FI73679B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. Download PDF

Info

Publication number
FI73679B
FI73679B FI832789A FI832789A FI73679B FI 73679 B FI73679 B FI 73679B FI 832789 A FI832789 A FI 832789A FI 832789 A FI832789 A FI 832789A FI 73679 B FI73679 B FI 73679B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
FI832789A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832789A (fi
FI832789A0 (fi
FI73679C (fi
Inventor
Peter Gull
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of FI832789A0 publication Critical patent/FI832789A0/fi
Publication of FI832789A publication Critical patent/FI832789A/fi
Publication of FI73679B publication Critical patent/FI73679B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73679C publication Critical patent/FI73679C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

7 3 6 7 9
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ergoliini-johdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote 5 Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten ergoliinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, CH -X-R-
10 | J
il)
X. N-R I
U\eJ“ is I h r1-n__!J_ch3 jossa kaavassa X on happi- tai rikkiatomi, R^ on vety, G1_4~alkyyli tai fenyyli, R2 on C^_3~alkyyli ja R^ on 20 C^_4~alkyyli tai fenyyli- tai pyridyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, jonka atomiluku on 9-35, C3_4~alkyylillä tai C^^-alkoksilla.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät ovat edullisesti sellaisia, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia, erityisesti metyyli tai 25 metoksi.
Symboli X on edullisesti rikki. R^ on edullisesti vety. merkitsee esimerkiksi substituoimatonta 2-pyridyy-liryhmää. Kun R^ tarkoittaa halogeenia, on se edullisesti kloori tai bromi.
30 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois sa X on rikki R^ on vety ja R3 on 2-pyridyyliryhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena isomeeriryhmänä, nimittäin yhdisteinä, joilla on 8R-konfi-guraatio ja yhdisteinä, joilla on 8S-konfiguraatio. Kaavan 35 I mukaisia yhdisteitä, joilla on 8R-konfiguraatio, pidetään edullisina.
2 73679
Kaavan I mukaisia ergoliinijohdannaisiä ja niiden hapoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että Y yhdisteessä, jonka kaava on
5 CH2-Y
^vAc'R2 ί T f» 10 R1-N ^— CH3 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halo-15 geeni tai -O-SC^-R^, jossa R on alempi alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu, korvataan ryhmällä
-X-R3 III
jossa X ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoaddätio-20 suolaksi.
Kaavan III mukainen ryhmä liitetään edullisesti siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on
MX-R3 IV
25 jossa X ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on vety tai aikai imetalli.
Reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavojen II ja IV mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimcssa. Eri-30 tyisen hyvin tarkoitukseen soveltuvat reaktio-olosuhteissa inertit, aproottiset, polaariset liuottimet, esim. orgaanisten karboksyylihappojen amidit kuten dimetyyliformamidi tai myös heksametyylifosforihappotrisamidi tai asetonitrii-li, mahdollisesti seoksena pienen vesimäärän kanssa.
35 Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpöti lassa, esimerkiksi noin 50-100°C:ssa.
n 3 73679
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ilman happea, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.
Käytetään edullisesti ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä, esim. noin 2-10 moolia kaavan III mukaista yh-5 distettä yhtä moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä.
Kaavan II mukaisena yhdisteenä käytetään edullisesti vastaavaa mesylaattia tai tosylaattia.
Tavallisesti M on kaavan IV mukaisissa yhdisteissä edullisesti alkalimetalli.
10 Edellä kuvatulla tavalla saatujen reaktioseosten edel- leenkäsittely sekä näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistus voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaassa muo-15 dossa tai happojen kanssa muodostettuina additiosuoloina. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla happoadditiosuoloja ja päinvastoin.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
20 Vapaassa muodossa tai fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettuina additiosuoloina olevilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on eläinkokeissa havaittu olevan mielenkiintoisia farmadynaamisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet aiheuttavat oraalisen annostuksen ollessa vähintään 3 mg/kg (hiirellä) tai intra-peritoneaalisen annostuksen ollessa 30 mg/kg (rotalla) valvetilan pidentymisen sekä ulkoisiin ärsykkeisiin kohdistuvan reaktiviteetin kohoamisen.
