NL8302776A - Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. - Google Patents
Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302776A NL8302776A NL8302776A NL8302776A NL8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A NL 8302776 A NL8302776 A NL 8302776A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid addition
- addition salt
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
# ** » - 1 - \
Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor het bereiden van deze moederkoornalkaloiden, farmaceutische preparaten, die deze moederkoornalkaloiden bevatten, evenals op het toepassen van deze moederkoornalkaloiden bij therapeutische behandeling.
10 De uitvinding heeft in het bijzonder betrek king op (2-methyl-lyserg-8-yl)methylethers en -thioethers, in de vorm van de vrije basen of de zuuradditiezouten daarvan.
*
Deze verbindingen, hierna als verbindingen 15 volgens de uitvinding aangeduid, bezitten op de 2- en 8- plaats van het lysergzuurskelet een methyl- respektievelijk ether-methyl- of thioethermethyl-groep, doch kunnen echter op de andere plaatsen de in de chemie van de moederkoom-alkaloiden gebruikelijke substituenten bevatten. Verder 20 kunnen ze als isomeren voorkomen, bijvoorbeeld als 8R- en 8S-isomeren.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, waarin X een zuurstof-of zwavelatoom, Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 25 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep, R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een desgewenst door halogeen met een volgnummer van 9-35 en/of alkyl en/of alkoxy met telkens 1-4 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep 30 voorstellen, in de vorm van de vrije basen of de zuuradditie zouten daarvan.
Voor zover in de verbindingen met formule 1 de hiervoor gedefinieerde alkyl- of alkoxygroepen aanwezig zijn, bezitten deze bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en 35 8302776 V ΐ - 2 - zijn in bijzonder de methyl- of methoxygroep.
In de verbindingen met formule 1 stelt X bij voorkeur zwavel voor. Het verdient aanbeveling dat Rj een waterstofatoom is. R^ is bijvoorbeeld een ongesubstitu-5 eerde 2-pyridylgroep. Voor zover een in R^ aanwezige sub stituent een hiervoor gedefinieerd halogeenatoom is, is dit bij voorkeur een chloor- of broomatoom.
In een aanbevolen groep verbindingen met formule 1 stelt X een zwavelatoom, Rj een waterstofatoom en 10 R3 de 2-pyridylgroep voor.
De verbindingen met formule 1 kunnen in de vorm van twee groepen isomeren voorkomen, namelijk de verbindingen met de 8R-configuratie en die met de 8S-configuratie. Aanbevolen worden de verbindingen met formule 1 met de 8R-15 configuratie.
Volgens de uitvinding kan men de verbindingen volgens de uitvinding bereiden door in een overeenkomstig 8-CÏÏ2~Y-derivaat, waarin Y een uitwisselbare rest is, Y tegen een ether- of thioetherrest uit te wisselen en de 20 verkregen verbindingen als vrije basen of in de vorm van zuuradditiezouten te winnen.
Hen kan de verbindingen met formule 1 en de zouten daarvan in het bijzonder verkrijgen door in een verbinding met formule 2, waarin Rj en R^ de hiervoor aange-25 duide betekenissen hebben en Y een uitwisselbare rest voor stelt, Y tegen een rest met formule 3, waarin X en R^ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, uit te wisselen en de verkregen verbindingen met formule 1 als basen of in de vorm van zuuradditiezouten te winnen.
30 Bij voorkeur wordt de rest met formule 3 zo danig ingevoerd, dat men de verbindingen met formule 2 laat reageren met verbindingen met formule 4, waarin X en R^ de hiervoor aangeduide betekenissen hebben enM een waterstofatoom of een alkalimetaal voorstelt.
35 De werkwijze volgens de uitvinding kan analoog 8302776 % - 3 - pan bekende methoden voor het bereiden van overeenkomstige verbindingen worden uitgevoerd.
De uitwisselbare rest Y is bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals een chloor- of broomatoom, of een 5 -O-SO^-R-rest, waarin R een lage alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.
De reaktie van een verbinding met formule 2 en een verbinding met formule 4 wordt geschikt uitgevoerd in een oplosmiddel. Bijzonder geschikt zijn de onder de 10 reaktieomstandigheden inerte, aprotische, polaire oplos middelen, bijvoorbeeld amiden van organische carbonzuren, zoals dimethylformamide, doch echter eveneens hexamethyl-fosforzuurtrisamide of acetonitril, desgewenst gemengd met een geringe hoeveelheid water.
15 Men gaat bij voorkeur te werk bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 50 en 100° C.
De reaktie wordt geschikt onder uitsluiting van zuurstof, bijvoorbeeld in een stikstofatmosfeer, uitgevoerd .
20 Men past geschikt een overmaat van een verbin ding met formule 3 toe, bijvoorbeeld ongeveer 2-10 mol van een verbinding met formule 3 per mol verbinding met formule 2.
Het verdient aanbeveling als verbinding met 25 formule 2 het overeenkomstige mesylaat of tosylaat toe te passen.
In het algemeen stelt M in de verbindingen met formule 4 bij voorkeur een alkalimetaal voor.
De opwerking van de volgens de hiervoor be-30 schreven werkwijze verkregen reaktiemengsels en de zuivering van de aldus verkregen verbindingen met formule 1 kan volgens op zichzelf bekende methoden geschieden.
De verbindingen met formule 1 kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van hun additiezouten met zuren 35 voorkomen. Uit de vrije basen kunnen uit een bekende wijze 8302776 * 'i - 4 - zuuradditiezouten worden verkregen en omgekeerd.
Men kan de uitgangsmaterialen met formule 2 bijvoorbeeld bereiden door verbindingen met formule 5, waarin Rj, en Y de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, 5 volgens op zichzelf bekende methoden te reduceren.
Verbindingen met formule 5 kunnen worden gewonnen door een verbinding met formule 6, waarin Rj, R^ en Y de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, volgens een op zichzelf bekende wijze te laten reageren met 1,3-dithian.
10 Verbindingen met formule 2, waarin Rj een waterstofatoom voorstelt, kunnen echter eveneens worden verkregen door op een bekende wijze het stikstofatoom op de 1-plaats in een alkylester van 6-alkyl-ergoline- V3 -car-honzuur-met bijvoorbeeld een benzoxycarbonylgroep te bescher-15 men, de 2-methylgroep in te voeren en de beschermende groep te verwijderen, waardoor het 6-alkyl-2-methyl-ergoline-84 -carbonzuur ontstaat, dat in de gewenste verbinding met * formule 2 wordt omgezet.
Voor zover de bereiding van de uitgangsmateri-20 alen niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden, respektievelijk analoog aan de hier beschreven werkwijzen of analoog aan op zichzelf bekende werkwijzen, worden bereid.
De verbindingen volgens de uitvinding , in 25 vrije vorm respektievelijk in de vorm van additiezouten met fysiologisch verdraagbare zuren, vertonen bij proeven op dieren interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.
De verbindingen volgens de uitvinding ver-30 oorzaken bij een waarnemingsproef vanaf 3 mg/kg p.o. (bij muizen) of met 30 mg/kg i.p. (bij ratten) een verlenging van de waaktoestand, evenals een verhoogde reaktiviteit op externe prikkels.
. . .. -9
Bovendien versterken ze in vitro bij ca 3,10 mol/1 35 de elektrisch geïnduceerde acetylcholine-vrijmaking uit 3302776 « v f- - 5 - hippocampus-plakken bij ratten (serotonineantagonistische werking).
Door deze aktiviteiten kunnen de verbindingen volgens de uitvinding voor de indicatie seniele dementie 5 worden toegepast.
Verder veroorzaken ze bij een proef van de gedurende 48 uren continue afgeleide EEG bij ratten (H. Kleinlogel en med., Waking and Sleeping 1980, ^4, blz. 77-85), in doses van 3-30 mg/kg p.o., een remming van de paradoxale 10 slaap zonder daarna volgende toeneming (rebotnd effect).
Op grond van deze werking kunnen ze als antidepressiva worden toegepast.
Bovendien antagoniseren de verbindingen volgens „de uitvinding in vitro bij ca 8,^S^i^^pomorf inewerking op 15 de elektrisch gestimuleerde acetylcholine-vrijmaking uit striatumplakken bij ratten (methode volgens R. Markstein, J. Neural Transmission 51, 39-59 (1981)).
