отщепление защитной группы для карбокси в щелочных условиях известно специалистам в данной области. Так, например, соединение формулы (11Ь) можно обработать подходящим основанием, например, гидроксидом лития (ЙЮН) в течение периода времени, достаточного для удаления защитной группы для карбокси, например, в течение от 1 до 24 ч.
На схеме В, стадия 4, β-эпокситиоэфир формулы (11с) сочетают с карбоновой кислотой формулы
в которой К7, К8, К9, К10, К50 и К82 являются такими, как они определены выше, при этом получают соединение формулы (8).
Так например, карбоновую кислоту формулы (1 0а) растворяют в подходящем органическом растворителе, например, ДМФ, глиме, диоксане, ТГФ, СН3СН Е!ОАс и галогенуглеводородах, при этом предпочтительным растворителем является дихлорметан. Затем этот раствор обрабатывают связующим реагентом. Возможные связующие реагенты включают Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропилкарбодиимид] и подобные реагенты, например, 4-диметиламинопиридининхлорхромат, которые активирует карбоновые кислоты для этерификации спиртами. Этот раствор может быть затем необязательно обработан подходящим основанием, например, твердым бикарбонатом натрия, после чего осуществляют взаимодействие с β-эпокситиоэфиром формулы (11с). Концентрация (10а) после этих добавлений будет находиться в диапазоне от примерно 0,1 М до примерно 2,0М. Реакция происходит при температуре в диапазоне от примерно -30 до примерно 60°С, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30°С. Реакцию осуществляют в течение от примерно 0,5 до примерно 12 ч. Неочищенный продукт (8) можно использовать без дальнейшей очистки. В альтернативном случае соединение формулы (8) можно выделить и очистить в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области, например экстракцией, выпариванием, хроматографией и перекристаллизацией.
На схеме В, стадия 5, β-эпокситиоэфир формулы (8) окисляют подходящим окислителем, при этом получают сульфон или сульфоксид формулы (9).
Подходящий окислитель представляет собой реагент, способный к превращению сульфида формулы (8) в сульфон или сульфсксид формулы (9), при этом он остается инертным по отношению к эпоксидной группе молекулы. Подходящие окислители включают пероксомоно сульфат калия (оксон), м-ХПБК, метилтриоксорений (VII) и монопероксифталат магния, при этом предпочтительным является оксон.
Так, например, сульфид формулы (8) обрабатывают подходящим основанием, например, бикарбонатом натрия, затем подходящим окислителем, например оксоном. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, например ацетоне, ДМФ, глиме, диоксане, СН3СЫ, спиртах, ТГФ, ЕЮАс, галогенуглеводородах, хлорбензоле и толуоле, при этом предпочтительным является ацетон. Обычно реакцию осуществляют при температурах от примерно -30 до примерно 50°С, предпочтительно от примерно -10 до примерно 10°С. Как правило, для протекания реакции требуется от примерно 15 мин до примерно 5 ч. Неочищенный сульфон или сульфоксид (9) можно применять без дальнейшей очистки. В альтернативном случает сульфон или сульфоксид формулы (9) можно выделить и очистить в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, экстракцией, выпариванием, хроматографией и перекристаллизацией.
На схеме В, стадия 6, у сульфона или сульфоксида формулы (9) отщепляют защитную группу с помощью подходящего агента, отщепляющего защитную группу, обеспечивая тем самым получение амина формулы (10).
Подходящим агентом, отщепляющим защитную группу, является агент, способный к удалению подвижного в присутствии основания заместителя К82 в соединении формулы (9), тогда как в отношении эпоксидной группы молекулы он остается инертным. Подходящие агенты, отщепляющие защитную группу, включают основания, например вторичные и третичные амины и неорганические основания, например пиперидин, морфолин, дициклогексиламин, рдиметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и подобные, при этом предпочтительным является пиперидин. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, например, ацетоне, ДМФ, глиме, диоксане, СН3СЫ, спиртах, ТГФ, ЕЮАс, галогенуглеводородах, хлорбензоле или толуоле. Обычно реакцию осуществляют при температурах в диапазоне от примерно 0 до примерно 120°С. Как правило, для протекания реакции требуется от примерно 1 до примерно 72 ч. Соединение формулы (1) можно выделить и очистить методами, хорошо известными в данной области, например, экстракцией, выпариванием, хроматографией и перекристаллизацией. В альтернативном случае, соединение формулы (10) выделяют и, кроме того, его можно подвергнуть циклизации с помощью реагента, вызывающего образование цикла, при этом получают соединение формулы (I).
Обычно сразу же после отщепления защитной группы у соединения формулы (9), оно подвергается самопроизвольной циклизации. Однако для некоторых определенных соединений формулы (9) может стать необходимой дополнительная стадия циклизации. Так, например, сульфид формулы (8), хотя он и является гораздо менее активным, чем его окисленный дубликат, при удалении подвижной в присутствии основания защитной группы можно подвергнуть циклизации с помощью подходящего агента, вызывающего образование цикла, например 2-гидроксипиридина, с образованием соединения формулы (I). Так, например, сульфид формулы (8) или альтернативно выбранное соединение формулы (10) нагревают в течение нескольких дней при температуре примерно 60°С в подходящем растворителе, например, в ДМФ, в присутствии пиперидина и 2гидроксипиридина. Соединение формулы (I) выделяют и очищают методами, хорошо известными в данной области.
На схеме Ό представлена схема синтеза для получения соединения формулы (II), где К83 является трихлорэтилом. Реагенты и исходные вещества легкодоступны специалистам в данной области. На схеме Р все другие заместители, если не указано иным образом, являются такими, как они были определены ранее.
Схема Ό
На схеме Ό, стадия 1, алкен формулы (16) эпоксидирируют хиральные кетоном и окислителем в соответствии с методом, представлен9 ным на схеме А, обеспечивая тем самым получение β-эпоксисоединения формулы (Пф.
На схеме I), стадия 2, β-эпоксисоединение формулы (ΙΙά) сочетают с карбоновой кислотой формулы (1Р:а) в соответствии с методами, описанными на схеме В, стадия 4, с образованием соединения формулы (18).
На схеме I), стадия 2А, алкен формулы (17) эпоксидирируют хиральные кетоном и окислителем в соответствии с методом, представленным на схеме А, с образованием соединения формулы (18).
На схеме Ώ, стадия 3, у соединения формулы (18) отщепляют защитную группу с помощью подходящего агента, отщепляющего группу, защищающую основания, обеспечивая тем самым получение соединения формулы (19).
Подходящим агентом, отщепляющим защитную группу для основания, является агент, способный к удалению подвижного в присутствии основания заместителя К82 в соединении формулы (18), тогда как в отношении эпоксидной группы молекулы он остается инертным. Подходящие агенты, отщепляющие защитную группу для основания, включают основания, например, вторичные и третичные амины и неорганические основания, например, пиперидин, морфолин, дициклогексиламин, р-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и подобные, при этом предпочтительным является пиперидин. Эти агенты описаны в Огеепе, Т.^. Рго1ес1т§ дгоирз ίη Огдашс 8упФе818, АПеу Э'е\\' Уогк, 1981). Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, например, ацетоне, ДМФ глиме, диоксане, СН3СК, спиртах, ТГФ, ЕЮАс, галогенуглеводородах, хлорбензоле или толуоле. Обычно реакцию осуществляют при температурах в диапазоне от примерно 0°С до примерно 120°С. Как правило, для протекания реакции требуется от примерно 1 до примерно 72 ч. Соединение формулы (19) можно выделить и очистить методами, хорошо известными в данной области, например, экстракцией, выпариванием, хроматографией и перекристаллизацией.
Обычно сразу же после отщепления у соединения формулы (18) защитной группы, оно подвергается самопроизвольной циклизации с образованием соединения формулы (Ι).
К6 имеет определенное выше значение.
Схема получения сложного эфира дополнительно разъяснена в разделе «Приготовление», который предусматривает в интересах специалиста в данной области конкретное применение схемы.
Схема получения сложного эфира применима для заявленных заместителей Аг. Схемы не ограничивают схемы синтеза только иллюстрированным фенильным кольцом. Специалист в данной области может предпочтительно широко использовать этот способ для обеспечения желательных исходных материалов, предназначенных для получения заявленных соединений.
Схема получения сложного эфира дополнительно разъяснена в разделе «Приготовление», который предусматривает в интересах специалиста в данной области конкретное применение схемы.
Схема Е получения сложного эфира применима для заявленных заместителей Аг. Схемы не ограничивают схемы синтеза только иллюстрированным фенильным кольцом. Специалист в данной области может предпочтительно широко использовать этот способ для обеспечения желательных исходных материалов, используемых в заявленных способах.
Время, необходимое для проведения реакции, зависит от исходных материалов и рабочей температуры. Оптимальное время реакции для данного процесса, как правило, определяется целью, при этом оказывается предпочтение небольшой продолжительности реакции и максимальному выходу, которому благоприятствует, однако, продолжительное время реакции.
Для дополнительной иллюстрации изобретения предусмотрены следующие примеры. Эти примеры ни в коем случае не следует истолковывать как примеры, ограничивающие объем изобретения.
Приготовление 1.
Стадия 1. Метил-5-фенилпент-2(Е)-еноат.
Раствор триметилфосфонацетата (376 мг, 417 мл, 2,07 моль) в ТГФ (750 мл) перемешивали при 0°С в 3 л трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой и впускным отверстием для Ν2. К охлажденному раствору через делительную воронку добавили по каплям чистый тетраметилгуанидин (239 г, 260 мл, 2,07 моль). Охлажденный прозрачный бледно-желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 25 мин. К реакционному раствору медленно по каплям добавили раствор гидрокоричного альдегида (90%, 253 г, 248 мл, 1,9 моль) в ТГФ (125 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при температуре, доведенной до комнатной. Газовая хроматография показала соотношение продукта к исходному материалу, равное 95:5. В реакционный сосуд добавили 500 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разделив ее на два слоя. Отделили органический слой, а водный слой экстрагировали трет-ВиОМе. Органические слои объединяли и осушили над М§804, затем концентрировали в вакууме, при этом получили оранжевое масло. Неочищенный продукт перегнали при 129°С/ давлении 0,3 мм Нд, при этом получили 360,5 г прозрачного светло-желтого масла, выход 91,7%.
ΕΙΜ8 м/ζ 190 (13; М, +), 159 (410, 158 (39), 131 (90), 130 (62), 117 (22), 104 (12), 95 (57), 91 (100), 77 (21), 65 (59);
ΗΚΕΙΜ8 м/ζ 190,0998 (С^^И -0,4 тпи); УФ 1Макс (е) 210 (8400), 260 (230) нм; ИК нмакс 3027, 2949, 1723, 1658, 1454, 1319, 1203, 978, 700 см-1;
1Н ЯМР ά (СБС13) 7,15-7,3 (РЙ-И5; Ьт), 7,00 (3-Η; άΐ, 15,6/6,6), 5,84 (2-Н; άΐ, 15,6/1,2), 3,70 (ОМе; з), 2,76 (5-Н2; 1, 7,2), 2,51 (4-Н2; ЬФ, 6,6/7,2);
13С ЯМР ά (СБС13) 166,9 (1), 148,3 (3), 140,6 (Рй-1'), 128,4/128,2 (Рй2'/3'/5'/6'), 126,1 (Рй4'), 121,4 (2), 51,3 (ОМе), 34,2/33,8 (4/5).
Стадия 2. 5-Фенил-пент-2-ен-1-ол.
В 12 л четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную термопарой, механической мешалкой и впускным отверстием для азота, загрузили раствор еноатного эфира (310,5 г, 1,5 моль) в ТГФ (1,5 л) и охладили до -71°С с помощью изо-РгОН/СО2 бани. Для поддержания температуры реакции <-50°С в реакционный сосуд добавили по каплям диизобутилкетон (2,5 л, 1,5М в толуоле, 3,75 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешали в течение ночи при температуре реакции <-50°С. Через 16 ч ТГС (ТСХ) (тонкослойная хроматография) (гексан: ЕЮАс 3:1, 8Ю2) показала отсутствие исходного материала. Температуру реакции увеличили до -15°С. Реакционную смесь медленно гасили 1Ν НС1 (150 мл). В этот момент реакционная смесь превратилась в желатинообразное твердое вещество. Для разбивания полутвердого вещества применяли шпатель и для получения более жидкой смеси добавили 1Ν ΗΟ (200 мл). Для образования двухфазной системы загрузили концентрированную ΗΟ (625 мл). Слои разделили и продукт экстрагировали трет-ВиОМе. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получили прозрачное бледно-желтое масло, 247,8 г. Неочищенный продукт перегнали при 145°С/давлении 0,25 мм Нд, получили 209,7 г вышеназванного вещества, выход 86,2%.
ΕΙΜ8 м/ζ 162 (1:М +) 144(16), 129(7), 117(9) 108(6), 92(17), 91(100), 75(5), 65(12), ΗΚΕΙΜ8 м/ζ 162, 1049 (Сц^Оз, И -0,4 тти);
УФ 1макс (е) 206(9900), 260(360); ИК нмакс 3356, 2924, 1603, 1496, 1454, 970, 746, 700 см -1 ; 1Н ЯМР ά 7,15-7,3 (Рй-И5; м), 5,70 (3-Η; άΐ, 15,6/6,0), 5,61 (2-Η; άΐ, 15,6/4,8), 4,02 (1-Н2; ά, 4,8), 2,68 (5-Н2; ΐ, 7,2), 2,40 (О! Ьз), 2,36 (4-Н2; άΐ, 6,0/7,2);
13С ЯМР ά 141,6 (Рй 1'), 131,8 (3), 129,5 (2),
128,3/128,2 (Рй 2737576'), 125,7 (Рй 4'), 63,3 (1),
35,4/33,8 (4/5).
Стадия 3. (28,38)-2,3-Эпокси-5-фенил-1пентанол.
В 1 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную термопарой, механической мешалкой и впускным отверстием для азота, добавили СН2С12 (350мл), высушенные молекулярные сита 4 А (30 г) и Ь-(+)-диэтилтартрат (7,62 г, 0,037 моль). Полученную смесь охладили до 20°С и обработали Т1 (О-1-Рг)4 (9,2 мл, 0,031 моль), затем для поддержания температуры добавили трет-бутилгидропероксид (4,0М в СИ2С12, 182 мл, 0,78 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешали в течение еще 30 мин и затем для поддержания температуры -20°С обработали раствором аллилового спирта (50 г, 0,31 моль) в СН2С12 (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 ч, затем при 0°С отфильтровали в раствор гептагидрата сульфата железа (ΙΙ) (132 г) и винной кислоты (40 г) в воде (400 мл). Смесь перемешали в течение 20 мин., затем перенесли в делительную воронку и экстрагировали трет-ВиОМе (2х200 мл). Объединенную органическую фазу в течение 1 ч при 0°С смешали с 30% раствором Να(.')Ι I, содержащим №С1. Слои опять разделили и водную фазу экстрагировали трет-ВиОМе. Объединенную органическую фазу промыли рассолом, сушили над Μд8О4 и концентрировали, при этом получили 52,8 г названного вещества в виде янтарного масла.
Стадия 4. (2К,3К)-2-гидрокси-3-метил-5фенилпентан-1 -ол.
В 5 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой и впускным отверстием для азота, добавили гексан (1л) и охладили до 0°С. Добавили 2,0М раствор Ме3А1 в гексане (800 мл, 1,6 моль), затем, поддерживая температуру ниже 20°С, добавили раствор эпоксида (120 г, 0,677 моль) в гексане (250 мл^С^С^ (50 мл). После завершения добавления мутную реакционную смесь перемешивали в течение 35 мин при 5°С, после чего по каплям добавили раствор 10% НС1 (300 мл) и затем концентрированную НС1 (350 мл). Слои разделили и органическую фазу промыли рассолом и сушили над Μд8О4. После удаления в вакууме летучих компонентов получили 122,1 г масла.
Стадия 5. (2К,3К)-2-Гидрокси-3-метил-5фенилпент-1 -илтозилат.
В 2 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и впускным отверстием для азота, добавили диол (58 г,
0,30 моль), дибутилоксид олова (1,5 г, 0,006 моль, 2 мол.%), толуолсульфонилхлорид (57,5 г, 0,30 моль), СН2С12 (580 мл) и триэтиламин (42 мл, 0,30 моль). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 2-х ч (хотя реакция завершилась в течение 1 ч), фильтровали, промыли водой и сушили над Мд804. После концентрирования летучих примесей в вакууме получили 104,1 г слегка янтарного масла.
Стадия 6. (2К,3К)-2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси] -3 -метил-5 -фенилпент-1 -илтозилат.
Раствор тозилата (100 г, 0,29 моль) и триэтиламина (81,0 мл, 0,58 моль) в СН2С12 (1200 мл) обработали по каплям чистым ТВ8-0Т1 (99 мл, 0,43 моль) и продолжили перемешивание в течение еще 20 мин. Реакционную смесь дважды промыли рассолом, сушили над Мд804 и концентрировали до остаточного влагосодержания. Масло растворили в минимальном количестве гексана и фильтровали через диоксидкремниевую прокладку, элюировали смесью гексана и ЕЮАс (9:1), при этом получили 134 г слегка янтарного масла.
Стадия 7. (2К,3К,5К8)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3-метил-5-бром-5-фенилпент1 -илтозилат
В 5 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, парциальным конденсатором горячего орошения и впускным отверстием для азота, добавили СС14 (1680 мл), ТВ8 Т8-(2В,3В)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3-метил-5-фенилпент-1-илтозилат (140г, 0,30 моль), ΝΒ8 (65 г, 0,365 моль) и ΑΙΒΝ (16,5 г, 0,10 моль). Смесь дегазировали путем откачки газа под полным вакуумом при перемешивании и опять осуществили заполнение азотом (трижды). Затем реакционную смесь нагрели с обратным холодильником, после чего она приобрела темно-коричневую окраску. Через 15 мин энергичного нагрева с обратным холодильником реакционная смесь стала светложелтой, и хроматографический анализ показал, что реакция завершилась. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали до остаточного влагосодержания. Остаток повторно растворили в гексане и опять отфильтровали и концентрировали до остаточного влагосодержания, при этом получили 170,3 г названного вещества в виде янтарного масла.
Стадия 8. (2В,3В)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] -3 -метил-5 -фенилпент-4(Е)-ен-1 -илтозилат.
В 2 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, парциальным конденсатором горячего орошения и впускным отверстием для азота, добавили раствор бромида (100 г, 0,186 моль) в ацетонитриле (700 мл). Добавили ΌΒϋ (83,6 мл, 0,557 моль) и полученный темно-коричневый раствор перемешали в течение 15 мин в колбе с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры в вакууме удалили растворитель и остаток выпарили в СН2С12 (200 мл) и фильтровали через диоксид-кремниевую прокладку. Опять выпарили летучие компоненты и остаток растворили в ЕЮАс, промыли водой, рассолом, сушили над Мд804 и концентрировали до остаточного влагосодержания. После осуществления препаративной хроматографии (Ргер 500) получили желательное ненасыщенное соединение (50,3 г, за 4 стадии выход составил 60%).
Стадия 9. (38,4В)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-4-метил-6-фенилгекс-5(Е)-ен-1нитрил.
Тозилат (50 г, 0,11 моль) растворили в ΌΜ80 (ДМСО) (диметилсульфоксиде) (1 л) и обработали Κί'Ν (14,2 г, 0,22 моль) и водой (25 мл), и полученную смесь перемешали в течение 18 ч под азотом при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределили между ЕЮАс (1л) и водой (1 л). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (500 мл) и объединенную органическую фазу промыли рассолом и сушили над Мд804. После осуществления флэш-хроматографии на силикагеле с применением СН2С12 получили желательный нитрил, выход которого составил 92%.
Стадия 10. Метил(58,6В)-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-6-метил-8-фенил-окта2(Е),7(Е)-диеноат.
Нитрил (14,67 г, 46,5 ммоль) растворили в толуоле (200 мл) и под азотом охладили до -78°С. При сильном перемешивании по каплям добавили 1,5М раствор О1ВАЬ в толуоле (37,2 мл, 55,8 ммоль). После завершения добавления удалили охлаждающую баню и реакционную смесь в течение 1 ч перемешали при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно влили в 1 Ν НС1 и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 30 мин. Слои разделили и органическую фазу промыли насыщенным водным раствором натрийкалийтартра15 та (дважды), рассолом и сушили над №28О4. В вакууме удалили летучие компоненты и полученное неочищенное бледно-желтое масло использовали непосредственно при осуществлении последующей конденсации.
Полученный выше альдегид растворили в ТНЕ (90 мл) и обработали при комнатной температуре под азотом триметилфосфонацетатом (9,03 мл, 55,8 ммоль) и тетраметилгуанидином (7,0 мл, 55,8 ммоль). Реакционную смесь перемешали в течение 16 ч, затем распределили между ЕЮАс (200 мл) и водой (100 мл). Водную фазу реэкстрагировали ЕЮАс (100 мл) и объединенную органическую фазу промыли водой, рассолом и сушили над №28О4. В вакууме удалили летучие компоненты и полученное неочищенное желтое масло (17,0 г) подвергли хроматографии на силикагеле с применением СН2С12:циклогексана (при соотношении компонентов в этой смеси от 1:1 до 2:1), при этом получили 13,67 г желательного сложного эфира, выход 78,5%.
Приготовление 2.
(58,6К)-5-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-6-метил-8-фенилокта-2(Е),7(Е)-диеновая кислота.
Полученный в приготовлении 1 стадия 10 метил(58,6К)-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] -6-метил-6-фенилокта-2(Е),7(Е)-диеноат (1,00 г, 2,673 ммоль) растворили в ацетоне (44 мл) и затем при комнатной температуре добавили 1Ν водный раствор БЮН (26 мл). После этого мутную смесь разбавили ацетоном (20 мл) и полученную желтую смесь перемешали при комнатной температуре в течение 23,5 ч. Реакционную смесь разбавили простым диэтиловым эфиром (400 мл) и органические слои промыли 1Ν НС1 (120 мл), рассолом (200 мл) и Н2О (160 мл). Органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, при этом получили желтое масло, которое очистили колоночной хроматографией (градиентное элюирование: 5% АсОН + 20% - 40% ЕЮАе/гексан) и получили карбоновую кислоту в виде желтого масла (960 мг, 100%).
[α]Ό589 + 87,6° (с 10,5, СНС1);
1Н ЯМР (СНС1з) б 7,38-7,19 (м, РйН5), 7,09 (ббб, I = 15,2, 7,6 и 7,9 Гц, 3-Н), 6,38 (б, I = 16 Гц, 8-Н), 6,16 (бб, I = 16 и 8 Гц, 7-Н), 5,85 (б, I = 15,8 Гц, 2-Н), 3,81-3,75 (м, 5-Н), 2,49-2,37 (м, 6Н, 4-НН'), 1,12 (б, I = 6,7 Гц, 6-Ме), 0,91 (з, 9Н, 81СМе3), 0,065 (з, 81Ме), 0,068 (з, 81Ме) част. на млн.;
ИК (СНС13) 1макс 2957, 2930, 2858, 1697,
1258, 1098, 838 см’1; М8 (ЕБ) 360,2 (М+, 100);
Аналитически вычислено для С21Н32О3: С
69,95; Н 8,95 %; найдено: С 69,19; Н 8,39 %.
Приготовление 3.
К перемешанному раствору карбоновой кислоты, полученной в приготовлении 2, (720 мг, 2 ммоль) в сухом диметилфомамиде (5,50 мл) при комнатной температуре добавили 1этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид (459 мг, 2,4 ммоль) и Ν-гидроксисукцинимид (299 мг, 2,6 ммоль). Смесь перемешали в течение 28 ч и затем разбавили ЕЮАс (100 мл) и промыли 1Ν водным раствором НС1 (2х50 мл), Н2О (75 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получив при этом масло. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (градиентное элюирование: 5-30% ЕЮАе/гексан), получили активный сложный эфир в виде бледно-желтого масла (724 мг, 80%).
[α]Ό589 + 71,3° (с 10,1, СНСЬ);
1Н ЯМР (СНС13) б 7,36-7,20 (м, РйН5, 3-Н), 6,38 (б, I = 16 Гц, 8-Н), 6,14 (бб, I = 16,1 и 8,0 Гц, 7-Н), 6,03 (б, I = 16 Гц, 2-Н), 3,79 (ς, I = 4,3 Гц, 5-Н), 2,94 (Ьгз, СН2СН2), 2,58-2,42 (м, 6-Н, 4НН'), 1,10 (б, I = 6,8 Гц, 6-Ме), 0,90 (з, 9Н, 81СМе3), 0,05 (з, 6Н, 81Ме2) част. на млн.;
ИК (СНС13) 1макс 2957, 2931, 2858, 1772, 1741, 1648, 1364, 1254, 1092, 1069, 838 см’1; М8 (ЕБ) 457 (М+, 100);
Аналитически вычислено для С25Н35NО5: С 65,61; Н 7,71; М 3,06 %; Найдено: С 65,51; Н 7,56; N 3,02 %.
Приготовление 4.
К перемешанному раствору активного сложного эфира, полученного в приготовлении 3, (2,50 г, 5,47 ммоль) в С^СН (130 мл) при 0°С добавили 48% водный раствор НЕ (15 мл). Раствор перемешали при 0°С в течение 0,75 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили простым диэтиловым эфиром (300 мл) и промыли Н2О до тех пор, когда рН промывки стал равен ~7. Органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, при этом получили желтый остаток, который перекристаллизовали из Е12О, получили спирт в виде белых кристаллов (1,46 г, 78%).
1Н ЯМР (СОС13) б7, 41-7,20 (м, РйН5, 3-Н), 6,48 (б, I = 16 Гц, 8-Н), 6,15-6,07 (м, 7-Н, 2-Н), 3,71-3,65 (м, 5-й), 2,83 (Вгз, СН2СН2), 2,60-2,33 (м, 6-Н, 4-СН2), 1,95 (Ьгз, 5-ОН), 1,14 (б, I = 6,8 Гц, 6-Ме) част. на млн.;
ИК и (КВг) 3457, 1504, 1773, 1735, 1724,
1209, 1099, 1067, 1049, 975, 744, 694 см-1, УФ (Е1ОН) 1макс 250 (е = 20535) нм; М8 (ЕБ) 343,2 (М+, 100);
[а]Б -57,8° (с 10,56, СНС13);
Аналитически вычислено для С19Н2^О58: С 66,46; Н 6,16; N 4,08 %; найдено: С 66,49; Н 6,16; N 4,07 %.
Приготовление 5.
сн3
ОТВЗ ΟΝΗ5
К раствору активного сложного эфира, полученного в приготовлении 3, (2,90 г, 6,35 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили ацетон (10 мл) и раствор охладили до 0°С. К перемешанному раствору водного ЖНСО3 (5,3 г, 63,5 ммоль) в Н2О (30 мл) (наблюдалось выделение газа!) медленно добавили водный раствор оксона (11,7 г, 11 ммоль) в Н2О (30 мл). Полученный раствор добавили к реакционной смеси и перемешали при 0°С в течение 7 ч. (Тонкослойная хроматография показала степень конверсии 50%). Дополнительно добавили оксон (6 г) и ацетон (15 мл) и смесь перемешали в течение
1,5 ч (как показала тонкослойная хроматография, израсходовался весь 8М). Реакционную смесь разбавили Н2О (5 объемов) и продукт экстрагировали СН2С12 (5х100 мл). Органические слои объединили, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получив при этом продукт в виде желтого клейкого твердого вещества (2,88 г). Тонкослойная хроматография и 1Н ЯМР показали, что выход желательного эпоксидного продукта составил 90% (а:Ь = 1:1,62):10% 8М. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (градиентное элюирование: 15 -25% ЕЮАс: гексан, 8Ю2), при этом получили извлеченный стирол (389 мг, 13%) и эпоксид в виде желтого масла (2,38 г, 80%). Эпоксиды (2 г, а:Ь = 1:1,50) разделили НРЬС (ВЭЖХ) (высокоэффективной жидкостной хроматографией) получив при этом в-эпоксид в виде белого кристаллического твердого вещества (1,17 г, 59%, 99,8%) и а-эпоксид в виде белого кристаллического твердого вещества (0,864 г, 43,2%, 99%).
Приготовление 6.
НРЬС (ВЭЖХ): С18 обращенная фаза, скорость потока 1 мл/мин., СН3СХ:Н2О - 60:40, длина волны 1 = 254 нм, в-эпоксид К! = 17,2 мин. (АИС 1,5);
[а]И589 + 77,36 (с 1,06, СН2С12);
1Н ЯМР (СИС13) б 7,35-7,24 (м, 6Н, АгН5, 3-Н), 6,08 (б, I = 15,8 Гц, 2-Н), 3,91-3,88 (м, 5-Н), 3,70 (8, 8-Н), 2,97 (бб, I = 6 и 0,9 Гц, 7-Н), 2,85 (8, 4Н, СН2СН2), 2,56-2,51 (м, 4-НН'), 1,78-1,76 (м, 6-Н), 1,06 (б, I = 6,9 Гц, 6-Ме), 0,86 (8, 6Н, 81СМе3), 0,05 (8, 81Ме), 0,01 (8, 81Ме) част. на км; М8 (ΕΌ) М/ζ 474 (М, 10), 416 ([М-СМе3]+, 100);
Аналитически вычислено для С25Н35NО6 требуется: С 63,40; Н 7,45; N 2,96 %; найдено: С 63,45; Н 7,31; N 3,21 %.
Приготовление 7.
НРЬС (ВЭЖХ): С18 обращенная фаза, скорость потока 1 мл/мин, СР3С№Н2О - 60:40, длина волны 1 = 254 нм, а-эпоксид К1 = 21,0 мин (АИС 1,0);
[а]И589 + 10,68° (с 1,03, С1РСЬ);
1Н ЯМР (СИС13) б 7,38-7,26 (м, 6Н, АгН5,
3- Н), 6,13 (б, I = 15,7 Гц, 2-Н), 3,94-3,89 (м, 5-Н), 3,60 (8, 8-Н), 2,99 (бб, I = 7,3 и 1,3 Гц, 7-Н), 2,85 (8, 4Н, СН2СН2), 2,76-2,71 (м, 4-Н), 2,61-2,54 (м,
4- Н'), 1,64 (б1, I = 7,2 и 2,8 Гц, 6-Н), 1,03 (б, I = 7 Гц, 6-Ме), 0,90 (8, 9Н, 81Ме3), 0,08 (8, 81Ме), 0,05 (8, 81Ме) част. на млн.;
ИК (СНС13) и 2957, 2931, 1741, 1773, 1649, 1254, 1200, 1125, 1095, 1069, 891, 839 см-1;
УФ (ЕЮН) 1макс 218 (е = 21727) нм; М8 (РБ) м/ζ 474 (М+, 10), 416 ([М-СМе3]+, 100);
Аналитически вычислено для С25Н35NО6 требуется: С 63,40; Н 7,45; N 2,96 %, Найдено: С 63,20; Н 7,63; N 3,07 %.
Приготовление 8.
Получение β-эпоксидного фрагмента А кислоты.
Раствор 2а' (1,91 г, 5,30 ммоль) формулы
в СН2С12 (18 мл) обработали тхлорпербензойной кислотой (0,96 г, 5,6 ммоль) и смесь перед выпариванием летучих компонентов перемешали в течение 4 ч, при этом получили бесцветное масло (2,88 г). Для разделения эпоксидов применяли препаративную ВЭЖХ (β :α 1,2:1), при этом получили желательный βэпоксид в виде бесцветного твердого вещества (42%).
1Н ЯМР (500 МГц и СИС13) δ 7,37-7,27 (м, 5Н), 7,11 (ббб, 1Н, I = 15,5, 7,6, 7,6 Гц), 5,92 (б, 1Н, I = 15,5 Гц), 3,90 (ббб, 1Н, I = 5,6, 5,6, 5,4 Гц), 3,70 (б, 1Н, I = 2,0 Гц), 3,00 (бб, 1Н, I = 6,6, 2,1 Гц), 2,51 (бб, 2Н, I = 6,5, 6,5 Гц), 1,77-1,73 (м, 1Н), 1,10 (б, 3Н, I = 6,8 Гц), 0,89 (8, 9Н), 0,07 (8, 3Н), 0,03 (8, 3Н), М8 (ΕΌ) М/ζ 377 (М + 1, 43), 319 (М-57, 100).
Приготовление 9.
млн.;
ИК (СНС13) и 2957, 2931, 1742, 1773, 1200,
1069, 839 см-1; УФ (ЕЮН) 1макс 217 (е = 21180)
Дополнительный вариант получения βэпоксидного фрагмента А кислоты.
К перемешанному раствору кислоты 2а' (100 мг, 0,277 ммоль) в СН3СЫ (3,7 мл) при 0°С добавили раствор Να2ΕΌΤΆ (1х10-4 М в Н2О, 28 мл, 0,28 ммоль) и тетрабутиламмонийгидроксид (1М в МеОН, 28 мл, 28 смоль). После добавления №11СО3 (23,3 мг, 0,277 ммоль) с помощью 2М ΝαΟΗ установили рН, равный 8,0 и приготовили смесь оксона (1,70 г, 2,77 ммоль) и №НСО3 (722 мг, 8,59 ммоль). К 100 мг порции смеси оксона и ЫаНСО3 добавили кетон (7) (143 мг, 0,554 ммоль). С помощью ΝαΟΗ сразу же установили рН 7,8-8,0. В это время через шприцевидный насос к смеси добавили 95 мг порциями с интервалом в 10 мин оставшуюся часть смеси оксона и ЫаНСО3 и раствор (143 мг, 0,554 ммоль) в СН3СЫ (500 мл). На протяжении всего опыта с помощью 2М ΝαΟΗ и 1Ν Н2ЗО4 значение рН поддерживали в диапазоне 7,8-8,0. Анализ ВЭЖХ (С18 обращенная фаза, обнаружение при 220 им, скорость потока 1 мл/мин, СН3СЫ (0,05% ТЕЛ) / Н2О (0,05% ТЕЛ) - % СН3СЫ: от 80 до 90% в течение 10 мин), проведенный через 3 ч после добавления оксона, показал, что степень конверсии составила более 95% при соотношении β/а эпоксидов 5,0:1. Смесь профильтровали и влажный остаток промыли СН2С12(15 мл). Фильтрат промыли Н2О (15 мл) и водную фазу реэкстрагировали СН2С12 (15 мл). Объединенные органические фазы промыли 0,1 М №С1 (10 мл) и Н2О (10 мл), сушили (М§ЗО4) и концентрировали, получив при этом неочищенный продукт в виде желтого масла (104 мг, 100%).
Приготовление 10.
ОТВ8 имнб
Дополнительный вариант получения βэпоксидного фрагмента А Ν-гидроксисукцинимидного эфира.
Эпоксидирование N-гидроксисукцинимидного эфира, полученного в приготовлении 3, (127 мг, 0,277 ммоль) осуществили тем же самым способом, который описан в приготовлении 9, за исключением того, что после добавления тетрабутиламмонийгидроксида и перед добавлением бикарбоната натрия рН уменьшили до значения 5,6 с помощью 1Ν Н2ЗО4. Анализ ВЭЖХ (тот же самый метод, который применяли для анализа в приготовлении 9), проведенный через 3,5 ч после добавления оксона, показал, что степень конверсии составила более 95% при соотношении β/α эпоксидов, равном 6,3:1. После добавления СН2С12 (6 мл) смесь профильтровали и влажный остаток промыли СН2С12 (14 мл). Фильтрат промыли Н2О (10 мл) и водную фазу реэкстрагировали СН2С12 (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушили (М§804) и концентрировали до получения бес цветного масла. После хроматографии на силикагеле с помощью ЕЮАс/гексана (1:3) получили названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (эпоксидная смесь с соотношением эпоксидов β/а 8:1, 82 мг, 63%).
Приготовление 11.
Получение β-эпоксидного фрагмента А сложного метилового эфира.
Эпоксидирование сложного метилового эфира, полученного в приготовлении 1, стадия 10, (104 мг, 0,278 ммоль) осуществили тем же самым способом, который описан в приготовлении 9, за исключением того, что после добавления тетрабутиламмонийгидроксида и перед добавлением бикарбоната натрия рН уменьшили до значения 3,3 с помощью 1Ν Н2ЗО4. Анализ ВЭЖХ (тот же самый метод, который применяли для анализа в приготовлении 9, за исключением того, что % СН3С№ 95%), проведенный через 2 ч после добавления оксона, показал, что степень конверсии составила более 95% при соотношении β/α эпоксидов, равном 4,9:1. После добавления СН2С12 (6 мл) смесь профильтровали и влажный остаток промыли СН2С12 (14 мл). Фильтрат промыли Н2О (10 мл) и водную фазу реэкстрагировали СН2С12 (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушили (М§ЗО4) и концентрировали до получения неочищенного продукта в виде желтого масла (123 мг, 113%).
1Н ЯМР (500 МГц СБС13) δ 7,38-7,26 (м, 5Н), 6,99 (абб, 1Н, I = 15,8, 7,6, 7,6 Гц), 5,91 (б, 1Н, 1 = 15 8 Гц), 3,87 (ббб, 1Н, 1 = 5,6, 5,6, 5,4 Гц), 3,75 (з, 3Н), 3,70 (б, 1Н, 1 = 2,1 Гц), 3,00 (бб, 1Н, 1 = 6,8, 2,1 Гц), 2,49-2,45 (м, 2Н), 1,75-1,69 (м, 1Н), 1,10 (б, 3Н, 1 = 6,8 Гц), 0,88 (з, 9Н), 0,06 (з, 3Н), 0,02 (з, 3Н), М8 (Εϋ) Μ/ζ 391 (М +1, 8), 333 (М - 57, 100).
Приготовление 12.
Защищенный Вос амин (1,69 г, 5,09 ммоль) формулы
Заявка РСТ Ж) 97/07798, опубликованная 6 марта 1997 г., растворили в трифторуксусной кислоте (17 мл) и раствор перемешали под атмосферой сухого азота в течение 4,75 ч, затем концентрировали в вакууме и сушили под высоким вакуумом в течение 24 ч, получив соль амина в виде желтого вязкого масла (1,76 г, 100%).
[а]Б589 -11,54° (с 1,04, МеОН);
1Н ЯМР (СБС13) δ Ячейка С'. 7,43 (Ьг з, 3Н,
Ν^Τ 3,34-3,28 (м, 3-Н), 3,18-3,12 (м, 3-Н'), 1,42 (8, 2-Ме), 1,36 (δ, 2-Ме); Ячейка Ό: 10,94 (Ьг 8, СО2Н), 5,23-5,20 (м, 2-Н), 1,92-1,77 (м, 3Н, 3НН’, 4-Н), 1,10 (ά1, 1 = 5,8 Гц, 5-Н3), 0,98 (ά, 1 = 5,8 Гц, 4-Ме) част. на млн.;
ИК (СНС1з) γ 2963, 1746, 1710, 1678, 1192, 1172 см-1; М8 (РАВ) 232,2 ([М + 1]+, 100).
Приготовление 13.
К перемешанному раствору соли амина, полученной в приготовлении 12, (5,09 ммоль) в диоксане (20 мл) при комнатной температуре добавили бикарбонат натрия (2,14 г, 25,5 ммоль), затем ФМК С1 (1,58 г, 6,11 ммоль). Смесь разбавили Н2О (4 мл) и перемешали в течение 19 ч. Реакционную смесь гасили в 1 N водном растворе НС1 (150 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х100 мл). Объединенные органические слои промыли Н2О (100 мл), сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме, получив при этом желтое клейкое твердое вещество. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (градиентное элюирование: 10-75%
ЕЮАс: гексан, Вю1аде - 8Ю2), получив при этом амин с защитной ФМК группой в виде бледножелтого твердого вещества (850 мг, 37%) Продукт был загрязнен аминокислотой, которую удалили растворением продукта в ЕЮАс, и затем в течение нескольких часов его перемешали с 1Ν водным раствором НС1. Органические слои сушили и концентрировали до получения продукта (продукт: аминокислота 85:15).
[α]ϋ -15,95° (С 0,50, СН2С12);
1Н ЯМР (СИС13) δ Ячейка С: 7,59 (ά, 1 = 7,4 Гц, АГН2), 7,67-7,61 (м, АГН2), 7,43 (1, 1 = 7,3 Гц, АгН2), 7,36 - 7,30 (м, АгН2), 5,88 (1, 1 = 5,8 Гц, ΝΗ), 4,41-4,38 (м, 3’-НН’), 4,35-4,28 (м, 4’-Н), 3,42 (ά, > 6,5 Гц, 3-НН’), 1,27 (8, 2Ме), 1,26 (8, 2Ме); Ячейка Ό: 8,40 (Ьг 8, СО2Н), 5,15-5,13 (м, 2Н), 1,87-1,69 (м, ЗН, 3-НН’, 4-Н), 0,97 (ά, 1 = 5,8 Гц, 5-Н3), 0,93 (ά, I = 6,1 Гц, 4-Ме) част. на млн.;
ИК (КВг) γ 2959, 2937, 1730, 1540, 1471, 1451, 1307, 1268, 1145, 1128, 759, 741 см-1, УФ (ИОН) ймакс 299 (е = 5851), 288 (е = 4773), 265 (е = 18369), 227 (е = 4813) нм; М8 (РАВ) 454 ([М+1]+, 26);
Аналитически вычислено для С26Н31\О6: С 68,86; Н 6,89; N 3,09%; найдено: С 68,92; Н 7,01; N 3,34%.
Приготовление 14.
К смеси соединения (4'), являющегося фрагментом А-В, (600 мг, 1,01 ммоль, Вагго^, К.А. е! а1., Е Ат. Сйет. 8ос. 117, 2479-2490 (1995)), соединения, полученного в приготовлении 13 (618 мг, 1,36 ммоль) и ОМАР (24,7 мг, 0,202 ммоль) в СН2С12 (3,6 мл) при 0°С добавили раствор ИСС (281 мг, 1,36 ммоль) в СН2С12 (1,2 мл), и реакционную смесь перемешали в течение 5 мин при 0°С и в течение 30 мин при комнатной температуре. После разбавления смеси ЕЮАс/гексаном (1:1, 15 мл), ее профильтровали через целит и осадок промыли смесью ЕЮАс/гексана (1:1, 15 мл). Фильтрат промыли 1М НС1 (10 мл), насыщенным раствором \а11СО3 (10 мл), рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали до образования желтой пены. После хроматографии на силикагеле смесью ЕЮАс/гексана (при соотношении компонентов в смеси от 1:2,5 до 1:1) получили названное соединение в виде бесцветной пены (864 мг, 83,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, СБСЬ) δ 7,78 (ά, 2Н, 1 =
7,5 Гц), 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,40 (άά, 2Н, 1 = 7,5, 7,4 Гц), 7,34-7,22 (м, 7Н), 7,19 (ά, 1Н, 1 = 1,8 Гц), 7,05 (άά, 1Н, 1 = 8,5, 1,8 Гц), 6,86-6,80 (м, 1Н), 6,82 (ά, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,45 (ά, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,44 (ά, 1Н, 1 = 15,5 Гц), 6,11-6,03 (м, 2Н), 5,91 (ά, 1Н, 1 = 15,7 Гц), 5,18 (м, 1Н), 5,08-5,01 (м, 2Н), 4,77 и 4,67 (АВ квартет, 2Н, 1 = 11,9 Гц), 4,43-4,33 (м, 2Н), 4,27 (άά, 1Н, 1 = 7,4, 7,2 Гц), 3,86 (8, 3Н), 3,43 (ά, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 3,21 (άά, 1Н, 1 = 14,1, 5,7 Гц), 3,07 (άά, 1Н, 1 = 14,2, 6,7 Гц), 2,69-2,58 (м, 3Н), 1,79-1,72 (м, 2Н), 1,67-1,61 (м, 1Н), 1,29 (8, 3Н), 1,20 (8, 3Н), 1,17 (ά, 3Н, 1 = 6,8 Гц), 0,91 (ά, 3Н, 1 = 6,4 Гц), 0,87 (ά, 3Н, 1 = 6,4 Гц).
Аналитически вычислено для С53Н58С14 Ν2Ο10: С 62,11; Н 5,70; N 2,73; найдено: С 62,21; Н 5,68; N 2,50.
Получение β-эпоксидного фрагмента А-В. Эпоксидирование фрагмента А-В формулы (4') (653 мг, 1,11 ммоль. Вагго^, К.А. е1 а1., Е Ат. Сйет. 8ос. 117, 2479-2490 (1995)) осуществили тем же самым способом, который описан в способе приготовления 9, за исключением того, что после добавления тетрабутиламмонийгидроксида и перед добавлением бикарбоната натрия рН уменьшили до значения 4,4 с помощью
Получение 8есо с защитной ФМК (флуоренилметоксикарбонильной) группой для амино.
1Ν Н28О4. Реакция завершилась до добавления смеси оксона/ЫаНСОз и кетона.
Анализ ВЭЖХ (тот же самый метод, который применяли для анализа продукта, полученного в приготовлении 9, за исключением того, что % СН3С№ от 70 до 85%, время 15 мин), показал, что исходный материал фрагмент А-В израсходовался, при этом после добавления 8О% смеси оксона/№НСО3 (1,6 эквивалента относительно предварительно медленно добавленных 2 эквивалентов соединения (7)) получили смесь эпоксидов β/α с соотношением эпоксидов в этой смеси 5:1. После добавления
СН2С12(24 мл) смесь профильтровали и влажный остаток промыли СН2С12(56 мл). Фильтрат промыли Н2О (40 мл) и водную фазу реэкстрагировали СН2С12 (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали, при этом получили неочищенный продукт в виде светло-желтой пены (798 мг, 119%), который непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 7,39-7,29 (м, 5Н), 7,21 (ά, 1Н, 1 =2,2 Гц), 7,06 (άά, 1Н, ά = 8,4, 2,1 Гц), 6,93 (άάά, 1Н, ά = 15,4, 7,4, 7,4 Гц), 6,88 (ά, 1Н, ά = 8,4 Гц), 5,94 (ά, 1Н, ά = 15,4 Гц), 5,90 (ά, 1Н, ά = 7,8 Гц), 5,09 (άάά, 1Н, ά = 7,7, 6,0, 5,9 Гц), 4,82 и 4,76 (АВ квартет, 2Н, ά = 11,8 Гц), 3,90 (8, 3Н), 3,83 (ά, 1Н, ά = 2,1 Гц), 3,78-3,74 (м, 1Н), 3,25 (άά, 1Н, ά = 14,2, 5,9 Гц), 3,15 (άά, 1Н, ά = 14,2, 6,0 Гц), 3,02 (άά, 1Н, ά = 6,7, 2,1 Гц), 2,582,52 (Ьг м, 1Н), 2,39 (άάά, 1Н, ά = 14,8, 7,6, 7,6 Гц), 1,79 (м, 1Н), 1,14 (ά, 3Н, ά = 6,9 Гц), Μ8 (Ρϋ) м/ζ 603 (М+).
Пример 2.
Получение β-эпоксидного 8есо с защитной ФМК (флуоренилметоксикарбонильной) группой для амино из 8есо с защитной ФМК группой.
К перемешанному раствору соединения, полученного в приготовлений 14, (382 мг, 0,373 ммоль) в СН3СN (4,7 мл) при 0°С добавили раствор Ν;ι2ΕΙ)ΤΛ (1х10‘4 М в Н2О, 3,7 мл, 0,37 ммоль) и тетрабутиламмонийгидроксид (1 М в МеОН, 37 мл, 37 ммол). Перед добавлением №11СО3 (31,3 мг, 0,373 ммоль) с помощью 1Ν Н28О4 рН уменьшили до значения 3-6. После приготовления смеси оксона (2,29 г, 3,72 ммоль) и №НСО3 (975 мг, 11,6 ммоль) 1Ν Н28О4 установили рН, равный 8,2, и добавили кетон (7) (385 мг, 1,49 ммоль). Затем 128 мг порциями с интервалом 10 мин добавили смесь оксона/ЫаНСО3 и с помощью 2М №О11 и 1Ν Н28О4 поддерживали рН при значении 7,8 - 8,2. Анализ ВЭЖХ (тот же самый метод, который применяли для анализа в приготовлении 9, за исключе нием того, что % СН3С№ 95%), проведенный через 1 ч после добавления оксона, показал, что степень конверсии составила 85% при соотношении в смеси β/α эпоксидов, равном 9,5:1. После добавления СН2С12 (8 мл) смесь профильтровали и влажный остаток промыли СН2С12 (19 мл). Фильтрат промыли Н2О (13 мл) и водную фазу реэкстрагировали СН2С12 (2х27 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали, при этом получили неочищенный продукт в виде пены бежевого цвета (375 мг, 97%).
Пример 3.
Получение β -эпоксидного 8есо с защитной ФМК (флуоренилметоксикарбонильной) группой для амино из β -эпоксидного фрагмента А-В.
К кислоте, полученной в приготовлений 13, (742 мг, 1,64 ммоль) сначала добавили раствор эпоксидного продукта примера 1 (788 мг,
I, 09 ммоль в СН2С12 (3,7 мл), затем - ΌΜΆΡ (26,6 мг, 0,218 ммоль) и смесь сразу же охладили до 0°С. После добавления раствора ЭСС (338 мг, 1,64 ммоль) в СН2С12 (1,2 мл) смесь перемешали в течение 5 мин при 0°С и в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавили ЕЮЛс/гексаном (1:1, 20 мл), фильтровали через целит и концентрировали до получения желтой пены. После хроматографии на силикагеле смесью ЕЮАс/гексана (при соотношении компонентов в смеси от 1:3 до 1:2) получили названное соединение в виде светло-желтой пены. (Смесь β/α эпоксидов с соотношением 7,8:1, 772 мг, 68%, вследствие загрязнения фрагмента А-В побочными продуктами, выход уменьшился до 55%).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,77 (ά, 2Н, ά =
7,5 Гц), 7,66-7,60 (м, 2Н), 7,40-7,24 (м, 9Н), 7,19 (8, 1Н), 7,05 (ά, 1Н, 8,4 Гц), 6,86-6,79 (м, 1Н), 6,82 (ά, 1Н, ά = 8,4 Гц), 6,44 (ά, 1Н, ά = 8,0 Гц), 5,98-5,94 (Ьг м, 1Н), 5,91 (ά, 1Н, ά = 15,6 Гц), 5,23-5,20 (м, 1Н), 5,09-5,04 (м, 1Н), 5,0 (άά, 1Н, ά = 9,8, 3,2 Гц), 4,77 и 4,68 (АВ квартет, 2Н, ά =
II, 8 Гц), 4,43-4,34 (м, 2Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 3,85 (8, ЗН), 3,73 (ά, 1Н, ά = 1,7 Гц), 3,44-3,38 (м, 2Н), 3,20 (άά, 1Н, ά = 14,2, 5,7 Гц), 3,07 (άά, 1Н, ά = 14,2, 6,7 Гц), 2,94 (άά, 1Н, ά = 6,9, 1,7 Гц), 2,662,57 (м, 2Н), 1,97-1,90 (м, 1Н), 1,80-1,71 (м, 2Н), 1,60-1,55 (м, 1Н), 1,25 (8, 3Н), 1,19 (8, 3Н), 1,15 (ά, 3Н, ά = 6,9 Гц), 0,93 (ά, 6Н, ά = 6,4 Гц), М8 (ΡΌ) м/ζ 1038 (М+).
Пример 4.
Получение β-эпоксидного 8есо с защитной ФМК (флуоренилметоксикарбонильной) группой для амино из фрагмента А-В: Эпоксидирование при рН 10,5 с последующим сочетанием при предварительной активации С'Э кислоты, защищенной ФМК.
Эпоксидирование.
К перемешанной смеси фрагмента А-В (4') (650 мг, 1,10 ммоль), натрийтетраборатного буфера (0,05М в 4х10-4М водном растворе Να2ΕΌΤΑ, 11,2 мл), кислого сульфата тетрабутиламмония (14,9 мг, 43,9 смоль) и кетона (7) (568 мг, 2,20 ммоль) в СН3СЫ (16,5 мл) при 0°С в течение 2 ч добавили раствор оксона (2,61 г, 4,24 моль) в водном растворе №2ΕΙ)ΤΑ (4х10-4М 20 мл) и раствор К2СО3 (0,89 М, 20 мл). Анализ ВЭЖХ (тот же самый метод, который применяли для анализа продукта, полученного в приготовлении 9, за исключением того, что % СН3СЫ: от 70 до 85%, время 15 мин) в конце добавления показал, что степень конверсии составила >95% при соотношении в смеси β/α эпоксидов, равном 6,5:1. Смесь разбавили СН2С12 (30 мл) и промыли Н2О (20 мл). Водный слой реэкстрагировали СН2С12 (2х30 мл) и объединенные органические слои сушили (М§804) и концентрировали до получения пены бледно-желтого цвета (995 мг), которую применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Реакция сочетания.
К раствору кислоты (10а) (723 мг, 1,60 ммоль) и ΌΜΑΡ (26,9 мг, 0,220 ммоль) в СН2С12 (1,7 мл) при 0°С добавили раствор ЭСС в СН2С12 (1,3 мл). После перемешивания смеси в течение 5 мин добавили раствор неочищенного спирта в СН2С12 (1,5 мл) и реакционную смесь перемешали в течение 5 мин при 0°С и в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавили ЕЮАе/гексаном (1:1, 20 мл), фильтровали через целит и концентрировали до получения желтой пены. После хроматографии на силикагеле смесью ЕЮАе/гексана (при соотношении компонентов в смеси от 1:3 до 1:2) получили названное соединение в виде светложелтой пены (соотношение β/α эпоксидов в смеси 10,3:1, 820 мг, 71%, загрязнено только 4% побочного продукта).
Пример 5.
лиз ВЭЖХ (тот же самый метод, который применяли для анализа продукта, полученного в приготовлении 9, за исключением: % СН3С№ от 60 до 90%, в течение 20 мин) в конце добавления оксона показал, что степень конверсии составила менее 10% при соотношении β/α эпоксидов, равном 5 - 7:1.
Пример 6.
Получение криптофицина 52 из βэпоксидного 8есо с защитной ФМК (флуоренилметоксикарбонильной) группой для амино.
К раствору β-эпоксидного 8есо с защитной ФМК группой примера 3 (767 мг, 0,737 ммоль, вследствие загрязнения α-эпоксидом и побочными продуктами содержание составило 0,54 ммоль) в ΌΜΕ (74 мл) добавили пиперидин (364 цл, 3,69 ммоль) и реакционную смесь перед ее разбавлением ЕЮАс (200 мл) и промывкой Н2О (3 х 200 мл) перемешали в течение 20 ч. Объединенные водные слои реэкстрагировали ЕЮАс (60 мл), а объединенные органические слои сушили (М§804) и концентрировали до получения оранжевого масла. После кристаллизации из толуола (2,5 мл, внесения криптофицина 52 в качестве затравки) обеспечили названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (171 мг, 47%).
Пример 7.
К раствору β-эпоксида, полученного в приготовлении 6, (473 мг, 1,0 ммоль) в сухом ΌΜΕ (6,7 мл) при комнатной температуре добавили аминокислоту «В» (459 мг, 2,0 ммоль), представленную формулой
о (РСТ ШО 97/07798, опубликована 6 марта 1997 г.); и затем при комнатной температуре под атмосферой Ν2 Ы,0-бис-(триметилсилил) ацетамид (618 мл, 2,5 ммоль). Полученную смесь нагрели до 55°С в течение 8 ч (образовался раствор), разбавили ЕЮАс (250 мл) и промыли 1Ν водным раствором НС1 (3х80 мл), Н2О (100 мл). Органические слои объединили, сушили (М§804) и концентрировали в вакууме, при этом получили желтую пену (590 мг), которую затем очистили колоночной хроматографией (8Ю2, градиентное элюирование; СН2С12 - 510% МеОН: СН2С12), получили простой силильПолучение криптофицина 52 из криптофицина 51.
Эпоксидирование криптофицина 51 (181 мг, 0,277 ммоль) осуществили тем же самым способом, который описан в способе приготовления 9, за исключением того, что после добавления тетрабутиламмонийгидроксида и перед добавлением бикарбоната натрия рН уменьшили с помощью 1Ν Н28О4 до значения 7,8. Ана27 ный эфир в виде белой пены (489 мг, 89%). [α]Ό589 +28,33° (с 1,06, МеОН);
1Н ЯМР (ЛМ8О-бб) δ Ячейка А: 7,33-7,17 (м, АгН5), 6,55-6,40 (м, 3-Н), 6,03 (б, 1 = 15,3 Гц, 2-Н), 3,83-3,76 (м, 5-Н), 3,71 (8, 8-Н), 2,90 (б, 1= 6,8 Гц, 7-Н), 2,46-2,27 (м, 4-НН’), 1,50-1,44 (м, 6Н), 0,94 (б, б = 6,7 Гц, 6-Ме), 0,74 (8, 9Н, 81Ме3), -0,54 (8, 81Ме), -0,13 (8, 81Ме); Ячейка В: 7,76 (б, б = 7,3, ЫН), 7,33-7,17 м, АгН), 7,04 (б1, б = 8,5, АгН), 6,90 (б, б= 8,5, АгН), 4,27-4,23 (м, 2-Н), 3,72 (8, 3Н, ОМе), 3,02 (бб, б = 13,3 и 4,3 Гц, 3Н), 2,78 (бб, б = 13,5 и 7,8 Гц, 3-Н') част. на млн.;
ИК (КВг) и 2955, 2930, 2857, 1668, 1605, 1504, 1463, 1454, 1279, 1258, 1067, 1026, 837, 776 см-1, УФ (ЕЮН) 1макс 278 (е = 2219) нм.
К раствору простого силильного эфира, полученного в примере 7, (160 мг, 0,272 ммоль) в сухом 1)М1; (3,5 мл) добавили бикарбонат натрия (228 мг, 2,72 ммоль) и затем гидрат твердого тетрабутиламмонийфторида (ТБАФ) (358 М1, 1,36 ммоль). Смесь нагрели до 60°С в течение 17 ч, и затем добавили дополнительно ТБАФ (358 мг, 1,36 ммоль) и нагрели в течение 9 ч, после чего опять добавили раствор 1М ТБАФ в ТНР (360 мл, 1,36 ммоль), вследствие чего реакционная смесь приобрела коричневый цвет. Смесь нагрели в течение 20 мин и затем ее гасили водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Органические слои объединили, сушили (№2^О.() и концентрировали в вакууме, при этом получили коричневую маслянистую смолу (248 мг). Неочищенную карбоксилатную соль использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору простого силильного эфира, полученного в примере 7, (145 мг, 0,247 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3,0 мл) под атмосферой сухого азота добавили 1М раствор тетрабутиламмонийфторида (800 рл, 0,8 ммоль). Полученный раствор нагрели до 60°С в течение 17 ч, и затем процесс осуществили как описано выше, при этом получили коричневый остаток (166 мл, 94%). Неочищенную карбоксилатную соль использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К сухому раствору неочищенной карбоксилатной соли (0,272 ммоль) в ИМ8О (ДСО) (диметилсульфоксиде) (3,5 мл) в течение ~2 ч при комнатной температуре и под атмосферой азота добавили бикарбонат натрия (274 мг, 3,26 ммоль) и затем медленно добавили раствор трет-бутилбромида (373 мг, 2,72 ммоль) в ИМ8О (1,5 мл). Смесь перемешали в течение еще 21 ч и затем гасили рассолом (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3 х 30 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (50 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме, при этом получили неочищенный сложный эфир в виде смолистого твердого вещества (117 мг, 81%). Неочищенный спирт А-В применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешанному раствору карбоновой кислоты Ό-С', полученной в приготовлении 13, (129 мг, 0,285 ммоль) в сухом дихлорметане (1,0 мл) при комнатной температуре под атмосферой сухого азота добавили ОМАР (5,4 мг, 0,044 ммоль) и ИСС (59 мг, 0,285 ммоль). Раствор перемешали в течение 0,5 ч, затем добавили твердый бикарбонат натрия (37 мг, 0,44 ммоль) и после этого раствор неочищенного спирта А-В примера 10 (117 мг, 0,22 ммоль) в сухом дихлорметане (1,2 мл). В течение 10 мин образовался осадок и смесь перемешали еще в течение 50 мин. Неочищенную реакционную смесь непосредственно нанесли на 8Ю2, находящийся в хроматографической колонке, и очистили (градиентное элюирование: 10-40% ЕЮАс: гексан) , при этом получили метилсульфидный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (122 мг, 46% за 3 стадии).
1Н ЯМР (СБС13) δ Ячейка А: 7,43-7,20 (м, АгН8), 6,90-6,81 (м, 2Н, 3-Н, АгН), 5,93 (б, б = 15,6 Гц, 2-Н), 5,14-4,93 (м, 5-Н), 3,05 (бб, б =
14,5 и 8,3 Гц, 7-Н), 2,65-2,63 (м, 4-НН'), 2,001,95 (м, 6-Н), 1,17 (б, б = 7,0, 6-Ме); Ячейка В: 7,43-7,20 (м, АгН), 7,06 (б, б = 8,1 Гц, АгН), 6,906,81 (м, АгН), 6,44 (б, б = 7,7 Гц, ЫН), 5,19 (ц, бдв = 11,8 Гц, 1’-НН), 5,14-4,93 (м, 2-Н), 3,87 (8, ОМе), 3,20-3,10 (м, 3-НН’), 2,21 (8, 8Ме); υηίί С'. 7,79 (б, б = 7,4 Гц, АгН2), 7,67 (б, б = 6, 9 Гц, АГН2), 7,43-7,20 (м, АгЩ), 6,04 (б, б = 7,7 Гц, ЫН), 4,42-4,34 (м, 3'-НН’), 4,30-4,25 (м, 4'-Нг),
3,42 (б, I = 6,2 Гц, 3-НН'), 1,27 (δ, 2-Ме), 1,20 (δ, 2-Ме); Ячейка Ό: 5,22-5,18 (м, 2-Н), 1,82-1,58 (м, 3Н, 3-НН', 4-Н), 0,96 (δ, 5-Н3), 0,94 (δ, 4-Ме) част. на млн.
Пример 12.
К перемешанному раствору метилсульфида примера 11 (56 мг, 0,058 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавили бикарбонат натрия (64 мг, 0,764 ммоль) и затем водный раствор оксона (234 мг, 0,382 ммоль) в Н2О (3,0 мл). Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 20 мин (8М быстро превратился в сильнополярный составной сульфоксид и затем со временем в менее полярный сульфоновый продукт). Реакционную смесь гасили водой (40 мл) и экстрагировали Е!0Ас (3х20 мл). Органические слои промыли рассолом, сушили (М§804) и концентрировали в вакууме, получив при этом твердое вещество. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (δΐ02, градиентное элюирование: 25-60% Е!0Ас: гексан), получили сульфон в виде белого пенистого твердого вещества (43 мл, 74%).
1Н ЯМР (СЛС13) δ Ячейка А: 7,58-7,17 (т, АгН5), 6,82-6,75 (м, 3-Н), 5,87 (б, I = 16 Гц, 2-Н), 4,98-4,86 (м, 5-Н), 3,70 (б, 1 = 1,1 Гц, 7-Н), 2,922,89 (м, 7-Н), 2,61-2,58 (м, 4-НН'), 1,94-1,89 (м, 6-Н), 1,13 (б, 1 = 7,1 Гц, 6-Ме); Ячейка В: 7,587,17 (м, АгН), 7,04 (б, 1 = 7,7 Гц, АгН), 6,81 (б, 1 = 8,1 Гц, АгН), 6,54 (б, 1 = 7,5 Гц, ΝΗ), 4,98-4,86 (м, 2-Н), 3,84 (δ, 7-ОМе), 3,17-2,98 (бц, 1ав= 14 и 6,6 Гц, 2-НН'); Ячейка С'. 7,75 (б, 1 = 7,4 Гц, АгН2), 7,62 (б, I = 6,8 Гц, АгН2), 7,58-7,17 (м, АгН4), 5,97 (!, 1 = 5,5 Гц, N11), 5,00 (δ, 802Ме), 4,98-4,86 (м, 2Н, Г-НН), 4,38-4,33 (м, 3'-НН'), 4,25-4,20 (м, 4'-Н), 3,40-3,36 (м, 3-НН'), 1,22 (δ, 2-Ме), 1,15 (δ, 2-Ме); Ячейка Ό: 5,19 (ц, 1ав = 5 Гц, 2-Н), 1,80-1,61 (м, 2Н, 3-Н, 4-Н) , 1,57-1,49 (м, 3-Н'), 0,91 (δ, 5-Н3), 0,89 (δ, 4-Ме) част. на млн.
Пример 13. Криптофицин 52.
К перемешанному раствору сульфона примера 12 (18 мг, 17,98 смоль) в сухом ΌΜΓ (2,0 мл) при комнатной температуре и под азотом добавили чистый пиперидин (8,9 мл, 90 смоль). Полученный раствор перемешали в течение 5 ч и затем концентрировали в вакууме, при этом получили неочищенный амин в виде пены. Амин растворили в толуоле (3 мл) и в течение 40 мин нагрели под азотом до 60°С. Реакционный раствор непосредственно очистили коло ночной хроматографией (δΐ02, градиентное элюирование: 20-75% Е!0Ас: гексан), получили криптофицин 52 в виде белого стекла (6,1 мг, выход 51% за 2 стадии).
1Н ЯМР (СЛСЬ) δ Ячейка А: 7,45-7,38 (м, АгН3), 7,31-7,23 (м, АгН2), 6,85-6,76 (м, 3-Н), 5,76 (б, 1 = 15,6 Гц, 2-Н), 5,27-5,23 (м, 5-Н), 2,97 (бб, 1 = 7,5 и 1,7 Гц, 7-Н), 2,66-2,44 (м, 4-НН'), 1,86-1,67 (м, 6-Н), 1,19 (б, 1 = 6,9 Гц, 6-Ме); Ячейка В: 7,31-7,23 (м, АгН), 7,09 (бб, 1 = 8,3 и 2,0 Гц, АгН), 6,88 (б, 1 = 8,4 Гц, АгН), 5,50 (б, 1 = 7,8 Гц, N4), 4,79 (ς, I = 6,4 Гц, 2-Н), 3,92 (δ, 0Ме), 3,73 (б, I = 1,5 Гц, 8-Н), 3,17-3,11 (м, 3НН'); Ячейка С'. 3,47 (бб, I = 13,4 и 8,7 Гц, 3-Н), 3,17-3,11 (м, 3'-Н), 1,27 (δ, 2-Ме), 1,20 (δ, 2-Ме); Ячейка Ό: 4,87 (бб, 1 = 10 и 3,3 Гц, 2-Н), 1,861,67 (м, 2Н, 3-Н, 4-Н), 1,40-1,30 (м, 3-Н'), 0,88 (арр !, I = 6,3 Гц, 6Н, 5-Н3, 4-Ме) част. на млн.
Степени превращения и соотношения β/α представлены ниже в табл. 1. Эпоксидирование завершили в СН3СЖН20 при 0°С и рН 7,8-8,2 с применением 4 эквивалентов соединения (7) (2 из четырех эквивалентов добавили в течение 4 ч) и смеси оксона (10 эквивалентов) и №НСО3 (31 эквивалент), которую добавили в течение 4 ч. Весь кетон (7) добавили вначале.
Таблица 1. Асимметрическое эпоксидирование промежуточных криптофициновых со-
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулыО является фенилом, необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген и Сц6алкил;К3 является С1-С6алкилом;К4 и К5, вместе взятые, образуют дополнительную связь между С-13 и С-14;К83 является водородом, СгС6алкилом, трихлорэтилом или -СН28К81;К30' является водородом, защитной группой для спирта или группой формулыΝΗΒ«7 8 ' *К и К независимо являются водородом или С1-С6алкилом;или К7 и К8, вместе взятые, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо,К10 является С1-С6алкилом,К50 является (=О);К6 является галогенС1-6алкоксифениломК является С1-С6-алкилом, иК является подвижной в присутствии основания защитной группой; или его фармацевтически приемлемой соли; при условии, что когда К является -СН2БК , К не является водородом или защитной группой для спирта, включающий эпоксидирование соединения формулы в которой С, К3, К4, К5, К6, К30 и К83 являются такими, как они определены выше; окислителем и хиральным кетоном с образованием соединения формулы (II); и необязательным образованием его фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ по п.1, в которомС является фенилом, парафторфенилом, К30' является водородом.
- 3. Способ по п.1, в котором окислителем является оксон и хиральным кетоном является соединение формулы
- 4. Способ по п.2, в котором С является фе- нилом и К является трихлорэтилом.
- 5. Способ по п.1, в котором соединение формулы (II) представлено формулой
- 6. Соединение формулы в которойС является фенилом, необязательно замещенным галогеном и С1-С6алкилом,К3 является С1-С6алкилом;К4 и К5, вместе взятые, образуют дополнительную связь между С-13 и С-14;К6 является галогенС1-6алкоксифенилом или его фармацевтически приемлемая соль.
- 7. Соединение по п.6, в котором С является фенилом, парафторфенилом.
- 8. Соединение по п.6, которое представлено формулойС является фенилом, необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и С1-6алкила;К3 является С1-С6алкилом;К4 и К5, вместе взятые, образуют дополнительную связь между С-13 и С-14;К7 и К8 независимо являются водородом или С1-С6алкилом; илиК и К , вместе взятые, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо,К10 является С1-С6алкилом,К50 является (=О);К6 является галогенС1-6алкоксифенилом;К82 является водородом или подвижной в присутствии основания защитной группой; или его фармацевтически приемлемая соль.
- 10. Соединение по п.9, в котором С является фенилом, парафторфенилом.
- 11. Соединение по п.9, представленное формулой
- 12. Соединение по п.9, которое представлено формулой
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3911497P | 1997-02-26 | 1997-02-26 | |
US3911697P | 1997-02-26 | 1997-02-26 | |
PCT/US1998/003667 WO1998038164A1 (en) | 1997-02-26 | 1998-02-25 | Selective epoxidation process for preparing pharmaceutical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199900772A1 EA199900772A1 (ru) | 2000-04-24 |
EA002547B1 true EA002547B1 (ru) | 2002-06-27 |
Family
ID=26715826
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900770A EA199900770A1 (ru) | 1997-02-26 | 1998-02-25 | Способ получения фармацевтических соединений |
EA199900772A EA002547B1 (ru) | 1997-02-26 | 1998-02-25 | Способ селективного эпоксидирования для получения лекарственных соединений |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900770A EA199900770A1 (ru) | 1997-02-26 | 1998-02-25 | Способ получения фармацевтических соединений |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6143909A (ru) |
EP (2) | EP0861838A3 (ru) |
JP (2) | JP2002512603A (ru) |
KR (2) | KR20000075671A (ru) |
CN (2) | CN1255121A (ru) |
AU (2) | AU6667198A (ru) |
BR (2) | BR9811252A (ru) |
CA (2) | CA2281104A1 (ru) |
CZ (1) | CZ9902998A3 (ru) |
EA (2) | EA199900770A1 (ru) |
ID (2) | ID24527A (ru) |
IL (2) | IL131205A0 (ru) |
NO (2) | NO994049D0 (ru) |
NZ (1) | NZ336918A (ru) |
PL (2) | PL335478A1 (ru) |
TR (2) | TR199902065T2 (ru) |
WO (2) | WO1998038164A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5977387A (en) * | 1996-08-30 | 1999-11-02 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical compounds |
CA2264557A1 (en) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Eli Lilly And Company | Process and novel intermediates |
TR200101084T2 (tr) * | 1998-10-16 | 2001-09-21 | Eli Lilly And Company | Antineoplastik maddeler üretmeye mahsus stereoselektif yöntem |
WO2000034253A2 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Eli Lilly And Company | Intermediates and reaction sequence to produce said intermediates useful for the preparation of antineoplastic and antifungal cryptophycin derivatives |
AU1930100A (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-26 | Eli Lilly And Company | Crotylboration process to produce cryptophycin compounds |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
EP1751279A4 (en) * | 2004-05-05 | 2008-03-19 | Univ Minnesota | NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES INVOLVED IN THE PREPARATION OF CRYPTOPHYCIN |
CN101962323B (zh) * | 2010-07-16 | 2013-06-05 | 中国人民解放军第二军医大学 | 2-丙烯酰x基-3-取代苯基丙酸类化合物及其用途 |
CN111333560B (zh) * | 2020-04-13 | 2024-01-23 | 合肥工业大学 | 一种制备螺环β-内酰胺的方法 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4946835A (en) * | 1988-07-15 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Antifungal fermentation product and method |
US4868208A (en) * | 1988-07-15 | 1989-09-19 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent and method |
US4845086A (en) * | 1988-08-09 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent |
US4845085A (en) * | 1988-08-09 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent |
NZ232562A (en) * | 1989-02-17 | 1992-10-28 | Coselco Mimotopes Pty Ltd | Immobilised peptide - solid support comprising a cleavable ester link between the peptide carboxy terminus and the solid support |
US5256802A (en) * | 1990-04-03 | 1993-10-26 | Miles Inc. | Process for the production of oxiranes |
JPH08505604A (ja) * | 1992-11-06 | 1996-06-18 | カイロン ミモトープス プロプライエトリー リミテッド | モジュラーポリマーを合成するための支持体 |
GB2282384B8 (en) * | 1993-08-18 | 1997-09-04 | Europ Economic Community | Drug delivery agents incorporating mitomycin |
US5952298A (en) * | 1993-12-21 | 1999-09-14 | The University Of Hawaii | Cryptophycins |
DE69427706T2 (de) * | 1993-12-21 | 2001-10-25 | University Of Hawaii, Honolulu | Cryptophycine |
EP0785941B1 (en) * | 1994-10-14 | 2000-04-19 | Stratagene | Porphyrin labeling of polynucleotides |
DE69633667T2 (de) * | 1995-03-07 | 2006-03-02 | University Of Hawaii, Honolulu | Neue synthetische cryptophycine |
ES2184855T3 (es) * | 1995-03-31 | 2003-04-16 | Nippon Chemiphar Co | Derivados del acido epoxisuccinico. |
US5700826A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Ontogen Corporation | 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance |
WO1997008334A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-06 | University Of Hawaii | Cryptophycins from aberrant biosynthesis |
AU1469097A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
EP0884944B1 (en) * | 1996-02-07 | 2001-11-28 | Buckman Laboratories International, Inc. | Synergistic antimicrobial compositions containing an ionene polymer and a salt of dodecylamine and methods of using the same |
WO1997031632A1 (en) * | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
CA2264063C (en) * | 1996-08-30 | 2007-03-13 | Eli Lilly And Company | Cryptophycin compounds |
EP0923564A4 (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-08 | Lilly Co Eli | PHARMACEUTICAL COMPOUNDS |
WO1998008506A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
US6025506A (en) * | 1997-02-21 | 2000-02-15 | Dsm N.V. | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative |
TW438787B (en) * | 1997-02-27 | 2001-06-07 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
-
1998
- 1998-02-25 CA CA002281104A patent/CA2281104A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-25 IL IL13120598A patent/IL131205A0/xx unknown
- 1998-02-25 WO PCT/US1998/003667 patent/WO1998038164A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 PL PL98335478A patent/PL335478A1/xx unknown
- 1998-02-25 BR BR9811252-0A patent/BR9811252A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 JP JP53779998A patent/JP2002512603A/ja active Pending
- 1998-02-25 CN CN98804251A patent/CN1255121A/zh active Pending
- 1998-02-25 KR KR1019997007737A patent/KR20000075671A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 US US09/380,005 patent/US6143909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 EA EA199900770A patent/EA199900770A1/ru unknown
- 1998-02-25 ID IDW990900D patent/ID24527A/id unknown
- 1998-02-25 JP JP53780398A patent/JP2002513403A/ja active Pending
- 1998-02-25 AU AU66671/98A patent/AU6667198A/en not_active Abandoned
- 1998-02-25 TR TR1999/02065T patent/TR199902065T2/xx unknown
- 1998-02-25 EP EP98301367A patent/EP0861838A3/en not_active Withdrawn
- 1998-02-25 ID IDW990901A patent/ID22984A/id unknown
- 1998-02-25 CA CA002281108A patent/CA2281108A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-25 BR BR9807265-0A patent/BR9807265A/pt unknown
- 1998-02-25 IL IL13116298A patent/IL131162A0/xx unknown
- 1998-02-25 PL PL98335347A patent/PL335347A1/xx unknown
- 1998-02-25 NZ NZ336918A patent/NZ336918A/en unknown
- 1998-02-25 TR TR1999/02064T patent/TR199902064T2/xx unknown
- 1998-02-25 EP EP98301368A patent/EP0861839A1/en not_active Ceased
- 1998-02-25 CN CN98804250A patent/CN1252788A/zh active Pending
- 1998-02-25 AU AU66672/98A patent/AU738999B2/en not_active Ceased
- 1998-02-25 WO PCT/US1998/003655 patent/WO1998038158A1/en active Search and Examination
- 1998-02-25 EA EA199900772A patent/EA002547B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 KR KR1019997007686A patent/KR20000075623A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 CZ CZ19992998A patent/CZ9902998A3/cs unknown
-
1999
- 1999-08-23 NO NO994049A patent/NO994049D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-24 NO NO994083A patent/NO994083L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Barrett et al. | Applications of crotyldiisopinocampheylboranes in synthesis: the total synthesis of nikkomycin B | |
HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
EA002547B1 (ru) | Способ селективного эпоксидирования для получения лекарственных соединений | |
AU764492B2 (en) | Method for the preparation of aryl ethers | |
EP1029856B1 (en) | Process for the preparation of (2r, 3s)-3-amino-1,2-oxirane | |
JPH09500131A (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤の製造方法 | |
KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
CZ29999A3 (cs) | Čisticí prostředek | |
JPH09323960A (ja) | 3−アミノ−1,2−オキシランの製造方法 | |
HU189557B (en) | Process for producing n-substituted polyglycidyl-urazol derivatives | |
KR100192855B1 (ko) | 부분입체 이성체적으로 순수한 반합성 n-글리시딜안트라사이클린의 입체선택적 제조방법 | |
Banwell et al. | Improved synthetic route to enantiomerically pure samples of the tetrahydropyran-2-ylacetic acid core associated with the phytotoxic polyketide herboxidiene | |
MXPA99007767A (es) | Proceso de epoxidacion selectiva para preparar compuestos farmaceuticos | |
CA1304083C (en) | Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same | |
Chojnacka | Total Synthesis and Medicinal Chemistry of (+)-Prunustatin A and Analogues | |
EP0478803B1 (en) | Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide | |
Lohray et al. | Nucleophilic reaction of glycidol tosylate and the corresponding cyclic sulphate with various nucleophiles: A comparative study ǂ | |
CZ299799A3 (cs) | Selektivní způsob epoxidace pro přípravu Z > farmaceutických sloučenin | |
MXPA99007770A (en) | Process for preparing pharmaceutical compounds | |
JP2023032757A (ja) | エポキシアミン化合物の製造方法 | |
JPH0570452A (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
JP2000319235A (ja) | α−アミノケトン化合物の製造方法 | |
JPS6225140B2 (ru) | ||
JPH07247284A (ja) | クロマン誘導体及びその用途 | |
ES2373834A1 (es) | Derivados de etanolaminas difluorobencílicas con actividad antimicrobiana. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |