DE69018876T2 - Pyridazinon-Derivate. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Pyridazinon-Derivate. Genauer betrifft sie eine neue Reihe von Pyrido-pyridazinon-essigsäure-Verbindungen. Diese Verbindungen sind geeignet zur Kontrolle bestimmter chronischer Komplikationen, die durch Diabetes mellitus entstehen (z.B. Diabetesstar, Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
- Versuche in letzter Zeit, neue und bessere orale antidiabetische Mittel zu erhalten, betrafen meistenteils den Versuch, neue Verbindungen zu synthetisieren, die Blutzuckergehalte absenken. Kürzlich wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, die die Wirkung verschiedener organischer Verbindungen zur Verhütung oder Verlangsamung bestimmter chronischer Komplikationen von Diabetes betrafen, z.B. Diabetesstar, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie etc. Zum Beispiel offenbaren K. Sestanj et al. in US-Patent Nr. 3,821,383, daß bestimmte Aldosereduktase-Inhibitoren wie 1,3-Dioxo-1H-benz[d,e]isochinolin-2(3H)- essigsäure und einige nah verwandte Derivate davon für diese Zwecke geeignet sind, auch wenn von ihnen nicht bekannt ist, daß sie hypoglykämisch wirken. Außerdem offenbaren D.R. Brittain et al. in US-Patent Nr. 4,251,528 und auch in EP-A-222 576 verschiedene aromatische carbocyclische Oxophthalazinylessigsäure-Verbindungen, von denen angegeben wird, daß sie nützliche, die Aldosereduktase hemmende Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen wirken alle, indem sie die Aktivität des Enzyms Aldosereduktase hemmen, das hauptsächlich für die Katalyse der Reduktion von Aldosen (wie Glucose und Galactose) zu den entsprechenden Polyolen (wie Sorbit und Galactit) im menschlichen Körper verantwortlich ist. Auf diese Weise werden unerwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse von galactosämischen Patienten und von Sorbit in der Linse, der Retina, dem peripheren Nervensystem und der Niere von diabetischen Patienten verhindert oder vermindert. Daher kontrollieren diese Verbindungen bestimmte chronische diabetische Komplikationen, einschließlich solcher der Augen, da es bereits im Stand der Technik bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in der Linse des Auges zu einer Star-Bildung und einem gleichzeitigen Verlust der Klarheit der Linse führt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido-pyridazinonessigsäure-Verbindungen, die als Inhibitoren der Aldosereduktase zur Kontrolle bestimmter chronischer Komplikationen, die bei diabetischen Patienten auftreten, nützlich sind. Genauer werden die neuen Verbindungen der Erfindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 6-substituierten 5- Oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäuren und 7-substituierten 8-Oxo-7H-pyrido-[2,3-d]pyridazin-5-yl-essigsäuren der Formeln:
- und den C&sub1;-C&sub6;-Alkylester-Derivaten davon und den basischen Salzen dieser Säuren mit pharmakologisch annehmbaren Kationen, worin R Wasserstoff oder ein Methylrest ist; W (CH&sub2;)n ist, worin n 0 oder 1 ist, oder R und W, wenn sie zusammengenommen werden mit dem zentralen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind unter Bildung von RCHW eine Vinylgruppe vervollständigen; X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, ein Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest ist; Y Sauerstoff oder Schwefel ist und Z ein Phenyl-, Thiazolophenyl-, Trifluormethylthiazolophenyl-, Benzothiophenyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Phenyloxadiazolyl-, Thiazolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Imidazopyridinyl-, Triazolopyridinyl- oder Indolylrest ist, worin die Phenyl-, Benzothiophenyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- und Phenyloxadiazolgruppen jeweils gegebenenfalls mit bis zu zwei identischen oder nicht identischen Substituenten am Benzolring substituiert sindl wobei die identischen Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyreste sind und die nicht identischen Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxyreste sind. Diese neuen Verbindungen sind Inhibitoren der Aldosereduktase und haben daher die Fähigkeit, die Sorbitbildung in der Linse und dem peripheren Nervensystem von Diabetikern zu vermindern oder zu hemmen.
- Eine Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die der Formel I, worin Z ein Phenyl-, Benzothiophen- 2-yl-, Benzoxazol-2-yl-, Benzothiazol-2-yl- oder Phenyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl-Rest ist, einschließlich der am Benzolring substituierten Derivate davon ebenso wie der C&sub1;- C&sub6;-Niedrigalkylester. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe schließen solche Säuren ein, worin R und X jeweils Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist, W -(CH&sub2;)n- ist, worin n 0 ist und Z ein ringsubstituierter Phenylrest ist und einschließlich der tert.Butylester, die von zusätzlichem Wert als Zwischenprodukte sind, die zur Herstellung der vorher erwähnten Säuren in einer Art und Weise führen, die im folgenden beschrieben wird.
