HU181114B - Process for producing substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives - Google Patents

Process for producing substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181114B
HU181114B HU80801073A HU107380A HU181114B HU 181114 B HU181114 B HU 181114B HU 80801073 A HU80801073 A HU 80801073A HU 107380 A HU107380 A HU 107380A HU 181114 B HU181114 B HU 181114B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
benzoic acid
formula
acid
mol
Prior art date
Application number
HU80801073A
Other languages
English (en)
Inventor
Wulf Merkel
Dieter Bormann
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU181114B publication Critical patent/HU181114B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás helyettesített pirrolidinil-benzoesav-származékok előállítására. A találmány közelebbről az (I) általános képletű helyettesített pirrolidinil-szulfamoil-benzoesav-származékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatomot és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy dimetil-amino-csoport, és
R4 hidrogénatomot jelent, vagy ha Ar jelentése fenilcsoport,
R4 és R4 ’ egymáshoz kapcsolódva 3,4-metilén-dioxi-csoportot jelent,
Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Ar fenil-, tienil- vagy piridilcsoportot jelent, és
X vegyértékkötést, oxigénatomot vagy -NHcsoportot jelent.
Abban az esetben, amikor X vegyértékkötést jelent, az Ar szubsztituens közvetlenül a benzoesav-molekularészhez kapcsolódik és így biaril-rendszer jön létre.
A pirrolidin-gyűrű R1 és R2 helyettesítői tetszőleges sztereokémiái elrendeződésben kapcsolódhatnak a pirrolidin-gyűrűhöz.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket - R1, R2, R4, R4’, R5, R6, Ar és X a fenti jelentésű - úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű 3-amino-benzoesav-származékokat — a kép5 leiben R4, R4’, R6, X és Ar a fenti jelentésű, és
B jelentése egy -NHR5 vagy egy (III) általános képletű csoport, ahol
R5 a fenti jelentésű, és θ R8 és R9 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, (IV) általános képletű 2,5-dialkiloxi-tetrahidroíurán-származékokkal - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésű,
Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - va?y (V) áltaános képletű 1,4-diketon-származékokkal — a képletben R1 és R2 a fenti jelentésű reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyiileteket - a képletben R1, R2, R4, R4’, R5, R6, B, Ar és X a fenti jelentésű — redukáljuk, és adott 0 esetben a redukció előtt vagy után hidrolizáljuk és a kapott, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket, ahol a többi helyettesítő a korábban megadott jelentésű, kívánt esetben észterezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek a pirrolidinil-szulfamoil-benzoesav-típusú szalidiuretikumok közé tartoznak. Hasonló vegyület például a piretanid, amely a 24 19 970 számú német szövetségi köztár0 saságbeli közrebocsátási iratban kerül ismertetésre.
-1181114
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü amino-vegyületek ismertek az irodalomból és az irodalomban megadott módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Ugyancsak ismertek a (IV) általános képletü tetrahidrofurán-származékok és az (V) általános képletü diketonok.
Ha a (II) és (VI) általános képletben B-NHR5 általános képletü csoportot és R® hidrogénatomot jelent, a (VI) általános képletü vegyületek redukálásával közvetlenül az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekhez jutunk.
Ha R6 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és/vagy B egy (III) általános képletü csoportot jelent, a (VI) általános képletü vegyületeket hidrolizálhatjuk, és a kapott (VI) általános képletü, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó savakat katalitikus redukcióval átalakíthatjuk az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekké, vagy előbb hajtjuk végre a katalitikus hidrogénezési, majd azt követően a hidrolízist, hiszen a katalitikus hidrogénezés nem támadja meg a védett szulfamoilcsoportot.
Gyógyászatilag elfogadható észterek például a rövidszénláncú alkil-, így metil-, etil- vagy izopropil-észterek.
A (II) általános képletü aminokat az Acta Chem. Scand. 6, 867 (1952) irodalmi helyen ismertetett eljárással reagáltathatjuk a (IV) általános képletü tetrahidro-furán-származékokkal. A reagáltatást híg ásványi savak vagy szerves savak, előnyösen ecetsav segítségével végezhetjük. Különösen előnyösen egy klórozott oldószer, előnyösen kloroform vagy metilén-klorid és jégecet elegyét használjuk. A reagáltatást a mindenkori oldószer vagy oldószer-elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten vagy akár szobahőmérsékleten is végezhetjük.
A (II) általános képletü aminok és az (V) általános képletü diketon-származékok reagáltatásának körülményeit a következő publikáció ismerteti: Chem. Bér. 109, 3426 (1976). A reakciót gyenge szerves savakban, előnyösen jégecetben vagy semleges szerves oldószerekben, előnyösen dioxánban, katalitikus mennyiségű erős ásványi savak, előnyösen p-toluol-szulfonsav jelenlétében, adott esetben az elegy forráspontján vezetjük.
A védett szulfamoilcsoportot tartalmazó aminok [B (III) általános képletü csoportot jelent] felhasználásával a legtöbb esetben jobb kitermelést lehet elérni, mint szabad szulfamoilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében, ezért ezek felhasználását előnyben részesítjük.
Az így előállított (VI) általános képletü vegyületeket adott esetben ,víz hozzáadásával kicsapjuk. Előnyösen azonban alkálifém-hidroxidokkal hidrolizáljuk a vegyületeket. A hidrolízist követően 2-4 pH-értékig megsavanyítva a reakcióelegyet, elkülöníthetők a (VI) általános képletü vegyületek (R6 jelentése hidrogénatom).