In het striatum veroorzaken ze bij 10 mg/kg p.o. een sterke verhoging van de beide dopamine-metabolieten 20 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur en homovanillinezuur (DOPAC en HVA) /voor de kwantitatieve bepaling van de parameters, zie F. Karoum en med., Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977) en H.R. Btirki en med., Psychopharmacology 57, 227-237 (1978) .7. Tegelijkertijd wordt bij dezelfde dosis de aktivi, 25 teit van tyrosinehydroxylase in vivo verhoogd. (Methode volgens A. Carlson en med., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 275, 163-168) (deze eigenschappen pleiten voor - deze, een dopamineantagonistische werking). Door'v''aktiviteiten kunnen de verbindingen volgens de uitvinding als neuroleptica, 30 in het bijzonder voor de indicatie schizofrenie, worden toe gepast.
Verder versterken ze bij 0,01-0,1 mg/kg i.v., 14 of 10 mg/kg p,o. de C-deoxyglucose-opname in bepaalde hersengebieden, in het bijzonder de laterale habenulakernen 35 (methode volgens L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow 8302776 - 6 - ψ and Metabolism 1981, 1 , 7-36, H.E. Savaki enmed., Brain Research 1982, 233, 347 en J. Mc.Culloch enmed., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136).
Door deze aktiviteiten kunnen ze voor de 5 indicatie cerebrale insufficientie worden aangewend.
Bovendien veroorzakènfeen vaatvernauwende werking, die in vitro op spiraalvormige stroken van de arteris carotis. externa van een hond /È. Müller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 292, 113-118 (1976)7 in 10 doses vanaf 10 nM/1 kan worden aangetoond.
Door deze werking kunnen de verbindingen volgens de uitvinding voor het behandelen van migraine worden toegepast.
Voor de hiervoor genoemde toepassingen varieert 15 de toe te passen dosis vanzelfsprekend .met de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling.
In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met doses van ongeveer 0,1-10 mg/kg lichaamsgewicht verkregen.
Het toedienen kan in 1 dosis daags geschieden, of er kunnen, 20 indien nodig , een aantal gedeeltelijke doses worden toege diend. Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 en 100 mg materiaal, terwijl geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toepassing in het algemeen ongeveer 0,3-50 mg aktief materiaal, desgewenst 25 tezamen met vaste of vloeibare dragers en/of verdunnings- middelen bevatten.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding bevatten. Voor hun bereiding 30 of vervaardiging kunnen de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast.
Tenslotte heeft de uitvinding eveneens nog betrekking op het toepassen van de verbindingen volgens de uitvinding als farmaceutica, bijvoorbeeld voor het thera-35 peutisch behandelen, bijvoorbeeld als antidepressiva of 8302776 \ t - 7 - =- ψ neuroleptica of voor het behandelen van seniele dementie, cerebrale insufficientie of migraine.
De in de volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.
5
Voorbeeld I: 2,6-Dimethyl-8 3 -(2-pyridyl-thiomethy1)-9,1O-didehydro-ergoline. 1 10 a) 2-(l,3-Dithian-2-yl)-lysergolmesylaat.
Men druppelde aan een oplossing van 4,2 g (33,9 mM) dithian in 100 ml chloroform binnen 30 minuten en bij -30° C 2,9 ml (35,6 mM) sulfurylchloride in 15 ml 15 chloroform toe. Nadat de temperatuur tot 20° C was opgelopen werd 30 minuten geroerd bij 20° C. Bij -10° C werden 7,5 g (22,6 mM) lysergolmesylaat in 100 ml chloroform toegevoegd.
Nadat de temperatuur van het reaktiemengsel opgelopen was tot 20° C, werd 30 minuten bij deze temperatuur geroerd.
20 Voor het opwerken voegde men een mengsel van ijs en water toe, neutraliseerde met een 2 N sodaoplossing en extraheerde met methyleenchloride dat 10 % isopropanol bevatte. De samengevoegde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Aldus verkreeg men II g 25 ruw produkt, dat over kiezelgel met methyleenchloride, dat 2 % methanol bevatte, werd gechromatografeerd, waardoor 4,3 g van de in de titel genoemde verbinding, benevens 2,7 g lysergolmesylaat, werden geelueerd.
30 b) 2-Methy1-1ysergolmesylaat.
Men waste 100 ml van een suspensie van Raney-nikkel in water vier malen met telkens 100 ml van een mengsel van dimethylformamide en aceton (1i4). Aan het gewassen 35 Raney-nikkel werd in een argonatmosfeer 115 ml van een 8302776 _________ ____ ,,ΜΛ - 8 - mengsel van dimethylformamide en aceton (1:4) toegevoegd.