- Eine weitere Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Interesse sind die der Formel II, worin Z ein Phenyl-, Benzothiophen-2-yl-, Benzoxazol-2-yl-, Benzothiazol-2-yl- oder Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-rest ist, einschließlich der am Benzolring substituierten Derivate ebenso wie der C&sub1;-C&sub6;-Alkylester. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe schließen solche ein, bei denen R und X jeweils Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist, W -(CH&sub2;)n- ist, worin n 0 ist und Z ein ringsubstituierter Phenylrest ist und schließen auch deren tert.Butylester ein, die von zusätzlichem Wert als Zwischenprodukte sind, die zur Herstellung der oben erwähnten Säuren in solcher Weise führen, die im folgenden beschrieben wird.
- Von speziellem Interesse sind solche typischen und bevorzugten Verbindungen der Erfindung wie 6-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8- yl-essigsäure, 6-(5-Fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H- pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure, 6-[5-(2-Trifluormethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl]-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure und 6-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure.
- Gemäß dem zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen angewendeten Verfahren wird ein in geeigneter Weise substituierter Pyrido-pyridazinon-essigsäure-niedrigalkylester (mit einem verfügbaren unsubstituierten Ring-Stickstoffatom) der Formel:
- worin X und Y jeweils wie vorher definiert sind und R' ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist (und vorzugsweise ein tert.-Butylrest ist) mit dem geeigneten Aralkyl- oder Heteroaralkylhalogenid der Wahl mit der Formel HalRCHWZ umgesetzt, worin R, W (einschließlich R und W, wenn sie zusammengenommen werden) und Z' jeweils wie vorher für die Strukturformeln I und II für die Endprodukte definiert sind und Hal entweder Chlor, Brom oder Iod ist. Diese Reaktion wird normalerweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalihydrids, Alkanclats oder Amids oder einer Alkali-Alkylaryl- (z.B. Phenyl-)-Verbindung durchgeführt und wird gewöhnlich in einem reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise unter Verwendung eines cyclischen Ethers wie Dioxan und Tetrahydrofuran oder eines cyclischen Amids, wie N-Methylpyrrolidon oder einem der N,N-Di(niedrigalkyl)niedrigalkanoamide. Bevorzugte Lösungsmittel schließen insbesondere solche Lösungsmittel wie Dioxan und N,N-Dimethylformamid ein. Im allgemeinen werden im wesentlichen äquimolare Mengen von Reaktant und Reagenz angewendet (d.h. 0,80 bis 1,25 mol Halogenidreagenz bezogen auf den unsubstituierten Pyrido-pyridazinon-essigsäureester als Ausgangsmaterial) und die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis zu 80ºC über einen Zeitraum von 7 bis 64 Stunden durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) über einen Zeitraum, der gewöhnlich mindestens etwa 2 und vorzugsweise etwa 16 Stunden ist, durchgeführt. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch für diese Zwecke und im allgemeinen wird die Reaktion bei einem Druck durchgeführt, der im Bereich von 0,5 bis 2,0 Atmosphären liegt und ist bevorzugt etwa Umgebungsdruck (d.h. etwa 1 Atmosphäre). Die für die Reaktion erforderlichen basischen Kondensationsmittel werden alle ausgewählt aus der Klasse von Alkalibasen, die vorher aufgezählt wurden, die ausreichend stark sind, um Salze mit dem schwach sauren unsubstituierten Pyridopyridazinon-essigsäureester zu bilden und doch mild genug sind, um das organische Molekül unter den Reaktionsbedingungen nicht abzubauen. Solche basischen Kondensationsmittel schließen z.B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid und Kaliumhydrid etc. ebenso wie Natrium- und Kaliumniedrigalkanolate, wie Natriummethylat und Kalium-tert.-butoxid, ebenso wie Alkaliamide, wie Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid usw. ein. Nach Abschluß der Reaktion können die gewünschten Pyridopyridazinon-essigsäure-alkylester leicht aus der Reaktionsmischung gewonnen werden durch Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten Standardtechniken, z.B. kann die Reaktionsmischung zuerst mit Eiswasser verdünnt werden und dann mit verdünnter wäßriger Säure angesäuert werden, wonach der gewünschte Pyridopyridazinonester als Endprodukt leicht auskristallisiert oder zumindest aus der angesäuerten wäßrigen Lösung ausfällt. Eine weitere Reinigung kann dann erreicht werden, falls erwünscht, mit Hilfe von Säulenchromatographie über Silicagel, vorzugsweise unter Anwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat (1:1 bezogen auf Volumen) als Elutionsmittel.