30 Tämän lisäksi ne voimistavat in vitro annostuksen ollessa 0,1 mg/ml sähköisesti aikaansaatua asetylkoliinin vapautumista rotan aivoturso-leikkeistä (serotoniini-agonistinen vaikutus).
Tämän aktiviteetin perusteella kaavan I mukaisia yh-35 disteitä voidaan käyttää vanhuuden tylsistymisen hoidossa.
4 73679
Edelleen ne aikaansaavat rotalla suoritetussa, yhtäjaksoisesti 48 tuntia kestävässä EEG-tutkimuksessa (H. Kleinlogel et ai., Waking and Sleeping 1980, 4, s. 77-85) oraalisten annosten ollessa 3-30 mg/kg, paradoksaalisen 5 unen estymisen, ilman siihen liittyvää unen lisäystä (rebound effect).
Tämän vaikutuksen perusteella yhdisteitä voidaan käyttää antidepressiivisinä aineina.
Kaavan mukaiset yhdisteet antagonisoivat tämän lisäk-10 si in vitro annostuksen ollessa 1 mg/1, apomorfiinivaiku-tusta, joka kohdistuu sähköisesti stimuloituun asetyyli-koliinin vapautumiseen rotan aivojuovioleikkeistä /Methode nach R. Markstein, J. Neural Transmission 51 , 39-59 (19 81 )_7 -
Aivojuoviossa yhdisteet saavat aikaan, oraalisen an-15 nostuksen ollessa 10 mg/kg, molempien dopamiini-metaboliit-tien, 3,4-dihydroksifenyyli-etikkahapon ja homovaniliini-hapon (DOPAC ja HVA) kohoamisen /Parametrien kvantitatiiviseksi määrittämiseksi katso F. Karoum et ai., Europ.
J. Pharamcol. 44, 311-318 (1977) ja H.R.Burki et ai., 20 Psychopharamacology 57 , 227-237 (1978/7. Samanaikaisesti kohoaa samaa annostusta käytettäessä tyrosiinihydroksilaa-sin aktiviteetti in vivo (Methode nach A. Carlson et ai., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 275, 163-168) (Nämä ominaisuudet puhuvat dopamiinille antagonistisen vaikutuk-25 sen puolesta). Tämän aktiviteetin perusteella keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää neurolepteinä eli jännitystä laukaisevina aineina erityisesti skitsofrenian hoidossa.
Edelleen ne voimistavat intravenöösin annostuksen 30 ollessa 0,01-0,1 mg/kg tai oraalisen annostuksen ollessa 10 mg/kg ^C-deoksiglukoosin vastaanottoa aivojen määrätyillä alueilla, erityisesti ulommissa Habenula-ytimissä (Methode nach L.Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7-36, H.E. Savaki et al., Brain 35 Research 1982, 233, 347 und J. McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136).
II
5 73679 Tämän aktiviteetin perusteella yhdisteitä voidaan käyttää aivojen toiminnanvajavuuden hoidossa.
Tämän lisäksi yhdisteillä on verisuonia supistava aktiviteetti, mikä voidaan osoittaa in vitro koiran ulomman 5 päänvaltimon spinaalisuikaleissa Muller-Schweinitzer,
Naunyn-Schmiedeberg ’ s Arch. Pharmacol., 292, 1 13-118 (1976)_7 annostuksen ollessa alkaen 10 nmol/litra.
Tämän vaikutuksen perusteella keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää migreenin hoidossa.
10 Edellä mainituissa käyttötarkoituksissa käytettävä annos vaihtelee luonnollisesti aina käytetyn aineen, annostelutavan ja halutun hoidon mukaan. Yleensä saavutetaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia annosten ollessa noin 0,Ι-ΙΟ mg/kg; annostelu voi tapahtua päivittäin käyttämällä 15 yhtä annosta tai tarpeenvaatiessa useampaa osa-annosta.
Suuremmilla nisäkkäillä päivittäinen annos on suunnilleen 1-100 mg ainetta, sopivat annostusmuodot esim. oraalisessa käytössä sisältävät yleensä suunnilleen 0,3-50 mg vaikuttavaa ainetta kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden 20 tai laimennusaineiden ohella.
Seuraavassa on esimerkissä 1 valmistettua kaavan I mukaista yhdistettä (yhdiste A) verrattu julkaisusta Pharmacology 16 (suppl. 1); 156-173 (1978) tunnettuun 9,10-didehydro-6-metyyli-8/*-( 2-pyridyylitiometyyli ) ergo li in in 25 (yhdiste B).
H-, ^ //Λ ^:sAw iQfj Xch3 ' ' XcH3 hX—\ H-l_l 35 "°Η3 <Λ) (B) " 73679
Vertailussa käytettiin yhdistettä A hydrokloridin ja yhdistettä B tartraalin muodossa.
Molempien yhdisteiden A ja B todettiin reagoivan dopa-miinin ja serotoniinin tunnistuskohtien kanssa, mutta ne 5 eroavat olennaisesti toisistaan siinä, että yhdisteellä A on antagonistinen aktiviteetti D-2:n ja serotoniiniresepto-reiden suhteen, kun taas yhdisteellä B on agonistinen aktiviteetti näiden reseptoreiden suhteen. Tämä yllättävä profiili osoittaa, että yhdiste A on käyttökelpoinen neurolep-10 tisena aineena, erityisesti skitsofrenian hoidossa. Päinvastoin kuin yhdisteellä B, yhdisteellä A on dualistinen aktiviteetti, joka ilmenee siinä, että sillä D-2-antagonis-min lisäksi on (kuten yhdisteellä B) D-l-agonistisia ominaisuuksia, mikä viittaa siihen, että se ei aiheuta ekstra-15 pyrimidaa1isia sivuvaikutuksia. Tämän perusteella yhdiste A on neuroleptinen aine, joka todennäköisesti ei aiheuta ekstrapyrimidaalisia sivuvaikutuksia, kun taas yhdistettä B parhaassa tapauksessa voidaan käyttää yhdessä neurolepti-sen aineen kanssa, jolla on ekstrapyrimidaalisia sivuvai-20 kutuksia vähentävä vaikutus. Yhdisteen A kyky vaikuttaa erilaisiin nonoaminergisiin systeemeihin osittain dualistisella tavalla osoittaa lisäksi, että yhdiste on käyttökelpoinen hoidettaessa vanhuuden tylsistymistä.
Ero yhdisteiden A ja B vaikutusprofiileissa dopamiini 25 ja serotoniinireseptoreiden suhteen on osoitettu erilaisilla biokemiallisilla standardikokei1la in vitro ja in vivo.
Adenyl aatt i syk laa s lana lyy e, i ssä sekä yhdisteellä A että yhdisteellä B on agonistinen vaikutus D^-roseptoreiden suhteen, mutta asetyylikoliinin vapautumisanalyysissä, yh-30 disteellä A, mutta ei yhdisteellä B, on tavanomaisille neu-roleptisille aineille ominainen kyky estää D2~reseptoreita. Tämä näyttää olevan yhdisteen vallitsevan, keskeinen vaikutus, mikä oli täysin odottamatonta.
Yhdisteen A dualistinen vaikutus dopamiiniresepto-35 reihin ilmenee myös in vivo, jolloin yhdisteellä A on 7 73679 a) merkittäviä antagonistisia ominaisuuksia siinä suhteessa, että (i) se lisää dopamiinimetaboliittien muuttumisnopeutta, (ii) se lisää tyrosiinihydroksilaasin aktiivisuutta, (iii) se estää apomorfiinilla käsiteltyjä rottia jyrsi- 5 mästa ja (IV) se lisää prolaktiivin erittymistä intravenoo-sisen annon jälkeen; b) heikkoja agonistisia ominaisuuksia (verrattuna yhdisteeseen B) siinä suhteessa, että (i) verrattuna yhdisteeseen B se aiheuttaa heikon sivupyörimiskäyttäytymisen 10 6-0HDA:lla käsitellyillä rotilla ja (ii) reserpiinillä esikäsitellyissä rotissa vain yhdiste B aiheuttaa deoksi-glukoosin hyväksikäytön jälkisynaptista, dopaminergista stimulaatiota .
Edellä esitetty osoittaa, että yhdiste Λ (ei yhdiste 15 B) on neuroleptinen, erityisesti antiskitsofreeninon aine. Päinvastoin kuin yhdiste B, se ei ole anti-Parkinson-aine. Deoxiglukoosin sitomisanalyysin tulokset osoittavat myös, että sitä voidaan käyttää aivojen toiminnanvajavuuden hoidossa.
20 Analyyseissä, joissa tutkittiin asetyylikoliinin va pautumista, adenylaattisyklaasia ja eristettyä suonta, yhdisteellä A oli lisäksi antagonistinen vaikutus serotomii-nireseptoreiden suhteen, kun taas yhdisteellä B oli agonis-tinen vaikutus. Tämä ero osoitettiin in vivo, jolloin 25 (i) yhdisteellä B, mutta ei yhdisteellä A, oli serotoniini- mimeettisiä ominaisuuksia, jotka ilmensivät PGO-piikkien vähenemisenä PGO-värähtelykokeessa kissoilla, (ii) uni/valvetila-syk 1issä yhdiste A eroaa klassisista serotoniini-mimeettisistä lääkeaineista siinä, että se pi-30 dentää klassisen unen kestoa.
Edellä esitetty osoittaa, että yhdisteellä A (ei yhdisteellä B) voidaan käyttää vanhuuden tylsistymisen hoidossa. Lisäksi uni/valvetila-syklin tulokset osoittavat, että yhdiste A on antidepressiivinen aine.
35 Yhdiste A vaikuttaa myös noradrenergiseen neurotrans missioon, mikä on osoitettu esim. standardikokoella, jossa 7 3 6 7 9 tutkittiin kaniinin ulomman päänvaltimon eristettyjä suikaleita. Yhdistettä A voidaan siten käyttää migreenin vastaisena aineena ja päänsäryn hoidossa. Tällaista ominaisuutta ei ole koskaan ilmoitettu yhdisteen B kohdalla.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki läm pötila-arvot ovat celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia. Esimerkki 1: 2,6-dimetyylli-8 β -(2-pyridyyli-tiometyyli)- 9,10-didehydroergoliini a) 2-(1,3-ditian-2-yyli)-lysergolimesylaatti 10 Liuokseen, jossa on 4,2 g (33,9 mmol) ditiaania 100 mlrssa kloroformia tiputetaan 30 min. sisällä -30°C:ssa 2,9 ml (35,6 mmol) sulfuryylikloridia 15 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen kun lämpötila on kohonnut 20°:een, sekoitetaan 30 min. ajan 20°:ssa. -10°:ssa lisätään 7,5 g (22,6 mmol) 15 lysergolimesylaattia 100 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen kun reaktioseoksen lämpötila on kohonnut 20°:een, sekoitetaan 30 min. ajan tässä lämpötilassa. Edelleenkäsittelyä varten lisätään jää/vettä, neutraloidaan 2N soodaliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla, joka sisältää 10 ?, iso-20 propanolia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Tulokseksi saadaan 11 g raakatuotetta, joka kromatografioidaan silikagee-lillä, käyttäen metyleenikloridia, joka sisältää 2 % meta-nolia, jolloin eluoidaan 4,3 g otsikonyhdistettä ja 2,7 g 25 lysergolimesylaattia.
b) 2-metyyli-lysegolimesylaatti 100 ml suspensiota, jossa on Raney-nikkeliä vedessä pestään 4 kertaa kulloinkin 100 ml:11a dimetyyliformamidi/-asetonia (1:4). Pestyyn Raney-nikkeliin lisätään argon-30 atmosfäärissä 115 ml dimetyyliformamidi/asetonia (1:4). Sekoitettuun suspensioon kaadetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 4,3 g (9,6 mmol) 2-(1,3-ditian-2-yyli)-lysergolimesylaattia 80 ml:ssa dimetyyliformamidi/asetonia (1:4) ja sekoitetaan 21/4 tunnin ajan huoneen lämpötilas-35 sa. Lopuksi suodatetaan ja suodatinjäännös pestään kaksi 9 73679 kertaa kulloinkin 115 ml:11a dimetyyliformamidi/asetonia (1:2). Sen jälkeen kun suodos on haihdutettu ja on kuivattu suurvakuumissa saadaan tulokseksi 2 g raakaa ofsikon-yhdistettä, joka kromatografioidaan 90 g:11a silikagecliä 5 käyttäen metyleenikloridia, joka sisältää 2 % metanolia.
1,3 g otsikonyhdistettä eluoidaan beigon värisenä vaahtona .
c) 2,6-dimetyy1i-8 ft -(2-pyridyy1i-tiometyy]i)- 9,10-didehydro-ergoliini 10 Liuokseen, jossa on 1,3 g (3,75 mmol) 2-metyyli- 1ysergolimesy1aattia ja 1 g (9 mmol) 2-merkapto-pyri-diiniä 20 m.l:ssa dimetyy 1 iformamidia lisätään 4,5 ml 2N natronlipeätä ja sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään vettä ja uutetaan metylee-15 nikloridilla, joka sisältää 10 % isopropanolia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatiI1 a, suodatetaan, haihdutetaan ja kuivataan suurvakuumissa. Raakatuote kromatografioidaan 120 g:lla silikugeeliä käyttäen kloroformia, joka sisältää 2 ”, metanolia 20 ja 0,1 % kons. NH^:a. Tulokseksi saadaan 1,3 g otsikonyhdistettä. Otsikonyhdisteen hydrokloridi kiteytyy etanolista haihdutettaessa. Sp.: hajoten alkaen 253°:sta; 7yj^ = +58° ζο = 0,.'70 etanoli/ vedessä (1:1)^7.
Vastaavasti kuten esimerkissä 1. kuvatussa mene-25 telmässä voidaan valmistaa myös seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki 2 : 2-me tyyli-6-e tyyli-8^- (2-pyridyy 1 i-tiometyy li) -9,10-didehydroergol i_ini Sp.: hajoten alkaen 210°:sta; = +45° ζο. - 0,435 etanoli/vedessä (1:1)^7.
30 Esimerkki 3: 1,2-dimetyy1i-6-etyyli-8/3 -(2-pyridyy1i- tiometyyli)-9,10-didehydroergoliini Hydrokloridin sulamispiste: hajoaminen 185°:sta alkaen; ~ +28° (c = 0,33 etanol i/vedessä (1:1)^/.
10 7 3 679
Esimerkki 4 : 2,6-dimetyyli-l-fenyy li-8 fi>- (2-pyridyy 1 i- tiometyyli) -9,10-didehydroerao.LLini_ o
Hydrokloridin sulamispiste: 191-192 (haj .); ~ +294° Qz - 0,85 etanol i/vedessä (1:1)^/.
5 Esimerkki 5: 2.6-dimetyyl i-8 A - (p-metyyl ifenyyl i-tiome- tyyli)-9,1O-didehydroerqoliini Sp.: 206-208° (hajoten); = +22° (c = 0,54 pyridiinissä).
Esimerkki 6: 2,6-dimetyyli-8 /3-fenyy1itiometyy1i-9,10-10 d idehydro-ergoliini
Sp.: 178-180° (haj.); = +33° (c = 0,76 pyri diinissä) .
Esimerkki 7: 2±6-dimetyyli-8 /}-(p-metyylifenoksimetyy-li)-9,10-didehydro-ergoliini 15 Sp.: 173-175° (haj.); = +39° (c = 0,65 pyridiinissä).
Esimerkki 8: 2,6-dimetyyli-8y£ -metyylitiometyyli-9,10-didehydro-ergoliini
Hydrokloridin sp.: 288-289°; ~ + 92° 20 ζο = 0,5 etanoli/vedessä (1:1 )J.
Esimerkki 9: 2-metyy li-6-propyyli-8/^ -metyyl itiomet.yyli-.9,10-didehydro-ergol iini Hydrokloridin sulamispiste: 252-253° (hajoten). Esimerkki 10: 1,2,O-trimetyyli-Sy^ -(2-pyridyyli-tiome-25 tyyli)-9,10-didehydro-ergoliini
Hydrokloridin sulamispiste: 188-189° (haj.), o n -Q = +49° (c = 0,59 etanoli/vedessä (1:1)).

Claims (6)

11 73679
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten orgoliinijohdannaisten ja niiden happo-5 additiosuolojen valmistamiseksi, ch2-x-r3 Λ ίο !| rH i νγ R^-N-1—CH3 15 jossa kaavassa X on happi- tai rikkiatomi, R^ on vety, C3_4-alkyyli tai fenyyli, R2 on C^^-alkyyli ja R3 on alkyyli tai fenyyli- tai pyridyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, jonka atomi-20 luku on 9-35, C^^-alkyylillä tai C^_^-alkoks i 1 la , tunnettu siitä, että Y yhdisteessä jonka kaava on ch2-Y
25. I ' N- R_ ιΓΥ>· Vy R-N--*-CH3 30 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni tai -0-S02“R, jossa R on alempi alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu, korvataan ryhmällä 35 -X-R3 111 73679 jossa X ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditio-suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on mx-r3 IV jossa X ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on vety tai alkalimetalli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käy tettävä välituote, tunnettu siitä, että sen kaava on ch2-y 15 ιΛ iT
20 VN —L CH3 jossa R^ on vety, C^_^-alkyyli tai fenyyli, R2 on C^_3~ alkyyli ja Y on halogeeni tai -0-S02-R, jossa on alempi alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu. 13 73679
FI832789A 1982-08-09 1983-08-02 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. FI73679C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4772/82A CH649998A5 (de) 1982-08-09 1982-08-09 Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff.
CH477282 1982-08-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832789A0 FI832789A0 (fi) 1983-08-02
FI832789A FI832789A (fi) 1984-02-10
FI73679B true FI73679B (fi) 1987-07-31
FI73679C FI73679C (fi) 1987-11-09

Family

ID=4282273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832789A FI73679C (fi) 1982-08-09 1983-08-02 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet.

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5948480A (fi)
AT (1) AT383125B (fi)
AU (1) AU563736B2 (fi)
BE (1) BE897473A (fi)
CA (1) CA1215972A (fi)
CH (1) CH649998A5 (fi)
DE (1) DE3327705A1 (fi)
DK (1) DK361983A (fi)
ES (1) ES8502992A1 (fi)
FI (1) FI73679C (fi)
FR (1) FR2531433B1 (fi)
GB (1) GB2125041B (fi)
GR (1) GR78923B (fi)
HU (1) HU187600B (fi)
IL (1) IL69450A (fi)
IT (1) IT1168961B (fi)
MY (1) MY8700166A (fi)
NL (1) NL8302776A (fi)
NZ (1) NZ205181A (fi)
PH (1) PH20385A (fi)
PT (1) PT77168B (fi)
SE (1) SE8304315L (fi)
ZA (1) ZA835850B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675322A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Eli Lilly And Company 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines
HU193782B (en) * 1985-06-21 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof
FR2589734B1 (fr) * 1985-11-13 1988-09-02 Roussel Uclaf Utilisation de derives de l'ergoline a l'obtention d'un medicament a visee geriatrique
US4798834A (en) * 1987-08-31 1989-01-17 Eli Lilly And Company Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement
DE3913756A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-25 Schering Ag 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE10212564B4 (de) * 2002-03-12 2007-04-19 Neurobiotec Gmbh 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE41533B1 (en) * 1974-03-14 1980-01-30 Sandoz Ltd Thiomethyl ergolene derivatives
US3901894A (en) * 1974-06-06 1975-08-26 Lilly Co Eli 8-thiomethylergolines
US3959288A (en) * 1974-12-13 1976-05-25 Eli Lilly And Company 8-Oxymethylergolines and process therefor
US4166182A (en) * 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity

Also Published As

Publication number Publication date
BE897473A (fr) 1984-02-06
DE3327705A1 (de) 1984-02-09
DK361983A (da) 1984-02-10
DK361983D0 (da) 1983-08-08
AU1767283A (en) 1984-02-16
IT8322490A0 (it) 1983-08-09
ZA835850B (en) 1985-03-27
SE8304315L (sv) 1984-02-10
CH649998A5 (de) 1985-06-28
IT1168961B (it) 1987-05-20
IL69450A0 (en) 1983-11-30
HU187600B (en) 1986-01-28
PT77168A (en) 1983-09-01
FI832789A (fi) 1984-02-10
MY8700166A (en) 1987-12-31
PH20385A (en) 1986-12-08
ES524815A0 (es) 1985-02-01
ATA286383A (de) 1986-10-15
ES8502992A1 (es) 1985-02-01
SE8304315D0 (sv) 1983-08-08
CA1215972A (en) 1986-12-30
NZ205181A (en) 1986-07-11
FR2531433B1 (fr) 1985-10-18
FI832789A0 (fi) 1983-08-02
GB2125041B (en) 1986-04-23
FI73679C (fi) 1987-11-09
GR78923B (fi) 1984-10-02
GB8321222D0 (en) 1983-09-07
FR2531433A1 (fr) 1984-02-10
NL8302776A (nl) 1984-03-01
AU563736B2 (en) 1987-07-23
JPS5948480A (ja) 1984-03-19
IL69450A (en) 1986-10-31
GB2125041A (en) 1984-02-29
AT383125B (de) 1987-05-25
PT77168B (en) 1986-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0760811B1 (fr) Derives d&#39;imidazole modulateurs du recepteur h3 de l&#39;histamine
TWI837169B (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CA2516660C (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d&#39;imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
JP2022525186A (ja) Ｔｅａｄ転写因子新規小分子阻害剤
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
JP7207634B2 (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
PL128296B1 (en) Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles
EP0204349A2 (de) Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2852957A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
EP1612204A1 (en) Hydrazone derivative
WO1995026342A1 (fr) DERIVES DE 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZINE-2,3-DIONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
JPH0542435B2 (fi)
CA2267154A1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2707645A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
CH666265A5 (fr) Composes polycycliques heterocycliques pharmacologiquement actifs.
EP4382530A1 (en) Shp2 inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and application thereof
FI73679B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet.
JPH04217682A (ja) イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬
HUT52091A (en) Process for producing new 2,3,4-substituted imidazoles and 3,4,5-substituted 1,2,5-substituted 1,2,4-triazoles and pharmaceutical compositions comprising same
JPH11508280A (ja) 三環式アミノアルキルカルボキサミド；新規なドーパミンｄ▲下３▼受容体サブタイプに特異的なリガンド
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
JP2007297411A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物
FR2862971A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d&#39;imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
JP2005527518A (ja) 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用
EP1648885A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANDOZ AG