Daarna werd bij kamertemperatuur bij de geroerde suspensie een oplossing van 4,3 g (9,6 mM) 2-(l,3-dithian-2-yl)-lyser- golmesylaat in 80 ml van een mengsel van dimethylformamide 5 en aceton (1 : 4) gegoten en dit reaktiemengsel werd 2 uren en 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd gefiltreerd en het filterresidu werd twee malen met telkens 115 ml van een mengsel van dimethylformamide en aceton (1:2) gewassen. Na indampen van het filtraat en drogen onder 10 hoog-vacuum werden 2 g van de ruwe, in de titel genoemde verbinding verkregen, die over SO g kiezelgel met methyleen- .werden/ chloride, dat 2 % methanol bevatteT^echromatografeerd.
Aldus verkreeg men 1,3 g van de in de titel genoemde verbin- l ding als een beige schuim.
15 c) 2,6-Dimethyl-8^ -(2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-didehydro-ergoline.
Men voegde aan een oplossing van 1,3 g (3,75 20 mM) 2-meth.yl-lysergolmesylaat en 1 g (9 mM) 2-mercapto- pyridine in 20 ml dimethylformamide 4,5 ml 2 N natronloog toe en roerde dit mengsel daarna 18 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men water aan het reaktiemengsel toe en extraheerde met methyleenchloride, dat 10 % isopropanol 25 bevatte. De samengevoegde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, ingedampt en onder hoog-vacuum gedroogd. Het ruwe produkt werd over 120 g kiezelgel met chloroform, dat 2 % methanol en 0,1 % geconcentreerde ammonia bevatte, gechromatografeerd. Aldus ver-30 kreeg men 1,3 g van de in te titel genoemde verbinding. Het hydrochloride van de in de titel genoemde verbinding kristalliseerde bij concentreren uit ethanol. Smeltpunt: ontleding vanaf 253° C, J^ = + 58° /c = 0,370 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water.
35 8302776 % t - 9 - * %
Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze werden eveneens de volgende verbindingen bereid:
Voorbeeld XI: 5 2-Methyl-6-ethyl-8 & - (2-pyridyl-thi ome thy 1)-9,1O-didehydro- ergoline. *
Smeltpunt: ontleding vanaf 210° ; 2^ ~ + 45° £c = 0,435 in een mengsel van gelijke delen ethanol 10 en water7 ·
Voorbeeld III: 1,2-Dimethyl-6-ethy1-8-(2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-dide-s hydro-ergoline.
15
Smeltpunt van het hydrochloride: ontleding vanaf 185°; = + 28° {c 0,33 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water7.
20 Voorbeeld IV: 2.6- Dimethy1-1-feny1-8 /2 -(2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-dide- hydro-ergoline. /
Smeltpunt van het hydrochloride: 191-192° 25 (ontl); Cd 7^° = 294° lc “ 0,85 in een mengsel van
ethanol en water^ \ *. J
Voorbeeld V: 2.6- D-iTnp-thyl-8^ -(p-methylfenyl-thiomethyl)-9,10-didehydro- 30 ergoline.
Smeltpunt: 206-208° (ontl.); [d 2^ ~ + 22° (c * 0,54 in pyridine).
35 Voorbeeld VI: 8302776 « * -ΙΟΣ ,6-Dime thy 1-8^ -fenylthiometh.yl-9,10-didehydro-ergoline.
Smeltpuntt 178-180° (ontl.); CoLl^ - + 33° ( c = 0,76 in pyridine).
5
Voorbeeld VII; 2.6- Dimethyl-8 Q - (p-me thy If enoxyme thy 1)-9,10-didehydro-ergoline. * 10 Smeltpunt: 173-175° (ontl.); = + 39° (c = 0,65 in pyridine).
Voorbeeld VIII: 2.6- dime thy 1-8 £ -me thylthiome thy 1-9,10-didehydro-ergoline.
15 ' '
Smeltpunt van het hydrochloride: 288-289°; U 7^° =+92° {c = 0,5 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water.
20 Voorbeeld IX: 2TMethyl-6-propyl-8 β -methylthiomethy1-9,10-didehydro-ergo- line. /
Smeltpunt van het hydrochloride: 252-253° 25 (ontleding).