A (VI) általános képletü vegyületeket, adott esetben még a hidrolízist megelőzően, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Katalizátorként a katalitikus hidrogénezésnél szokásos katalizátorok, például aktívszén-hordozós palládium, platina-oxid, aktívszén-hordozós ródium vagy aktívszén-hordozós platina katalizátor jönnek számításba. A hidrogéne2 zést 1-150 atm, előnyösen 20-100 atm hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten és 150 °C között, előnyösen 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként a katalitikus hidrogénezésnél általában használt oldószerek, például szerves savak, így jégecet, szerves alkoholok, éterek vagy észterek, például metanol, dioxán vagy etil-acetát felelnek meg.
A redukált vegyületek elkülönítésének módja az oldószer minőségétől függ. Eljárhatunk például úgy, hogy a vegyületeket egy olyan oldószer hozzáadásával, amelyben nem oldódnak, kicsapjuk. Ilyen oldószerek például a víz és a különféle szénhidrogének, így petroléter. Egy másik módszer szerint lepároljuk a felhasznált oldószert.
A redukciót más, pirrol-származékokra ismert redukálószerekkel, így például jégecet és cink vagy hidrogén-jodid és vörösfoszfor segítségével is végrehajthatjuk.
Az (I) általános képletü szulfamoil-benzoesav-származékok rendkívül hatásos diuretikumok és szaludiuretikumok, és az ember- és állatgyógyászatban egyaránt sikerrel alkalmazhatók. A köztitermékként ismertetett (VI) általános képletü pirrol-vegyületek (R6 jelentése hidrogénatom és B -NHR5 általános képletü csoportot jelent) szintén kiváló hatású gyógyszerek, különösen diuretikumok és szaluretikumok, amelyek sikerrel alkalmazhatók a gyógyászatban.
A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmények kiszerelése 0,5-100 mg hatóanyag-tartalmú kapszulák, drazsék, tabletták vagy oldatok formájában történhet. Az adagolás történhet orálisan, például szondával vagy más hasonló eszközzel, vagy parenterálisan, azaz az érrendszerbe adott injekció formájában, például intravénás, vagy az izomba, vagy bőr alá adott injekcióként. A készítmények alkalmasak ödémás megbetegedések, így ödémák, valamint egyéb a víz- és elektrolitháztartás zavaraira visszavezethető megbetegedések kezelésére. A találmány szerint előállítható hatóanyagok alkalmazhatók más szalidiuretikusan hatásos, akár egyéb hatásirányú vegyületekkel kombinálva, valamint különféle más gyógyszerekkel, elkülönítve, váltakozva és kombináltan egyaránt. Különösen kiemeljük a szóbajöhető gyógyszerek közül a SPIRONOLACTON, TRIAMETEREN, AMILORID nevű gyógyszereket, és más, a kálium-ionokat visszatartó vegyületeket, amelyek felváltva használhatók a CHLORTHALIDONS-tipusú, tartós hatású vegyületekkel vagy más, a kálium-ion veszteség pótlására alkalmas, kálium-tartalmú vegyületekkel, így például sókkal.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. Megjegyezzük, hogy a (II) általános képletü vegyületek 50—90%-os kitermeléssel alakíthatók át (VI) általános képletü vegyületekké, míg az (I) általános képletü vegyületekhez vezető redukciós lépés 40-85%-os kitermeléssel valósítható meg.
-2181114
1. példa
4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2,5-dimetil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-
-5 -[ (N ^N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metil észter g (0,064 mól). 3-amino4-(4-metiI-fenoxi)-5- 10 -[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert 250 ml jégecet és 20 ml (0,168 mól) acetonil-aceton elegyében 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot keverés közben jeges vízbe öntjük, és a kivált csapadékot 15 metanolból átkristályositjuk. Fehér, 190—192°C-on olvadó kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)- 20
-5-szulfamoil-benzoesav g (0,047 mól) 4-(2,5 -dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-ammo-szulfonil]-b enzoesav- metilésztert 250 ml 2 n vizes 25 nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot 2 n vizes sósav-oldattal semlegesítjük, és a kivált szabad savat éter és petroléter elegyéből átkristályositjuk. A 30 kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja: 207— -210 °C.
c) 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2,5-dimetil-1 -pirro- lidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 35 g (0,025 mól) 3-(2,5-dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5 -szulfamoil-benzoesa vat feloldunk
200 ml metanolban, az oldathoz 7g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk, és az ele- 40 gyet 70 °C-on, 100 atm nyomáson 12 órán át hidrogénezzük. Az oldatot szüljük, bepároljuk és vízzel elegyítjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk 191-193 °C-on olvadó fehér kristályos anyag formájában. 45
2. példa
4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)- 50
-5-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(N,N-dimetii-amino)-metilén-anüno-szulfonilj-benzoesav-metilészter 55 g (0,026 mól) 3-amino-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(Ν,Ν’-dimetil-amino)- metilén-szulfonilj-benzoesav-metilésztert metilén-klorid és jégecet 1 :1 térfogatarányú elegyének 250ml-ében oldunk, majd az ol- gQ dathoz 7 ml (0,048 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidro-furánt adunk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel elegyítjük. A metilén-kloridos fázist többször átmossuk vízzel, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. ¢5
Éter hozzáadására kikristályosodik a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 215 °C.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)· -5-szulfamoil-benzoesav
11,1 g (0,024 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)- 5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilésztert 150 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatból 2 n vizes sósav-oldattal kicsapjuk a cím szerinti szabad savat. A termék olvadáspontja metanol és víz elegyéböl végzett átkristályosítás után 217—219 °C.
c) 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-
-5 -szulfamoil-b enzoesav
8.2 g (0,024 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 150 ml metanolban, majd 4 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 10 órán át 70 °C-on 100 atm nyomáson hidrogénezzük. Ezután szűrjük az oldatot, majd szárazra pároljuk és a maradékot átkristályositjuk metanol és víz elegyéből. A cím szerinti vegyületet kapjuk 234-236 °C-on olvadó fehér kristályok formájában.
3. példa
4-Fenoxi-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-fenoxi-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter
12.2 g (0,032 mól) 3-amino-4-fenoxi-5-[(NJ4-<iimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesavmetilésztert 150 ml jégecetben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk, majd hozzáadunk 7 ml (0,048 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuránt. Az elegyet 15 perces reagáltatás után elkeverjük jeges vízzel, és a kivált terméket metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 188-189 °C.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-fenoxi-5-szulfamoil- •b enzoesav g (0,023 mól) 3-N-(2-metil-pirrolo)-4-fenoxi•5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil=-benzoesav-metilésztert 150 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyatás mellett addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot 2 n vizes sósav-oldattal megsavanyítva a cím szerinti szabad sav válik ki. A vegyület olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 265-266 °C.
c) 4-Fenoxi-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil)-benzoesav g (0,035 mól) 3-N-(2-metil-pirrolo)-4-fenoxi-53
-3181114
-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 200 ml metanolban, majd az oldathoz 1 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk, és 8 órán át 100 °C-on 100 atm nyomáson hidrogénezzük. Ezután szüljük az oldatot és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metanol és víz elegyéböl átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk 221-223 °C-on olvadó fehér kristályos anyag formájában.
4. példa
4-Fenoxi-3-(2,5-dimetil- l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
a) 3/2,5-Dimetil-pinolo)-4-fenoxi-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilészter g (0,067 mól) 3-amino-4-fenoxi-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino- szulfonil]-benzoesav-metilésztert 150 ml jégecetben forrásig hevítünk, majd 17 ml (0,116 mól) acetonil-acetonnal elegyítünk. 30 perces reagáltatás után az elegyet elkeverjük jeges vízzel, majd a kivált csapadékot szívatással elkülönítjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 198 °C.
b) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-fenoxi-5-
-szufamoil-benzoesav g (0,022 mól) 3-N-(2,5-dimetil-pirrolo)-4-fenoxi-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén- amino-szulfonil]-benzoesav-metílésztert a 3 b) példával analóg módon elszappanosítunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 280—292 °C (bomlik).
c) 4-Fenoxi-3-(2,5-dimetil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
14,5 g (0,038 mól) 3-(2,5-dimetil-pirrolo)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 200 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 1 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort, majd 8 órán át 100 °C-on 100 atm nyomáson hidrogénezzük. A kivált anyagot kiszűijük, megszabadítjuk az oldószertől, és metanol és víz elegyéböl átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 207-210 °C-on bomlás közben olvad.
5. példa
4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-etil-5-metil-1 -pirrolidinil-5-szuifamoil-benzoesav
a) 3-(2-Etil-5-metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,026 mól) 3-amino-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(Ν,Ν-dimetil-amino)- metilén-ammo-szulfonilj-benzoesav-metilésztert feloldunk 60 ml dioxánban, majd az oldatot 10 ml (0,076 mól) heptán-2,5-dionnal és 50 mg p-toluol-szulfonsawal elegyítjük. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd elkeverjük jeges vízzel. A kivált csapadék olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 192—195 °C.
b) 3-(2-Etil-5-metil-pirrolo)-4-(4-metil-fen- oxi)-5 -szulfamoil-benzoesav
9.1 g (0,019 mól) 3-(2-etil-5-metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén- amino-szulfonilj-benzoesav-metilésztert 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot 1-2 pH-értékig megsavanyítva a cím szerinti szabad sav válik ki, amelynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 228—231 °C.
c) 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-etil-5-metil-1 -pirroli- dinil)- 5-szulfamoil-benzoesav
3.2 g (0,08 mól) 3-(2-etil-5-metil-pirrolo)4-(4-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat, feloldunk 100 nú metanolban és 1,7 g 10%-os szén-hordozós palládiumot adunk az oldathoz. Ezután szobahőmérsékleten, 100 atm hidrogénnyotnás alatt hidrogénezzük az elegyet, majd kiszűrjük a katalizátort, az elegyet szárazra pároljuk, és petroléter (fp. 40-60 °C) és kevés toluol elegyét adjuk hozzá. A kikristályosodott cím szerinti vegyület olvadáspontja metanol és víz elegyéböl végzett átkristályosítás után 198— -200 °C.