- Die Umwandlung der Niedrigalkyl-pyridopyridazinon-essigsäureester, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, in die entsprechenden freien Säure-Endprodukte der vorliegenden Erfindung wird dann leicht erreicht in der einfachsten Weise, nämlich durch Hydrolyse über die klassische durch Säure katalysierte Route, vorzugsweise unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen unter Raumtemperatur bis etwa Raumtemperatur. Im allgemeinen wird die säurekatalysierte Hydrolysereaktion bei irgendeiner Temperatur im Bereich von 5ºC bis 30ºC über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wird das gewünschte Pyridopyridazinon-essigsäure-Endprodukt dann leicht aus der Reaktionsmischung mit Standardverfahren isoliert, z.B. durch Filtration des so erhaltenen ausgefällten Produktes und anschließende Extraktion mit einer Base und Wiederansäuerung mit einer Mineralsäure, was die gewünschte Säureverbindung in reiner endgültiger Form liefert. Eine weitere Reinigung des letzteren Materials kann, falls notwendig, mit Hilfe einer Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung eines Niedrigalkanols wie Ethanol oder eines Niedrigalkansäureesters wie Ethylacetat durchgeführt werden.
- Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Z in der Strukturformel I oder II ein Hydroxyphenylrest ist, können leicht aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, bei denen Z ein Methoxyphenylrest ist, einfach durch Dealkylieren derselben mit dem Fachmann bekannten Standardtechniken. Zum Beispiel wird bei der Verwendung von Bortribromid leicht 6-Benzyl-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin- 8-yl-essigsäure (mit der Strukturformel II) mit einer Methcxygruppe in para-Stellung am Phenylrest in die entsprechende p-Hydroxyverbindung umgewandelt. Außerdem können bestimmte Verbindungen der Erfindung mit der Strukturformel I, worin Z ein Alkoxyphenylrest ist und der Ringsubstituent ein Niedrigalkoxyrest mit mehr als einem Kohlenstoffatom ist, alternativ aus den entsprechenden Methoxyverbindungen hergestellt werden, indem diese zuerst in die entsprechenden Hydroxyderivate umgewandelt werden und dann alkyliert werden, z.B. mit Ethyliodid oder Isopropylbromid in einer dem Fachmann wohlbekannten Art und Weise.
- Wie vorher angegeben können die Pyridopyridazinon-essig-Säure-Endprodukte der Strukturformeln I und II als solche für therapeutische Zwecke der Erfindung verwendet werden oder sie können einfach in die entsprechenden Niedrigalkyl- (C&sub1;-C&sub6;)-esterderivate mit üblichen Techniken umgewandelt werden. Die Niedrigalkylester der erfindungsgemäßen Pyridopyridazinon-essigsäuren werden im allgemeinen durch Kondensation der Säure mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators mit üblichen organischen Verfahren hergestellt. Diese Methode bietet einen einfachen Weg zu diesen Estern, die nicht leicht erhalten werden können mit der Hauptverfahrensstufe.
- Die unsubstituierten Pyridopyridazinon-essigsäureester-Ausgangsmaterialien (mit den Strukturformeln III und IV), die erforderlich sind zur Herstellung der 6-substituierten 5-Oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäureester und 7- substituierten 8-Oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-yl-essigsäureester (mit den Strukturformeln I und II) in der ersten Verfahrensstufe der Erfindung sind alle neue Verbindungen, die hergestellt werden (1) indem man die bekannten 2,3- Pyridindicarbonsäureanhydride mit der geeigneten (Alkoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran-Verbindung umsetzt, was eine Mischung liefert, die im wesentlichen aus den entsprechenden 3-Oxo-pyrido[3,2-e]furan-1-yliden-essigsäurealkylestern und den 3-Oxo-pyrido[2,3-c]furan-1-ylidenessigsäurealkylestern besteht, und anschließend (2) die letztere Mischung chromatographisch in die Komponententeile (d.h. die vorher erwähnten Ester) auftrennt und danach (3) die getrennten Ester mit Hydrazinhydrat umsetzt mit üblichen Methoden der organischen Synthese, um die gewünschten Ausgangsmaterialien zu bilden. Diese drei Reaktionsstufen werden im folgenden im Detail in dem Versuchsabschnitt der vorliegenden Beschreibung beschrieben (siehe Herstellungsbeispiele A bis C).
- Die chemischen Basen, die als Reagenzien erfindungsgemäß zur Herstellung der vorher erwähnten pharmazeutisch annehmbaren basischen Salze verwendet werden, sind solche, die nichttoxische basische Salze mit den hier beschriebenen Pyridopyridazinon-essigsäure-Verbindungen wie z.B. 6-(5- Fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido-[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure bilden. Diese nichttoxischen basischen Salze schließen solche ein, die sich von pharmakologisch annehmbaren Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. ableiten. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem einfach die vorher erwähnten Pyridopyridazinon-essigsäure-Verbindungen mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kations versetzt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, vorzugsweise bei vermindertem Druck. Alternativ können sie hergestellt werden, indem eine Niedrigalkanollösung der sauren Verbindungen mit dem gewünschten Alkalialkoxid vermischt wird und dann die entstehende Lösung auf gleiche Weise wie vorher zur Trockene eingeengt wird. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.
- Wie vorher angegeben, sind die Pyridopyridazinon-essigsäure-Verbindungen der Erfindung sehr geeignet als Inhibitoren der Aldosereduktase zur Kontrolle von chronischen diabetischen Komplikationen im Hinblick auf ihre Fähigkeit die Sorbitgehalte sowohl im Ischiasnerv als auch in der Linse verschiedener Diabetiker wirksam abzusenken. Die hier beschriebenen Verbindungen der Strukturformeln I und II der Erfindung können sowohl oral, topisch als auch parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von 0,5 mg bis 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten abhängig vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und des jeweils ausgewählten Verabreichungsweges.
- Die Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf irgendeinem der vorher angegebenen Wege verabreicht werden und die Verabreichung kann entweder in einzelnen oder in mehrfachen Dosen durchgeführt werden. Genauer können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer großen Vielzahl verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen vereinigt werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel ein. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 90 Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung vorhanden, um die gewünschte Einheitsdosierung zu liefern.
- Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Gummi arabicum angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum oft sehr nützlich für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch angewendet werden als Füllstoffe für weich und hart gefüllte Gelatinekapseln; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen die Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der wesentliche aktive Inhaltsstoff darin mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln ebenso wie mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon vereinigt werden.
- Für die parenterale Verabreichung können Lösungen dieser Pyridopyridazinon-essigsäure-Verbindungen (einschließlich deren Estern) in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid angewendet werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Alkali- oder Erdalkalisalze, die vorher aufgezählt wurden. Solche wäßrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wäßrigen Lösungen sind besonders geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subcutane und intraperitoneale Injektionen. In diesem Zusammenhang sind die sterilen wäßrigen Medien, die angewendet werden, alle leicht erhältlich mit dem Fachmann wohlbekannten Standardtechniken. Zusätzlich ist es auch möglich, die vorher erwähnten Pyridopyridazinon-essigsäure-Verbindungen topisch über eine geeignete ophthalmische Lösung (0,5 bis 2,0 %), die tropfenweise auf das Auge aufgetragen wird, zu verabreichen.
- Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Kontrolle von chronischen diabetischen Komplikationen wird bestimmt durch ihre Fähigkeit, ein oder mehrere der folgenden biologischen oder pharmakologischen Standardtests erfolgreich zu durchlaufen, d.h. (1) das Messen der Fähigkeit, die Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase zu hemmen; (2) das Messen ihrer Fähigkeit, die Sorbitansammlung im Ischiasnerv von akut streptozotocinisierten (d.h. diabetischen) Ratten zu hemmen; (3) das Messen ihrer Fähigkeit, bereits erhöhte Sorbitgehalte im Ischiasnerv und der Linse von chronisch Streptozotozin-indizierten diabetischen Ratten rückgängig zu machen; (4) das Messen der Fähigkeit, die Galactidbildung in der Linse von akut galactosämischen Ratten zu verhüten oder zu hemmen und (5) das Messen ihrer Fähigkeit, die Starbildung zu verzögern und die Schwere der Linsentrübung bei chronisch galactosämischen Ratten zu vermindern.
- Eine Mischung, die aus 29,8 g (0,200 mol) im Handel erhältlichem 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid und 75,2 g (0,200 mol) (tert.-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran in 1000 ml Methylenchlorid bestand, wurde bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) 60 Stunden lang gerührt. Nach Abschluß dieser Stufe wurde die entstehende Reaktionsmischung fast bis zur Trockene eingedampft, während sie bei vermindertem Druck gehalten wurde, und der so erhaltene Rückstand wurde danach über 2,0 kg Silicagel chromatographiert und anschließend mit einer 49:1 (bezogen auf Volumen) Lösung von Methylenchlorid in Ethylacetat eluiert. Die getrennten Eluensfraktionen wurden dann sorgfältig mit Dünnschichtchromatographie überwacht und zwei verschiedene Produkte wurden schließlich isoliert.
- Das weniger polare Produkt (Ausbeute 2,09 g) wurde als Produkt (A) bezeichnet und als eine Mischung (1:1 bezogen auf Gewicht) von E- oder Z-3-Oxopyrido[2,3-c]furan-1-ylidenessigsäure-tert.-butylester [¹H-NMR(CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,5(s, 9H), 6,1(s, 1H), 7,8(dd, J=6Hz, 1H), 8,40(dd, J&sub1;=6Hz, J&sub2;=1Hz, 1H), 9,1(dd, J&sub1;=6H, J&sub2;=1H, 1H)] und E-3-Oxopyrido[3,2-c]furan-1-yliden-essigsäure-tert.-butylester identifiziert [¹H-NMR(CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,5(s, 9H), 6,2(s, 1H), 7,9(dd, J=6Hz, 1H), 9,0 (dd, J&sub1;=6Hz, 1H), 9,2(d, J=12Hz, 1H)]. Dieses spezielle Produkt wurde nicht in die reinen Komponenten aufgetrennt.
- Das polarere Produkt (Ausbeute 14,1 g) wurde als Produkt (B) bezeichnet und als eine Mischung (ca. 1:10 bezogen auf Gewicht) von E-3-Oxopyrido[3,2-c]furan-1-yliden-essigsäuretert.-butylester und Z-3-Oxopyrido[2,3-c]furan-1-ylidenessigsäure-tert.-butylester identifiziert. Dieses spezielle Produkt wurde dann weiter gereinigt, indem es nochmals über 500 g Silicagel chromatographiert wurde und anschließend mit einer 9:1 (bezogen auf Volumen) Lösung von Methylenchlorid in Ethylacetat eluiert wurde. Das Verdampfen der frühen Eluensfraktionen, während sie unter vermindertem Druck gehalten wurden, ergab dann 1,89 g (4 %) des reinen E-3-Oxo-pyrido[3,2-c]furan-1-yliden-essigsäure-tert.-butylesters, Schmelzpunkt 113 bis 114ºC. Das Verdampfen der auf diese Weise erhaltenen späten Fraktionen ergab dann 11,5 g (23 %) reinen E- oder Z-3-Oxopyrido[2,3-c]furan-1-ylidenessigsäure-tert.-butylester, Schmelzpunkt 118ºC.
- Zu einer gerührten Lösung, die aus 10 g (0,04 mol) E- oder Z-3-Oxopyrido[2,3-c]furan-1-yliden-essigsäure-tert.-butylester (dem Produkt von Herstellungsbeispiel A, das bei 118ºC schmolz) gelöst in 25 ml Ethanol bestand, wurden 10 ml Hydrazinhydrat tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung wurde dann 10 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß dieser Stufe wurde die Reaktionsmischung dann im Vakuum eingeengt, um das Ethanol-Lösungsmittel zu entfernen und der anschließend erhaltene flüssige Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und anschließend wurde ausreichend 10 % wäßrige Salzsäure zugegeben, um den endgültigen pH der wäßrigen Lösung auf einen Wert von ca. 6,0 einzustellen. Das auf diese Weise erhaltene ausgefällte feste Produkt wurde dann durch Saugfiltration gesammelt und anschließend bis zu einem konstanten Gewicht luftgetrocknet, was schließlich 8,9 g (85 %) reines tert.-Butyl-5-oxo- 6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat lieferte, Schmelzpunkt 178 bis 179ºC.
- Zu einer gerührten Lösung, die aus 1,85 g (0,0075 mol) E-3- Oxopyrido[3,2-c]furan-1-yliden-essigsäure-tert.-butylester (dem Produkt von Herstellungsbeispiel A, das bei 113 bis 114ºC schmolz) gelöst in 10 ml Ethanol bestand, wurden vorsichtig 1,3 ml Hydrazinhydrat zugegeben und die entstehende Lösung wurde dann vorsichtig eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß dieser Stufe wurde die Reaktionsmischung dann im Vakuum eingeengt, um das Ethanol-Lösungsmittel zu entfernen und der so erhaltene flüssige Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und anschließend wurde ausreichend 10 % wäßrige Salzsäure zugegeben, um den endgültigen pH der Lösung auf einen Wert von ca. 2,0 einzustellen. Das auf diese Weise erhaltene ausgefällte feste Produkt wurde dann durch Saugfiltration gesammelt und anschließend bis zu einem konstanten Gewicht luftgetrocknet, was schließlich 1,36 g (69 %) reines tert.-Butyl-8-oxo-7H- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ylacetat lieferte, Schmelzpunkt 186 bis 188ºC.
- Zu einer gerührten Lösung, die aus 500 mg (0,002 mol) tert.-Butyl-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat (das Produkt von Herstellungsbeispiel B) gelöst in 5,0 ml N,N- Dimethylformamid, das 250 mg (0,0022 mol) Kalium-tert.-butoxid enthielt, bestand, wurden 550 mg (0,0022 mol) 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) zugegeben und die entstehende Reaktionslösung wurde danach über einen Zeitraum von ca. 16 Stunden gerührt (d.h. über Nacht). Nach Abschluß dieser Stufe wurde die gerührte Reaktionsmischung dann über 20 ml Eiswasser gegossen und anschließend wurde ausreichend 10 % wäßrige Salzsäure zugegeben, um den pH der endgültigen wäßrigen Lösung auf einen Wert von ca. 5,0 einzustellen. Das auf diese Weise erhaltene ausgefällte rohe feste Produkt wurde dann durch Saugfiltration gewonnen und weiter gereinigt mit Chromatographie über Silicagel unter Verwendung einer 1:1 (bezogen auf Volumen) Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel. Auf diese Weise wurden schließlich 660 mg (69 %) reines tert.-Butyl-6-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat erhalten, Schmelzpunkt 121 bis 122ºC.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 2-Chlormethyl-5-fluorbenzothiazol als Reaktant angewendet wurde anstelle von 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende Endprodukt tert.-Butyl-6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,4(s, 9H), 4,05(s, 2H), 5,8(s, 2H), 7,1(m, 1H), 7,7(m, 2H), 8,7(m, 1H), 9,1(m, 1H).
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 2-Chlormethyl-5,7-difluorbenzothiazol als Reaktant angewendet wurde anstelle von 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende Endprodukt tert.-Butyl-6-(5,7-difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8- ylacetat, Schmelzpunkt 139ºC.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 5-Brom-2-brommethylbenzoxazol der Reaktant war anstelle von 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene Endprodukt tert.-Butyl-6-(5-brombenzoxazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H- pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,4(s, 9H), 4,0 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (d, J=4Hz, 1H), 8,7 (m, 1H), 9,1 (m, 1H). Die Ausbeute des reinen Produktes ergab sich zu 85 % der Theorie.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 4-Chlor-2-chlormethylbenzothiophen als Reaktant angewendet wurde anstelle von 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt tert.-Butyl-6-(4-chlorbenzothiophen-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin- 3-ylacetat, Schmelzpunkt 45 bis 50ºC. Die Ausbeute des reinen Produktes war 58 % der Theorie.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 3-Chlormethyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,4- oxadiazol anstelle von 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol der angewendete Reaktant war, wobei die gleichen inolaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt tert.-Butyl-6-[5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol- 3-ylmethyl]-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat, Schmelzpunkt 90 bis 92ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt ergab sich zu 51 % der Theorie.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 4-Brom-2-fluorbenzylbromid der anstelle von 2- Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol angewendete Reaktant war, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt tert.-Butyl-6-(4-brom-2- fluorbenzyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat, Schmelzpunkt 117 bis 119ºC. Die Ausbeute des reinen Produkts ergab sich zu 95 % der Theorie.
- Zu einer gerührten Lösung, die aus 630 mg (0,0024 mol) tert.-Butyl-8-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ylacetat (das Produkt von Herstellungsbeispiel C) gelöst in 15 ml N,N-Dimethylformamid, das 310 mg (0,0028 mol) Kalium-tert.-butoxid enthielt, bestand, wurden 800 mg (0,003 mol) 4-Brom-2- fluorbenzylbromid bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) zugegeben und die entstehende Reaktionslösung wurde danach über einen Zeitraum von etwa einer Stunde gerührt. Nach Abschluß dieser Stufe wurde die gerührte Reaktionsmischung dann über 50 ml Eiswasser gegossen und anschließend wurde wäßrige Salzsäure zugegeben, um den pH der endgültigen wäßrigen Lösung auf einen Wert von ca. 2,0 einzustellen. Das auf diese Weise erhaltene ausgefällte rohe feste Produkt wurde dann mit Saugfiltration gesammelt (Ausbeute 1,0 g) und weiter gereinigt durch Chromatographie über Silicagel, wobei eine 1:1 (bezogen auf Volumen) Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden schließlich 600 mg (56 %) reines tert.-Butyl-7-(4-brom-2-fluorbenzyl)-8-oxo-7H-pyrido[2,3- d]pyridazin-5-ylacetat erhalten, Schmelzpunkt 121 bis 122ºC.
- Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol anstelle von 4-Brom-2-fluorbenzylbromid als Reaktant angewendet wurde, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt tert.-Butyl-7-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-8-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ylacetat, Schmelzpunkt 124ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt war 49 % der Theorie.
- Eine Lösung, die aus 660 mg (0,0014 mol) tert.-Butyl-6-(5- trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3- d]pyridazin-8-ylacetat (das Produkt von Beispiel 1) gelöst in 2,0 ml eiskalter konzentrierter Schwefelsäure bestand, wurde bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) 5 Minuten lang gerührt und dann mit 10 ml Eiswasser abgeschreckt. Der entstehende feste Niederschlag, der sich zu diesem Zeitpunkt bildete, wurde dann durch Saugfiltration gesammelt und anschließend mit 10 % wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Nach Waschen des basischen wäßrigen Extraktes mit zwei getrennten Anteilen von jeweils 5,0 ml Diethylether wurde die gereinigte wäßrige Lösung dann auf pH 2,0 mit 10 % wäßriger Salzsäure angesäuert, was einen Niederschlag ergab. Das so erhaltene feste Produkt wurde dann durch Saugfiltration gewonnen und anschließend aus Ethylacetat kristallisiert, was 310 mg (53 %) reine 6-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure lieferte, Schmelzpunkt 168 bis 169ºC.
- Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß tert.-Butyl-6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5- oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat (das Produkt von Beispiel 2) das anstelle von tert.-Butyl-6-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat verwendete Ausgangsprodukt war, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt 6-(5-Fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure, Schmelzpunkt 219ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt war 28 % der Theorie.
- Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß tert.-Butyl-6-(5,7-difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat (das Produkt von Beispiel 3) anstelle von tert.-Butyl-6-(5,7-difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt 6-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure, Schmelzpunkt 196 bis 197ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt war 27 % der Theorie.
- Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß tert.-Butyl-6-(5-brombenzoxazol-2-ylmethyl)-5- oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat (das Produkt von Beispiel 4) als Ausgangsmaterial anstelle von tert.-Butyl- 6-(5-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido-[2,3- d]pyridazin-8-ylacetat verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt 6- (5-Brombenzoxazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure, Schmelzpunkt 218ºC.
- Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß tert.-Butyl-6-(4-chlorbenzothiophen-2-ylmethyl)- 5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ylacetat (das Produkt von Beispiel 5) anstelle von tert.-Butyl-6-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido-[2,3-d]pyridazin- 8-ylacetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt 6-(4-Chlorbenzothiophen-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl-essigsäure, Schmelzpunkt 169 bis 171ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt war 40 % der Theorie.
- Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß tert.-Butyl-6-[5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,4- oxadiazol-3-ylmethyl]-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8- ylacetat (das Produkt von Beispiel 6) anstelle von tert.- Butyl-6-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H- pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt 6-[5-(2-Trifluormethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl]-5-oxo-6H-pyrido[2,3- d]pyridazin-8-yl-essigsäure, Schmelzpunkt 240ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt war 41 % der Theorie.
- Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß tert.-Butyl-6-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5-oxo-6H- pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat (das Produkt von Beispiel 7) anstelle von tert.-Butyl-6-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt 6- (4-Brom-2-fluorbenzyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8- yl-essigsäure, Schmelzpunkt 194 bis 195ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt war 26 % der Theorie.
- Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 500 mg (0,0011 mol) tert.-Butyl-7-(4-brom-2- fluorbenzyl)-8-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ylacetat (das Produkt von Beispiel 8) anstelle von 600 mg tert.- Butyl-6-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H- pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetat als Ausgangsmaterial angewendet wurden, wobei die gleichen molaren Anteile wie vorher verwendet wurden. In diesem speziellen Fall wurden schließlich 400 mg (93 %) reine 7-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-8- oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-yl-essigsäure (Schmelzpunkt 198ºC) nach einer Kristallisation aus Ethanol erhalten.
- Die folgenden Pyridopyridazinon-essigsäure-Verbindungen der Beispiele 10 bis 16 wurden bezüglich ihrer Fähigkeit die Enzymaktivität von Aldosereduktase zu vermindern oder zu hemmen getestet mit dem Verfahren von S. Hayman et al., wie in Journal of Biological Chemistry, Band 240, Seite 877 (1965) beschrieben und von K. Sestanj et al. in US-Patent Nr. 3,821,383 modifiziert. In jedem Fall war das angewendete Substrat teilweise gereinigte Aldosereduktase, die aus menschlicher Plazenta erhalten wurde. Die mit jeder Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind unten ausgedrückt als Prozent Hemmung der Enzymaktivität (%) im Hinblick auf die verschiedenen getesteten Konzentrationsgehalte: Prozent Hemmung (%) Verbindung Produkt von Beispiel
Claims (14)
1. Verbindung
der Formel:
oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylesterderivat davon oder ein basisches
Salz der Säure mit einem pharmakologisch annehmbaren
Kation, worin
R Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
W -(CH&sub2;)n- ist, worin n 0 oder 1 ist oder
R und W zusammen mit dem zentralen Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, um RCHW zu bilden, eine
Vinylgruppe vervollständigen;
X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, ein Trifluormethyl-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest ist;
Y Sauerstoff oder Schwefel ist und
Z ein Phenyl-, Thiazolophenyl-,
Trifluormethylthiazolophenyl-, Benzothiophenyl-, Benzoxazolyl-,
Benzothiazolyl-, Phenyloxadiazolyl-, Thiazolopyridinyl-,
Oxazolopyridinyl-, Imidazopyridinyl-, Triazolopyridinyl- oder
Indolylrest ist, worin die Phenyl-, Benzothiophenyl-,
Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- und
Phenyloxadiazolylgruppen jeweils gegebenenfalls mit bis zu zwei
identischen oder nicht identischen Substituenten am Benzolring
substituiert sind, wobei die identischen Substituenten
ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten und die nicht
identischen Substituenten ausgewählt sind aus Fluor, Chlor,
Brom, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy- und
Hydroxyresten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Säure der Formel I
oder II ist, worin Z ein Phenyl-, Benzothiophen-2-yl-,
Benzoxazol-2-yl-, Benzothiazol-2-yl- oder Phenyl-1,2,4-
oxadiazol-3-yl-Rest ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls am Benzolring substituiert ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel I oder II, worin R
und X jeweils Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist,
W -(CH&sub2;)n- ist, worin n 0 ist und Z ein
ringsubstituierter Phenylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Z ein
4-Brom-2-fluorphenylrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin R und x
jeweils Wasserstoff sind, y Sauerstoff ist, W
-(CH&sub2;)n- ist, worin n 0 ist und Z ein ringsubstituierter Phenyl-
1,2,4-oxadiazol-3-yl-rest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin R und x
jeweils Wasserstoff sind, y Sauerstoff ist, W
-(CH&sub2;)n- ist, worin n 0 ist und Z ein ringsubstituierter
Benzothiophen-2-ylrest ist.
7. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin R und x
jeweils Wasserstoff sind, y Sauerstoff ist, W
-(CH2)n- ist, worin n 0 ist und Z ein ringsubstituierter
Benzoxazol-2-ylrest ist.
8. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin R und x
jeweils Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist, W
-(CH&sub2;)n- ist, worin n 0 ist und Z ein ringsubstituierter
Benzothiazol-2-ylrest ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Z ein
5-Fluorbenzothiazol-2-ylrest oder ein 5-Trifluormethylbenzothiazol-2-
ylrest ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, die ein tert.-Butylester ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung
der Formel (I) oder (II) oder einen Ester oder ein
basisches Salz davon nach einem der vorhergehenden Ansprüche
und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
12. Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein Ester oder
ein basisches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis
10 zur Verwendung als Arzneimittel.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder
eines Esters oder basischen Salzes davon nach einem der
Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Diabetesstar, Retinopathie,
Neuphropathie oder Neuropathie.
14. Verbindung der Formel:
worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und R' ein
C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist.
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