Voorbeeld X: 1.2.6- Trimethyl-8 ji -^2-pyridyl-thiomethyl)-9,10-didehydro-ergoline.
30
Smeltpunt van het hydrochloride: 188-189° 20 o (ontleding). CU.7·^ = + 49 ( c = 0,59 in een mengsel van gelijke delen ethanol en water.
35 8302776
Claims (11)
1. Een. (2-methyl-lyserg-8-yl)methyl-ether of -thioether in de vorm van de vrije base of een zuuradditie-zout daarvan.
2. Verbindingen met formule 1, waarin X een 5 zuurstof- of zwavelatoom, R^ een waterstofatoom, een alkyl- groep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep, R2 een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen en een alkylgroep met 1- 4 koolstofatomen of een desgewenst door halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 en/of alkyl en/of alkoxy met 10 telkens 1-4 koolstofatomen mono-, di- of tri-gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voorstellen, in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout daarvan.
3. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2, waarin X een zwavelatoom voorstelt, in de vorm van de 15 vrije base of een zuuradditiezout daarvan.
4. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2, waarin X een zwavelatoom, Rj een waterstofatoom en R^ een 2- pyridylgroep voorstellen, in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout daarvan. 20 ) 5. 2,6-Dimethy1-8^ -(2-pyridyl-thiomethyl)- 9,10-didehydro-ergoline in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout daarvan.
6. Werkwijze voor het bereiden van een lyserg-zuurderivaat, met het kenmerk, dat men een (2-methyl-lyserg- 25 8-yl)methyl-ether of -thioether of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door in het overeenkomstige e-CH^-Y-deri-vaat, waarin Y een uitwisselbare rest is, Y tegen een ether-of thioether-rest uitwisselen en de verkregen verbinding als vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout wint.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 volgens 8302776 -12- t ,> f* > = conclusie 2, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door in een verbinding met formule 2, waarin Rj en R£ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben en Y een uitwisselbare rest voorstelt, Y tegen een rest met formule 3, waarin X en 5 R^. de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben, uit te wisselen en de verkregen verbindingen met formule 1 als base of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2 laat 10 reageren met een verbinding met formule 4, waarin X en R^ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben en M een waterstofatoom of een alkalimetaal voorstelt.
9. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-5, desgewenst 15 tezamen met farmacologisch indifferente stoffen, bevatten.
10. Verbindingen volgens conclusies 1-5 voor toepassing als farmaceuticum.
11. Verbindingen met formule 2 volgens conclusie 7.
12. Werkwijzen als beschreven in de beschrij ving en/of voorbeelden. 25 8302776
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4772/82A CH649998A5 (de) | 1982-08-09 | 1982-08-09 | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. |
| CH477282 | 1982-08-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302776A true NL8302776A (nl) | 1984-03-01 |
Family
ID=4282273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302776A NL8302776A (nl) | 1982-08-09 | 1983-08-05 | Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5948480A (nl) |
| AT (1) | AT383125B (nl) |
| AU (1) | AU563736B2 (nl) |
| BE (1) | BE897473A (nl) |
| CA (1) | CA1215972A (nl) |
| CH (1) | CH649998A5 (nl) |
| DE (1) | DE3327705A1 (nl) |
| DK (1) | DK361983A (nl) |
| ES (1) | ES8502992A1 (nl) |
| FI (1) | FI73679C (nl) |
| FR (1) | FR2531433B1 (nl) |
| GB (1) | GB2125041B (nl) |
| GR (1) | GR78923B (nl) |
| HU (1) | HU187600B (nl) |
| IL (1) | IL69450A (nl) |
| IT (1) | IT1168961B (nl) |
| MY (1) | MY8700166A (nl) |
| NL (1) | NL8302776A (nl) |
| NZ (1) | NZ205181A (nl) |
| PH (1) | PH20385A (nl) |
| PT (1) | PT77168B (nl) |
| SE (1) | SE8304315L (nl) |
| ZA (1) | ZA835850B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| FR2589734B1 (fr) * | 1985-11-13 | 1988-09-02 | Roussel Uclaf | Utilisation de derives de l'ergoline a l'obtention d'un medicament a visee geriatrique |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