6. példa
4-(4-Metoxi-fenoxi)3-(2,5-dimetil-1 -pirrolidinil)- 5-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilészter
20,0 g (0,049 mól) 3-amino-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(Ν,Ν-dimetil-amino)- metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert és 12 ml (0,1 mól) acetonil-acetont 200 ml jégecetben visszafolyatás közben forralunk. 45 perces reagáltatás után az elegyet elkeverjük jeges vízzel. A kívánt terméket metilénklorid és dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. Színtelen, 214—216 °C-on olvadó kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-
-5-szulfamoil-benzoesav g (0,010 mól) 3-N-(2,5-dimetil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-[(N,N- dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatból 2 n vizes sósav-oldattal 5—6 pH-értékig végzett savanyítás hatására kiválik a cím szerinti szabad sav, amelynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 207-209 °C (fehér kristályos anyag).
c) 4-(4-Metoxi-fenoxi)-3-(2,5-dimetil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
3,8 g (0,009 mól) 3-(2,5-dimetil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 50 ml metanolban és az oldatot 8 órán át 100 °C-on, 100 atm nyomáson, 500 mg 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük és az oldatot forgó bepárlóri a kristályosodás megkezdődéséig bepároljuk. Kristályos formában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 179-181 °C.
7. Példa
4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-etil-l-pinolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2-Etil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5- [(NJJ-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,026 mól) 3-amino-4-(4-metil-fenoxi)-5-[(NJQ-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfamoil]-benzoesavat feloldunk 75 ml jégecet és 75 ml metilén-klorid elegyében. Az oldatot 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk, és eközben 8 ml (0,05 múl) 2,5-dimetoxi-2-etil-tetrahidro-furánt csepegtetünk hozzá. További 10 perces visszafolyatás közben az oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, és dietil-éteirel elegyítjük. A cím szerinti terméket kapjuk fehér kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja 193—195 °C.
b) 3-(2-Etil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5- szulfan; oil-benzoesav
12,0g (0,026 mól) 3-(2-etil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5- [(N,N’-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]- benzoesav-metilésztert 150 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A cím szerinti vegyületet az oldat 2 n vizes sósav-oldattal 5-6 pH-értékig végzett megsavanyításával csapjuk ki. A termék olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályositás után 236-237 °C.
c) 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-etil- 1-pirrolidinil)· -5-szulfamoil-benzoesav
6,2 g (0,015 mól) 3-(2-etil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 100 ml metanolban, majd az oldatot 3 g 10%-os szén-hordozós palládium jelenlétében 70 °C-on, 100 atm nyomáson 14 órán át hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot átkristályosftjuk metanol és víz elegyéből. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 235—237 °C.
8. példa
4-(4-Metil-anilino)-3-(2,5-dimetil-l-pinolidinil)•5 -szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-anilino)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,051 mól) 3-amino-4-(4-metil-anilino)-5 [(Ν,Ν-dimetil- amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert 150 ml jégecetben oldunk., hozzáadunk 15 ml (0,126 mól) acetonil-acetont és 20 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet elkeverjük jeges vízzel, és a kivált terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, 178— -180°C-on olvadó kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-anilino)-5-szulfamoil-benzoesav
12,0 g (0,026 mól) 3-(2,5-dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-anilino)-5- [(N,N-dimetil-ainino)-metilén-amino-szulfonil]- benzoesav-metilésztert 150 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatban addig forralunk viszszafolyatás közben, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatból 2 n vizes sósav-oldattal végzett savanyítás hatására kiválik a cím szerinti szabad sav, amelynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett árkristályosítás után 212-214 °C.
c) 4-(4-Metil-anilino)-3-(2,5-dimetil- 1-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
5,4 g (0,014 mól) 3-(2,5-dimetil-pirrolo)-4-(4-metil-anilino)-5-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 100 ml metanolban, az oldathoz 3 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk, és az elegyet 16 órán át 60 °C-on, 150 atm nyomáson hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer lepárlása után a maradékot toluolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk 212-214 °C-on olvadó kristályos anyag formájában.
9. példa
4-(4-Metoxi-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,020 mól) 3-amino-4-(4-metoxi-fenoxi)-> -[(Ν,Ν-dimetil- amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert 60 ml metilén-klorid és 60 ml jégecet elegyében oldunk, és az oldatot 6 ml (0,04 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuiánnal elegyítjük. Az elegyet 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük, a jégecetet többszöri vizes mosással eltávolítjuk, a metilén-kloridot lepároljuk, és a maradékot éter és kevés metilén-klorid elegyéből átkristá5
-511
lyosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 191— —192 °C-on olvadó termék formájában.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav
7,5 g (0,016 mól) 3-(2-metil-pirrolo)4-(4-metoxi-fenoxi)-5-[(N,N- dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilésztert 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot 3-4 pH-értékig megsavanyítva kicsapjuk a cím szerinti szabad savat, amelynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 193—195 °C.
c) 4-(4-Metoxi-fenoxi-3-(2-metil-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
3,2 g (0,009 mól) 3-(2-metil-pirrolo)4-(4-metoxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 50 ml jégecetben, az oldathoz 1 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk, és az elegyet 10 órán át 80 °C-on 20 atm nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után vízzel elegyítve a visszamaradó oldatot, kikristályosodik a cím szerinti vegyület, melynek olvadáspontja 197—199 °C.
10. példa
4-(2-Tienil)-3-(2,5-dimetil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(2-tienil)-5-[(N,N-
-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter
18,4 g (0,05 mól) 3-amino-4-(2-tienil)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-me tilésztert feloldunk 150 ml jégecetben, az oldathoz
6,3 g (0,055 mól) acetonil-acetont adunk, majd 60 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jeges vízre öntjük a reakcióelegyet, és leszívatjuk a terméket. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból, aktív szenes derítés mellett végzett átkristályosítás után 205—207 °C.
b) 3-(2,5-Dimetil- l-pirrolidinil)-4-(2-tienil)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metil-észter g az a) lépésben kapott metilésztert feloldunk 250 ml jégecetben, majd 7,5 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk az elegyhez, amelyet 15 órán át 80 °C-on, 100 atm nyomáson hidrogénezünk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, 100 ml térfogatra, hozzáadunk 500 mi jeges vizet, majd ismételten szűrjük. A kapott oldatot etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely izopropanolból végzett átkristályosítás után 180-
c) 4-(2-Tienil)-3-(2,5-dimetil- l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
2,25 g (0,005 mól) a b) lépésben kapott metilésztert 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldat pH-értékét 2n vizes sósav-oldattal 1-re állítjuk be, és kicsapódik a cím szerinti szabad sav, amelynek olvadáspontja 220-222 °C.
11. példa
4-(3-Piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
a) 5-[(N,N-Dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-3-nitro4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter
200 g (0,57 mól) 4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino- szulfonil]-3-nitro-benzoesav-metilésztert és 93 g (0,7 mól) kálium-3-oxi-piridint feloldunk 1 liter dimetil-formamidban, majd az oldatot 1,5 órán át 80 °C-on keverjük, lehűtjük, majd erős keverés közben 4—5 liter jeges vízbe töltjük. A kivált terméket szívatással kiszűrjük, vízzel mossuk és dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 171— -173 °C-on olvadó kristályok formájában.
b) 3-Amino-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter
150 g 5-dimetil-l-amino-metilén-amino-szulfonil-3-nitro-4-(3-piridil-oxi)- benzoesav-metilésztert Raney nikkel katalizátor jelenlétében, dimetil-formamidban 50 °C-on, 50 atm nyomáson 15 órán át autoklávban hidrogénezünk. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, és a szűrletet bepároljuk, és a maradékot dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti kristályos vegyület olvadáspontja 234 °C.
c) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)4-(3-piridil-oxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,053 mól) 3-amino-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-metilésztert feloldunk 200 ml jégecetben, majd az oldathoz forrás közben 19 ml (0,16 mól) acetonil-acetont adunk. Az elegyet két órán át viszszafolyatás mellett forraljuk, majd a kapott oldatot jeges vízbe öntjük. 5—10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával ibolya-színű csapadék formájában kicsapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket metanollal főzzük és acetonból átkristályosítjuk. Krémszínű kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 219-220 °C.
-613
d) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(3-piridil-oxi)-5-szulfamoil-b enzoesav
15,3 g a c) lépésben kapott észtert In vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk (30-40 perc). A cím szerinti szabad savat az oldat lehűtésével választjuk ki. A kapott termék olvadáspontja 293-294 °C.
e) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav g 3-N-(2,5-dimetil-pirrilo)-4-(3-piridil-oxi)-5szulfamoil-b enzoesav 240 ml jégecettel készült elegyét 3 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében 100 °C-on, 20 atm nyomáson 12 órán át autoklávban hidrogénezzük. Ezután szűrjük az elegyet, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot átkristályosítjuk metanol és víz elegyéből. A cím szerinti vegyületet kapjuk 247— 248 °C-on olvadó kristályos anyag formájában.
12. példa
4-(3-Piridil-oxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5 -szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-piridil-oxi)-5-[(N,N-
-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,052 mól) 3-amino-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-szulfonil]-4-(3-piridil- oxi)-benzoesav-metilésztert feloldunk 100 ml jégecet és 100 ml metilén-klorid elegyében, és az oldathoz forrás közben 15 ml (0,102 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 500 ml jeges vízbe töltjük. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, a vizes oldatot újabb 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített, megszárított metilén-kloridos extraktumokat bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyület kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 194-196 °C.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-piridil-oxi)-5-
-szulfamoil-benzoesav
Az a) lépésben kapott észter 11,6 g-ját 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót addig forraljuk visszafolyatás közben, míg tiszta oldatot nem kapunk. A szabad savat az oldat lehűtése és szűrése után annyi 4 n vizes sósav-oldat hozzáadásával csapjuFki, amennyi a pH-érték
2-3-ra történő beállításához szükséges. A rím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában, melynek olvadáspontja 284—285 °C.
c) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(2-metil- 1-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
A 11. példa e) lépésével analóg módon eljárva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. A kapott kristályos vegyület olvadáspontja 264-265 °C.
5 13. példa
4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil-l-pirro- li dinil)- 5-szulfamoil-benzoesav
a) 5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonií]-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-3-nitro-benzoesav-metilészter 15 All. példa a) lépésével analóg módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. A termék olvadáspontja dimetil-formamid és metanol elegyéből végzett átkristályosítás után 149-150 °C (világossárga kristályok).
b) 3-Amino-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-ammo -szulfonil]4-(6-metil-3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter
All. példa b) lépésével analóg módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 150 °C.
c) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(6-metil-3-piridil30 -oxi)-5-[(N,N-dimetil-ammo)-metilén-amino-
-szulfonilj-benzoesav-metilészter
29,6 g (0,075 mól), a b) lépésben kapott észterhez 300 ml jégecetet adunk és az elegyhez forralás 35 közben 26 ml (0,23 mól) acetonil-acetont csepegtetünk. 1,5 órás visszafolyatás közben végzett keverés után 1 liter jeges vízbe töltjük az elegyet, majd pH-értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosra beállítva egy éjszakán át állni hagyjuk. A cím 40 szerinti vegyületet kapjuk 212-213 °C-on olvadó kristályok formájában.
d) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(6-metil-3-piridil-
-oxi)-5-szulfamoil-benzoesav g, a c) lépés szerint előállított észtert 150 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldattal visszafolyatás közben addig forralunk, míg tiszta oldatot nem ka50 púnk. A szabad savat lehűtés után 4 n vizes sósav-oldattal csapjuk ki. A cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában. A termék olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 292-293 °C.
e) 4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav g, a d) lépésben kapott vegyületet 150 ml 60 jégecetben, 3 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében 100 °C-on 20 atm nyomáson autoklávban hidrogénezünk. Szűrés után bepároljuk az elegyet, és a maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, 65 amelynek olvadáspontja 246—247 °C.
-715
14. példa
4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2-metil-l-pinolidinil)-5 -szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pinOlo)-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-szulfamoil-benzoesav
19,6 g (0,05 mól) 3-amino-5-[N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter 100 ml jégecet és 100 ml metilén-klorid elegyével készült oldatába forrás közben 15 ml (0,1 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 10 percen át visszafog lyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 500 ml jeges vízbe töltjük. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, a vizes oldatot további 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített és megszárított metilén-kloridos extraktumokat bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, kiszűrjük a szilárd anyagot, majd 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk és visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A szabad savat ezután az oldat lehűtésével, szűrésével, majd a szűrlet 4 n vizes sósav-oldattal végzett megsavanyításával csapjuk ki. A kapott cím szerinti kristályos vegyület olvadáspontja 176-178 °C (metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után).
b) 4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav g 3-(2-metil-pirrolo)-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-5-szulfamoil- benzoesavat 350 ml jégecetben 6 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében 100 °C-on, 20 atm nyomáson, autokláVban 15 órán át hidrogénezünk. Az oldatot szűrés után bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítjuk metanol és víz elegyéből. A cím szerinti vegyületet kapjuk 253-254 °C-on olvadó kristályos anyag formájában.
15. példa
4-(2,3-Metilén-dioxi-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-szulfámoil-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilészter g (0,029 mól) 3-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)- metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilésztert feloldunk 120 ml metilén-klorid és 120 ml jégecet elegyében, hozzáadunk 9 ml (0,06 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuránt, és az elegyet 60 percen át 20-25 °C-on kevetjük. Az ecetsavat többszöri vizes mosással elválasztjuk a reakcióelegytől, a metilén-kloridot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éter és metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk. Fehér,
208-209 °C-on olvadó kristályos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav
10,1 g (0,021 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert a 9.b) példában leírtakkal analóg módon kezelünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 232-233 °C.
c) 4-(3,4-Metilén-dioxi-fenoxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
4,5 g (0,011 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat 50 ml metanolban, 2 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében, 60°C-on, 15 órán át hidrogénezünk. Az oldatot szűrés után vízzel keveijük. A kivált csapadékot kiszűrve és megszárítva fehér kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 204—205 °C.
16. példa
4-(4-Fluor-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-
-szulfamoil-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-fluor-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,025 mól) 3-amino-4-(4-fluor-fenoxi)-5- [ (N,N-dimetil-amino)-metilén- amino-szulfonil]-benzoesavat és 6 ml (0,04 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidro-furánt a 9.a) példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Színtelen kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 146-197 c.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-fluor-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav
6,2 g (0,013 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-fluor-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino- )-metilén-amino-szuífonilj-benzoesav-metilésztert a 9.b) példában leírtakkal analóg módon 80 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 239—240 °C.
c) 4-(4-Fluor-fenoxi)-3-(2-metil- 1-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
4,1 g (0,011 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-fluor· -fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat 1,5 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében, 60 ml metanolban 10 órán át 50 °C-on hidrogénezünk. Szűrés és az oldószer lepárlása után a maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 245—246 c.
17. példa
4-(2-Dimetil-amino-fenoxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidini l)-5 -szulfamoíl-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-dimeti]-amino-fenoxi)- 5 -[ (N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter g (0,029 mól) 3-amino-4-(3-dimetil-amino-fen-io oxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]benzoesav-metilésztert a 9.a) példával analóg módon 9 ml (0,06 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidro-furánnal reagáltatunk. Fehér kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olva-15 dáspontja 216—217 °C.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-dimetil-amino-fenoxi)-
-szulfamoíl-benzoesav
8,2 g (0.017 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(3-dimetil-amino-fenoxi)- 5-[(N,N-dimetil-aimno)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert a 9.b) példában leírtakkal analóg módon kezelünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 204- 25 -205 °C.
c) 4<3-Dimetil-amino-fenoxi)-3-(2-metil- 1-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav
3,7 g (0.001 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(3-dimetil-amino-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat 50 ml metanolban, 2g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátorjelenlétében, 60 °C-on, 100 atm nyomáson 15 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegy szűrése és be- 35 töményítése után a cím szerinti vegyület kristályosodik ki fehér, 235-237 °C-on olvadó anyag formájában.
18. példa
4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter
3,9 g (0,01 mól) 4-(4-metil-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil-5-szulfamoil)-benzoesavat 50 ml metanolban és 1 ml tömény vizes kénsav-oldat elegyében 2 napon át forralunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, leszívatjuk, és a csapadékot metanol és víz 50 elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 189-190 °C.
19. példa 55
4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-(N-propil)-szulfamoil)-benzoesav
a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N- go
-propil-szulfamoil)-benzoesav-metilészter
7,5 g (0,02 mól) 3-amino-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N-propil-szulfamoil)- benzoesav-metilészterből és 6 ml (0,04 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidro-fu- ¢5 ránból a 9.a) példával analóg módon fehér kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 140-141 °C.
b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N-
-propil- szulfamoil)-b enzoesav
A 9.b) példa szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 120—122 °C.
c) 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N-propil-szulfamoil)-benzoesav g 3-N-(2-metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N-propil-szulfamoil)- benzoesavból. 2 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében. 40 ml metanolban, a 9,c) példával analóg módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 93—96 °C-on olvad.
A szalidiuretikus hatás vizsgálata
Vizsgált találmány szerinti vegyületek:
(1) 4-(4-metil-fenoxi)-3-(2-metiI- 1-pirrolidinil)-
5-szulfamoíl-benzoesav (2. példa) (2) 4-(4-metil-fenoxi)-3-(2,5-dimetil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav (1. példa) (3) 4-(4-metoxi-fenoxi)-3-(2,5-dimetil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav (6. példa) (4) 4-(4-etil-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav.
Összehasonlítóként használt vegyület:
fenoxi-3-(l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesíiv (piretaid)
Vizsgálati módszer:
az Eur. J. Med. Chem. — Chimica Therapeutica 11 [1976] 399-406 szerinti technika
100- 200 g súlyú patkányokat, melyektől 24 órával a kísérlet megkezdése előtt megvontuk a táplálékot, de vizet korlátlan mennyiségben biztosítottunk részükre, gyomorszondán keresztül, 0,5 ml 2%-os keményítő oldatban feloldott vizsgált vegyületekkel kezeltünk, 50 mg/kg dózisban. Az állatokat hármas csoportba osztottuk, és a diurezis vizsgálatára szolgáló tölcsérekbe helyeztük. Az első 5 órán belül az ürítést óránként mértük, később összegyűjtöttük az 5-24. óra alatt keletkezett vizeletet, és a teljes mennyiséget mértük. A vegyületek szaluretikus aktivitását a kiválasztott Na* és K+ ionok lángfotometriásan meghatározott mennyisége (Eppendorf-féle lángfotométer), és a Cl'ionok argentiometrikusan és potenciometriás végpont titrálással meghatározott mennyisége (Aminco-Cotlove klorid-titrátor) jellemzi. Az ürítés jellemzőit a vizelet esetében ml/kg-ban, az ionok esetében mmól/kg-ban határoztuk meg.
A kapott eredményeket a következő táblázat tartalmazza:
-9181114
A vegyület száma, illetve neve
Vizelet Na* K* CP Na*/K* [ml/kg] [mmól/kg] cr
Na* + K*
1.
2.
3.
4.
piretanid
78,7 8,5 1,8 9.6 4,7 0,9
54,3 7,2 1,2 6,6 5,6 0,8
69,4 6,9 1,5 8,2 4,7 1,0
40,6 4.1 0,8 4,8 4,9 1,0
76,2 7,7 1,8 8,5 4,3 0,9
Az Na*/K* és a C17(Na* + K*) arányok információt adnak a vizsgált vegyületek tulajdonságairól. 15 Kívánatos, hogy a Na*/K* arány nagy legyen, azaz viszonylag nagy legyen a nátrium ürítés és kicsi a kálium ürítés. A kiürített kloridionok mennyisége a teljes anion ürítésre jellemző. A Cl)Na+ + K ) arány azonban nem ad hű képet a vegyületek szaluretikus 20 aktivitásának mértékéről, csupán minőségileg jellemzi az effektust. Az 1,0-hez közeli hányados valódi szalurezisre utal, az 1.0-nél jellemzően kisebb érték a karbon-anhidráz gátlására és esetleges hidrogénkarbonát ürítésre enged következtetni. 25
A fentiek alapján a táblázatban közölt értékek azt mutatják, hogy az 1 —4. vegyületek és a piretanid egyaránt potens szalidiuretikumok. Az 1-4. számú vegyületek esetében azonban a Na*/K* arány 30 lényegesen nagyobb, mint a piretanid esetében. Ez pedig, figyelembe véve a fentiekben elmondottakat, amely szerint kívánatos, hogy a Na+ ürítés minél nagyobb és a K* ürítés minél kisebb legyen, igen kedvező. így a vizsgált találmány szerinti vegyületek 35 kedvezőbb hatást mutatnak, mint az ismert piretanid.
Szabadalmi igénypontok: 40

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok: 40
    1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített pirrolidinil-szulfamoil-benzoesav-származékok — a képletben 45 Rl és R2 * jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatomot és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 50 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport vagy dimetil-amino-csoport. és
    R4’ hidrogénatomot jelent, vagy, ha Árjelentése fenilcsoport,
    R4 és R4 egymáshoz kapcsolódva 3.4-metilén-dioxi- 55 -csoportot jelent.
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar fenil-, tienil- vagy piridilcsoportot jelent, és
    X vegyértékkötést, oxigénatomot vagy -NH-csoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-amino-benzoesav-származékot — a képletben R4. R4 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű,
    B jelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol
    R8 és R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egy -NHR5 általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése a tárgyi körben megadott (IV) általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidro-furán-származékkal - a képletben R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, és
    Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy (V) általános képletű 1,4-diketon-származékkal - a képletben R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű - reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2. R4. R4 . R6, Ar. B és ezen belül R? a tárgyi körben. R8 és R9 pedig a jellemző részben megadott jelentésű, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, és adott esetben a redukció előtt vagy után hidrolizáljuk.
    és a kapott, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet - ahol a többi helyettesítő a fenti jelentésű — kívánt esetben észterezzük.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az I. igénypont szerint előállított (I) általános képletű helyettesített pirrolidinil-szulfamoil-benzoesav-származékot — a képletben R1. R2, R4. R4 , R5. R6. Ar és X az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy vagy több szokásos gyógyászati vivőanyaggal és/vagy stabilizátorral összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    1 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    84.4276 - Zrínyi Nyomda. Budapest
    -10(I)
    Nemzetközi osztályozás:
    C 07 D 207/06, 401/12, 401/10,
    409/10,409/12,405/10,405/12 1/1
HU80801073A 1979-05-04 1980-04-30 Process for producing substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives HU181114B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792917997 DE2917997A1 (de) 1979-05-04 1979-05-04 Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181114B true HU181114B (en) 1983-06-28

Family

ID=6069917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80801073A HU181114B (en) 1979-05-04 1980-04-30 Process for producing substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4492710A (hu)
EP (1) EP0020941B1 (hu)
JP (1) JPS55149251A (hu)
AR (1) AR228739A1 (hu)
AT (1) ATE3976T1 (hu)
AU (1) AU533620B2 (hu)
CA (1) CA1152996A (hu)
DE (2) DE2917997A1 (hu)
DK (1) DK156300C (hu)
ES (1) ES490959A0 (hu)
FI (1) FI73413C (hu)
GR (1) GR67661B (hu)
HU (1) HU181114B (hu)
IE (1) IE49779B1 (hu)
IL (1) IL59980A (hu)
NO (1) NO154794C (hu)
NZ (1) NZ193601A (hu)
PH (1) PH17465A (hu)
ZA (1) ZA802635B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3727114A1 (de) * 1987-08-14 1989-02-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrrolen
WO2019040380A1 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. BENZOSULFONYL COMPOUNDS
CA3084648A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
US11661403B2 (en) 2018-05-16 2023-05-30 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3824003A (en) * 1973-05-07 1974-07-16 Hughes Aircraft Co Liquid crystal display panel
DE2419970C3 (de) * 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL7714062A (nl) * 1976-12-24 1978-06-27 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van pyrrolo-benzoe- zuur-derivaten.
DE2658766C2 (de) * 1976-12-24 1986-01-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2718494A1 (de) * 1977-04-26 1978-11-09 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
US4492710A (en) 1985-01-08
AR228739A1 (es) 1983-04-15
AU5803480A (en) 1980-11-06
IL59980A (en) 1983-10-31
ZA802635B (en) 1981-05-27
CA1152996A (en) 1983-08-30
EP0020941B1 (de) 1983-06-29
NZ193601A (en) 1984-04-27
PH17465A (en) 1984-08-29
IE49779B1 (en) 1985-12-11
DE2917997A1 (de) 1980-11-20
ATE3976T1 (de) 1983-07-15
FI73413C (fi) 1987-10-09
DK156300C (da) 1989-12-18
FI801398A (fi) 1980-11-05
IE800900L (en) 1980-11-04
DE3063950D1 (en) 1983-08-04
FI73413B (fi) 1987-06-30
EP0020941A1 (de) 1981-01-07
AU533620B2 (en) 1983-12-01
DK156300B (da) 1989-07-31
DK193980A (da) 1980-11-05
NO801294L (no) 1980-11-05
NO154794C (no) 1986-12-29
NO154794B (no) 1986-09-15
IL59980A0 (en) 1980-07-31
ES8101045A1 (es) 1980-12-01
GR67661B (hu) 1981-09-02
JPS55149251A (en) 1980-11-20
ES490959A0 (es) 1980-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69815008T2 (de) Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE3001328C2 (hu)
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
DE69018876T2 (de) Pyridazinon-Derivate.
HU181114B (en) Process for producing substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives
DE69707860T2 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen
GB2055825A (en) Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone
EP0014390B1 (de) 2-Amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d) pyrimidin-6-carbonsäuren, sie enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2040510A1 (de) Neue Azepin-Derivate
CH638525A5 (de) 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung.
US5321137A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
GB2142625A (en) Piperazino-quinazolines
EP0003360B1 (de) Neue Azathianaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US2827457A (en) department of commerce
HU180439B (en) Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives
US3346568A (en) 2-amino-5-sulfamyl-benzoic acid hydrazides
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
DE2649855C2 (de) Substituierte 5-Acetyl-4-hydroxy-3-phenylamino-2H-pyran-2,6(3H)-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2012661C (en) Thienylpiperazines, process for the preparation thereof, the use thereof, and pharmaceuticals containing these and the preparation thereof
US2489233A (en) Imidazolido-tetrahydrofurans
HU177641B (en) Process for producing pyrrolo-benzoic acid derivatives
JPH11140086A (ja) ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤
KR820000098B1 (ko) 피리도[2,1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법
GB2042509A (en) 3-amino-2,4-dioxo(1H,3H) quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628