KR100937738B1 - 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 항균 조성물 - Google Patents

퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 항균 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 세균의 지방산 생합성 과정의 마지막 단계(속도조절단계)에 관여하는, 항균제의 타켓인 Fab I의 활성을 효과적으로 억제하므로 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112007090230612-pat00001
(상기 화학식에서, R1 및 R2는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)
퀴놀린 카복실산 아마이드, 지방산 생합성 효소, 항균물질

Description

퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균 조성물{Quinoline-carboxylic acid-amide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and antibiotic composition containing the same as an active ingredient}
본 발명은 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.
항생제 연구개발 분야에서 가장 관심을 갖는 분야는 내성균의 출현으로 말미암아 향후 개발 방향은 기존의 항생제와는 전혀 다른 화학구조를 가지고 있는 새로운 항생제를 개발하거나 천연물 항생제의 구조를 변형시켜 새로운 반합성 유도체를 개발하는 것이다. 내성균의 극복을 위한 신규 항생제 개발의 최근 기술적 동향은 기존 항생제의 단순한 구조적 변형과 같은 구조유사성 접근 방법보다는 게놈(genome)이 완전 해독된 주요 세균으로부터 필수적인 유전자 타겟(essential gene target) 정보를 이용하여, 이로부터 새로운 타겟 지향성 스크리닝 시스템(target-oriented screening system)을 개발하고 새로운 화학구조와 새로운 작용기전을 갖는 항균제를 개발하는 것이 주류를 이루고 있다. 이런 측면에서, 세균의 지방산 생합성 과정(Fatty acid biosynthesis, FAS)은 새로운 항균제 타겟으로 주목받고 있다.
지방산(Fatty acid)은 생명체에서 에너지원으로서 뿐만 아니라 세포막의 주성분으로 생명현상의 유지에 필수적인 역할을 한다. 따라서 세포내의 이들 지방산 생합성 과정은 모든 살아있는 세포에서는 필수적으로 존재하는 생화학적 과정이며, 이에 관여하는 유전자는 세균에서부터 사람에게까지 필수적으로 존재하는 일종의 필수 유전자이다.
포화 지방산 생합성의 전체 경로는 모든 유기체에서 유사한 반면, 지방산 합성효소(FAS)계는 그의 구조적인 조직에 따라서 상당히 상이하다. 척추동물 및 효모는, 모든 효소 활성들이 1 개 또는 2 개의 폴리펩티드 사슬에 각각 코딩하고 아실 담체 단백질(ACP)이 착물의 일체화된 부분인 FAS를 갖는다. 이와는 반대로, 세균 FAS에 있어서, 각각의 반응은 별개의 일관능성 효소에 의해 촉매화되며, ACP는 분리된 단백질이다. 그러므로, 상기 세균 FAS에 관여하는 효소 작용을 억제하는 물질은 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Fab I는 세균 지방산 생합성의 각 사이클에 포함되는 4 개의 반응의 최종 단계에서 에노일-ACP 환원효소로서 작용한다[Bergler, et al,(1994), J. Biol . Chem . 269, 5493-5496]. 이러한 경로에 있어서, 제1 단계는 β-케토아실-ACP 합성효소에 의해 촉매화되고, 말로닐-ACP는 아세틸-CoA(FabH, 합성효소 Ⅲ)와 축합한다. 다음 단계에서, 말로닐-ACP는 성장쇄 아실-ACP(FabB 및 FabF, 각각 합성효소 I 및 Ⅱ)와 축합한다. 연장 주기의 제2 단계는 NADPH-의존성 β-케토아실-ACP 환원효소(FabG)에 의한 케토에스테르 환원이다.
β-히드록시아실-ACP 탈수효소(FabA 또는 FabZ 중 하나)에 의한 후속 탈수화는 트랜스-2-에노일-ACP를 유도하고, 이는 다시 NADH-의존성 에노일-ACP 환원효소(Fab I)에 의하여 아실-ACP로 전환시킨다. 각 주기당 2 개의 탄소 원자를 추가시키는 이 주기의 추가적인 반복은 결과적으로 팔미토일-ACP(16C)를 유도하고, 이 즉시 주로 팔미토일-ACP에 의한 Fab I의 피드백 억제로 인해 주기가 대체로 정지된다[Heath, et al,(1996),J. Biol . Chem . 271, 1833-1836]. 이에, Fab I은 주요한 생합성 효소이고, 세균 지방산 생합성의 전체 합성 경로에 있어서 중요한 조절점이다. 그러므로, Fab I은 항균제에 있어서 이상적인 표적이다.
종래 연구에서 디아자보린 항생제가 지방산, 인지질 및 리포폴리사카라이드(LPS) 생합성을 억제하고, 이러한 화합물들의 항균 표적이 Fab I임을 나타내어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Grassberger, et al (1984) J. Med . Chem . 27 947-953]의 유도체 2b18은 Fab I의 비경쟁적 억제제임이 보고되었다[Bergler, et al, (1994), J. Biol . Chem . 269, 5493-5496]. 또한, 디아자보린 내성 쥐티브스균(S. typhimurium)으로부터의 Fab I 유전자를 함유하는 플라스미드는 대장균(E. coli)의 디아자보린 내성을 부여 받는다[Turnowsky, et al, (1989), J. Bacteriol ., 171, 6555-6565].
더욱이, Fab I 온도 감수성 돌연변이에 있어서 온도의 상승에 의하거나 또는 디아자보린에 의한 Fab I의 억제는 치명적이다. 이러한 결과는 Fab I이 미생물의 생존에 필수적임을 입증한다[Bergler, et al (1994),J. Biol . Chem . 269, 5493-5496].
또한, 최근 연구들은 Fab I이 또한 광범위한 항균제인 트리클로잔(triclosan)에 대한 표적임을 나타내었다 [McMurry, et al, (1998) Nature, 394, 531-532]. NAD와 트리클로잔과 착체를 이룬 대장균 Fab I의 결정 구조는 트리클로잔이 그의 천연 기질을 복제하여 Fab I의 부위 지정된, 매우 강력한 억제제로 작용함을 나타내었다[Levy, et al, (1999), Nature, 398, 383-384].
이에, 본 발명자들은 세균의 Fab I 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 Fab I 저해제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 새로운 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체를 합성하고, 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체가 유의적으로 Fab I 저해 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 세균의 Fab I 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 제조시 생성되는 중간체를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 제조시 생성되는 중간체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 세균의 지방산 생합성 과정의 마지막 단계(속도조절단계)에 관여하는, 항균제의 타켓인 Fab I의 활성을 효과적으로 억제하므로 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112007090230612-pat00002
상기 화학식에서,
R1은 비치환 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 알콕시로 치환된 C5 ~10 아릴; 또는 비치환 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 또는 그 이상의 C1 ~4 알콕시로 치환된 C5 ~10 헤테로아릴이고,
R2는 수소 또는
Figure 112007090230612-pat00003
이고, 이때 R3은 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 NHR4이고, 이때 R4는 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 또는 그 이상의 C1 ~4 알콕시로 치환된 C5 ~10 아릴; 또는 비치환 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 또는 그 이상의 C1 ~4 알콕시로 치환된 C5 ~10 헤테로아릴이다.
바람직하게는,
상기 R1은 비치환 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 또는 그 이상의 C1 ~4 알콕시로 치환된 페닐; 또는 비치환 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 인돌이고,
R2는 수소 또는
Figure 112007090230612-pat00004
이고, 이때 R3은 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 NHR4이고, 이때 R4는 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 1 또는 그 이상의 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 또는 그 이상의 C1 ~4 알콕시로 치환된 페닐이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1은 비치환 또는 1 또는 그 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸, 또는 1 또는 그 이상의 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시로 치환된 페닐; 또는 비치환 또는 1 또는 그 이상의 메틸 또는 에틸로 치환된 인돌이고,
R2는 수소 또는
Figure 112007090230612-pat00005
이고, 이때 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 NHR4이고, 이때 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸; 비치환 또는 1 또는 그 이상의 메틸, 에틸 또는 프로필, 또는 1 또는 그 이상의 메톡시, 에톡시로 치환된 페닐이다.
가장 바람직하게는,
상기 R1은
Figure 112007090230612-pat00006
또는
Figure 112007090230612-pat00007
이고,
상기 R2는 H, 아세틸, N-메틸아미도, N-이소프로필아미도, N-페닐아미도 또 는 N-(4-메톡시페닐)아미도이며,
R1이 치환된 아미도기는 퀴놀린의 6번 또는 7번 자리에 위치한다.
상기 화학식 1로 표시되는 카복실산 아마이드 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
(2) N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-(3-메틸우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
(3) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
(4) N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-(3-페닐우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
(5) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
(6) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-아세트아미도퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
(7) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
(8) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-메틸우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
(9) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
(10) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-페닐우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
(11) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드; 및
(12) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아세트아미도퀴놀린-6-카복실산 아마이드.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이 트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼 슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 2의 화합물의 알데히드기를 시아노기가 치환되어있는 포스페이트와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 분자내 고리화반응(intramolecular cyclization)시켜 화학식 4의 퀴놀린 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 2차 아민과 반응시켜 화학식 1(1a)의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007090230612-pat00008
(상기 식에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a는 본 발명에 따른 화학식 1에 포함된다.)
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
단계 1
본 발명에 따른 상기 단계 1은 출발물질인 화학식 2의 화합물의 알데히드기를 시아노기가 치환되어있는 포스페이트와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 출발물질인 화학식 2의 화합물은 공지의 알려진 방법(Vetelino, et al, (1994) Tetrahedron Letters, 35, 219-222)으로부터 얻을 수 있다.
상기 단계 1의 반응은 "Horner-Wadsworth-Emmons" 반응으로서 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 일례로 본 발명에서는 반응 용매로서 디메틸포름아마이드를 사용하였고, 염기 존재 하에 상온에서 밤새 교반시켜 상기 화학식 3의 화합물을 수득하였다.
단계 2
본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 분자내 고리화반응(intramolecular cyclization)시켜 화학식 4의 퀴놀린 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 기본 골격인 퀴놀린이 형성된 화학식 4를 제조하기 위해 철과 진한 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 철과 진한 염산은 화학식 3의 화합물의 나이트로기를 환원시킴과 동시에 분자내 고리화반응을 일으키는 역할을 한다. 이때, 반응 용매는 메탄올, 에탄올 등의 알코올을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 80~120 ℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.
이후, 알코올 용매에 NaOH 수용액을 적가하고, 반응이 종결되면 냉각시킨 후 염산을 가하여 중화시키는 과정을 추가로 수행하는 것이 바람직하다.
단계 3
본 발명에 따른 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 2차 아민과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응 용매로는 디메틸포름아마이드, 테트라히드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 해당 아민과 HOBt·H2O, EDC [1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide)]를 적가하여 염기 존재 하에서 통상적인 방법으로 적절한 반응 조건 내에서 반응시킬 수 있다.
또한, 하기 반응식 2에 표시되는 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 단계 3에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 이소시아네이트 유도체와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 더 포함하여 이루어질 수 있다.
Figure 112007090230612-pat00009
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 따른 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 이소시아네이트 유도체와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
최종 목적 화합물인 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체를 합성하기 위해 반응 용매로서 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있으며, 다양하게 치환된 이소시아네이트 유도체와 반응시킴으로써 우레이도(ureido) 구조의 화합물을 합성할 수 있다. 아세틸기의 도입은 동일한 용매 하에서 아세트산 무수물(acetic anhyride)과 Et3N을 적가시켜 상온에서 교반시킴으로써 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 제조시 중간체로 생성되는 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure 112007090230612-pat00010
Figure 112007090230612-pat00011
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 중간체들은 제조 후, 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 및 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 항균 조성물을 제공한다.
Fab I는 세균 지방산 생합성의 각 사이클에 포함되는 4 개의 반응의 최종 단계에서 에노일-ACP 환원효소로서 작용한다[Bergler, et al,(1994),J. Biol. Chem. 269, 5493-5496]. 이러한 경로에 있어서, 제1 단계는 β-케토아실-ACP 합성효소에 의해 촉매화되고, 말로닐-ACP는 아세틸-CoA(FabH, 합성효소 Ⅲ)와 축합한다. 다음 단계에서, 말로닐-ACP는 성장쇄 아실-ACP(FabB 및 FabF, 각각 합성효소 I 및 Ⅱ)와 축합한다. 연장 주기의 제2 단계는 NADPH-의존성 β-케토아실-ACP 환원효소(FabG)에 의한 케토에스테르 환원이다.
β-히드록시아실-ACP 탈수효소(FabA 또는 FabZ 중 하나)에 의한 후속 탈수화는 트랜스-2-에노일-ACP를 유도하고, 이는 다시 NADH-의존성 에노일-ACP 환원효소(Fab I)에 의하여 아실-ACP로 전환시킨다. 각 주기당 2 개의 탄소 원자를 추가시키는 이 주기의 추가적인 반복은 결과적으로 팔미토일-ACP(16C)를 유도하고, 이 즉시 주로 팔미토일-ACP에 의한 Fab I의 피드백 억제로 인해 주기가 대체로 정지된다[Heath, et al, (1996), J. Biol. Chem. 271, 1833-1836]. 이에, Fab I은 주요한 생합성 효소이고, 세균 지방산 생합성의 전체 합성 경로에 있어서 중요한 조절점이다. 그러므로, Fab I은 항균제에 있어서 이상적인 표적이다.
본 발명에 따른 조성물에 유효성분으로 함유되는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염은 세균의 지방산 생합성 효소(Fab Ι) 활성을 유의적으로 억제함을 나타냈다(실험예 1 및 표 1 참조). 따라서, 본 발명 에 따른 조성물은 Fab I의 활성을 효과적으로 억제하므로 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N -(4-메톡시벤질)- N - 메틸 -2- 아미노퀴놀린 -7- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1: 4-(2- 시아노비닐 )-3- 나이트로벤조산 메틸에스테르의 합성
무수 디메틸포름아미드 90 ㎖에 디에틸시아노메틸포스페이트(diethyl cyanomethylphosphate) 5.88 g(50.2 mmol)을 용해시킨 후, K2CO3 9.91 g(71.7 mmol)을 얼음 중탕 하에서 천천히 적가시켰다. 여기에 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨 4-포르밀-3-나이트로벤조산 메틸에스테르 10.0 g(47.8 mmol)을 천천히 적가하여 밤새 교반하였다. 반응의 종결을 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인한 다음, NH4Cl 포화 수용액을 가한 뒤 침전물을 여과하여 4-(2-시아노비닐)-3-나이트로벤조산 메 틸에스테르를 28%의 수율로 3.1 g 얻었다.
1H NMR(400 MHz)(CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=16.5 HZ, 1H), 7.94 (d, J=8.1 HZ, 1H), 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.73, (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.58 (s, 2H).
단계 2: 2- 아미노퀴놀린 -7- 카복실산의 합성
에탄올에 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-사이아노비닐)-3-나이트로벤조산 메틸에스테르 3.1 g(12.9 mmol)을 용해시키고 철(iron)을 2.16 g(38.8 mmol)을 가한 후, 진한 염산을 스포이드로 한두 방을 적가한 뒤 100 ℃에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응의 종결을 확인한 다음 반응액을 실온으로 냉각하여 상기 철을 여과하고 용매를 감압하여 제거하여 2-아미노퀴놀린-7-카복실산 메틸에스테르를 76%의 수율로 1.99 g 얻었다. 이렇게 생성된 화합물을 메탄올 20 ㎖로 용해시킨 뒤, 1N NaOH 30 ㎖를 적가하여 100 ℃에서 1시간 동안 가열 환류시키고, 반응의 종결을 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인한 다음 실온으로 냉각시킨 후에 1N 염산을 가하여 액성을 pH=2가 되게 산성으로 하였다. 생성된 침전물을 여과하여 2-아미노퀴놀린-7-카복실산을 66%의 수율로 1.22 g 얻었다.
1H NMR(400MHz)(DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.94-7.73 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 3H).
단계 3: N - 메틸 - N -(4-메톡시벤질)-2- 아미노퀴놀린 -7- 카복실산 아마이드의 합성
무수 디메틸포름아미드 40 ㎖에 상기 단계 2에서 제조된 2-아미노퀴놀린-7-카복실산 0.30 g(1.59 mmol)을 용해시킨 후, N-메틸-N-(4-메톡시벤질)아민 0.24 g(1.59 mmol)과 HOBt·H2O 0.22g(1.59 mmol), Et3N 0.22 ㎖(1.59 mmol)를 첨가한 후, EDC 0.3 g(1.59 mmol)을 적가하여 상온에서 3일간 교반하였다. 반응의 종결을 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인한 다음 에틸아세테이트로 추출한 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이후 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1)로 분리 정제하여 목적화합물인 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드를 82%의 수율로 0.41 g 얻었다.
1H NMR (400MHz) (DMSO-d 6 ) δ 7.90 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.61 & 4.43 (s, 2H, conformer), 3.74 (s, 3H), 2.87 &2.80 (s, 3H, conformer).
< 실시예 2> N - 메틸 - N -(4-메톡시벤질)-2-(3- 메틸우레이도 )퀴놀린-7- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 1의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4: N - 메틸 - N -(4-메톡시벤질) 2-(3- 메틸우레이도 )퀴놀린-7- 카복실산 아마이드의 합성
플라스크 안을 질소로 채운 뒤, 디메틸클로라이드 5 ㎖에 상기 단계 3에서 제조된 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드 50.0 mg (0.16 mmol)을 용해시킨 다음 메틸아이소시아네이트 0.1 ㎖(1.63 mmol)를 적가하여 상온에서 4일 동안 교반시켰다. 반응의 종결을 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인한 다음 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적 화합물인 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-(3-메틸우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드를 78%의 수율로 46 mg 얻었다.
1H NMR (300MHz) (DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 9.19 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H),7.26-7.34 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.64 & 4.44 (s, 2H, conformer), 3.74 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.82 (s, 3H).
< 실시예 3> N -(4-메톡시벤질)- N - 메틸 -2-(3-(4- 메톡시페닐 ) 우레이도 )퀴놀린-7-카 복실 산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 1의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 4-메톡시페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드(백색결정, 94%)를 수득하였다.
< 실시예 4> N - 메틸 - N -(4-메톡시벤질)-2-(3- 페닐우레이도 )퀴놀린-7- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 1의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-(3-페닐우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드(백색결정, 85%)를 수득하였다.
< 실시예 5> N -(4-메톡시벤질)- N - 메틸 -2-(3- 이소프로필우레이도 )퀴놀린-7- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 1의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 이소프로필이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드(백색결정, 61%)를 수득하였다.
< 실시예 6> N-(4-메톡시벤질)-N- 메틸 -2- 아세트아미도퀴놀린 -7- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 1의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 아세틸클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-아세트아미도퀴놀린-7-카복실산 아마이드(백색고체, 56%)를 수득하였다.
< 실시예 7> N -(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일) 메틸 - N - 메틸 -2- 아미노퀴놀린 -6- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1: 3-(2- 시아노비닐 )-4- 나이트로벤조산 메틸에스테르의 합성
실시예 1의 4-포르밀-3-나이트로벤조산 메틸에스테르 대신 3-포르밀-4-나이트로벤조산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 3-(2-시아노비닐)-4-나이트로벤조산 메틸에스테르 를 25%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 2- 아미노퀴놀린 -6- 카복실산의 합성
실시예 1의 4-(2-시아노비닐)-3-나이트로벤조산 메틸에스테르 대신 3-(2-시아노비닐)-4-나이트로벤조산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 2-아미노퀴놀린-6-카복실산을 56%의 수율로 수득하였다
단계 3: N -(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일) 메틸 - N - 메틸 -2- 아미노퀴놀린 -6- 카복실산 아마이드의 합성
N-메틸-N-(4-메톡시벤질)아민 대신 N-메틸-N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸아민을 사용하는 것과 2-아미노퀴놀린-7-카복실산 대신 2-아미노퀴놀린-6-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드를 77%의 수율로 수득하였다.
< 실시예 8> N -(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일) 메틸 - N - 메틸 -2-(3- 메틸우레이도 )퀴놀린-6- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 7의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-(1,2- 디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
플라스크 안을 질소로 채운 뒤, 디메틸클로라이드 5 ㎖에 상기 단계 3에서 제조된 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드 50.0 mg(0.16 mmol)을 용해시킨 다음 메틸아이소시아네이트 0.1 ㎖(1.63 mmol)를 적가하여 상온에서 4일 동안 교반시켰다. 반응의 종결을 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인한 다음 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적 화합물인 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-메틸우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드(백색고체, 78%)를 수득하였다.
< 실시예 9> N -(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일) 메틸 - N - 메틸 -2-(3-(4- 메톡시페닐 ) 우레이도 )퀴놀린-6- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 7의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 4-메톡시페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-((1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드(백색고체, 24%)를 수득하였다.
< 실시예 10> N -(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일) 메틸 - N - 메틸 -2-(3- 페닐우레이도 )퀴놀린-6- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 7의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-페닐우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드(백색고체, 95%)를 수득하였다.
< 실시예 11> N -(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일) 메틸 - N - 메틸 -2-(3- 이소프로필우레이도 )퀴놀린-6- 카복실산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 7의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 이소프로필이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드(백색고체, 32%)를 수득하였다.
< 실시예 12> N -(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일) 메틸 - N - 메틸 -2- 아세트아미도퀴놀린 -6-카 복실 산 아마이드의 합성
단계 1 내지 단계 3
실시예 7의 단계 1 내지 단계 3의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드를 제조하였다.
단계 4
상기 단계 3에서 제조된 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드에 메틸아이소시아네이트 대신 아세틸클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아세트아미도퀴놀린-6-카복실산 아마이드(백색고체, 76%)를 수득하였다.
상기 실시예에서 제조된 화합물의 화학식구조 및 NMR 데이타를 표 1에 정리하였다.
Figure 112007090230612-pat00012
Figure 112007090230612-pat00013
< 실험예 1> 본 발명에 따른 퀴놀린 카복실산 아미이드 유도체의 지방산 생합성 효소(Fab I)의 저해활성 효과
본 발명에 따른 퀴놀린 카복실산 아미이드 유도체의 Fab I의 저해활성 효과 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
대장균의 Fab I에 대한 기질로서 200 μM 농도의 (E)-2-데센산-N-아세틸-시스테아민 티오에스터를 사용하였고, 수소공여체인 NADH 50 μM과 Fab I 효소 60 nM을 혼합하여 상온에서 10분 동안 배양시킨 후, 340 nm에서 NADH의 흡광도를 측정하였다. 여기에 실시예 7, 8, 11 및 12에서 제조된 화합물을 30 μM부터 4배씩 희석하여 농도를 변화시키면서 30 ℃에서 20분간 반응시킨 뒤, 다시 340 nm에서 NADH의 흡광도를 측정하여 감소된 NADH 양을 정량함으로서 대장균의 Fab I 효소의 저해 활성 정도를 IC50값으로 측정하여 표 2에 나타내었다.
실시예 대장균의 Fab I 효소의 저해 활성 (IC50, μM)
7 1.76 ± 0.12
8 3.97 ± 0.36
11 3.66 ± 1.25
12 6.49 ± 0.55
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 카복실산 아미이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대장균에 대하여 Fab I 효소의 저해 활성이 1.76 ± 0.12 ~ 6.49 ± 0.55 μM을 나타냄으로써 항균 능력이 있음을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 카복실산 아미이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Fab I의 활성을 효과적으로 억제하므로 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 정제(직접 가압)
화학식 1의 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 2> 정제(습식 조립)
화학식 1의 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
< 제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112009054108955-pat00014
    .
    (상기 화학식에서,
    R1은
    Figure 112009054108955-pat00024
    또는
    Figure 112009054108955-pat00025
    이고,
    R2는 H, 아세틸, N-메틸아미도, N-이소프로필아미도, N-페닐아미도 또는 N-(4-메톡시페닐)아미도이며,
    R1이 치환된 아미도기는 퀴놀린의 6번 또는 7번 자리에 위치한다.)
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 카복실산 아마이드 유도체는
    (1) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-아미노퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
    (2) N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-(3-메틸우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
    (3) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
    (4) N-메틸-N-(4-메톡시벤질)-2-(3-페닐우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
    (5) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
    (6) N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-아세트아미도퀴놀린-7-카복실산 아마이드;
    (7) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아미노퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
    (8) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-메틸우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
    (9) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
    (10) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-페닐우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드;
    (11) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)퀴놀린-6-카복실산 아마이드; 및
    (12) N-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메틸-N-메틸-2-아세트아미도퀴놀린-6-카복실산 아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물의 알데히드기를 시아노기가 치환되어있는 포스페이트와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 분자내 고리화반응(intramolecular cyclization)시켜 화학식 4의 퀴놀린 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 2차 아민과 반응시켜 화학식 1(1a)의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009054108955-pat00020
    .
    (상기 식에서, R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a는 제1항의 화학식 1에 포함된다.)
  7. 제6항에 있어서, 하기 반응식 2에 표시되는 바와 같이, 상기 단계 3에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 이소시아네이트 유도체와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 더 포함하여 이루어지는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112009054108955-pat00021
    .
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제6항에 있어서, 상기 단계 2는 알코올 용매에 철과 염산을 사용하여 80~120 ℃에서 가열환류시키는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 단계 3은 반응 용매로는 디메틸포름아마이드를 사용하고 염기로는 HOBt·H2O 및 EDC [1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide)]를 첨가하여 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 단계 4의 반응 용매로는 메틸렌클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
  11. 하기 화학식 3으로 표시되는 카복실산 아마이드 유도체의 중간체:
    [화학식 3]
    Figure 112007090230612-pat00022
    .
  12. 삭제
  13. 제1항의 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 세균의 Fab I의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 항균 조성물.
KR1020070131388A 2007-12-14 2007-12-14 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 항균 조성물 KR100937738B1 (ko)

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