-
1982
- 1982-08-09 CH CH4772/82A patent/CH649998A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-01 DE DE19833327705 patent/DE3327705A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-02 FI FI832789A patent/FI73679C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 FR FR8313018A patent/FR2531433B1/fr not_active Expired
- 1983-08-05 BE BE1/10847A patent/BE897473A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 GB GB08321222A patent/GB2125041B/en not_active Expired
- 1983-08-05 NL NL8302776A patent/NL8302776A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-08 SE SE8304315A patent/SE8304315L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-08 IL IL69450A patent/IL69450A/xx unknown
- 1983-08-08 HU HU832798A patent/HU187600B/hu unknown
- 1983-08-08 DK DK361983A patent/DK361983A/da unknown
- 1983-08-08 PT PT77168A patent/PT77168B/pt unknown
- 1983-08-08 ES ES524815A patent/ES8502992A1/es not_active Expired
- 1983-08-08 CA CA000434064A patent/CA1215972A/en not_active Expired
- 1983-08-08 NZ NZ205181A patent/NZ205181A/en unknown
- 1983-08-08 GR GR72165A patent/GR78923B/el unknown
- 1983-08-08 AU AU17672/83A patent/AU563736B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-08 JP JP58144843A patent/JPS5948480A/ja active Pending
- 1983-08-08 AT AT0286383A patent/AT383125B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 ZA ZA835850A patent/ZA835850B/xx unknown
- 1983-08-09 PH PH29378A patent/PH20385A/en unknown
- 1983-08-09 IT IT22490/83A patent/IT1168961B/it active
-
1987
- 1987-12-30 MY MY166/87A patent/MY8700166A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE897473A (fr) | 1984-02-06 |
| DE3327705A1 (de) | 1984-02-09 |
| DK361983A (da) | 1984-02-10 |
| DK361983D0 (da) | 1983-08-08 |
| AU1767283A (en) | 1984-02-16 |
| FI73679B (fi) | 1987-07-31 |
| IT8322490A0 (it) | 1983-08-09 |
| ZA835850B (en) | 1985-03-27 |
| SE8304315L (sv) | 1984-02-10 |
| CH649998A5 (de) | 1985-06-28 |
| IT1168961B (it) | 1987-05-20 |
| IL69450A0 (en) | 1983-11-30 |
| HU187600B (en) | 1986-01-28 |
| PT77168A (en) | 1983-09-01 |
| FI832789A (fi) | 1984-02-10 |
| MY8700166A (en) | 1987-12-31 |
| PH20385A (en) | 1986-12-08 |
| ES524815A0 (es) | 1985-02-01 |
| ATA286383A (de) | 1986-10-15 |
| ES8502992A1 (es) | 1985-02-01 |
| SE8304315D0 (sv) | 1983-08-08 |
| CA1215972A (en) | 1986-12-30 |
| NZ205181A (en) | 1986-07-11 |
| FR2531433B1 (fr) | 1985-10-18 |
| FI832789A0 (fi) | 1983-08-02 |
| GB2125041B (en) | 1986-04-23 |
| FI73679C (fi) | 1987-11-09 |
| GR78923B (nl) | 1984-10-02 |
| GB8321222D0 (en) | 1983-09-07 |
| FR2531433A1 (fr) | 1984-02-10 |
| AU563736B2 (en) | 1987-07-23 |
| JPS5948480A (ja) | 1984-03-19 |
| IL69450A (en) | 1986-10-31 |
| GB2125041A (en) | 1984-02-29 |
| AT383125B (de) | 1987-05-25 |
| PT77168B (en) | 1986-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5366997A (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| AU619766B2 (en) | 2,2-dimethylchromene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0161599A2 (de) | Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0343050A1 (fr) | Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NL8302776A (nl) | Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. | |
| CA2214744C (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| LU85423A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JP2690749B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| EP1330456B1 (en) | N8,n13 -disubstituted quino[4,3,2-kl]acridinium salts as therapeutic agents | |
| AU618007B2 (en) | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| EP0624582A1 (fr) | Benzodioxines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR100375112B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| JPH0764844B2 (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
| SK34893A3 (en) | Indenindole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| HU189844B (en) | Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives | |
| CN117545742A (zh) | 嘧啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 | |
| EP0183002B1 (en) | Pharmaceutically active salt derivative of 3-hydroxy -5-(hydroxymethyl)-2-methylisonicotinaldehyde phosphate | |
| CH657366A5 (en) | Ergot alkaloids, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |