HU188079B - Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b - Google Patents
Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b Download PDFInfo
- Publication number
- HU188079B HU188079B HU812617A HU261781A HU188079B HU 188079 B HU188079 B HU 188079B HU 812617 A HU812617 A HU 812617A HU 261781 A HU261781 A HU 261781A HU 188079 B HU188079 B HU 188079B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- demethylistamycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új isztamicin B-származékok, pontosabban 3-O-demetilisztamicin Bo, 3-O-dimetiIisztamicin B és 3-O-demetil-2-Nformimidoil-isztamicin B előállítására, a vegyületek hasznos szemi-szintetikus aminoglükozid-típusú antibiotikumok.
Felfedeztünk már régebben egy új aktinomicétesz törzset, a Streptomyces tenjimariensis SS-939et, melyet Japánban a Fermentation Research Institute-ban FERM-P 4932 deponálási számon és az American Type Culture Collection deponáló helyen ATCC 31603 deponálási számon deponáltunk. A fenti törzs tenyésztésével több különböző új aminoglükozid-típusú antibiotikumot, például az isztamicin A-t, isztamicin B-t, isztamicin A0-t és isztamicin Βθ-t állítottunk elő (lásd: 145 697/80 sz. és 43 295/81 sz. japán KOKAI közzétételi irat és 2 048 855A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 141 492 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Továbbá kidolgoztuk a diN6,O3-demetilisztamicin A teljes szintézisét és megállapítottuk, hogy Pseudomonas aeruginosa ellen lényegesen jobb antibakteriális hatást mutatott, mint az isztamicin A (lásd: 38 889/80 sz. japán szabadalmi bejelentés; 8 108 886 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 241 649 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Ezután tovább tanulmányoztuk az isztamicin antibiotikumokat azzal a céllal, hogy az isztamicin A-nál hatásosabb isztamicin B-t annak 3-O-demetil-származékává alakítsuk és most sikerült előállítani az isztamicin Bo-ból a 3-O-demetilisztamicin B-t és beigazolódott, hogy az így szintetizált 3-O-demetiIisztamicin B nemcsak a Pseudomonas aeruginosa mikroorganizmussal szemben hatásosabb, hanem számos rezisztens baktérium ellen is. Szintetizáltuk ezenkívül a 3-O-demetilisztamicin Βθ-t és a 3-Odemetil-2-N-formimidoil-isztamicin B-t, az előbbi vegyület hasznos intermedier a 3-O-demetilisztamicin B előállítására oly módon, hogy ennek 4-metilamino-csoportját glicilezzük és a kapott 3-0-demetilisztamicin B-származék a formimidoil-isztamicin B-hez és formimidoil-isztamicin A-hoz hasonlóan hasznos antibiotikum (41 184/80 sz. és 107 201/80 sz. japán szabadalmi bejelentések, 8 108 602 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 244 232 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés), mindkét utóbbi vegyületet is mi szintetizáltuk.
Nemrégiben a 2 037 743 sz, nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben (közzétéve 1980. július 16.) vagy az 1981. március 10-én kinyomtatott
255 421 sz. ennek megfelelő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak néhány O-demetíl-származékot, különösen a KA-6606 vegyület O-demetil származékait (másnéven sporaricin A: Journal of Antibiotics, 32, 187 (1979), továbbá a KA-7038 I O-demetil származékait (másnéven sannamicin A: Journal of Antibiotics, 32, 1066 (1979), valamint a fortimicin A O-demetil származékait (Journal of Antibiotics, 30, 552 [1977]). Az isztamicin B új anyag, melyet mi magunk írtunk le saját, 52 517/79 sz., 1979. május 1-én benyújtott japán szabadalmi bejelentésünkben a KA-66061, a KA-70381 és fortimicin A felfedezése után. Az isztamicin B aminoglükozid-típusú antibiotikum, melyet a fentemlített három anyagtól meg kell különböztetni. Az isztamicin B más antibakteriális spektrummal rendelkezik, mint a KA6606 I, KA-70381 és a fortimicin A anyagok. Ebből következik, hogy a találmány szerint előállított 3-O-demetilisztamicin B új vegyület, amely eltér az ismert KA-66061, KA-7038 I és fortimicin A O-demetil származékaitól, melyeket a fentemlített
037 743 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben írtak le. Azt találtuk továbbá, hogy az általunk előállított új vegyületek, a 3-O-demetilisztamicin B, a 3-O-demetil-2''-N-formimidoil-isztamicin B, igen hatásosak néhány rezisztens baktériumtörzs, különösen a Pseudomonas aeruginosa törzs ellen, mely utóbbi 6’-acetil-transzferázt termel.
A találmány szerint tehát az (I) általános képletű isztamicin B 3-O-demetil-származékokat állítjuk elő - ahol
R jelentése hidrogénatom, glicilcsoport vagy N-formimidoilglicil-csoport előállítjuk továbbá ezen vegyületek savaddíciós sóit is. Konkrétan az alábbi három vegyületet és ezek savaddíciós sóit állítjuk elő:
3-O-demetilisztamicin Bo (R: H)
1”
3-O-demetilisztamicin B (R: H2NCH2CO—)
3-O-demetil-2-N-formimidoil-isztamicin B (R: 2 1
HN=CHNHCH2CO—)
Az új vegyületek fiziko-kémiai tulajdonságait az 1. táblázat tartalmazza.
Színreagens: ninhidrin
A 3-O-demetilisztamicin B · szeszkvikarbonát és a 3-O-demetil-2-N-formimidoil-isztamicin B · diszulfát · trihidrát antibakteriális spektrumát a 2. táblázat mutatja, az isztamicin B spektrumát összehasonlító célból tüntetjük fel.
-2188 079
I. táblázat
Fiziko-kémiai tulajdonságok
| 3-O-demetilisztamicin Bo · dikarbonát | 3-O-demetilisztamicin B · % karbonát | 3-O-demetil-2-N- formimidoil- isztamicin B diszulfát · trihidrát | |
| Külső forma | színtelen por | színtelen por | színtelen por |
| Bomláspont | 122-126 ’C | 182-184 ’C | 240 ’C (habzik) (fokozatosan színeződik 210 ’C-tól) |
| Fajlagos forgatóképesség | «= +129’ | [a]p = +130’ | [«]“= +85’ |
| (c=l, H2O) | (c=l, H2O) | (c=l,H2O) | |
| Elemanalízis (%) | X1 | X2 | X3 |
| C | 43,07 (43,43) | 44,42 (44,86) | 31,27 (31,28) |
| H | 7,40 (7,75) | 7,55 (7,75) | 6,74 (6,79) |
| N | 12,65 (12,66) | 14,65 (14,95) | 12,14 (12,87) |
| S | - | - | 9,72 (9,82) |
| Tömegspektrum | m/e319(M+l)+ | m/e 376 (M + 1)+ | - |
| Cellulóz-vékonyréteg- kromatográfia | |||
| RP2 | 0,51 (egyetlen folt) | 0,37 (egyetlen folt) | 0,29 (egyetlen folt) |
X! Számított értékek a C14H30N4O4 · 2H2CO3 képlet alapján
X2 Számított értékek a C16H33N5O5 3/2H2CO3 képlet alapján x3 Számított értékek a C17H34N60j · 2H2SO4 · 3H2O képlet alapján x4 Oldószer rendszer: propanol-piridin-ecetsav-víz (15 : 10 : 3 :12 térfogatarány)
Teszt mikroorganizmusok
Staphylococcus aureus FDA 209P Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus aureus ApOl Staphylococcus epidermidis 109 Micrococcus flavus FDA 16 Sarcina lutea PCI 1001 Bacillus anthracis Bacillus subtilis PCI 219 Bacillus subtilis NRRL B-558 Bacillus cereus ATCC 10702 Corynebacterium bovis 1810 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Esherichia coli NIHJ Escherichia coli K-12 Escherichia coli K-12 R5 Escherichia coli K-12 R388 Escherichia coli K-12 J5R11-2 Escherichia coli K-12 ML 1629 Escherichia coli K-12 ML 1630 Escherichia coli K-12 ML 1410 Escherichia coli K-12 ML1410 R81 Escherichia coli K-12 LA290 R55 Escherichia coli K-12 LA290 R56 Escherichia coli K-12 LA290 R64 Escherichia coli W677 Escherichia coli JR66/W677 Escherichia coli K-12 C600 RÍ 35
2. táblázat
Antibakteriális spektrumok
Minimális gátló koncentrációk (mcg/ml)1'
3-O-demetil-’12 isztamicin B
3-O-demetil-2-N-13 formimidoilisztamicin B isztamicin B
| 0,39 | 0,20 | 0,39 |
| <0,20 | <0,20 | <0,20 |
| 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 3,13 | <0,20 | 6,25 |
| 0,39 | <0,20 | 0,20 |
| <0,20 | <0,20 | <0,20 |
| <0,20 | <0,20 | <0,20 |
| <0,20 | <0,20 | <0,20 |
| 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 1,56 | 0,78 | 0,78 |
| <0,20 | <0,20 | 0,78 |
| 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 3,13. | 1,56 | 1,56 |
| 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| 3,13 | 3,13 | 3,13 |
| 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| 6,25 | 1,56 | 3,13 |
| 3J3 | 1,56 | 1,56 |
| 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| 1,56 | 0,78 | 1,56 |
| 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| 6,25 | 12,5 | 12,5 |
188 079
2. táblázat
Antibakteriális spektrumok
| Teszt mikroorganizmusok | Minimális gátló koncentrációk (mcg/mI)X| | ||
| 3-O-demetil-’1 isztamicin B | 3-O-demetil-2-N-*J formimidoilisztamicin B | isztamicin B | |
| Escherichia coli JR255 | 1,56 | 0,78 | 0,78 |
| Klebsiella pneumoniae PCI602 | 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| Klebsiella pneumoniae 223038 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| Shigella dysenteriae JS11910 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| Shigella flexneri 4B JS11811 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| Shigella sonnei JS11746 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| Salmonella typhi T-63 | 1,56 | 0,78 | 0,39 |
| Salmonella enteritidis 1891 | 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| Proteus vulgáris 0X19 | 0,78 | 0,39 | 0,39 |
| Proteus rettgeri GN311 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| Proteus rettgeri GN466 | 6,25 | 3,13 | 6,25 |
| Serratia marcescens | 12,5 | 3,13 | 6,25 |
| Serratia sp. SOU | 25 | >100 | 100 |
| Serratia sp. 4 | 12,5 | 6,25 | 50 |
| Providencia sp. Pvl6 | 25 | 25 | 6,25 |
| Providencia sp. 2991 | 12,5 | 12,5 | 6,25 |
| Pseudomonas aeruginosa A3 | 3,13 | 1,56 | 6,25 |
| Pseudomonas aeruginosa Ne 12 | 12,5 | 12,5 | 100 |
| Pseudomonas aeruginosa H9 | 25 | 12,5 | 50 |
| Pseudomonas aeruginosa Η11 | 25 | 25 | 50 |
| Pseudomonas aeruginosa TI-13 | 12,5 | 6,25 | 25 |
| Pseudomonas aeruginosa GN315 | 12,5 | 6,25 | 50 |
| Pseudomonas aeruginosa 99 | 25 | 100 | >100 |
| Pseudomonas aeruginosa B-13 | 50 | >100 | >100 |
| Pseudomonas aeruginosa 21-75 | 50 | 25 | 100 |
| Pseudomonas aeruginosa PST1 | 50 | 25 | 100 |
| Pseudomonas aeruginosa ROS 134/ | 50 | 50 | >100 |
| PU21 | |||
| Pseudomonas aeruginosa K-Ps 102 | 6,25 | 12,5 | 50 |
| Pseudomonas maltophilia GN 907 | >100 | >100 | >100 |
X! A meghatározás a szabvány sorhígításos módszer szerint történt tápagar-lemezeken, melyeket 37 °C-on 17 óráig inkubáltunk. x2 Szeszkvikarbonát formájában. x3 Diszulfát · trihidrát formájában.
A fenti antibakteriális adatok világosan mutatják, hogy a 3-O-demetilisztamicin B és a 3-0-demetíl-2-N-formimidoil-isztamicin B igen jó antibakteriális hatást mutat a Gram-negatív és a Grampozitív baktériumok széles skálája ellen. A 3-O-demetilisztamicin Bo viszont gyenge antibakteriális hatással rendelkezik, azonban közbenső termékként hasznosítható a 3-O-demetilisztamicin B előállításához.
A 3-O-demetilisztamicin Bo (dikarbonát), a 3-Odemetilisztamicin B (szeszkvikarbonát) és a 3-0demetil-2-N-formimidoil-isztamicin B (diszulfát · trihidrát) alacsony toxicitású. A fenti három vegyület akut toxicitását egéren intravénás injekcióval határoztuk meg és azt találtuk, hogy a tesztelt egerek egyaránt jól viselték el a 160 mg/kg dózist minden vegyület esetében.
A találmány szerint a 3-O-demetilisztamicin Βθ-t, a 3-O-demetilisztamicin B-t és a 3-O-demetil2''-N-formimidoil-isztamicin B-t szabad bázis vagy hidrát vagy karbonát formájában állíthatjuk elő és a stabilitás szempontjából előnyös, hogyha ez utób4 bi vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, oly módon, hogy a vegyületet a szokott módon gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatjuk. Gyógyászatilag elfogadható savként megemlíthetők példaképpen a szervetlen savak, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsavak és a szerves savak, például ecetsav, almasav, citromsav, aszkorbinsav és a metánszulfonsavak.
Az (la) képletű 3-O-demetilisztamicin Βθ-t a találmány szerint a (II) képletű isztamicin Bo 3-metoxicsoportjának demetiiezésével állíthatjuk elő ismert módon. A metoxicsoport demetilezésére az irodalomból számos módszer ismeretes, így például hidrogén-jodiddal, hidrogén-bromiddal, Lewis savval, tipikusan fémhalogeniddel, például alumínium-trikloriddal, alumínium-tribromiddal, bórtrikloriddal, bórtribromiddal, bórtrifluoriddal, cinkdikloriddal, cink-dijodiddal, vas-trikloriddal, valamint alkálifémmel, például nátrium és lítiummal történő kezeléssel (lásd: „The Chemistry of the Ether Liqkage”, S. Patai kiadó, 21. oldal, Intersci-41
188 079 ence Publishers Inc. [1967]). Előnyös módszer a demetilezési reakcióra, melyet itt is használunk, az isztamicin Bo melegítése 48%-os hidrogén-bromiddal 90-100 °C-on lezárt csőben, így a demetilezési reakciót igen rövid reakcióidő alatt sikerül befejezni (lásd: 2 037 743 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés).
Az (Ib) képletű 3-O-demetilisztamicin B-t a találmány szerint az (la) képletű 3-O-demetilisztamicin Bo 4-metilamino-csoportjának glicinnel történő acilezésével állítjuk elő. Ezt a gyakorlatban úgy hajtjuk végre, hogy a 3-O-demetilisztamicin Bo 1és 2'-amino-csoportját és a 6'-metilamino-csoportját ismert monovalens amino-védőcsoporttal védjük, így a (III) általános képletű 3-O-demetilisztamicin Bo 1-, 2'- és 6'-N-védett származékát kapjuk, ahol a képletben R' jelentése egyértékű aminovédőcsoport, a (III) képletű vegyületet olyan N-védett glicinnel reagáltatjuk, melynek amino-védőcsoportja vagy azonos vagy eltérő a (III) képletű vegyület 1-, 2'- és 6'-helyzetében lévő csoportok védőcsoportjával vagy ennek reakcióképes származékával, így a 4-metíIamino-csoportot acilezzük és (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R' jelentése a fenti, és B jelentése amino-védőcsoport, majd a (IV) általános képletű vegyületben valamennyi amino-védőcsoportot eltávolítjuk és így az (Ib) képletű 3-O-demetilisztamicin B-t kapjuk.
Az aminocsoport védőlépésben az (la) képletű 3-O-demetilisztamicin Bo 1- és 2'-amino-csoportját és a 6'-metílamino-csoportját egyidejűleg védhetjük egy egyértékű amino-védőcsoporttal anélkül, hogy a 4-metilamino-csoportot befolyásolnánk. Ilyen amino-védőcsoportként alkalmazhatunk például alkoxikarbonil-csoportot, előnyösen olyat, amely
2- 7 szénatomot tartalmaz, például tere. butoxikarbonil-, tere. amiloxikarbonil-, előnyösen 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkiloxikarbonil-csoportot, például ciklohexiloxikarbonil-csoportot, valamint aralkiloxikarbonil-, például benziloxikarbonil-csoportot és acil-csoportot, előnyösen 2-7 szénatomos alkanoil-, például trifluoracetil- és o-nitrofenoxiacetil-csoportot. Az ilyen amino-védőcsoport bevitelt a peptidek szintézisénél ismert módon végezhetjük, például ismert, az amino-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenst használunk, például savhalogenid, savazid, aktív észter és savanhidrid stb. formájában. Az amino-védőcsoportbevitelre alkalmas reagenst 1 mól 3-O-demetilisztamicin Bora vonatkoztatva 2,5-4 mól mennyiségben használjuk, a 3-O-demetilisztamicin Bo amino- és metilamino-csoportjainak különböző reakcióképessége miatt célszerű a (III) képletű I,2',6'-tri-N-védett
3- O-demetilisztamicin Bo előállítása. Hasonlóan a (III) képletű 3-O-demetilisztamicin Bo l,2',6'-triN-védett formájának előállítása jó kitermeléssel történhet, ha a 3-O-demetilisztamicin Bo-t 1 mólekvivalens kétértékű kationnal, például az átmeneti fémekkel, például rézzel, nikkellel, kobalttal vagy kétértékű cinkkel reagáltatjuk, így fémkomplexet kapunk, amely komplexet 3-5 mól amino-védőcsoport-bevezető reagenssel reagáltatunk, majd a reakció termékéből a fémkationt eltávolítjuk (lásd: 2 036 020 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 090 591 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés).
A (III) képletű l,2',6'-tri-N-védett 3-O-demetih isztamicin Bo 4-metilamino-csoportjának glicilezését, azaz glicinnel történő acilezését úgy végezhetjük, hogyha a vegyületet glicinnel vagy a gliein reakcióképes származékával reagáltatjuk a peptidszintézisből ismert N-acilezési eljárás segítségével. Ilyen eljárások például a diciklohexilkarbodiimides eljárás, a vegyes savanhidrides eljárás, az azidos eljárás, valamint az aktív észteres eljárás stb. Előnyös, hogyha a glicin-reagens amiiiocsoportja védett, erre a célra az amino-védőcsoport azonos vagy különböző lehet a 3-O-demetilisztamicin Bo 1- és 2'-amino-csoportjának és a 6'-metilaminocsoportjának könnyen eltávolítható védőcsoportjától. így például a glicin-reagensben az aminocsoportot védő csoport a fentemlített amino-védöcsoportok valamelyike lehet. A glicin-reagenssel végzett acilezési reakciót előnyösen az aktív észteres eljárás szerint szerves oldószerben, például dioxánban végezzük 40-60 °C-ra történő melegítés közben és így a fenti (IV) képletű vegyületet kapjuk.
A (IV) képletű vegyület amino- és metilaminocsoportjainak amino-védőcsoportjait ismert módon távolíthatjuk el, például palládium, platinaoxid stb. mint katalizátor jelenlétében végzett hídrogenolízissel, ezáltal az aralkiloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk, vagy trifluorecetsav vagy ecetsav vizes oldatában vagy híg vizes savas oldatban, például híg sósavban végzett hidrolízissel az egyéb amino-védőcsoportokat távolíthatjuk el.
Az (Ic) képletű 3-0-demetil-2-N-formimidoilisztamicin B-t a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ib) képletű 3-O-demetilisztamicin B 2-aminocsoportját formimidoilezzük. Erre a célra kiindulási anyagként (III) képletű 2-0-demetilisztamicin Bo 1-, 2'- és 6'-tri-N-védett származékát használjuk. A (III) képletű vegyületet N-védett glicinnel reagáltatjuk, melynek amino-védőcsoportja nem azonos a (III) képletű vegyület 1-, 2'- és 6'-helyzetében lévő amino-védőcsoportokkal, vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk és ezáltal a 4-metilamino-csoportot acilezzük. (IV) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R' jelentése egyértékű amino-védőcsoport, és B jelentése egyértékű amino-védőcsoport, amely nem azonos R'-vel. Ezután a (IV) képletű vegyület glicincsoportjában a 2-aminocsoport amino-védőcsoportját szelektíven lehasítjuk és a kapott vegyületet iminoéterrel reagáltatjuk, ily módon a 2-aminocsoportot amidincsoporttá alakítjuk így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R' jelentése a fenti. Végül a (VI) képletű vegyületben.az 1-, 2'- és 6'-helyzetekben az amino-védőcsoportokat eltávolítjuk és így kapjuk az (Ic) képletű 3-0demetil-2-N-formimidoil-isztamícin B-t.
Az (IV) képletű N-védett intermedier vegyületet - ahol R' jelentése benziloxikarbonil-csoport és B jelentése tere. butoxikarbonil-csoport - előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az l,2',6'-tri-N-benziloxikarbonil-3-Ő-demetilisztamícin Βθ-t a 4-metilamino-csoporton N-terc. butoxikarbonilglicin N-hidroxiszukcinimid észterével acilezzük. Egy másik előnyös foganatosítási mód szerint az l,2',6'-tri-N5
188 079 tere. butoxikarbonil-3-O-demetilisztamicin B0-t a 4-metilamino-csoporton N-hidroxiszukcinimid észterrel vagy N-benziloxikarbonilglicinnel acilezzük és így a (ÍV) képletű vegyület N-védett intermedier vegyületet kapunk, ahol R'jelentése tere. butoxikarbonil-csoport, és B jelentése benziloxikarbonil-csoport.
A formimidoilezési lépésben az iminoéter reagens általános képlete ROCH=NH - ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, aralkilcsoport, például benzilcsoport vagy savaddíciós só, például hidroklorid és szulfát. Előnyösen iminoéter-hidrokloridot, például etilformimidát-hidrokloridot és benzilformimidát-hidrokloridot használunk. A reakciót szerves oldószerben, például dioxánban és metanolban vagy vizes oldatban végezhetjük 30 °C alatti hőmérsékleten ismert módon. A kapott (VI) képletű l,2',6'-tri-N-védett-3-Odemetil-2-N-formimidoil-isztamicin B-t vagy savaddíciós sóját szilikagél oszlopon kromatografálással tisztíthatjuk.
A (VI) képletű vegyület 1- és 2'-aminocsoportját és a ó'-metilamino-csoportját a visszamaradó amino-védőcsoportokat a fent leírt ismert módon eltávolíthatjuk és így a kívánt (Ic) képletű 3-O-demetil2-N-formimidoil-isztamicin B-t kapunk.
A találmány szerint előállított 3-O-demetilisztamicin B és a 3-O-demetil-2''-N-formimidoil-isztamicin B igen erős antibakteriális hatású és állatokon alacsony toxieitásü. Ennek megfelelően a vegyületeket az ismert antibakteriális antibiotikumokhoz hasonlóan alkalmazzuk és ismert gyógyászati formákban szereljük ki és az ismert antibiotikumokhoz hasonló módon adagoljuk. A találmány szerint 3-O-demetilisztamicin B-t vagy 3-O-demetil-2-N-formimidoil-isztamicin B-t vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. Az új vegyületek előnyös dózisait a használt vegyülettől függően, a készítménytől függően, az adagolás módjától, a helyzettől, és a kezelendő szervezettől függően állapítjuk meg. A gyógyszer hatását sokféle tényező befolyásolja, ezeket a szakember figyelembe veszi. Ilyen tényezők lehetnek például a beteg kora, testsúlya, neme, diétája, az adagolás időtartama, módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombinációk, a reakcióérzékenység és a betegség súlyossága. Az optimális adagolási módot adott körülmények között a szakember a szokásos dózismeghatározási teszttel állapíthatja meg a fenti irányvonalak szempontjából.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit világítjuk meg.
1. példa
3-O-demetilisztamicin Bo előállítása
500 mg (1,27 mmól) isztamicin Bo-monokarbonátot 50 ml 48%-os hidrogénbromidban feloldunk és az oldatot lezárt csőben 90-93 °C-on 4 óráig melegítjük. Az oldatot vákuumban szárazrapároljuk és a maradékot 50 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját ezután 7 m vizes ammónia hozzáadásával
8,5-re állítjuk be, majd 21 x 550 mm-es, 200 ml CM-Sephadex C-25 NH4-formájú oszlopon engedjük keresztül (Pharmacia Co., Svédország gyártmánya). Az oszlopot fokozatosan 1120 ml 0,15 m vizes ammóniával és 1120 ml 0,7 M vizes ammóniával eluáljuk. Az eluátumot 16 ml-es frakciókban gyűjtjük. A 85—102-ig terjedő frakciókat összeöntjük és vákuumban szárazrapároljuk. 275 mg 3-O-demetilisztamicin Bo-dikarbonátot kapunk színtelen por formájában. Termelés: 49%.
2. példa
3-O-demetdisztamicin B előállítása
150 mg (0,34 mmól), az 1. példában kapott 3-Odemetilisztamicin Bo-dikarbonátot 12 ml metanolban oldunk és az oldathoz 329 mg (1,34 mmól) N-benziloxikarboniloxi-szukcinimidet adunk 2 óra alatt keverés közben, miközben az elegyet -10 °C-ra hűtjük. Az elegyet további 2 óráig keverjük, az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott szirupot 25 ml kloroformban feloldjuk. Az oldatot 2 x 8 ml vízzel mossuk és a kloroformos réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazrapároljuk. l,2',6'-tri-N-benziloxikarbonil-3-O-demetilisztamicin Bo nyers port kapunk. A port 9 ml dioxánban feloldjuk és az oldathoz 0,5 ml trietilamint és 250 mg (0,82 mmól) N(N-benziloxikarbonil-gliciloxi)-szukcinimidet adunk. Az elegyet 2 óráig keverés közben 55 °C-ra melegítjük. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és a maradékot 25 ml kloroformban feloldjuk és 2 x 8 ml vízzel mossuk. A kloroformos réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. 389 mg nyers port kapunk. A port 30 g Wako gél C-200 szilikagéloszlopon kromatografáljuk (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japán gyártmánya; az oszlop mérete:
x 350 mm). Az oszlopot etilacetát és toluol 5 : 2 térfogatarányú elegyével hívjuk elő és így 83 mg l,2',6'2-tetra-N-benziloxikarbonil-3-O-demetilisztamicin B-t kapunk színtelen por formájában. A port 5 ml metanol, 1 ml víz és 0,5 ml ecetsav elegyében feloldjuk és az oldatot hidrogénáramban mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogenolizáljuk szobahőmérsékleten 1,5 óráig. A katalizátor a Kawaken Fine Chemical Company, Japán cég terméke. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot vákuumban szárazrapároljuk. 60,9 mg nyers port kapunk. 60 mg nyers port 3 ml vízben feloldunk és az oldat pH-ját vizes ammónia hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az oldatot 8 x 95 mm-es NH4-formájú 5 ml Amberlite CG-50-t tartalmazó oszlopon engedjük keresztül, amely a Rohm et Haas Co., amerikai egyesült államokbeli cég gyártmánya. Az oszlopot 10 ml vízzel mossuk, majd 70 ml 0,2 m vizes ammóniával és 70 ml 0,8 m vizes ammóniával fokozatosan eluáljuk. Áz eluátumot 1,4 ml-es frakciókban gyűjtjük. A 22-38. frakciókat összeöntjük és vákuumban szárazrapároljuk. 35,5 mg 3-O-demetilisztamicin B-szeszkvikarbonátot kapunk színtelen por formájában. Termelés: 23%.
188 079
3. példa
3-O-demetÍl-2''-N-formimidoil-isztamicin B előállítása
260 mg (0,59 mmól), az 1. példában kapott 3-0demetilisztamicin Βθ-dikarbonátot 24 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,32 ml trietilamint és 433 mg (1,76 mmól) 2-(terc-butoxikarboniloxiimino)-2-fenil-acetonitrilt (BOC-ON, az Aldorich Co. cég, Amerikai Egyesült Államok gyártmánya) adunk keverés és 0-8 °C-ra történő hűtés közben és az elegyet éjjel állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk, majd kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot szilikagél oszlopkromatografálással tisztítjuk (20 g Wako gél C-200; az oszlop mérete: 14x250 mm). Az oszlopot 80 ml kloroformmal mossuk és 10 : 1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumot szárazrapároljuk, így 255 mg l,2',6'-tri-N-terc. butoxikarbonil-3-O-demetilisztamicin Bo színtelen port kapunk. Termelés: 66%.
215 mg (0,33 mmól) fenti port 7 ml dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,072 ml trietilamint és 160 mg (0,52 mmól) N-(N-benziloxikarbonilgliciloxi)-szukcinimidet. Az elegyet 2 óráig 55 °C-on tartjuk, hogy a reakció lejátszódjék. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk (26 g Wako gél C-200; az oszlop mérete 14 x 310 mm). Az oszlopot etilacetát és toluol 11:4 arányú elegyével eluáljuk és így 197 mg2-N-benziloxikarbonil-l,2',6'-tri-Nterc. butoxikarbonil-3-O-demetilisztamicin B színtelen port kapunk. Termelés: 75%.
190 mg (0,23 mmól) fenti port 6 ml metanol, 1 ml víz és 0,05 ml ecetsav elegyében feloldunk. Az oldatot hidrogénáramban 30 mg 5%-os palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3 óráig hidrogenolizáljuk. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, az oldatot vákuumban szárazrapároljuk, így 160 mg l,2',6'-tri-N-terc. butoxikarbonil-3-O-demetilisztamicin B-monoacetátot kapunk színtelen por formájában. Termelés: 93%.
150 mg (0,20 mmól) fenti port 27 ml metanol és 4 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 209 mg (1,22 mmól) benzilformimidát-hidroklorid 5 ml metanollal készített oldatát jeges hűtés közben, miközben az oldat pHját 0,5 n kálium-hidroxid hozzáadásával 8,0-8,5-re állítjuk be. Az oldatot 30 percig jeges hűtés közben továbbkeverjük, majd 1 n sósav hozzáadásával a pH-t 4-re igazítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és így szirupot kapunk, melyet 50 ml butanolban feloldunk. Az oldatot 2 x 25 ml vízzel mossuk. A butanolos réteg elválik, ezt vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 20 g Wako gél C-200, 12 x 370 mm méretű szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 63 mg l,2',6'-tri-N-terc. butoxikarbonil-3-O-demetil2-N-formimidoil-isztamicin B terméket kapunk színtelen por formájában. Termelés: 42%.
mg fenti port 2,5 ml 90%-os trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot másfél óráig állni hagyjuk, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot ml vízben feloldjuk és az oldatot a sócsere céljából 5 ml S04 formájú Amberlite IRA-400-t tartalmazó 8x10 mm méretű oszlopon engedjük keresztül, amely a Rohm and Haas Co., amerikai cég gyártmánya. A kifolyó 6 ml folyadékot vákuumban szárazrapároljuk és 53 mg 3-O-demetil-2-N-formimidoil-isztamicin B-diszulfát-trihidrátot kapunk színtelen por formájában. Termelés: 95%.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom, —COCH2NH2 vagy —COCH2NHCH=NH csoport azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) képletű vegyületek előállítására a (II) képletű isztamicin Βθ-t vagy savaddíciós sójának 3-metoxi-csoportját demetilezzük előnyösen egy hidrogén-halogenid jelenlétében való melegítéssel, vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) képletű vegyületek előállítására
1 egy (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése amino-védőcsoport, előnyösen benziloxi-karbonil-csoport, a védőcsoportokat előnyösen hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy
2 egy (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R' jelentése a fentiekben megadott, egy B védőcsoporttal N-védett glicinnel, ahol B jelentése a fentiekben megadott, vagy annak reaktív származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése a fentiekben megadott, a védőcsoportokat előnyösen hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy
3. egy (la) képletű vegyületet az R' védöcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel, előnyösen N-benziloxi-karboniloxi-szukcinimiddel kezelünk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R' jelentése a fentiekben megadott, egy a nitrogénatomon B csoporttal védett glicinnel vagy annak reaktív származékával reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése a fentiekben megadott, a védőcsoportokat előnyösen hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) képletű vegyület előállítására
1. egy (VI) általános képletű vegyületről, mely képletben R' jelentése amino-védőcsoport, előnyösen t-butoxi-karbonil-csoport, a védőcsoportokat előnyösen trifluor-ecetsawal lehasítjuk, vagy
2. egy (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése a fentiekben megadott, előnyösen hidrogénezéssel szelektíven eltávolítjuk a glicin-csoport 2-amino-csoportján lévő B védőcsoportot, a kapott vegyületet egy ROCH=NH általános képletű íminoéterrel vagy savaddíciós sójával, mely képletben R jelentése aralkilcsoport, előnyösen benzil-csoport, reagáltatjuk és az így kapott (VI) általános képletű vegyületről, mely képletben R' jelentése a fentiekben megadott, a védő7
188 079 csoportokat előnyösen trifluor-ecetsavval lehasítjuk, vagy
3. egy (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R' jelentése a fentiekben megadott, egy B védőcsoporttal N-védett glicinnel, ahol B jelentése a fentiekben megadott, vagy annak reaktív származékával reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése a fentiekben megadott, előnyösen hidrogénezéssel szelektíven lehasítjuk a B védőcsoportot, a kapott vegyületet egy ROCH=NH általános képletű iminoéterrel, mely képletben R jelentése a fentiekben megadott^ vagy savaddíciós sójával reagáltatjuk és az így kapott (VI) általános képletű vegyületről, mely képletben R' jelentése a fentiekben 5 megadott, a védőcsoportokat előnyösen trifluorecetsavval lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. θ igénypont szerint előállított (Ib) vagy (Ic) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55125334A JPS5750996A (en) | 1980-09-11 | 1980-09-11 | 3-o-demthylistamycin b derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188079B true HU188079B (en) | 1986-03-28 |
Family
ID=14907532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812617A HU188079B (en) | 1980-09-11 | 1981-09-10 | Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499083A (hu) |
| EP (1) | EP0048549B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5750996A (hu) |
| KR (1) | KR840001622B1 (hu) |
| AT (1) | ATE13302T1 (hu) |
| AU (1) | AU548292B2 (hu) |
| CA (1) | CA1188313A (hu) |
| DE (1) | DE3170503D1 (hu) |
| ES (2) | ES8302021A1 (hu) |
| HU (1) | HU188079B (hu) |
| ZA (1) | ZA815449B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58128395A (ja) * | 1982-01-27 | 1983-07-30 | Microbial Chem Res Found | ３−０−デメチルイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
| AU1937583A (en) * | 1982-10-08 | 1984-04-12 | Abbott Laboratories | O-demethylation of aminoglycosides |
| JPS5984899A (ja) * | 1982-11-05 | 1984-05-16 | Microbial Chem Res Found | ３−デメトキシイスタマイシンｂ誘導体 |
| SI8611592A8 (en) * | 1986-09-12 | 1995-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals |
| HU210418B (en) * | 1991-05-30 | 1995-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for prepg. 2"-n-acyl derivs of elsamycin a and pharmaceutical compositions containing them |
| US5237055A (en) * | 1991-05-30 | 1993-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin A |
| CN101331147B (zh) * | 2005-12-13 | 2011-11-30 | 苏洛克股份有限公司 | 用于制备4-脱甲基柔红霉素的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4124756A (en) * | 1976-12-27 | 1978-11-07 | Abbott Laboratories | 3-DE-O-Methylfortimicins |
| SE447386B (sv) * | 1978-10-18 | 1986-11-10 | Kowa Co | Aminoglykosider, komposition innehallande dem samt forfarande for framstellning av dem |
| US4330673A (en) * | 1979-03-29 | 1982-05-18 | Abbott Laboratories | Process for producing 3-O-demethylaminoglycoside and novel 3-O-demethylfortimicin derivatives |
| US4242503A (en) * | 1979-03-29 | 1980-12-30 | Abbott Laboratories | Process for O-demethylating fortimicins |
| DE3012014C2 (de) * | 1979-05-01 | 1986-11-13 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio/Tokyo | Istamycine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung derselben als antibakterielle Mittel |
| US4283529A (en) * | 1980-03-03 | 1981-08-11 | Abbott Laboratories | 3-O-Demethyl derivatives of Sannamycin C and antibiotic AX-127B-1 |
| US4382926A (en) * | 1980-04-01 | 1983-05-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Formimidoyl A and B useful as semi-synthetic aminoglycosidic antibiotics |
| DE3160643D1 (en) * | 1980-05-22 | 1983-08-25 | Kowa Co | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof |
-
1980
- 1980-09-11 JP JP55125334A patent/JPS5750996A/ja active Granted
-
1981
- 1981-08-07 ZA ZA815449A patent/ZA815449B/xx unknown
- 1981-08-10 KR KR1019810002903A patent/KR840001622B1/ko active
- 1981-08-18 AT AT81303758T patent/ATE13302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-18 EP EP81303758A patent/EP0048549B1/en not_active Expired
- 1981-08-18 DE DE8181303758T patent/DE3170503D1/de not_active Expired
- 1981-08-20 AU AU74364/81A patent/AU548292B2/en not_active Expired
- 1981-09-03 US US06/298,844 patent/US4499083A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-10 CA CA000385579A patent/CA1188313A/en not_active Expired
- 1981-09-10 HU HU812617A patent/HU188079B/hu unknown
- 1981-09-11 ES ES505430A patent/ES8302021A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-08-16 ES ES515015A patent/ES515015A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8306766A1 (es) | 1983-06-01 |
| EP0048549B1 (en) | 1985-05-15 |
| KR840001622B1 (ko) | 1984-10-12 |
| ES505430A0 (es) | 1983-01-01 |
| EP0048549A1 (en) | 1982-03-31 |
| CA1188313A (en) | 1985-06-04 |
| AU7436481A (en) | 1982-03-18 |
| JPS632271B2 (hu) | 1988-01-18 |
| ATE13302T1 (de) | 1985-06-15 |
| ES515015A0 (es) | 1983-06-01 |
| US4499083A (en) | 1985-02-12 |
| KR830006326A (ko) | 1983-09-24 |
| AU548292B2 (en) | 1985-12-05 |
| DE3170503D1 (en) | 1985-06-20 |
| ZA815449B (en) | 1982-09-29 |
| JPS5750996A (en) | 1982-03-25 |
| ES8302021A1 (es) | 1983-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4091032A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4001208A (en) | 1-N-[(S)-α-hydroxy-ω-aminoacyl] | |
| US4166114A (en) | Aminoglycoside antibiotic derivatives and method of use | |
| US4107424A (en) | 1-N-[(S)-α-hydroxy-ω-aminoacyl] derivatives of 3',4'-dideoxykanamycin B and 3'-deoxykanamycin B antibiotics | |
| US5488038A (en) | Dibekacin derivatives and arbekacin derivatives active against resistant bacteria | |
| US4120955A (en) | Method for production of kanamycin C and its derivatives | |
| HU188079B (en) | Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b | |
| US4104372A (en) | 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives of 3'-deoxykanamycin A and the production thereof | |
| US4382926A (en) | Formimidoyl A and B useful as semi-synthetic aminoglycosidic antibiotics | |
| US4251516A (en) | 2-Deoxy-3-O-Demethylfortimicins | |
| US3939143A (en) | 1-N-isoserylkanamycins and the production thereof | |
| US4547492A (en) | 1-N-(ω-Amino-α-hydroxyalkanoyl-2',3'-dideoxykanamycin A and pharmaceutical composition containing same | |
| US4353893A (en) | Ka-6606 Aminoglycosides antibiotics and compositions thereof | |
| US4362866A (en) | Aprosamine derivatives | |
| US5527781A (en) | 4-O-(aminoglycosyl)- or 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptamine derivatives | |
| US4479943A (en) | 3-Demethoxyistamycin B, the 2"-N-formimidoyl derivative thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| US4455419A (en) | 2'-Modified kanamycins and production thereof | |
| US4332794A (en) | 6"-Deoxydibekacin, 4",6"-dideoxydibekacin and 1-N-aminoacyl derivatives thereof, and the production of these new compounds | |
| US4661474A (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin A and 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
| US4410516A (en) | 1-N(αHydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives of 5,3',4'-trideoxy- or 5,3', 4'-trideoxy-6'-N- methyl- or 5, 3', 4',6"-tetradeoxykannamyci B and production thereof | |
| US4795743A (en) | 2'-deamino-2'-hydroxyistamycin Bo derivatives of low toxicity | |
| US4147861A (en) | 1N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-6'N-methyl-3',4'-dideoxykanamycin B and the production thereof | |
| FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
| US4486419A (en) | 5,2',3',4',4",6"-Hexadeoxykanamycin and its 1-N-acylated derivative | |
| US4487924A (en) | 2'-N-β-Lysyl) aminoglycosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |