HU187600B - Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines - Google Patents
Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines Download PDFInfo
- Publication number
- HU187600B HU187600B HU832798A HU279883A HU187600B HU 187600 B HU187600 B HU 187600B HU 832798 A HU832798 A HU 832798A HU 279883 A HU279883 A HU 279883A HU 187600 B HU187600 B HU 187600B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 2-metil-9,10-didehidro-ergolinok szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában való előállítására, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X oxigén- vagy kénatomot,
Rt hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot és
R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoportot jelent előállítására vonatkozik szabad bázis vagy savaddíciós sója alakjában.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben az előzőkben meghatározott alkilcsoportok vannak, azok előnyösen egy vagy két szénatomosak, és elsősorban metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben X előnyösen kénatom, Rj előnyösen hidrogénatom. R3 például szubsztituálatlan 2-piridil-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjában X kénatom, R3 hidrogénatom és R3 2-piridil-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeiket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet - R, és R2 a fenti jelentésű, és Y kicserélhető csoport - (III) általános képletű vegyülettel - X és R3 a fenti jelentésű, és M hidrogén- vagy alkálifématom - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet bázisként vagy savaddiciós sóként nyerjük.
A találmány szerinti reagáltatást a hasonló vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon valósíthatjuk meg.
Az Y kicserélhető csoport például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy —O—SO2—R általános képletű csoport - R kevés szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
A (II) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Különösen alkalmasak a reakciókörülmények között közömbös, aprotikus, poláris oldószerek, például szerves karbonsavak amidjai, így dimetil-formamid, de hexametil-foszforsav-triamid vagy acetonitril is, adott esetben csekély mennyiségű vízzel elegyítve.
Célszerűen magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 50 és 100 C között dolgozunk.
A reakciót célszerűen az oxigén kizárásával, például nitrogéngáz alatt valósítjuk meg.
A (III) általános képletű vegyületet előnyösen feleslegben alkalmazzuk, például 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2-10 mól (III) általános képletű vegyületet használunk.
(II) általános képletű vegyületként előnyösen a megfelelő mezilátot vagy tozilátot alkalmazzuk.
A (III) általános képletű vegyületben M előnyösen alkálifématom.
A fenti eljárással kapott reakcióelegy feldolgozását és az így kapott (I) általános képletű vegyületek tisztítását ismert módszerek szerint végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy savakkal alkotott addíciós sóik formájában lehetnek. A szabad bázisokból ismert módon savaddiciós sók állíthatók elő és fordítva.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet - Rl5 R2 és Y a fenti jelentésű ismert módon redukálunk.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok (V) általános képletű vegyületeknek - R1; R2 és Y a fenti jelentésű - 1,3-ditiánnal való ismert módon megvalósított reagáltatásával.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, hidrogénatom, úgy is előállíthatok, hogy 6-alkil-ergolin-8p-karbonsav-alkilészterben az 1-helyzetű nitrogénatomot ismert módon, például benziloxi-karbonil-csoporttal védjük, bevisszük a 2-metil-csoportot és a védőcsoportot eltávolítjuk, így a 6-alkil-2-metil-ergoIin-8Pkarbonsav képződik, amelyet a kívánt (II) általános képletű vegyületté alakítunk át.
Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek, vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek szabad formában, illetve fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott addíciós sóik alakjában állatkísérletekben értékes farmakodinamikus tulajdonságokat mutattak, így gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek megfigyelésen alapuló vizsgálatban 3 mg/kg perorális adagtól (egereken) vagy 30 mg/kg i. p. adagtól (patkányokon) meghosszabbították az ébrenléti állapotot, valamint fokozták a külső izgatásra mutatott reakciókészséget.
Továbbá in vitro 0,1 mg/ml adagban növelték a patkány hippocampus metszeteiből az elektromosan indukált acetilkolin-kibocsátást (szerotoninantagonista hatás).
Az említett hatások alapján a találmány szerinti vegyületek aggkori elbutulás kezelésére használhatók.
A vegyületek továbbá patkányokon 48 óra hoszszat folyamatosan felvett EEG alapján (H. Kleinloge és munkatársai: Waking and Sleeping 1980,4, 77-85) 3-30 mg/kg p. o. adagban gátolták a paradoxális alvást az ezt követő fokozódás nélkül (rebound effect).
Utóbbi hatás alapján a vegyületek antidepresszívumként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek in vitro 1 mg/ liter adagban patkányok striatum-metszetén elektromosan stimulált acetilkolin kiválasztásra az apomorfin-hatást antagonizálják [R. Markstein módszere: J. Neural Transmission 51, 39-59 (1981)].
A striatumban 10 mg/kg p. o. adagban a 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav és homovanilinsav (DOPAC és HVA) dopamin-metabolitok erős fokozódását idézik elő [a paraméterek mennyiségi meghatározása F. Karoum és munkatársai: Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977) és H. R. Bürki és munkatársai: Psychopharmacoíogy 57, 227-237 (1978)]. Ugyanebben az adagban egyidejűleg nö-21 , 187 600.
vekszik in vivő a tirozin-hidroxiláz aktivitása (A. Carlson és munkatársai módszere; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 275, 163-168). (Ezek a tulajdonságok dopamin-antagonizáló hatást sejtetnek.) Utóbbi hatások alapján a találmány szerinti vegyületek neuroleptikumként, elsősorban skizofrénia kezelésére alkalmazhatók.
A vegyületek továbbá 0,01-0,1 mg/kg i. v. adagban vagy 10 mg/kg p. o. adagban bizonyos agyi területeken, elsősorban a laterális habenulamagokban növelik a ,4C-dezoxi-glükóz-felvételt (L. Sokoloff módszere; Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 7, 7-36; Η. E. Savaki és munkatársai; Brain Research 1982, 233, 347 és J. McCulloch és munkatársai, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 7, 133-136).
Utóbbi hatások alapján a vegyületek agyi elégtelenség kezelésére ajánlhatók.
A vegyületeknek érszűkítő hatékonyságuk is van, amely 10 nmól/liter adaggal in vitro kutyák artéria carotis externa-jának spinális rostjain mutatható ki [E. Müller-Schweinitzer: NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 292, 113-118 (1976)].
Utóbbi hatás alapján a találmány szerinti vegyületek migrén kezelésére alkalmazhatók.
Az említett felhasználási területeken az alkalmazandó adag természetesen az adott vegyülettől, a kezelés módjától és a kívánt hatástól függ. Általában megfelelő eredmények érhetők el körülbelül 0,1-10 mg/kg testsúly adaggal; a kezelést végezhetjük napi egyszeri adaggal vagy szükség esetén több részadaggal. Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 1-100 mg hatóanyag; alkalmas beadási formák, például perorális alkalmazáshoz általában 0,3-50 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal, vagy hígító anyaggal.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az előállításhoz a gyógyszerészeiben szokásos segéd- és hordozóanyagokat használhatjuk fel.
A találmányt közelebbről bemutató következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg és nem korrigáltak.
7. példa
2,6-Dimetil-8$-(2-piridil-tiometil)-9,10-didehidro~ ergolin-hidrok lórid
a) 2-( 1,3-Ditián-2-il)-lizergol-mezilát
4,2 g (33,9 mmól) ditiánnak 100 ml kloroformmal készült oldatához 30 perc alatt - 30°-on hozzácsepegtetünk 2,9 ml (35,6 mmól) szulfuril-kloridot 15 ml kloroformban. Miután az elegy 20°-ra melegedett, ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután - 10°-on hozzáadunk 7,5 g (22,6 mmól) lizergol-mezilátot 100 ml kloroformban. Miután a reakeióelegy 20°-ra melegedett, 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Feldolgozáshoz jeges vizet adunk hozzá, 2 n nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük és 10% izopropanolt tartalmazó metilénkloriddal extraháljuk. Áz egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 11 g nyers terméket kapunk, amelyet kovasavgélen 2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal kromatografálunk és így 2,7 g lizergolmezilát mellett 4,3 g cím szerinti vegyületet eluálunk.
b) 2-Metil~lizergolmezilát
100 ml vizes Raney-nikkel szuszpenziót 4 ízben 100-100 ml 1 : 4 arányú dimetil-formamid és aceton eleggyel mosunk. A mosott Raney-nikkelhez argon alatt 115 ml 1 : 4 arányú dimetil-formamid és aceton elegyet adunk. A kevert szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,3 g (9,6 mmól) 2-(l,3-ditián-2-il)-lizergol-mezilátnak 80 ml 1:4 arányú dimetil-formamid és aceton eleggyel készült , oldatát és 2 Ά óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szűrjük és a szűredéket 2 ízben 115 ml 1:2 arányú dimetil-formamid és aceton eleggyel mossuk. A szüredék bepárlása és nagyvákuumban való szárítása után 2 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet 90 g kovasavgélen 2% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk bézs színű hab alakjában.
c) 2,6-Dimetil-8$-(2~piridil-tiometil)-9,I0~ didehidro-ergolin
1,3 g (3,75 mmól) 2-metil-lizergol-mezilátnak és 1 g (9 mmól) 2-merkapto-piridinnek 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához 4,5 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és 10% izopropanolt tartalmazó metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A nyersterméket 120 g kovasavgélen 2% metanolt és 0,1% tömény ammóniát tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. 1,3 g cím szerinti szabad vegyületet kapunk. A cím szerinti szabad vegyületet etanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten egy egyenérték sósavat adunk hozzá. A hidroklorid bepárlás közben kikristályosodik. Olvadáspontja 253°-tól bomlik;
[a]® = + 58° (c = 0,370, 1 : 1 arányú etanol-víz elegyben).
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket.
2. példa
2-Metil-6-etil-8$-(2-piridil-tiometil)-9,10didehidro-ergolin
Olvadáspontja 21O’-tól bomlik; (α]θ = +45° (c = 0,435 1 :1 arányú etanol-víz elegyben).
187 600
3. példa
1,2-Dimetil~6-etiT8$- (2-piridil-tiometil)-9,10didehidro-ergolin-hidroklorid
Olvadáspontja 185°-tól bomlik; [α]^ = +28° (c = 0,33, 1 ; 1 arányú etanol-víz elegyben).
4. példa
2.6- Dimetil-1-fenil-8$-(2-piridil-tiometil)-9,10didehidro-ergolin-hidroklorid
Olvadáspontja 191-192° (bomlik); [a]“ = + 294° (c = 0,85,1 : l arányú etanol-víz elegyben).
5. példa
2.6- Dimetil-8$-(p-metil)-fenil-tiometil-9,10didehidro-ergolirt
Olvadáspontja 206-208° (bomlik); [a]p = +22° (c = 0,54, piridinben).
6. példa
2.6- Dimetil-8$-fenil~tiometil-9,10-didehidro-ergolin
Olvadáspontja 178-180° (bomlik); [a]“ = +33° (c = 0,76, piridinben).
7. példa
2.6- Dimetil-8$~(p-metil~fenoxi-metil)-9-10didehidro-ergolin
Olvadáspontja 173-175°C; (bomlik); [α]θ = + 39° (C = 0,65, piridinben). Készül 2-metil-lizergol-mezilátnak 4-metil-fenol nátriumsójával való reagáltatásával.
8. példa
2,6-Dimetil-8$-metil-tiometil-9,10-didehidroergolin-hidroklorid
Olvadáspontja 288-289°; [α]θ = +92’(c = 0,5, 1 : 1 arányú etanol-víz elegyben).
9. példa
2-Metil-6-propil-8$-metil~tiometil~9,10didehidro-ergolin hidroklorid
Olvadáspontja bomlás közben 252-253°.
10. példa
1,2,6- Trimetil-8$-(2-piridil-tiometil)-9,10didehidro-ergolin-hidrok lórid
Olvadáspontja 188-189° (bomlik); [α]θ = +49° (c = 0,59, 1 : 1 arányú etanol-víz elegyben).
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű 2-metil-9,10didehidro-ergolinok és savaddíciós sóik előállítására - a képletbenX jelentése oxigén- vagy kénatom,Ri jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport,R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet - R, és R2 a fenti jelentésűek és Y kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom vagy —O—SO2—R általános képletű csoport, amelyben R kevés szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport - (III) általános képletű vegyülettel - X és R3 a fenti jelentésű és M hidrogén- vagy alkálifématom - reagáltatunk, és az (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy savaddíciós sójaként kapjuk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 08.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatom, R„ R2 és R3 az 1. igénypontban megadott - azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében X kénatom, R3 és M az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. 08. 08.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogénatom, R2 az 1. igénypontban megadott, R3 2-pi ridi lesöpört és X kénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom, R2 és Y az 1. igénypontban megadott, olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R3 2-piridilcsoport, X és M az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. 08. 09.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-dimetil-8P(2-piridil-tiometil)-9,10-didehidro-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj hidrogénatom, R2 metilcsoport és Y az I. igénypontban megadott, olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében X kénatom, R3 2-piridilcsoport és M az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. 08. 08.)
- 5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 2-metil-9,10-didehidro-ergolint - R„ R2, R3 és X az 1. igénypontban megadott - szabad bázis vagy savaddíciós sója alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1983. 08. 08.)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH4772/82A CH649998A5 (de) | 1982-08-09 | 1982-08-09 | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU187600B true HU187600B (en) | 1986-01-28 |
Family
ID=4282273
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU832798A HU187600B (en) | 1982-08-09 | 1983-08-08 | Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5948480A (hu) |
AT (1) | AT383125B (hu) |
AU (1) | AU563736B2 (hu) |
BE (1) | BE897473A (hu) |
CA (1) | CA1215972A (hu) |
CH (1) | CH649998A5 (hu) |
DE (1) | DE3327705A1 (hu) |
DK (1) | DK361983A (hu) |
ES (1) | ES8502992A1 (hu) |
FI (1) | FI73679C (hu) |
FR (1) | FR2531433B1 (hu) |
GB (1) | GB2125041B (hu) |
GR (1) | GR78923B (hu) |
HU (1) | HU187600B (hu) |
IL (1) | IL69450A (hu) |
IT (1) | IT1168961B (hu) |
MY (1) | MY8700166A (hu) |
NL (1) | NL8302776A (hu) |
NZ (1) | NZ205181A (hu) |
PH (1) | PH20385A (hu) |
PT (1) | PT77168B (hu) |
SE (1) | SE8304315L (hu) |
ZA (1) | ZA835850B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
FR2589734B1 (fr) * | 1985-11-13 | 1988-09-02 | Roussel Uclaf | Utilisation de derives de l'ergoline a l'obtention d'un medicament a visee geriatrique |
US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
-
1982
- 1982-08-09 CH CH4772/82A patent/CH649998A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-01 DE DE19833327705 patent/DE3327705A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-02 FI FI832789A patent/FI73679C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 FR FR8313018A patent/FR2531433B1/fr not_active Expired
- 1983-08-05 BE BE1/10847A patent/BE897473A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 GB GB08321222A patent/GB2125041B/en not_active Expired
- 1983-08-05 NL NL8302776A patent/NL8302776A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-08 SE SE8304315A patent/SE8304315L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-08 IL IL69450A patent/IL69450A/xx unknown
- 1983-08-08 HU HU832798A patent/HU187600B/hu unknown
- 1983-08-08 DK DK361983A patent/DK361983A/da unknown
- 1983-08-08 PT PT77168A patent/PT77168B/pt unknown
- 1983-08-08 ES ES524815A patent/ES8502992A1/es not_active Expired
- 1983-08-08 CA CA000434064A patent/CA1215972A/en not_active Expired
- 1983-08-08 NZ NZ205181A patent/NZ205181A/en unknown
- 1983-08-08 GR GR72165A patent/GR78923B/el unknown
- 1983-08-08 AU AU17672/83A patent/AU563736B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-08 JP JP58144843A patent/JPS5948480A/ja active Pending
- 1983-08-08 AT AT0286383A patent/AT383125B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 ZA ZA835850A patent/ZA835850B/xx unknown
- 1983-08-09 PH PH29378A patent/PH20385A/en unknown
- 1983-08-09 IT IT22490/83A patent/IT1168961B/it active
-
1987
- 1987-12-30 MY MY166/87A patent/MY8700166A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE897473A (fr) | 1984-02-06 |
DE3327705A1 (de) | 1984-02-09 |
DK361983A (da) | 1984-02-10 |
DK361983D0 (da) | 1983-08-08 |
AU1767283A (en) | 1984-02-16 |
FI73679B (fi) | 1987-07-31 |
IT8322490A0 (it) | 1983-08-09 |
ZA835850B (en) | 1985-03-27 |
SE8304315L (sv) | 1984-02-10 |
CH649998A5 (de) | 1985-06-28 |
IT1168961B (it) | 1987-05-20 |
IL69450A0 (en) | 1983-11-30 |
PT77168A (en) | 1983-09-01 |
FI832789A (fi) | 1984-02-10 |
MY8700166A (en) | 1987-12-31 |
PH20385A (en) | 1986-12-08 |
ES524815A0 (es) | 1985-02-01 |
ATA286383A (de) | 1986-10-15 |
ES8502992A1 (es) | 1985-02-01 |
SE8304315D0 (sv) | 1983-08-08 |
CA1215972A (en) | 1986-12-30 |
NZ205181A (en) | 1986-07-11 |
FR2531433B1 (fr) | 1985-10-18 |
FI832789A0 (fi) | 1983-08-02 |
GB2125041B (en) | 1986-04-23 |
FI73679C (fi) | 1987-11-09 |
GR78923B (hu) | 1984-10-02 |
GB8321222D0 (en) | 1983-09-07 |
FR2531433A1 (fr) | 1984-02-10 |
NL8302776A (nl) | 1984-03-01 |
AU563736B2 (en) | 1987-07-23 |
JPS5948480A (ja) | 1984-03-19 |
IL69450A (en) | 1986-10-31 |
GB2125041A (en) | 1984-02-29 |
AT383125B (de) | 1987-05-25 |
PT77168B (en) | 1986-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100837420B1 (ko) | 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 | |
EP4289823A1 (en) | Substituted pyridazine phenol derivatives | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
FI110096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi | |
EP4043455A1 (en) | Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator | |
DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
EA036954B1 (ru) | Ксантинзамещенные алкинилкарбаматы/обращенные карбаматы в качестве антагонистов a2b | |
HU198014B (en) | Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS59206364A (ja) | 1−ピリミジニルオキシ−3−ヘテロアリ−ルアルキルアミノ−2−プロパノ−ルおよびその製法と用途 | |
HU205755B (en) | Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
CA1228359A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la quinoleine | |
PT88718B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,2-dimetil-cromeno | |
HU187600B (en) | Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines | |
FR2536398A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques | |
HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
DE69201184T2 (de) | 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten. | |
JP2002538148A (ja) | 多環2−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬 | |
US6703410B1 (en) | Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
JP2690749B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
HU211261A9 (en) | Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
JP3588363B2 (ja) | キノキサリンジオン類 | |
WO1992019611A1 (fr) | Nouveaux derives de benzopyranne | |
US20060094764A1 (en) | Cyanothiophenes, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
KR100937738B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 항균 조성물 |