CN101331147B - 用于制备4-脱甲基柔红霉素的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了一种使用包含柔红霉素的起始物料来制备蒽环类洋红霉素的方法。该方法包括使柔红霉素或N-保护柔红霉素与弱路易斯酸反应以使4-甲氧基基团脱甲基化，导致形成一种反应物料。用强有机酸或无机酸的水溶液处理该反应物料。在所得洋红霉素和路易斯酸反应复合物分解后，使用水不溶性有机溶剂萃取反应物料。从而，洋红霉素作为主要成分被萃取。

Description

用于制备4-脱甲基柔红霉素的方法
相关申请
依照35U.S.C.Section 119(e)以及任何其他适用的法律，本申请要求于2005年12月13日提交的美国临时申请No.60/749,464的优先权。因此如同在本文中完全提出一样，将美国临时申请No.60/749,464的全部内容并入本文以供参考。
技术领域
本发明的领域总体涉及用于生产蒽环类抗肿瘤抗生素(enthracyclines)(作为抗癌性化疗药物很有用的化合物)的化学方法。更具体地说，本发明的领域涉及生产式(1)(其中An-为任意强酸的阴离子；例如，在4′-表柔比星的一种非限制性情形下，An-包括Cl-)形式的抑制细胞生长的蒽环类抗生素4-脱甲基柔红霉素(通常称为“洋红霉素”)的方法。
Figure GSB00000494076700011
式1
背景技术
蒽环类抗肿瘤抗生素构成天然生物活性化合物的最大家族之一。已表明该家族的许多成员为临床上有效的抗肿瘤药。这些包括，例如，柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星、以及洋红霉素。例如，已经表明这些化合物在治疗乳腺癌、急性淋巴细胞白血病和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、以及其他实体肿瘤中是有用的。
洋红霉素(式(1)的形式)是一种熟知的蒽环类抗生素，其用于确定的临床应用中并且作为用于合成多种4-修饰的蒽环类化合物，特别是伊达比星(见，例如，美国专利No.7,053,191，其全部内容并入本文以供参考)的起始物料使用。
由于已知微生物菌株极低的生产率(在0.1-0.3g/L的水平)，使洋红霉素的微生物生产复杂化。直到现在，制备洋红霉素的合成方法还是长时间的(涉及10-12个化学阶段)并且十分昂贵。在以前描述的4-甲氧基基团脱甲基化的方法中，底物是柔红霉酮(daunorubicinone)，因为在不破坏C-7糖苷键的情况下还没有已知的使4-甲氧基基团脱甲基化的方法。4-甲氧基基团脱甲基化最常用的方法涉及在沸点温度下、在诸如氯代烃(例如二氯甲烷)的惰性溶剂中、用强路易斯酸(AlCl3)处理柔红霉酮。在试图利用柔红霉素进行相同的合成中，柔胺(氨基糖柔胺，daunosamine)的糖苷键被切断，并且蒽环核被破坏。
发明内容
本发明涉及一种用于生产洋红霉素的新方法，该方法使用一种使可广泛获得的起始物质柔红霉素的4-甲氧基基团脱甲基化的新方法，不会导致破坏C-7糖苷键，并且将合成阶段的数量由10-12个减少至1-3个。
脱甲基化是通过在10-80℃温度下，在无水溶剂(如烷烃、环烷烃、芳烃、卤代烷烃、简单醚、CS2，它们在路易斯酸中均稳定)中，使用弱路易斯酸(软路易斯酸，soft Lewis acid)(如TiHal4、BHal3、MgHal2，其中Hal＝F、Cl、Br、I)来处理柔红霉素或N-保护柔红霉素(分别为式2和式3)而实现的。
Figure GSB00000494076700031
式2
Figure GSB00000494076700032
式3
洋红霉素或N-保护洋红霉素的萃取(提取)是通过用强有机酸或无机酸的水溶液处理反应物料(反应混合物，reaction mass)而实现的。在洋红霉素和路易斯酸复合物分解后，反应物料(使用水溶性简单醚的情况)用水不溶性(疏水性)有机溶剂如卤代烷烃、环烷烃、芳烃、C4-C6醇以及它们的混合物进行萃取。然后洋红霉素作为主要成分(基本成分，base)被萃取。
具体实施方式
根据本发明的使用柔红霉素作为起始物料来制备洋红霉素化合物的方法包括以下步骤。
I.柔红霉素或N-保护柔红霉素的脱甲基化
通过在约10-80℃范围内的温度下，在无水溶剂(如烷烃、环烷烃、芳烃、卤代烷烃、简单醚、CS2，它们在路易斯酸中均稳定)中，使用弱路易斯酸(如TiHal4、BHal3、MgHal2，其中Hal＝F、Cl、Br、I)处理柔红霉素或N-保护柔红霉素(分别为式2和式3)而完成脱甲基化反应(如图解1中所示)。
Figure GSB00000494076700041
在使用N-保护柔红霉素的情况下，完成该反应产生更少量的副产物(杂质)并具有更高的产率。
反应中使用的路易斯酸的量为每1摩尔柔红霉素使用1-5摩尔，优选1.5-3摩尔。
反应温度取决于路易斯酸的强度并且必须提供涉及在保留7-O-柔胺键的情况下断裂4-OMe键的工艺的最大区域选择性，优选为40-60℃。
基于与温度选择相同的原则，选择适于进行反应的溶剂。优选卤代烷烃、简单醚和CS2。
洋红霉素或N-保护洋红霉素的萃取是通过使用诸如草酸、三氟乙酸的强有机酸或诸如硫酸或盐酸(pH 2.5±1)的无机酸处理反应物料而进行的。在洋红霉素和路易斯酸反应复合物分解后，反应物料(使用水溶性简单醚的情况)用水不溶性(疏水性)有机溶剂如卤代烷烃、环烷烃、芳烃、C4-C6醇以及它们的混合物来萃取。然后洋红霉素可作为主要成分被萃取。
实施例
将6.25克N-三氟乙酰基柔红霉素溶解在150ml的四氢呋喃中，并在排除与大气水分相接触的条件下，缓慢加入2.9克无水氯化镁。获得的混合物在40℃下培育(放置，incubate)1.5小时，然后倒入冰水中，用三氟乙酸滴定至pH 2.5，随后用2×50ml二氯甲烷的等分试样进行萃取。分离有机层并用无水MgSO4干燥。然后在低于大气压力下蒸发溶剂。结果获得大约4.8克的N-TFA-洋红霉素，纯度为约65-80％(通过HPLC确定)。
然后，将由以上合成获得的N-TFA-洋红霉素在30℃下悬浮于200ml的蒸馏水中，并加入15ml的1.0N NaOH溶液。混合物培育30分钟，接着用盐酸溶液中和至pH 7，然后送去进行制备色谱法。在蒸发洗提液之后，制得3.0-3.8克的洋红霉素，纯度为约96％(通过HPLC确定)。

Claims (6)

1.一种由蒽环类柔红霉素制备式1表示的蒽环类洋红霉素的方法，所述方法包括以下步骤：
式1
使式2表示的柔红霉素
Figure FSB00000494076600012
式2
或式3表示的N-保护柔红霉素中的一种与弱路易斯酸反应，
式3
以使所述式2表示的柔红霉素或式3表示的N-保护柔红霉素中的一种的4-甲氧基基团脱甲基化，导致形成一种反应物料，其中，所述弱路易斯酸选自TiHal4、BHal3、MgHal2组成的组，其中Hal＝F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应是使用选自由无水烷烃、环烷烃、芳烃、卤代烷烃、简单醚或CS2组成的组中的溶剂而进行的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在10℃至80℃的温度下进行1小时至10小时。
4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：
使用强有机酸或无机酸中的一种的水溶液处理所述反应物料；以及
使用水不溶性有机溶剂从已处理的所述反应物料中萃取作为主要成分的洋红霉素。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述强有机酸或无机酸中的一种选自由硫酸或盐酸组成的组。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述水不溶性有机溶剂包括卤代烷烃、环烷烃、芳烃、C4-C6醇、或它们的混合物中的一种。
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