HU180249B - Process for producing phenyl-quinolyzidines - Google Patents

Process for producing phenyl-quinolyzidines Download PDF

Info

Publication number
HU180249B
HU180249B HU79HO2187A HUHO002187A HU180249B HU 180249 B HU180249 B HU 180249B HU 79HO2187 A HU79HO2187 A HU 79HO2187A HU HO002187 A HUHO002187 A HU HO002187A HU 180249 B HU180249 B HU 180249B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
compound
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU79HO2187A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Imhof
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU180249B publication Critical patent/HU180249B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás /1/ általános képletű uj £enil-kinolizidinek, racemátjalk, enantlomerjeik, a szaluid bázisok és savaddíciós sóik előállítására.
/mely képletben
2
X, Y, R és R jelentése a következő:
X jelentése hidrogén-, fluor vagy ki óra tóm. vagy kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámu alkil- vagy trlfluormetilcsoport;
Y- jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, kis szénatomszámu alkoxi- vagy kis szénatomszámu alkil-csoport, /előnyösen hidrogénatom/ ;
fíl jelentése hidroxil-, kis szénatomszámu alkoxi- vagy kis szénatomszámu, adott esetben halogénnel helyettesített alifás acilox|-caoport vagy - amennyiben r2 egy az alábbiakban részletezésre kerülő /A/ vagy /B/ csoportot képvisel — hidrogénatom;
R2 jelentése kia szénatomszámu alkll-csoport, adott esetben halogénét ómmal, kis szénatomszámu alkoxi- vagy trlfluormetilcsoporttal helyettesített fenil-csoport vagy - amennyiben Rg hidrogénatomot képvisel - egy /A/ vagy /B/ általános képletű csoport, ahol
R^ jelentése oxigén- vagy kénatom;
R2*· jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkil-csoport;
-1180249 r5 éa Βθ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom, klóratom, metpxl- vagy trlfluormetllcsoport vagy együtt -/GI^/^-cs oportot képeznek/.
Az /1/ általános képletben valamint a további általános képletekben a 7- és 9a-helyzetü hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva transz-helyzetüek, mimellett a 9a-hldrogénatomot önkényesen ^-helyzetűnek, és a 7-hidrogénatomot önkényesen «(-helyzetűnek’tüntettük fel. Az /1/ általános képletű kinolizldinek és a megfelelő közbenső termékek és kiindulási anyagok körét azonban nem korlátozzuk le ezekre az abszolút konfiguráoiókra, hanem találmányunk a megfelelő enantiomer-forrnak - azaz 9aot és 7^-helysptü hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket, továbbá a két enantlomer forma racemátját ia felöleli. Ugyanez vonatkozik a kinolisldenk 2-helyzetének konfigurációjára is. így pl. amennyiben a /111/ általános képletben a 2- és 9a-hidrogénatöm Λ-helyzetü és a 7-hidrogénatom oC-helyzetü, úgy ez csak e három asszimetriacentrum relatív konfigurációját jelöli /9all - 7H transz; 9aII—2H cisz/, azonban az enantiomerek vonatkozásában nem jelont korlátozásokat.
A leírásban használt ”kis szénatomszámu alkil-csoport”, illetve kis szénatomszámu alkoxi-csoport” kifejezésen 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos csoportok értendők; a három vagy ennél több szénatomot tartalmazó csoportok egyenes vagy elágazóláncuak lehetnek. Az B1 helyén lévő aciloxl-csoport szerves, telitett, adott esetben helyettesített karbonsavakból, előnyösen adott esetben halogénatommal helyettesített kis szénatomszámu alkánkarbonsavakbol /pl. ecetsavból vagy trifluorecetsavból/ származtatható le.
Az /1/ általános képletű vegyületek savaddiciós sói a sóképzéshez általában használatos szerves vagy,szervetlen savakkal képezett sók lehetnek. A sóképzéshez pl.az alábbi savak alkalmazhatók: ásványi savak /pl. sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, vag^ hidr.ogénbromld/, szerves savak /pl. borkősav, citromsav, alifás vagy aromás szulfonsavak. maleinsav, mandulasav stb./. A sóképzés önmagában ismert módón történik.
Az /1/ általános képletű vegyületek az alábbi al-csoportokat ölelik fel:
a/ /11/ általános képletű alkll- illetve aril-karbinolok, melyek közül előnyösek a /11-1/ általános képletű vegyületek /ahol X, Y és r2 jelentése a fent megadott/; e vegyületek racemátjai, enantlomerjei és adott esetben savaddiciós sói, b/ az a/ al-csoportba tartozó karbinolok észterei éa éterei, azaz a /IV/ általános képletű vegyületek /ahol X, Y és R2 jelentése a fent megadott és R7 jelentése kis szénatomszámu alkll- vagy kis szénatomszámu, adott esetben halogénnel helyettesített alifás aoil-csoport/ e vegyületek raoemátjai, enantlomer jel és adott esetben savaddiciós s,ói;
c/ /111-1/ általános képletű benzlmidazolinon /és -tton/ származékok /mely képletben X, Y és R^, r5 és Ήθ jelentése a korábbiakban megadott/; e vegyületek raoemátjai, enantiomerjei és adott esetben savaddiciós sói; d/ /111-2/ általános képletű metll-benzlmidazol-származékok /mely képletben X, Y, R5 és Rö jelentése a korábbiakban megadott/; e vegyületek raoemátjai enantlomerjei és adott eset- fi ben savaddiciós sói. í
-2180249 ο
Előnyösek az R helyén elágazóláncu kis szénatomazámu alkll-csoportot, X h lyén fluor- vagy klóratomot és Y helyén hidrogénatomot, fluor- vagy klóratomot tartalmazó /11-1/ általános képletű vegyületek, melyekben X és Y orto- és/vagy para-helyzetben helyezkedik el; e vegyületek főként neuroleptlkus hatásuk révén jelentősek. A /11-1/ általános képletű vegyületek közül különösen fontosak az R2 helyén tercier butil-csoportót, X helyén o-klóratomot és Y helyén p-klóratomot, vagy r2 helyén tercier butll-csoportot, X helyén p-trlfíuormetlL-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok.
A /IV/ általános képletű vegyületek főként analgetikus hatásuk miatt fontosak. Ezek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben a/ X és Y jelentése hidrogénatom; OR? a 9a-hidrogénatómmal azonos orientációjú acetoxi-csoport és R2 jelentése n-butilcsoport; vagy b/ X és Y jelentése hidrogénatom; OR? a 9a-hidrogénatommal azonos orientációjú trifluoracetoxi-csoport és R2 jelentése teroier butil-osoport; vagy c/ X jelentése o-klóratom; R2 jelentése a 9a-hldrogénatomnal azonos orientációjú fenil-csoport és 0R7 jelentése acetoxi-csoport.
A /111-1/ és /111-2/ általános képletű vegyületek túlnyomórészt neuroleptlkus hatással rendelkeznek. Előnyösen azok a /111-1/ általános képletű benzimidazolinok /illetve tionok/ melyekben X jelentése hidrogénatom, o-fluor- vagy o-klóratom; Y jelentése hidrogénatom; R* jelentése oxigén- vagy kénatom; R4 jelentése hidrogénatom; r5 jelentése fluoratom, klóratom, vagy trifluormetil csoport és R6 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom. Továbbá különösen előnyös hatással rendelkeznek ez alábbi /111-1/ általános képletű vegyületek: a/ X = o-Cl; Y, R4, R5, R6 = H; R5 = 0
b/ X = o-Cl; Y, R4 =H; R5 = 0; r5, r6 = CH
i o/ X = o-Cl; Y, R4 = H; R^ = 0; R^, R6 « Cl
í d/ X b o-Cl; Y, R5, r6 β H; R^ = 0; R4 = CII^
f/ X - o-Cl; Y, R4, R6 b H; R^ = Cl; R? = 0
g/ X = o-Cl; Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R^ = S
- | h/ X - o-Cl; Y, R4 = H; R5 = S; R5, R6 « Cl
i 1/ X = o-Cl; Y, R4 = H; R5 = 0; R^és R6 együtt: /CH2/4-t képez
- j/ X = o-F; Y, R4 = H; R^ = 0; r5, R6 = CII^
k/ X = o-F; Y, R4 = H; R? = 0; R5, r6 » Cl
1/ X = o-F; Y, R4 - H; R5 « S; r5, R6 = Cl
m/ X = o-F; Y, B4 = H; R5 = 0; R5 és Rü együtt képez
n/ X = o-F; Y, R4, R6,a H; r5 S CP5; R? = 0
o/ X s o-F; Y, R4, R6 « H; R5 a CF5; R5 - S
<1/ X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R? = S.
-3180249
Az /1/ általános képletű fenll-kinolizidin-származékokatί /mely képletben X, Y* Rl es R^ jelentése a fent megadott/ a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy!
a/ az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe!
tartozó /11/ általános képletű vegyületek előállítása eseténi /mely képletben X, Y és R2 jelentése a fent megadott/, vala-| mely /V/ általános képletű ketont /ahol X és Y jelentése a fent{ megadott/ az R^ csoport leadására képes szerves fémvegyülettelj
- előnyösen egy R^Hg-halogénvegyüleütel vagy egy Rg-Li-vegyü-!
lettel, ahol R2 a fenti jelentésű - reagáltatunk és adott eset- | ben a kapott diasztereomer keveréket szétválasztjuk; vagy b/ az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó /11/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /ahol i X, Y és R^ jelentése a fent megadott/, egy /VI/ általános kép- I letü vegyület kettősköt éséxe /ahol X, Y és R2 jelentése a fent megadott és a szaggatott vonal az 1,2- vagy 2/-helyzetben levő kettőskötést jelent /hldratálószerxel történő xeagáltatással vizet addicionálunk; vagy c/ az /1/ általános képletű vegyületek szükebb kőiébe tar- , tozó /111/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X, Y és A jelentése a fent megadott/* valamely /VII/ általános kepletü vegyületet /mely képletben X es Y jelentése a fent megadott és Z jelentése lehasitható csoport, előnyösen p-toluol-szulfoniloxi-csoport, valamely /VIII/ általános képle- J tű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben A jelentése a fent I megadott/; vagy j d/ az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó /111-3/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és A’ jelenté- i se A vagy B jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy R3 oxigénatomot képvisel/, valamely /IX/ általános képletű vegyü- | letet /mely képletben X, Y és A* jelentése a fent megadott/ ka- i talitikusan hidrogénezünk; vagy ' e/ az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tar- I tozó /111-4/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és A*» jelentése A vagy B jelentésével azonos azzal a feltétellel, hogy IP oxigénatomot és r4 hidrogénatomot képvisel/, egy /X/ általános, i képletű feniléndiamln-származékot /mely képletben X, Y, r5 és R6 jelentése a fent megadott/, egy /XI/ általános képletű oiklizá- :
lószerrel /ahol Rb es RO jelentése halogénatom, amíno- vagy 1- j
-imidazolil-csoport/ vagy ecetsavval vagy ortoecetsavészterrel J kondenzálunk; vagy f/ az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó /111-5/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X, Y és R4, r5 és R6 jelentése a fent megadott/ egy /111-6/ általános képletű megfelelő oxo-vegyületet /mely képletben X, Y éa R4, r5 és R6 jelentése a fent megadott/ P2 S5 -el reagáltatunk; vagy g/ az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tar- ; tozó /111-5/ általános képletű vegyületek előállítása esetén í i
t ί
j
I k h k
G z t P
-4180249 /ahol X, Y, R4, R5 éa R5 a fenti jelentésű/, egy /X/ általános képletű feniléndiamint tiofoszgénnel, tiokarbonlldiimldazollal vagy szénkéneggel reagáltatunk, majd adott esetben N-alkllezünk; vagy h/ az /1/ általános kepletü vegyületek szűkebb körébe tartozó /111-7/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X, Y, R?, r5 és R° jelentése a fent megadott és R41 jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport/, egy /111-8/ általános képletű vegyületet /mely képletben X, Y, R?, r5 és r6 jelentése a fent megadott/ N-alkilezünk; vagy
1/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /IV/ általános képletű eterek és észterek előállítása esetén /mely képletben X, Y és r2 jelentése a fent megadott és R? jelentése kis szénatomszámu alkil- vagy acllcsoport/? egy /11/ általános képletű alkoholt az R7 csoport leadásara kepes ét erező- illetve észterezőszerrel - előnyösen piridin jelenlétében Míll mmηΊ V /T) ΓΐίΊ / Cl ál ήηr\a tr ΔτλΊ οΉ-ϊί αηυοηΐι 1 Λ r 4 ΛΛλΊ «η rr-v τ> Q—
képletű izopropenllészterrel, vagy egy kis szénatomszámu alktl-halogeniddel vagy valamely R90H általános képletű alkohol és kénsav elegyével, a fenti képietekben Rn a fenti jelentésű - reagáltatunk, majd adott esetben égy kapott racemátot rezolválunk és adott esetben egy kapott bázist savaddíciós sójává alakítunk.
Az a/-l/ szerinti eljárás változatokat önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre.
Az a/ eljárás szerint az /V/ általános képletű ketonoknak a /11/ általános képletű tercier karbinolokká történő átalakításához az R2 csoport leadására képes szokásos szerves fém-vegyüloteket alkalmazhatjuk, pl. a megfelelő R^-Mg Halogén általános képletű Grignard-vegyületeket, R -litium-vegyületeket vagy R2-litium-réz-vegyöleteket.
Az /V/ általános képletű ketonokból történő karbinol-képzéssel harmadik asszimetriacentrum keletkezik /a 2-helyzetben/. Az újonnan belépő R2 szubsztituens a 9a-hidrogénatom vonatkozásában cisz- és/vagy transz-helyzetű lehet. így pl. a J. példában leirt reakció során az /V/ általános képletű racém keton reagáltatásánál két diasztereomer terméket /mind racemát formájában/ kapunk, míg az 1. példa szerint a két elméletileg lehetséges /11/ általános képletű diasztereomer racemát közül gyakorlatilag csak az egyik racemát képződik /melyben R2 a 9a-helyzetü hidrogénatomhoz viszonyítva/ transz-helyzetben helyezkedik el /lásd /11-1/ képlet/.
A kapott diasztereomer-keverékeket és a kapott racemátokat önmagukban ismert módon választhatjuk szét, illetve hasíthatjuk fel.
A b/ eljárás szerint a /VI/ általános képletű vegyületek kettőskötésére a vizet hidratálószerek /pl. vizes kénsav/ segítségével addicionálhatjuk.
A c/ eljárás szerint a /111/ általános képletű benzlmldazol-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy /VII/ általános képletű vegyületet /mely képletben a Z lehasitható csoport pl. klóratom, brómatom, benziloxi- vagy toziloxi-csoport lehet/ egy /VIII/ általános képletű vegyülettel - előnyösen al-5i ÜUÁ‘'Í) kálifémsója alakjában - reagáltatunk.
A d/ eljárás szerint egy /IX/ általános képletű vegyület kettős kötés ét katalitikusán hidrogénezzük; katalizátorként szokásos hidrogénező katalizátorokat /pl. platinadioxid vagy szénre felvitt palládium - mint pl. 10 %-os palládium-szén katalizátor/ alkalmazhatunk.
Az e/ eljárás szerint a /111-4/ általános képletű benzimldazol-szárrnaz ékoka t oly módon állíthatjuk elő, hogy egy fXj általános képletű íenlléndiamint egy /XI/ általános képletű clklizálószerrel /pl. foszgén, karbonil-diimidazol vagy karbamld/ kondenzálunk, mikoris egy /111-1/ általános képletű típusnak megfelelő benzimidazollnon-szárniazék keletkezik, vagy eoetsavval vagy ortoeoetsavészterxel hozunk reakcióba - mikoris egy /111-2/ általános képletű tipusnak megfelelő metil-benzimidazol származék képződik.
Az f/ eljárás szerint a /111-5/ általános képletű tionokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy /111-6/ általános képletű oxo-vegyület imidazol-gyürüjenek oxigénatomját önmagukban ismert módszerekkel foszforpentaszulfiddal kénre cseréljük le, vagy a g/ eljárás szerint egy /X/ általános képletű feniléndiamlut önmagában ismert módon tlofoszgánnel, tiokarbonil-dilmidazollal vagy szénkéneggel reagáltatunk. Az R^ helyén kivánt esetben végrehajtandó N-alkilezést .a h/ eljárásnál ismertetett módon végezhetjük el.
Az e/ és g/ eljárás szerint különösen előnyösen alkalmazható olyan /111-4/ és /111-5/ általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R5 és Rő egymástól eltérő jelentésű.
A h/ eljárás szerint az Iraidazol-gyürünNyalkilezett /111-7/ általános képletű vegyületek előállításához szokásos N-alkilezöszereket /pl. kis szénatomszámu alkilhalogenideket mint pl. metiljodidot/ alkalmazhatunk.
Az 1/ eljárás szerint a /IV/ általános képletű étereket és észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű karbinolt önmagában ismert módon egy /R7C0/20 általános képletű savanhidriddel plrldln jelenlétében történő reagáltatással vagy egy CH2=C/CHx/0-C0-R7 általános képletű lzopropenil-észterrel p-toluolszulfonsav jelenlétében történő reagáltatással észterezünk, vagy egy kis szénatomszámu alkilhalogeniddel /bázikus éterezés/ vagy R7oH/kénsav eleggyel /savas éterezés/ éterezünk.
Az alábbi közbenső termékeket, illetve kiindulási anyagokat - amennyiben nem ismert vegyületekről van szó - önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. az a/ eljárasváltozatnál kiindulási anyagként felhasznált /V/ általános képletű ketonokat önmagában ismert módon egy /XIV/ általános képletű /^-keto-észter dekarboxilezésével állíthatjuk elő /az 1, 7 és 9a helyzet relatív konfigurációja a fenti képletnek felel meg és X és Y jelentése a fent megadott és Ra jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport /lásd Id/ példa/.
A/XIV/ általános képletű A-keto-észtereket a megfelelő /XIII/ általános képletű telítetlen ketonokból /ahol X, Y és Ra jelentése a fent megadott/ önmagában Ismert módon hidrogénezéssel állíthatjuk elő /lásd le/ példa/.
Y3 ;·>βίΊ
SÍ
-6180249
A /XIII/ általános képletű észtereket a megfelelő, a fenll-gyürüben adott esetben helyettesített 5-fenil-2-plperidon-szármáz ékokból önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő /lásd ld/ példa/.
A h/ eljárás szerint kiindulási anyagként felhasznált /111-8/ általános képletű benzlmldazolinokat a megfelelő /XV/ általános képletű vegyületekből /ahol a 7 és helyzet relatív konfigurációja a képletben feltüntetett és X, Y, R5 és Rő jelentése a fent megadott/ hldrogénezésael állíthatjuk elő.
A /XV/ általános képletű vegyületek N-alkllezésével - a h/ eljárásnál ismertetett módon - a /IX/ általános képletű N-alkilezett kiindulási anyagokhoz jutunk.
A /XV/ általános képletű vegyületeket a már említett /XTV/ általános képletű ΰ-keto-észterekből a 7b/ példában ismertetett eljárással, illetve azzal analóg módon állíthatjuk elő.
A /VI/ és /VII/ általános képletű vegyületeket a 13· és 14. példában ismertetett eljárással, illetve azzal analóg módon állíthatjuk elő.
Az /V/, /VI/, /VII/, /IX/, /X/, /XIII/, /XIV/ és /XV/ általános képletű közbenső termékek, illetve kiindulási anyagok uj vegyületek.
A szintézisnél kiindulási.anyagként felhasznált helyettesített 5-fenll-2-piperidon-származékok a 3,718.743 sz· Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban kerültek Ismertetésre.
Az /1/ általános képletű fenil-klnollzilidin-származékok értékes farmakológlal tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek neuröleptikus. központi idegrendszer csillapító, nyugtató, fájdalomcsillapító hatást mutatnak és
a gyógyászatban antipszichotikus. illetve hányáscsillapitó vagy fájdalomcsillapító szerként, továbbá pszichózisok és neurózisok, hányinger Illetve fájdalmak ellen alkalmazhatók.
Az /1/ általános képletű vegyületek neuröleptikus tulajdonságait számszerű adatokkal az alábbi tesztekkel igazolhatjuk:
“Pózna-mászó teszt” patkányon
A kísérlet végrehajtásához dózisonként 10-10 patkányt alkalmazunk. A patkányokat arra tanítottuk be, hogy a vizsgálóketrecben lévő izolált, függőleges póznára ugrással meneküljenek a hangjelzést /feltételes inger/ azonnal követő áramütés /feltétlen inger/ elől. Az áramütést a ketrec rácsos alján keresztül gyakoroltuk az állatokra. A feltételes reakciót 6 órás megfigyelési időszak alatt az állatok 50 %-ánál gátló dózist ED50 BCR-rel, a feltétlen reakciót gátló dózist ED^q BUR-rel jelöljük, és a megfelelő adatokat az A. táblázatban közöljük.
Spiroperidol megkötésének vizsgálata in vitro körülmények >a között
Az in vitro körülmények, között végzett, kísérletekben receptorként bor j us tr lat uniót használtunk fel uJxeese és munkatársai: Life Sci; 17, 995 /1975/7, és a szervperparátumot Field és munkatársai módszerével ££rain Research 136, 578 /1977/7 ErljJ -spiroperidollal inkubáltuk. Négy különböző hatóanya^-konoentráoió esetén vizsgáltuk a spiroperidol megkötésének mértékét; minden egyes kis érletsorozatot háromszor Ismételtünk meg.
-7180249
A kapott adatokból számítógépes program segítségével meghatároztuk az egyes hatóanyagok ICrg-értéket, vagyis azt a hatóanyagkonpentráclót, amelyben a vizsgált hatóanyag 50 %-kal gátolja a L?iy -spiro^eridol specifikus megkötödését a receptoron. Az észlelt eredményeket az A. táblázatban soroljuk fel.
A. táblázat
Pózna-mászás
Vegyület
BOR
EB cjQ 1 · P · /mg/kg/
BÚR
ED10 i.p. /mg/kg/
Spiroperidolmegköt ée
IU50 /nanomól/ rác.-/9a H/-2 -terc.b úti 1-7$-/2 ,4-diklórfenil/oktaliidro-2Hkinolizln-2-ol HC1 /-/-/2S , 71?, 9aR/-2-t ere.· Bút11-7-/2,4-diklórfen ll/oktahidro-2IIkinolizin-2-ol. HC1 r ac. -Ι-P 9a $ H/-7$-/oklórfenil/-oktahidox2H-kinolizin-2oC-iíJ5,6-dimetil-2-benzimidazolinon. IIC1 r ac.-1-/7 9a Λ U/-M-/oklóxfenil/-oKtahioxo2H-kinolizin-2íó-irl5-tx ifluormeti1-2-benzimidazollnon. I-IC1 rac.-l- £/9a$JI/-7$-/oFluorfenil/-oktahidro2H-kinolizin-2cC-iO5-klór-2-benzimldazollnon. HC1
6,4
4,7
1,75
0,21
0,064
5,479
3,841
4,555
0,41 10
0,175 3,1
Az /1/ általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatásának számszerű adatokkal történő igazolására a következő kísérleteket hajtottuk végre:
’’Wr 1 thlng”-vizsgálat egereken
A kísérletek végrehajtásához dózisonként 8-8 hím egeret használtunk fel. Az egerek testsúlya 20-22 g volt. A hatóanyagot orálisan adtuk be az egereknek, majd 60 perc elteltével az állatoknak intraperitoneális injekció formájában 10 ml/kg görcskeltő oldatot adtunk be. 5 perces várakozási idő elteltével feljegyeztük azoknak az állatoknak a számát, amelyeken az 5 perces megfigyelési időszak alatt legföljebb egy jellegzetes ”writhing”-reakció /a teljes test görcsös megvonaglása-klnyulása/ lépett fel. Az ED^-érték azt a dózist jelzi, amelyben
-8180249 ο%— a vizsgált hatóanyaggal végzett kezelés hatására az állatok 50 _ %-ánúl csak legföljebb 1 writhlng-reakció lépett fel. A kisér| let eredményeit a B. táblázatban közöljük.
| Forró lemez-vizsgálat egereken
A kísérletek végrehajtásához dózisonkéht 8-8, egyenként 20-22 g testsulyu egeret használtunk fel. A hatóanyagot orálisan adtukQbe az egereknek, majd 60 pero elteltével az egereket 60+ _ j 0,5 C -ra felmelegitett fémlemezre helyeztük. A hatóanyaggal “ j nem kezelt állatok legföljebb 10 másodperc elteltével nyalogat-
I ni kezdték végtagjaikat. Az EDS0-érték azt a dózist jelzi, a- >1/ melyben a vizsgált hatóanyaggal végzett kezelés hatására az állatok 50 %-a csak 10 másodpercnél hosszabb várakozási idő u( tán kezdi nyalogtani végtagjait. Az eredményeket a B. táblázati bán közöljük.
B. táblázat
Vegyület Writhlng 60 pero ED^q p.o. mg/kg Forró lemez 60 perc ED^q p.o. mg/kg
/+/~2-butil oktahidro-7fenil-2H-kinolizin-2-ilacetát. HC1 0,19 2,6
r ac .-/9atyl/-2Dtn-But il-7fenil-oktahidro-2Hkinolizln-2-il-acetát .HC1 0,75 25
rác .-/9a/Vü/-2í(-terc .ButilTf-fe n1l-o kt ahi dr o-2Hkinolizln-2-il-trifluoracetát. H01 8»7 86
rác .-/9a4lI/-2e(-Fenil74-/m-meu oxlfen11/oktahidro-2Hkinolizin-2-ilpropionát. HOL 2,8 12
rao .-/9aAH/-24r-Fenil-7j·/o-klórfenil/-oktahidro2H-kinolizin-2-ilacetát. H01 116 284
A találmányunk szerint előállított /1/ általános képletű vegyületek racemátok vagy tiszta enantlomerek. továbbá szabad bázisok vagy s&vaddiciós sók formájában egyaránt felhasználhatók gyógyászati készítmények /például gyógyszerkompozíciók/ hatóanyagaiként. A gyógyszerkészítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák /igy tabletták, rágótabletták, drazsék, kemény vagy lágy zselatin-kapszulás készítmények, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók/, továbbá rektálisan adagolható ké
-9180249 azltmények /Így kúpok/, helyileg vagy perkután adagolható készítmények /igy szappanok, krémek, zselék, vagy oldatok/, továbbá parenterállaan adagolható készítmények /igy injekciós oldatok/ lehetnek.
A tabletták^ rágótabletták, drazsék és kemény zselatin kapszuláé készítmények előállítása során a találmány szerint előállított uj vegyületeket gyógyászatilag közömbös, szervetlen vagy szerves segédanyagokkal keverhetjük össze. Tabletták, drazsék éa kemény zselatln-kapszulás készítmények előállításához segédanyagokként például laktózt, kukoricákéinényltot vagy kukoricakemónyltŐ-származékokat, talkumot, sztearinsavat, aztearlnsav-sókat és hasonlókat használhatunk fel. A lág^ zseíatinkapszulás készítmények előállításához segédanyagokként például növényi olajokat; viaszokat, zsírokat, felig szilárd és folyékony poliolokat és hasonló anyagokat használhatunk fel; a hatóanyagok tulajdonságaitól függően azonban a lágy zselatin-kapszulás készítmények előállításához egyes esetekben segédanyag felhasználására nincs szükség. Az oldatok és szirupok előállítása- f hoz segédanyagokként például vizet, poliolokat. szacharózt; inver tcukrot, glükózt és hasonló anyagokat hasznaihatunk fel. Az injekciós oldatok segédanyagokként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat és hasonlókat tartalmazhatnak. A kúpok, továbbá a helyi vagy perkután kezelésre szánt készítmények előállításához segédanyagokként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony'vagy folyékony poliolokat és hasonló anyagokat alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények a felsorolt segédanyagokon kívül adott esetben további adalékanyagokat, igy konzerválószereket, oldás közve ltokét, stabllizálószereket, emulgeálószereket, édesítőszereket, színezékeket, lzesitőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat, pufferanyagokat, bevonószereket és/va^y antloxidánsokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított uj vegyületeken kívül egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények körülbelül 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagokát orális adagolás esetén körülbelül 0,05-10 mg/kg-oa napi dózisban, parenterális adagolás esetén pedig körülbelül 0,01-1 mg/kg-os napi dózisban juttathatjuk a szervezetbe.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör'korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa a/ 100 ml 1,2 mólos pentános -tero-butil-litium-oldatot -75 C°-ra hütünk, és az oldatba erélyes keverés közben argon atmoszférában 22,2 g rac-/9aAü/-74-/o-klór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-2-on 300 ml aüszolut tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet további 30 percig -75 C°-on tartjuk, majd a reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk felt Az elegyet 100 ml telitett, vizes ammóniumkloridoldattal hidrolizáljuk, majd etilacetát és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnézíumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékhoz 1400 ml.etilacetátot adunk, es az oldatba sósavgázt vezetünk. Kristályos anyagként 20,4 g /71 %/ rac-/9a^H/-2et'terc-butil-7§-/o-klór-fenil/-oktahldro-2Il10
-10180249 klnolizin-2-ol-hidrokloridőt kapunk; op.: 276-278 C°. A tisztítást úgy ls végrehajthatjuk, hogy a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 1:1 arányú éter: hexán elegyet használunk.
Ha a fenti eljárásban rao-/9aAIl/-7|-/o-klór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-2-on helyett ekviinoláris mennyiségű, egyéb szubsztituáit ketonokból indulunk ki, termékként az 1. táblázatban felsorolt tero-butil-karbinolokat kapjuk.
1. táblázat
Racém /9aiJH/-2(X-terc-butil-7^/Re/-oktahidro-2H-kinolizin-2-olok
Ra Só Op. C°
fenil HC1 230 /bomlás/
p-klór-fenil HC1 286-288
2,4-di klór-fen il HC1 270-272
2,6-diklór-fenll IIC1 262-263
p-trifluoxmetil-fenil HC1 285-286
Ha fenti eljárásban terc-butil-litium helyett ekvlmoláris mennyiségben más alkil- vagy aril-litium-reagenseket reagáltatunk a megfelelő ketonokkal, a 2. táblázatban felsorolt karbinolokhoz jutunk.
Racém
2. táblázat /9a|jH/-/Rb/-7^-/Ra/-oktahidro-2Hkinolizin-2-olok
R Elkülönített 0p.0° a termék
20Q-szek.-butll 2K-n-butil 2οζ-1ζορχορ11 2/X+y-metll 2ot-n-butil 2flC-fenil av-fenil a*>-fenll 2(V-fenll aot-fenil 2^-fenil 2oc-m-met oxif enil
2^-m-metoxifenil 2t(-p-kl6rfenil
2-4-diklórfenil
II
II ti fenil o-klórfenil ti m-met oxi-fenil fenil fenil fenil fenil fenil
HCl-só tt w tt
Bázis HCl-só tt
Bázis
II
II II ^-NMR /CDClj,
1H-HMR /CDClj.
HCl-só
244-246
277-250
201-205
149-151
100-102
266-26?
175 amorf
153-155
122-124
156-158
99-102 : 3,82 ppm /szingulett/ 249-250
-11180249
2dL-ia-1 r 1 fluor inét 11fenil p-klórfenil Bázis 119-125
24-m-1r1 f 1 uor me t i 1fenil p-klórfenil Bázis > 122-124 b/ A kiindulási anyagként felhasznált rácéin /9aAH/-7/j-/°-klór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-2-ont a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
76,2 g racém /lolH,9a^H/-7|-/o-klór-f enil/-oktahldro-2-oxo-2H-kinollzin-l-karbonsav-metilesztert 1,2 liter 6 n vizes sósavoldatban oldunk, és az oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jégre öntjük, és tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgos ltjuk. A lúgos elegyet háromszor 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 68 g nyers terméket éter és hexán elegyébŐl kristályosíthatjuk. 50,4 g /81 %/ racém /9aAII/-74-/o-klórfenil/-oktahidro-2II-klnolizin-2-ont kapunk; op.! 80-82 C .
Ha a fenti eljárásban racém /l«(H,9a^H/-74-/o-klór-fenil/-o kt ahldr o-2-oxo-2H-ki η ο1i z in-1-kar b ons av-me tilészter helyett ekvimolárls mennyiségű egyéb szubsztituált fl-ketoésztereket dekarboxilezünk, a 3- táblázatban felsorolt termékekhez jutunk.
3« táblázat
Racém /9a^H/-77“/®a/”0^taliidro-2H-kinolizln-2-onok
Op. G° vagy
IR /film/ fenil p-klórfenil p-tr ifluormet ilfen11 o-metilfenil m-ir.etoxifenil
2,4—dlklórfenil
2,6-dlklórfenil o-fluorfenil
71-72
80-82
103-104 1726 cm~l 1726 cm-1
116-117 116-118 74-76 c/ Az 1. példa b/ pontjában ismertetett eljárásban kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-karbonsavesztert a következőképpen állíthatjuk elő a megfelelő hexahidro-karbonsavéazterből:
180'g racém 7-/o-klór-fenil/-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-metilésztért 3,6 liter monoglyme-ben /dimetoxietánban/ szuszpendálunk, a szuszpenziót -50 C°-ra hütjük, és ászuszpenzlóhoz keverés közben 1,33 liter 20 %-os toluolos dlizobutil-aluminium-hidxid-oldatot adunk. Ezután az elegyet 1 órán át -20 0° és -30 0° közötti hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1,72 liter 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk. Feldolgozás céljából az elegyet 25 liter víz és 20 liter kloroform között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer 5 liter vízzel mossuk, magneziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 185,2 g nyers terméket ka12
-12180249
Zoíl3X055z3 eves c—
L/t lepúnk. A nyers termékből éter és hexán elegyével végzett kristályosítással 109 g terméket különíthetünk el. Ila az anyalugot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk etilacetát felhasználásával, további 37 g terméket különíthetünk el. összesen tehát 136 g /81 ','/ racém /ltfll, 9a4H/-7|-/o-klór-fenil/-oktahidxo-2~oxo-2II-kinolizln-l-karbonsav-metilésztert kapunk; op.: 122-124 C°,
Ila a fenti eljárásban racém 7-/o-klór-fenil/-3,4,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxo-2II-kinolizln-l-karbonsav-netilészter helyett ekvimoláris mennyiségű egyéb észtereket redukálunk diizobutilalumlnium-hidrlddel, a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk:
4. táblázat
Racém /l«II,9a5ll/-7|-/R /-oktahidro-2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-metilészterek a □— v—
ΧΟ9Q
Űt0— eruk. lfát
Op. C° vagy IR /film/
fenil 114-116
p-klórfenil 102-105
p-txifluornetilfenil 108-111.
o-metilfenil 94-98
m-metoxifenll 1752, 1723 .
1660 cm-1
2,4-diklórfenil 116-118
2,6-di klór fenil 130-131
o-fluorfenil 109-110
d/ Az 1. példa c/ pontjában ismertetett eljárásban kiindulási anyagként felhasznált hexahidro-karbonsav észtert a következőképpen állíthatjuk elő:
15o g 5-/o-klór-fenil/-2-plperidont 2 liter metilénkloridban oldunk, és az oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben, 60 perc alatt 410 g trietil-oxónium-tetrafluorborát Aleerweinsó/ 1 liter metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet. 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd további 15 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután 0 C°-ra hütjük, és az elegybe erélyes keverés közben 372 g káliumkarbonát 370 ml tízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilénkloridős fázist dekantálással elkülönítjük, és a maradékot kétszer 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridős fázist káliumkarbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos részben kristályos maradékot 1 liter hexánnal elegyítjük, az elegyet felforraljuk, majd forrón szűrjük. A szürletből a hexán lepárlása után olajos anyagként
151,4 g laktimétert, azaz 3-/o-klór-fenll/-6-etoxi-2,3,4,5-tetrahidro-piridint különítünk el; IR /film/ = 1684 cm-1,
151,4 g, a fentiek szerint kapott laktlm-étert 1,4 liter metanolban oldunk, az oldathoz 1,3 8 vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegybe 60 per0 alatt 85 g 3~oxo-5-penténkarbonsav-metilésztert /Nazarov-reagenst/ adagolunk. Az elegyet
-13180249 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd a könnyen illő komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, a szerves oldatot 500 ml telített, vizes nátrlumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot 800 ml 4:1 arányú etllacetát : éter elegyből kristályosítjuk. 123,7 g /54 %/ racém 7-/o-klór-fen 11/-3,4,6,7,8,9-hexahidr o-2-oxo-2H-klnolizln-1-karbonsav-metilésztert kapunk; op.: 145-147 C°.
Ha a fenti eljárásban 5-/o-klór-f enil/-2-plperidon helyett ekvimoláris mennyiségű megfelelően szubsztituált egyéb piperldon-vegyületékből indulunk ki, az 5· táblázatban felsorolt termékekhez jutunk.
5· táblázat
Racém 7-/Ba/“3,4,6,7,8,9-hexahidro-2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-metilészterek
Op.C0 fenti p-klórfenil p-trifluormetilfenil o-metilfenil Λ-metoxifenil
148-149
185-187
144-145
183-184
133-134
153-155 159-162 165-167
2,4-dlklórfenil 2,6-diklórfenil o—fluorfenil
2. példa
12,2 g racém /9aőII/-2--terc-butil-73-/2,4-diklór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizln-2-01 80 ml metanollal készített oldatához 13,3 g /+/-2,2»-/l,l»-blnaftil/-foszforsav 250 ml metanollal és 250 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A kivált kocsonyás anyagot 1.2 liter forró metanolban feloldjuk, majd az oldatot 500 ml vegtéx-f ogatra. bepároljuk. A koncentrátumból 0 C°-on 8,7 g /72,5 %/ /+/-foszfát kristályosodik ki; op.: 288-290 C°. A /+/-foszfátból ammóniával 4,2 g /+/-bázlst. azaz /+/-/2R,7S,9aS/-2-terc-butil-7-/2,4-dlklór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-2-olt szabadítunk fel. Ezt a terméket 50 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 2,5 ml 5 n etanolos sósavoldatot adunk. 0 C°-on 4,0 g /+/-hidroklóridőt különíthetünk el; op.: 275-276 C°, [fQ D » +23,1° /c= 1 %, metanolban/·
A /+/-foszfát kristályosításakor kapott anyalugot tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglugositjuk, és 1:1 arányú etilacetát : éter eleggyel extraháltjuk. A szerves „fázis t vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 7,7 g bázist kapunk. A bázist 50 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 7,33 g /-/-2,2*-/l,l*-binaftil/-foszfoxsav 200 ml metanollal és 200 ml metilénkloriddal készített Oldatát adjuk. A reakoióelegyet 250 ml végtérfogatra bepároljuk, 250 ml acetont adunk hozzá, majd az elegyet 0 C°-on tartjuk. Az elegyböl 8,2 g /-/-foszfát kristályosodik ki; op.: 279-281 C°. A sóból ammóniával felszabadított 4,2 g súlyú bázist, azaz a
-14180249 ιιβη inyett i?r9n/íjárLá-
3— ltot ay jd
Ldav át ml
37/-/-/2S,7R,9aR/-2-ter c-butll-7-/2,4-diklór-f enil/-oktah1 dro-2II-kinolizin-2-ont 50 ml etanolban oldjuk, éa az oldathoz 2,5 ml 5 n etanoloa sósavoldatot adunk. Az elegyből 0 C°-on 4,1 g /-/-hldroklorid kristályosodik ki; op.; 275-276 C°,/fiQD = -23,1° /c = 1 %, metanolban/·
Hasonlóan különíthetjük el a következő enantiomereket a megfelelő racemátból:
/+/-2-butil-oktahidro-7-fenll-2H-kinollzin-2-ol, a bázis 99-101 C°-on olvad; és /-/-2-butil-oktahidro-7-fenil-2H-klnollzin-2-ol, a bázis 99-101 C°-on olvad.
3·példa
0,54 g magnéziumf orgács és 5 ml abszolút éter keverékéhez 5 gm-bróm-benzotrifluorid lOml éterrel készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A Grignard-reagenst tartalmazó elegyet 0 0°-ra hütjük, és a szuszpenzióba 2,64 g racém /9ayi/-7/J-/p-klór-fenil/-oktahidro-2íI-kinolizin-2-on /az 1. példa b. pontja szerint kapott termék/· 25 ml abszolútéterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában kever jük. Az elegyhez hidrolízis céljából telitett, vizes ammóniumkloxid-oldatot adunk, majd a terméket metilénkloriddal kivonjuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 4,60 g terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk. Eluáloszérként etilacetát és metanol elegyét használjuk. A következő két dlasztereomet kapjuk: 1,4 g /34 %/ racém /9a$II/-20C-/m-trlíluormetil-fenll/-74-/p-klóx-fenil/-oktahjdro-2H-kinolizin-2-ol, op.: 119-123 CÓJ és 1,2 g /29 %/ racém /9a$ll/-2ft-/m-trifluormetil-fenil/-74-/p-klór-fenil/oktahidro-2H-kinolizin-2-ol, op.: 122-124 C°.
Ha a fenti eljárásban ekvimoláris mennyiségű egyéb Grignard-reagenseket használunk fel, az 1. példa a/ pontjában szereplő 2. táblázatban felsorolt vegyületekhez jutunk.
4. példa - .
20,0 g racém /9aft-H/-2íl-terc-butil-7^-/o-klór-fenil/-oktahidro-2H-klnollzin-2-olt /az 1. példa a/ pontja szerint előállított termék/ 130 ml izopropenil-acetátban oldunk, és az oldathoz 11,7 g vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk. Ezután az elegyet 1 órán át argon-atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, további 20 ml étert adunk hozzá, és az oldatot 2 órán át állni hagyjuk. A kivált anyagot, ami a termék p-toluolszulfohsavas sója, leszűrjük és megszáritjuk. Az így kapott 22,5 g p-toluolszulfonsavaa sóból nátrium-hidrogénkarbonát-oldattál- szabadíthatjuk fel a bázist. 15,8 g /70 %/ racém /9a4fí/-2<t-terc-butil-74-/o-kl6rfenil/-oktahi<3ro-2H-kinolizin-2-il-.acetátot kapunk; a termék sósavas sója 241-242 0°-on olvad.
Ha a reakció során ekvimoláris mennyiségű, az 1. példa a/ pontja szerint előállított alkll-karblnolokbol indulunk ki, a 6. táblázatban felsorolt acetátokat kapjuk.
-15180249
6. táblázat
Racém /9a^Il/-2<-/Rb/-7iJ-/Ra/-oktahidro-2H-klnolizin-2-ll-acetátok
Rb Ra Só Op. C°
tere.-butil fenil HCl 247-248
η n p-klórfenil Π 244-246
»» H 2,4—diklórfenil Jl . 246-247
n-batil fenil Π 248-250
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is:
/+/-/2-butil-oktahidro-7-f enil-2H-kinoliein-2-il-acetát/-hid. roklorld, Op.: 242-24? C°, éa /-/-/2-b ut1l-o kt ahidr ο-7-f en i1-2H-kin oli z in-2-11-acet át/-hidroklorid, Op.: 242-24? C°.
5. példa
5,0 g racém /9a4H/-2flt-terc-batil-74-/o-kl6r-fenil/-okta~ hidro-2H-kinolizln-2-olt 20 ral piridinben oldunk, és az oldatba 15 pero alatt, szobahőmérsékleten 20 ml triflaorecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml toluolban oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. Ezután az olajos maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. Az eluátumból 5*4 g /83;5 %/ racém /9a4H/-2Ct-tero-butil-74“/o-klór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-2411-trlfluoxacetátot különítünk el. A termék hidrokloridja 172-173 C°-on olvad.
Ha a fenti eljárásban ekvimoláris mennyiségű, az 1. példa a/ pontjában és a ?. példában felsorolt alkil- vagy arll-karbinolokból Indulunk ki, a 7· táblázatban felsorolt trlfluoracetátokát kapjak.
7· táblázat
Racém /9a$H/-/Ra/-7|~/Rh/-oktahidro-2H-kinolizin-2-il-trifluoracetátok. a . D
Rb Ra Só Op. C°
2fl0-ter ó-but il fenil HCl 170-172
2®C-fenil fenil ” 164—166
Ha a fenti eljárásban triflaorecetflav-anhidrid helyett ekvimolárls mennyiségű karbonsavanhidridőkkel reagáltatjuk, as
1. példa á/ pontjában vagy aj. példában felsorolt alkil- vagy aril-karbinolokat, a 8. táblázatban felsorolt karbinol-aoiIátokat kapjuk.
-16180249
8. táblázat
Racém /9aljH/-/Rb/-7/j-/Ra/-oktahidro-2H-kinolizin-2-ll-r/Ro/
• Eb Ra Ho Só Op. C°
2ol-fenil o-klórfenll acetát HG1 220-222
2^-fenil ti 99 tt 218-220
2o-fenil fenil propionát 19 242-245
2«u-fenil m-metoxifenil 19 99 ’212-214
2fc-fenil 1« tt ti 253-255
2cn,-m-metoxifenil fenil 11 tt 253-254
2^-m-metoxlfenil “ oxalát 19 120-122
6. példa a/ 3.0 6 racém /9a^H/-2|g-fenll-7^-/o-klór-fenll/-oktahidro-2H-kinolizin-2-olt /az 1. példa a/ pontja szerint kapott termék/ 75 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 15 perc alatt 15 ml tömény /96 %-os/ kénsavat adunk, majd az elegyet 2 órán át vlszszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűlés után tömény vizes nátriumhldxoxid-oldat és jég keverékébe öntjük, és a kapott elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szer vés fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott J.2 g nyers terméket 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáloszerként hexán és éter elegyét használjuk. 1,7 g /54 %/ racém /9a^H/-2Q-metoxi-2-fenll-74-/o-klór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizint kapunk. A termék hidrokloridja 258-260 0°-on olvad.
Ha racém /9a$H/-2i}-fenll-7/}-/o-klór-feDÍl/~oktahidro-2Hkinolizin-2-ol helyett a megfelelően szubsztituált arilkarbinolokat 1-4 szénatomos alkoholokkal reagáltatjuk, a következő 0-/1-4 szénatomos alkll/-vegyületeket kapjuk:
9· táblázat
Racém /9a4H/-2^-/Rb/-2-fenil-7^-/Ra/-oktahidro-2H-klnollzinek Eb
Só
Op. C° met oxi fenil HC1 etoxi ” ”
277-279
254-255 b/ 0,5 g laoém /9a|H/-2e4-fenil-7|-/o-klór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-2-olt/ az 1. példa a/ pontja szerint kapott termék/ 5 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, és az oldathoz 0 C°_on o,l g nátriumhidridet adunk 50-60 %-os ásványolaja diszperzió formájában. Az elegyet fél órán át 0 C°-on keverjük, majd az elegyhez 0,2 ml metlljodidot adunk. Ezután az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 50 ml vízbe öntjük, és kétszer 50 ml etilacetáttal extra háljuk. Az etilacetátos fázist háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk:, végül bepároljuk:. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és éter elegyét használjuk. 0,2 g /38 %/ racém /9aAH/-20(-metoxl-2-fenll-7<|-/o-klór-fenll/-oktahldro-2II-klnolizínt kapunk. A termék hidrokloridja 258-260 0°-on olvad.
7. példa a/ 7,45 g racém I~£?íl-/o-klór-fenil/-3,6,7,3,9,9»<)-hexahidro-4H-kinoliz in-2-i]5) -5,6-dimeti 1-2-benz iuiidazolinont 30 níl tömény kénsav és 300 ml abszolút etanol elegyében, 0,40 g platinaoxld jelenlétében 6 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, es a maradékot kloroform és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. A kloroformos fázist káliumkarbonát fölött szárítjuk, majd bepáxoljuk. 7,5 g nyers terméket kapunk. A nyera termékből tisztítás céljából hidroklorldot képezünk, és a sót 'metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. 6,7 g /90 %L racém l-Ua^I/-7íJ-/o-klór-f enil/-oktahidro-2H-kinolizin-20^il| -5,6dimetil-2-bensimldazolinon-hldxokloridot kapunk; op.: 310 C°. Eljárhatunk úgy is, hogy a szabad bázist szilikagélen végzett krómatografálas sál tisztítjuk, eluálószerként metilénkloridot .és metanolt használunk. Λ tisztított bázis 268-272 C°-on olvad·
Ila a fenti eljárásban racém l-C74~/o-klór-fenil/“3,6,7,8, 9, 9»^-baxahidro-4H-kinollzin-2®C-i]3-5,6-dimetil-2-benzImidazolinon helyett ekvimoláris mennyiségű egyéb vegyületet hidrogénezünk a 10. táblázatban felsorolt katalizátorok jelenlétében, termékként a következő vegyületeket kapjuk:
10. táblázat
Racém l-/79aAH/-7^-/Ra/-oktahidro-2H-kinolizin-2«C-i]J-/B/-2benzimidazolínok.
Ha B Katalizátor Elkülönített Op. C°
cl termek
o-klórfenil 5,6-diklór pto2 HCÍ-SÓ 500-305
H 5,6 H pto2 tt 315-318
ti 5,6-dimetoxi Pt02 II 229-235
n 5-/CHp/4-6 Pto2 ti 245-250
p-klórfenil 5,6-H Pto2 Bázis 244-248
It 5,6-dimetil Pto2 lf 289-295
o-metoxlfenil 5,6-H 10 % Pd/C HCl-só 285-290
II 5,6-dimetil 10 % Pd/C II 291-295
Π 5,6-diklór . Pto2 Bázis 294-297
Fenil 5,6-H 10 % Pd/C HCl-só 225-228
II 5,6-dimetil 10 % Pd/C n 295-302
11 5,6-diklór pto2 Bázis 295-300
II 5,6-dimetoxi 10 % Pd/C II 248-250-
o-fluorfenil 5,6-dimetil 10 % Pd/C HCl-só >300
tt 5,6-diklór Pt02 tt 7-250
t> 5,6-difluor PtO2 II ^>300
II 5-/CH2/4-6 pto2 11 248-250
-18180249 mii ♦ ·
I C\J M f r-4 I -P 'Ö 00 b/ A kiindulási anyagként felhasznált racém l-/74~/o-klór-f enil/-5 ,6,7,8,9,9a^-bexahidro-4II-kinolii·, in-2-irf -5,6-dimetil-2-benz-tmldazolinont a következőképpen állíthatjuk elő:
6,35 G 4,5-dimetil-l,2-fenilén-dlamint 100 ml xilolban oldunk, az oldatot forrásig melegitjük, és az elegyhez forralás közben, 2 óra alatt 15 g racém /le<II, 9a4H/-7/|-/o-klór-f entl/-oktah 1 dro-2—oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-raetllesztex /az 1. példa c/ pontja szerint kapott termék/ 100 ml xilollal készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet további 7 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyből kristályos anyagként 13,65 G /72 %/ racém l-f7A-/o-klór-fenll/-3,6,7,8,9,9ai-hexahldr o-4II-kinolizin-2-iíJ -5,b-dimet il-2-benzimidazolinon válik ki; op.: 259-241 G°,
Ila a fenti eljárásban racém /lfiGí,9a4H/-7fl“/o-kl6r-fenil/-oktahidro-2-oxo-2II-kinollzin-l-karbonsav-metifészter helyett ekvimoláris mennyiségű egyéb φ-ketoészterekből indulunk ki, és ezeket & vegyületeket 1,2-fenilén-diamlnokkal reagáltatjuk, a
11. táblázatban felsorolt termékeket kapjuk.
11. táblázat Racém 1- /7/Í-/R /-5,6,7,3,9,9a^-hexahidr o—4II-kinoliz Ιη-2-llJ /B/-2-benzlmidazolinonok
Ra B Elkülönített termék Op. C°
o-klórfenil 5,6-diklór IICl-só 281-234
ft 5,6-H 11 267-269
II 5,6-dlmetoxi 11 225 /bomlás/
11 5-/CII2A-6 Bázis 246-249
p-klórfenil 5,6-11 HCl-SÓ 274-277
It 5,6-dlmetil ti 228-250
o-metoxifenil 5,6-H 11 277-279
11 5,6-dlmetil 11 226-250
ti 5,6-diklór II 286-239
fenil 5,6-dimetil Bázis 259-262
11 5,6-diklór 11 295-296
11 5,6-dimetoxi 11 241-245
2’-metoxi-5’-
klór-fenil 5,ó-dimetil 11 248-251
o-fluorfenil 5,6-dimetil II 260-265
,1 5,6-diklór 11 298-502
ti 5,6-difluor tt 257-259.
5-/CH2/4-6 •1 258-241
8. példa
5,0 g racém 1-//9&4Η/-7β-/o-klór-díenil/-oktahidro-2H-kinolizin- 2Ő-Í1J-2 -benzimidazolinont'. /a 7. példa a/ pontja szerint kapott termék/ 50 ml vízmentes monoglime-ben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,41 nátriumhidrldet adunk 50-60 %-os ásványolajos diszperzió formájában, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 0 C°-ra hütjük és 1,25 g
-19180249 metiljodidot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnóziumszulfat fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatograf ál juk. Eluálószerként metilénklorid és metanol elegyét használjuk. 2,10 g /50 %/ racém l-£/9aAlI/-74-/o-klór-fenll/-oktahidro-2H-kinoilzin-2o6-il1-3-metil-2-benzimídazolinont kapunk. A termék sósavas sója 31>-320 C°-on olvad.
9· példa
0,5 β racém l-//9aAH/-7/J-/o-klór-f enil/-oktahldro-2II-kinollzin-2í<-i]J-5,6-üimeil-2-benzimidazolinon /a 7· példa a/ pontja szerint kapott termék/, 1,0 g foszforpentaszulfid és 5 ml piridin elegyét 3 órán át 150 C°-on tartjuk. A reakcióelefyet bepároljuk, és a maradékot 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat s kloroform-izopropanol elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist telitett, vizes nátrimklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers termeket szllikagélen kromatografaljuk, eluálosserként metilén-klorid és metanol elegyét használjuk. 0,22 g racém-l(/9aQH/-7^“/o-k.lór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-20C-in-5,6-üimetil-2-benzimidazolin-tiont kapunk; op.: 293-297 C ·
10. példa a/ 7,20 g racém /9a4II/-7<|/-o-fluor-fenll/-oktahidro-2«(-»/cC ,oC’ jOC’-trif luor-2-amino-p-toluidino/-2H-kinollzin 180 ml metilénkloriddal készített oldatához 4,59 g 95 %-os NjN’-karbonil-dlimidazolt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten 'kever jük. 20 óra elteltével a kivált terméket leszűrjük, háromszor 100 ml metilénkloriddaj. mossuk, majd szárítjuk. 6,45 g /33,5 %/ kristályos racém l-{/9aftH/-7fc-/o-fluor-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-20C-irj-5-trifluormetii-2-benzimidazolinont kapunk; op.: 304-306 0°,
Ha a fenti eljárásban racém /9aftH/-7G—/o-fluor-fenil/-oktahidro-2oC-/oC’ ,oC -trif luor-2-amlno-p-toluidino/-2H-kinolizln helyett megfelelően szubsztituált feniléndiaminokat röagáltatunk NjN’-karbonil-dllmidazollal, a következő termékeket kapjuk:
12. táblázat
Rác ém 1-f/9aAH/-7j-/R_/-oktahldr o-2H-kin oliz in-20fc-ilJ-/B/-2benzimidazolinonok
Op. 0°
o-fluorfenil 5-klór
o-klórfenil 5-klór
o-klórfenil 5-trifluormetil
o-klórfenil 5,6-diklór
o-fluorfenil 5,6-diklór
283-285 /bázis/ : 298-304 /HCl-só/
223-230 /bázis/
257-259 /bázis/: 240-245 /HCl-só/
300-305 /HCl-só/
7250 /HCl-só/
-20180249 b/ A 10. példa a/ lépésében kiinduljál anyagként felhasznált racém /9aAH/-7A-/o-f luor-f enll/-oktahidro-2c^-/0C .©0 ,0^-trifluor-2-amino-p-toluldino/-2H-kinolizint a következőképpen állíthatjuk elő:
25,7 β racém /9aAH/-7<-/o-fluor-fenll/-oktahidro-2e(-/oC ,cC, t?-trif luor-2-nitro-p-toludino/-2II-kinollzint 0,9 liter tetralileíróimén és 0,9 liter metanol elegyében. 13 g Raney-nikkel jelenlétében 20 órán át szobahőmérsékleten es atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. 23,6 g /99 %/ kristályos racém /9aAH/-7$-/o-fluor-fenll/-oktahldro-206-/of ,o(’ ,o(,’-trlfluor-2-amlno-p-toluidino/~ -2H-kinollzint kapunk, amit adott esetben etanol és etilacetát elegyéből átkristályosithatunk. Op.: 133-138 C.
Ha a fenti eljárásban racém /9aAH/-7A^-/o-fluor-fenll/-oktahldro-20G-/0C ,qC ,oC-tr lf luor-2-nitr o-p-toluidino/-2II-kinollzln helyett a megfelelően szubsztituált nitrovegyületeket redukáljuk, a következő termékekhez jutunk:
13· táblázat
Racém /9»JH/-7<J-/Ra/-o kt ah1 drO-2DG-/B/-2II-kinol 1 zinek
Ra B‘ Op. C°
o-fluorfenil 2-aminο-4-klór-an111ηo 137-141
o-fluorfenil 2-am1n o-4,5-d1kiór-
anilino 164-166
o-klórfenil 2-amino-4-kl6r-anllino 170-172
o-klórfenil 2-ai.iin o-4,5-di klór-
anilino 148-150
o-klórfenll ,OC*-tr if luor-2-
amino-p-toluldlno 151-153
c/ A 10. példa b/ pontjában kiindulási anyagként felhasznált racém /9aijΠ/-7í-/o-fluor-fenil/-oktahldro-2βO-/oe,űC,·,<,,-trifluor-2-nltro-p-toluidino/-2H-kinollzlnt a következőképpen állíthatjuk elő:
20,0 g racém /9a4H/-7Í|-/o-fluor-fenil/-20G-amino-oktahidxo-2H-kinolizint 300 ml 99 %-os ciklohexanólban oldunk. Az oldathoz 8,62 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet 160 0°-ra melegítjük. A reakcióelegybe ezen a hőmérsékleten 3 óra alatt 20,0 g 4—klór-3-nltro-benzotrlfluorid 200 ml 99 %-osnál tisztább ciklohexanollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 4 órán át 160 C°-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, a szervetlen anyagokat kiszűrjük, és a szürletet vákuumban beparóljuk. A párlási maradékot 560 ml forró etilacetátban oldjuk, az oldathoz 5 β aktív szenet adunk, és az elegyet 5 percig visszafolyatás közben forraljuk. A forro szuszpenziót Hyflo Super Cél szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, a szürletet 200 ml végtérfogatra betöményítjük, és a konoentrátumhoz 100 ml n-hexánt adunk. Az elegyből 22,3 g racém /9a^H/-7}-/o-fluor-fonil/-oktahidro-20C-/rt’ ^C*-trifluor-2-nitro-p-toluidino/-211-kinolizin kristályosodik ki; op.: 163-165 C°
-21180249
Az anyalugot 250 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4:1 arányú n-hexánt etilacetát elegyet használunk. További
5,45 g terméket kapunk, igy a terméket 78,3 %-os összhozammal állítjuk elő.
Ila a fenti eljárásban racém /9aAH/-7|-/o-fluor-fenll/-2PG-ainino-oktahidro-211-kinolizin helyett ’a megfelelően szubsztituált amino-klnolizidineket reagáltatjuk a megfelelően szubsztituált o-klór-nitrobenzol-származékokkal, a következő termékeket kapjuk:
14. táblázat
Racém /9aQlV-7^/Ra/-oktahidro-2ot'/B/-2H-kinollzinek
Ba B . Op. C°
o-fluorfenll 2-nitro-4-klóranilino 1Β5-1Θ7
o-fluorfenil 2-nitro-4,5-dikloranilino 202-203
o-klórfenll 2-n i tr 0-4-klór- anllino 183-185
o-klórfenil 2-n11 r o-4,5-di klóranilino 197-199
o-klórfenil ct* ,cí* ,$c*-trif luor-2nitr0—p—toluidino 154-155
anyagként felhasz-
d/ A 10. példa c/ pontjában klinduláai nált racém /9®4H/-7fl-/o-fluor-fenil/-2Dt-amino-oktahidro-2H-kinolizint a következőképpen állíthatjuk elő:
84,5 g racém /9ai|rH/-7^-/o-flüor-fenll/-oktahidro-2H-klnollzin-2-οη /az 1. példa b/ pontjában lévő J. táblázatban említett termék/, 1700 ml metanol, 47,4 g hidroxilamin-hidroklorid és 94,3 g vízmentes káliumkarbon át elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot 750 ml víz, 600 ml kloroform és 150 ml izopropanol között megoszlatjuk. A vizes fázist kétszer 250 ml lzopropanol-kloroform eleggyel /200 ml klofoform + 50 ml izopropanol/ extraháljuk. A szerves fázisokat egyéeitjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, maid bepároljuk. A kapott 85,3 g oxlmot 1,5 liter tetrahidrofurán 0,5 liter etanol és 1 liter 5 súly %-os etanolos ammónia-oldat elegyében oldjuk, és 45 g Raney-nlkkel jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 30 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 400 ml alkoholban oldjuk, és az oldathoz 130 ml 5 n alkoholos sósavoldatot adunk. Kristályos termékként 5J,5 g racém /9aM/-7^-/o-fluo£-fénil/-2öC-amino-öktahidro-2H-klnollzin-dihidrokloria válik kij op.: 299-302 0°. A diasztereomer racém /9ajH/-7(Í-/o-fluor-fenil/-2j-amino-oktahldro-2H-klnolizin dihidro-kloridja az anyalugban oldva marad.
Ha a fenti eljárásban raoém /9®fH/-?l}-/o-fluor-fenll/-ok;tahidro-2II-kinolizin-2-on helyett megreleloen szubsztituált ki- , nolizidinonokat aminálunk, a következő termékeket kapjuk:
-22180249 c13t
15· táblázat
Racém /9a^n/-7^r/R a/“2°t‘anlino“oktatlidro-2II-klnolizinek
Ra Op. C°
o-klór-fenil 295-296 /.21101/
11. példa
7,20 g racém /9a$H/-7A '/o-fluor-fenll/-oktahidro-2o(-/oC’, ,°0-trlfluor-2-í'inino-p-toíuidlno/-2II~kinollzin /a 10. példa b/ pontja szerint kapott termék/ 100 ml metilénkloxlddal készített oldatához 4,75 G N,N*-tiokarbpnil-diimidazolt adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 20 óra elteltével a kivált terméket leszűrjük, kétszer 100 ml metllénkloriddal mossuk, majd szárítjuk. 5»Ö0 g /75 %/ kristályos racém l-Z/9a<}n/-7|-/o-íluor-fenil/-oktahidro-2II-klnolizln-2eC-i£7-5-trifluorr.ietil-2-benzlmidasolin-tiont kapunk; op.t 308-309 C°.
Ha a fenti eljárásban racém /9aftII/-7A-/o-fluor-fenil/-oktahidr0-20(-/pC ,pc* ,oC-trifluor-2-amlno-p-toluidino/-2II-kinolizln helyett a megfelelően szubsztituált feniléndlaminokat reagáltatjuk NjN’-tiokarbonll-diimldazollal, a következő termékekhez jutunk:
16. táblázat
Racém l-p9a&I/-7l|-/R /-oktahidro-2H-kinolizin-2í>C-iíJ-/B/-2benzimidazolin-tionoka rat
L2
B Op. C°
o-íluorfenil 5-klór >500
o-fluorfenii 5,6-dlklór >510
o-klórfenll 5-klór 264-267
o-klórfenil 5,6-dlklór >295
12. példa
5,80 g rácéit /9a^II/-2íC-/2-amino-4,5-<iiklór-anllino/-7^-/o-kl6r-fenil/-oktahidro-2H-klnölizin /a 10. példa b/ pontja szerint kapott termék/ 60 ml m-xllollal készített oldatához 20 ml ortoecetsav-trietllésztert adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot hideg 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatba öntjük, és az elegyet kétszer 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumkarbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml 5 n alkoholos sósavoldatban oldjuk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kiváltterméket leszűrjük és szárítjuk. 5,60 g /77 %/ racém /9s$H/-7^-/o-klór-fenil/-2Ct-/5,6-diklor-2-metil-l-benzimidaz olll/-oktahidro-2H-kinollzin-dlhidroklorldot kapunk; op.: 231-236 C°.
-23180249
Ha a fenti eljárásban racém /9aAH/-2o(-/2-amlno-4,5-diklór -anllino/-7^/o-klór-fenll/-oktahidro-2H-kinolizln helyett a megfelelően azubaztituált feniléndiamlnokat reagáltatjuk ortoecetsav-trietllészterrel, a következő termékekhez jutunk:
17« táblázat
Racém /9a$II/-7%-/Re/-2e&-(7b/-2-meti 1-1-benzimidaz olifj-oktahidro-2H-kinolizln. 2IIC1
”a B Op. 0°
o-klór-fenll- 5-klór 240-245
ÍJ. példa
2,7θ β racém /9a4H/-2-fenil-7^~/o-klór-fenll/-J,4.6,7,8, 9-hexaliidro-2II-kinolizin -racém /9aíII/-2-fenil-75*7o-klor-fenll/-l,4,6,7,8,9-hexahldro-2-Ií-kinoIizin elegyet /1:1 arányú izomerelegy/ 70 ml viz és 14 ml 98 %-os kénsav elegyében 15 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűlés után telített, vizes káliumkarbonát-oldatba öntjük, az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 2.35 g nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáloszerként etilacetátot használunk. Az első eluátumfrakcióból
1,55 G kiindulási izomer-elegyet különítünk el.
Egy további eluátumfrakcióból 0,15 β /3»5 %/ racém /9a$H7 -2o(-fenll-74~/o-klór!-fenil/-oktáhidro-2H-kinollzin-2-olt kapunk; a termék hiöroklorldja 265-275 C°-on olvad·
A kiindulási anyagként felhasznált izomer-elegyet a következőképpen állíthatjuk elő:
5>00 g racém /9a4H/-24-fenil-70~/o-klór-fenil/-oktahidro-2H-kinolizin-2-olt /az 1. példa a/ pontjában lévő 2. táblázatban szereplő vegyület / 25 ml piridinben oldunk, és az oldathoz 2,1 ml tlőniIkloridőt adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük* majd vákuumban bepiroljuk. A maradékot kloroform és viz között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézi*umszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, majd a nyers termeket /3,90 g/ etilacetátos oldatban'200 g III aktivitási fokú alumlniumoxidon szűrjük keresztül. Termékként 2,75 β 1:1 arányú izomer-elegyet Ccacém /9aÍH7-2-fenil-7f-/o-klór-fenil/-3»4,6,
7,8,9-hexahidro-2H-kinollzin + racém /9a|H/-2-fenll-7$-/o-klór-fenil/-l,4,6,7>8,9-hexahldro-2H-kinolizin) kapunk. NMR-spektrum vohalal /CDClp/ f 5,93 + 6,08 ppm' /2-2 széles szingulett 1:1 arányban; együtt 1 protont tesznek ki/.
14. példa „
0,068 g nátriumhidrid /50 %-os ásványólajos diszperzió/ ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0,160 g benzlmidazolinont, majd 0,500 g 1:1 arányú lzomer-elegy /jjacém /9aftH/-7<J-/o- ki ór-f enil/-o kt ahld r o-2H-kinoli z in-2o6-il-p-t oluolr szulfonát + racém /9ajH/-7íj-/o-kl6r-fenil-oktahidrö-2H-klnollzln24
-24180249 ótít5 ílc;
?tit—
I —
-2A-ll-p-toluolszulfonát] 10 ml.1,2-dlmetoxl-etánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 45 órán át visazafolyatás közben forraljuk. Lehüléa után az elegyet kloroform éa víz között megoazlatjuk. A szervea fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 0,450 g súlyú nyers terméket 5θ g szilikagélen kromatografáljuk, eluálóazérként 1 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 0,040 g /9 %/ racém l-/79a4 H/“7l“/o-klór-fenil/-oktahldro-2H-klnollzln-2<-lV-2-benzlmldazolinont kapunk. A termék hidrokloridja 515-517 C°-on olvad·
A kiindulási anyagként felhasznált p-toluolszulfonátok 1:1 arányú izomer-elegyet a következőképpen állíthatjuk elő:
5,00 g racém /9aAlI/-7A-/o-klór-fenll/-oktahldro-2H-klnolizin-2-on /az 1. példa b/ pontja szerint kapott termék/ és 50 ml metanol elegyéhez 0,7 g nátrium-bórhidrldet adunk, és az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakolóelegyet víz és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Elualószerként dietilétert használunk. Az eluátum beparlásakor 5,0galkohol-vegyületet különítünk el dlasztexeomer elegy formájában. A kapott diasztereomer elegyet 50 ml piridlnben oldjuk, az oldathoz 7,5 g p-toluolszulfonsavkloridot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán at szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot 2 n vizes natrlumhidroxid-oldat és etilaoetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálósserként 1 % metanolt tartalmazó metilénkloridőt használunk. 2,20 g terméket kapunk, ami racém /9a^H/-7Á-/o-kl6r-fenil/-oktahiaro-2H-kinoli*zin-2$~il-p-toluolszulfonát és racém /9£4n/-7á-/p-klór-fenll/-oktahldro-211-klnolizin-20í-il-p-toluolszulfonat 1:1 arányú elegye· NLíR-spektrum vonalai /CDC1,/: 2,55 éa 5,45 ppm/ 2 szingulett/· Ezen kívül 5,80 g racém /9a4H/-7|-/o-klór-fenil/-oktahldro-2H-klnolizin-2oC-il-p-toluolSBulxdnátot kapunk; NMR-apektrum vonala /CDCl^/: 2,45 ppm /1 szlngulett/.
15· példa
Tabletták előállítása /2S,7R.9áR/-2-terc.-batil,4—diklórfenil/-oktáhidro/-/-
7-/2 2H-klnolizin-2-ol· H01
Laktóz Kukoricakeményitő
Hidrolizált kukoricakeményltő Kalciumsztearát
Tablettánkéntl súly
100 mg
202 mg mg mg <8 mg összsúlyt 410 mg sinA hatóanyagot Összekeverjük a laktózzal, a kukoricakemériyltővel és a hidrolizált kukórloakeményitővel, és a keveréket vízzel összegyúrjuk. A kapott ragacsos pépet szitán bocsátjuk át, és a granulátumot éjszakán át 45 0°-on szárítjuk. A száras granulátumot szitán bocsátjuk át, majd összekeverjük a kalclum·sztearáttal. A kapott keveréket 410 mg végsulyu, körülbelül 10
-25180249 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
16. példa
Tabletták előállítása
Tablettánként! súly /+/-/2-Butiloktahldrο-7-feni12H-klnolizin-2-il-acetát. HCl 10,0 mg Laktóz 129,0 mg Kukoricakeményitő 50,0 mg Zselatinált kukoricakeményitő 8,0 mg Kalciumsztearát 3,0 mg összsúlyt 200,0 mg
A hatóanyagot alaposan összekeverjük a laktózzál, a kuko·· rlcakeményitővel és a zselatinált kukoricakeményitővel. A keveréket aprítógépen bocsátjuk át, majd vizzel megnedvesitve sűrű péppé gyúrjuk. A nedves masszát szitán bocsátjuk át. A nedves granulátumot 45 C°-on szárítjuk. A száraz granulátumot alaposan összekeverjük a kalclum-sztearáttal, majd a keveréket 200 mg végsulyu, körülbelül 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
17. példa
Tabletták előállítása racém-l-^9efH/-74-/o-fluorfenil/-okt ahldr o-2H-klnoli z 1η-2θζ-1Π-
5-klór-2-benzimldazolln. HCl Lakt óz
Kukorica kara ény11 ő
Zselatinált kukoricakeményitő Kalc1uras z t e ar át
Tablettánként! súly
10,0 mg 129,0 mg 50,0 mg 8,0 mg 3,0 mg összsúlyt 200,0 mg
A hatóanyagot alaposan összekeverjük a laktózzal; a kukoricákéra ényi tővel és a zselatinált kukoricakeményitŐvel. A keveréket aprítógépen bocsátjuk át, majd vízzel megnedvesitve sürü péppé gyúrjuk. A nedves masszát szitán bocsátjuk át, és a nedves granulátumot 45 CP-on szárítjuk. A száraz granulátumot alaposan összekeverjük a kalciumaztearáttal, és a keveréket 200 mg végsulyu, körülbelül 8 mm. átmérőjű tablettákká préseljük.
18. példa
Tabletták előállítása • - Tablettánként! súly
/—f··[ 2S * 7R ♦ ?aB/-2-t ér o .—Bút il— 7-/2,4-dlklórfenll/-oktahldro2H-kinollzin-2-ol. HCl 20,0 mg
Tejcukor 115,0 mg
Kukor1c akemény11 ő 61,0 mg
Talkum' 5,4 mg
Magnéziurnaztearát . 0,6 mg
összsúly» 200,0 mg
-26180249
A komponenseket alaposan összekeverjük egymással, és a keveréket 200 mg végaulyu tablettákká préseljük. A kapott tablettákat etllcellulozzal és carbowax-szal vonjuk be.
19· példa
Kapszulák előállítása rac-l-//9aAH/-74~/o-Fluorfenil/-oktahidro-2H-klnolizln2 -ilJ-5-klór-2-benzimldazolon. HC1 Laktóz
Kakorlcakeményitő
Talkum
Kapszulánként! súly
10,0 mg
175,0 mg
50,0 mg
5,0 mg összsúly: 220,0 mg
A hatóanyagot alaposan összekeverjük a laktózzal és a kukoricakeményitővel, és a keveréket aprítógépen bocsátjuk át. A kapott keveréket alaposan összekeverjük a talkummal, majd kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
20. példa
Kapszulák előállítása +/-2-Butllo kt ahi dr ο-7-f en112H-klnollzln-2-ll-acetát.HC1 Laktóz
Kukor lcakeményitő
Talkum
Kapszulánként! súly
10,0 mg
175,0 mg
50,0 mg
5.0 mg
Összsúly: 220,0 mg
A hatóanyagot alaposan összekeverjük a laktózzal és a kukoricakeményltóvel, és a keveréket aprítógépen bocsátjuk át. A kapott keveréket alaposan összekeverjük a talkummal, majd kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
21. példa
Parenterállsan adagolható, 0,2 mg hatóanyagtartalmu készítmény előállítása.
Minden 1 ml ürtartalmu ampulla a következő komponenseket tartalmazza:
Rác ém l-£/9βΛΙΙ/-7Λ -/o-f luor-f en il/-oktahidr o-2IÍ- ki n ol 1 z i n-2oc-l ÍJ -5- ki ór-2-b e η z imi daz olon.
HC1
0,204 mg /2 % fölösleg/
Injekoiós oélokra alkalmas glükóz 40,0 mg
Injekciós célokra alkalmas viz q.s. ad 1,0 ml
2.04 g hatóanyagot 400 g glükózzal elegyítünk, az elegyet injekciós célokra alkalmas vizben oldjuk, és az oldat térfogatát injekciós célokra alkalmas vizzel 1000 ml-re egészítjük ki. A kapott oldatot sterilre szűrjük, színtelen ampullákba töltjük, az ampullákat nitrogéngázzal kezeljük, majd lezárjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldatot színtelen ampullákba töltjük,
-27180249 az ampullákat nitrogéngázzal kezeljük, lezárjuk, majd JO percig· gozáramban sterilizáljuk vagy autoklávban 120 OO-on kezeljük.
22. példa
Parenterálisan adagolható, 0,5 mg hatóanyagtartalmú készítmény előállítása.
Minden 1 ml ürtartalmu ampulla a következő komponenseket tartalmazza:
/+/-2-But11-oktahldrο-7-fenil-2H-kinolizln-2-il-acetát. HC1 0,510 mg /2 % fölösleg/
Injekciós célokra alkalmas glükóz 40,0 mg
Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 1,0 ml
5,10 g hatóanyagot 400 g glükózzal elegyítünk, az elegyet injekoiós oélokra alkalmas vízben oldjuk, és az oldat térfogatát injekciós célokra alkalmas vizzel 1000 ml-re egészítjük ki. A kapott oldatot sterilre szűrjük, a szűrletet színtelen ampullákba töltjük, az ampullákat nitrogéngázzal kezeljük, majd lezárjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldatot színtelen ampullákba töltjük, az ampullákat nitrogén-gázzal kezeljük, lezárjuk, majd 30 percig gőzáramban sterilizáljuk vagy autókíávban 120 CO-on kezeljük.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1./ Eljárás /1/ általános képletű uj fenil-klnollzldlnek, racemátjaik, enantiomerjeik, a szabad bázisok és savaddíciós sóik előállítására /mely képletben Σ jelentése hidrogén-, fluor vagy klórátom vagy kis szénatőm. számú alkoxl·*, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluormetll-csoport;
    T jelentére hidrogén-, fluor- vagy klóratom, kis szénatomszáma alkoxl^, vagy:kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R1 jelentére: hidroxil-* kis szénátomszámu alkoxl- vagy kis szénatomszámu/adott esetben halogénnel helyettesített alifás áciloxi-osoport vagy - amennyiben R2 egy az alábbiakban részletezésre kerülő /A/ vagy /B/ osoportot képvisel - hidrogénatom; R2 jelentére kis szénatomszáma alkilcsoport, adott esetben ha•logénatowmal, kis szénatomszámú alkoxl- vagy trifluormetll-csoporttál helyettesített fenilcsoport vagy -amennyiben ni hidrogénatomotΛ képvisel - egy /A/ vagy /5/ általános képletű csoport, áhöl R< jelentése oxigén- vagy kénatom; jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; r5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metll-csoport, fluoratom, klóratom,metoxi- vagy trifluormetil-csoport vagy együtt - /CH2A - csoportot képeznek/ azzal jellemezve, hogy a/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /11/ általános képletű vegyületek előállítása esetén
    -28180249 /mely képletben X, Y és R^ jelentése a fent megadott/, valamely /V/ általános képletű ketont /ahol X éa Y jelentése a fent megadott/ az R^ csoport leadására képes szerves fémvegyülettel — előnyösen egy R2-Mg-halogén-vegyülettel vagy egy R2-L1-vegyűléttel, ahol R2 a fenti jelentésű - reagáltatunk és adott esetben | a kapott diasztereomer keveréket szétválasztjuk; vagy í b/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /11/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /ahol X, Y és R2 jelentése a fent megadott/, egy fTL/ általános képletű vegyület kettős kötés éré /ahol X, Y es R2 jelentése a fent megadott és a szaggatott vonal az 1,2- vagy 2,3-helyzetben levő kettős kötést jelent/ hidratálószerrel történő reagáltatással vizet addioionalunk; vagy o/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /111/ általános képletű vegyületek előállítása esetén ι /mely képletben X. Y és A jelentése a fent megadott/, valamely j /VIl/ általános képletű vegyületet /mely képletben X és Y jei lentése a fent megadott és Z jelentése lehasitható csoport, elányösen p-toluol-szulíonlloxi-csoport/ valamely /VIII/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben A jelentése a fent megadott/; vagy j d/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /111-3/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és Α» jelentése A vagy B jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy R?
    j oxigénatomot képvisel/, valamely /IX/ általános képletű vegyületet /mely képletben X, Y és Α» jelentése a fent megadott/ kai talitikusan hidrogénezünk; vagy e/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /111-4/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és A** jelentése A vagy B jelentésével azonos azzal a feltétellel, hogy R* oxigénatomot és R2·- hidro^éhatomot képvisel/, egy /X/ általános képletű fenilé.ndlamin-szarmazékot /mely képletben X. Y, R5 és r6 jelentése a fent megadott/· egy /XI/ általános kepletü ciklizalószerrel /ahol Rö és Rc jelentése halogénatom, amino- vagy 1-imidazolil-csoport/ vagy eoetaavval vagy ortoecetsavészterrel kondenzálunk; vagy f/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /111-5/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X, Y és r4, r5 és Βθ jelentése a fent megadott/, egy /111-6/ általános képletű megfelelő oxo-vegyületet /mely képletben X, Y, r4, r5 és Rö jelentése a fent megadott/ P2s5“®1 reagáltatunk; vagy g/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /111-5/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /ahol X, Y, r4, r5 és R6 a fenti jelentésű/, egy /X/ általános képletű feniléndiamint tiofoszgénnel, tiokarbonildiimiazollal vagy szénkéneggel reagáltatunk, majd adott esetben N-alkilezünk; vagy h/ az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó /111-7/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben X, Y, R3, r5 és R° jelentése a fent megadott
    -29180249 és R41 jelentése kis azénatomszámu alkilcsoport/, egy /111-8/ általános képletű vegyületet /mely képletben X, Y, R3, r5 és R® jelentése a fent megadott/ N-alkilezünk; vagy i/ az /1/ általános ké . ” tartozó /IV/ általános képlet esetén /mely képletben X, Y é jelentése kis szénatomszám dott esetben halogénnel helye /11/ általános képletű alkoho éterező- illetve észterezősze tében valamely /RnCO/gO által p-toluol-szulfonsav jelenlété nos képletű izopropenilészter. kil-halogeniddel vagy valamel;
    reagáltatunk, majd adott esetben egy kapott setben egy kapott bázist sava» ség: 1979· augusztus ?./
  2. 2/ Az 1. igénypont sze. /1/ általános képletű vegyüle jelentése kis szénatomszámu a' génatommal, kis szénatomszámu metil-csoporttal szubsztltuál· jjl hidrogénatomot jelent - /B. ben R3 és R4 jelentése az 1. r6 egymástól függetlenül hldr< atomot vagy metoxl-csoportot . az 1. igénypontban megadott-, lően szubsztituált kiindulási ség: 1978. október 13./
  3. 3/Az 1/ Igénypont sze. ja a /11-1/ általános képletű lent és e az 1. igénypontban méj nantlomerjeik-, és aavaddioiói mezve. hogy a megfelelőén szui használj uk fél./Elsőbbe ég: 1
  4. 4/ A 3/ igénypont szer: olyan /11-1/ általános képleti ben R2 elágazó; lánott kis az énX jelentés*, fluor atom vagy kit tóm, f luoratom yagy klóratom, para-helyzetben kapcsolódik a hogy a megfelelően s zubsz111 & juk fel. /Elsőbbség: 1979. aui
  5. 5/ A 4/ Igénypont szer: olyan /11-1/ általános képiéti r2 terc-butll-csopórtot, X o-l lent, azzal jellemezve, hogy ; dúlási anyagokat használjak f
  6. 6/ A 3/ Igénypont' sza: olyan /11-1/ általános képlet'
    -30180249 p
    R téro-butil-csοροίtót, X p-trifluormetil-caoportot és Y hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztltualt kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1978. október ÍJ./
  7. 7/ Az 1/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja /111-1/ általános képletű vegyületek - ahol X, Y, R^, r4, p5 és r6 jelentése az 1/ igénypontban megadott - továbbá racemátjaik, enantiomerjeik és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve* hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1979· augusztus 5·/
  8. 8/ A 7/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /111-1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X hidrogénatomot* o-fluoratomot vagy o-klóratomot jelent, Y jelentése hidrogénatom, r5 oxigénatomot vagy kénatomot jelent, R4 hidrogénatomot jelent, R5 fluoratomot* klóratomot vagy trifluormetil-csoportot jelent és R6 jelentése hidrogénatom, klóratom va^y fluoratom, azzal jellemezve* hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1979· augusztus 3·/
  9. 9/ A 8/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /111-1/ általános képletű-vegyület előállítás aura, amelyben X o-klór-atomot, Y hidrogénatomot, r3 oxigénatomot, R4 és r6 hidrogénatomot, r5 pedig trifluormetil-csoportot jelent* azzal jellemezve* hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1979· augusztus 3·/
  10. 10/ A 8/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /111-1/ általános képletű vegyület előállítására, amelyban X o-fluoratomot. Y hidrogénatomot, R? oxigénatomot. R4 és R6 hidrogénatomot, R> pedig klóratomot jelent, azzal jellemezve* hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1979· augusztus 3·/
  11. 11/ A 7/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /111-1/ általános^képletű vegyületek előállítására, = o-Cl;
    = o-Cl;
    = o-Cl;
    = o-Cl;
    = o-Cl;
    = o-Cl;
    X =
    X =
    X =
    X amelyekben X a/ b/ o/ d/ f/ g/ h/ 1/ 3/ k/ 1/ m/
    X
    X
    X
    X
    X
    X o-Cl; o-Cl; o-F; o-F| o-F; o-F|
    Y, RP, tr+, R7 és Rb jel·
    Y, R4, R5, R6 = H| R3,a
    Υ» y, γ,
    Y, R4, R6 = H; 3 Cl; R? = 0
    Y, R4, R6 =H; R5 « Cl| R? = S
    Y.
    Y,
    Y:
    Y,
    Υ»
    Υ»
    Y, R?, R4, r5 és Rö jelentése az alábbi:
    r5 = 0| r5, r6 = CHj »
    R4 = H;
    R4 = H; R5 = 0; R5, R6 « Cl R5, R6
    V Ϊ f π — vx = H| R5 = 0} R4 = CH^
    R4 = Hl
    Hl
    H|
    H|
    H|
    H|
    R4 =
    R4 =
    R4 =
    R4 =
    R4 =
    R3 r5 R
    R? r5
    R?
    S; 0| 0; 0| Sl 0;
    R5, r6 = RS és R6
    R5, r6 = r5, r6 =
    R5, r6 « r5 és R6
    Cl együtt: /CHg/^-t képez PHj
    Cl
    Cl együtt: -/CH^/4-t kepez
    -31180249
    R5 = 0
    R5 - S
    R5 = S, η/ X = o-F; Y, R4, R6 = II; R^ =CF ο/ X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 =CF,;
    q/ x s o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = 01; -m , azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség; 1979· augusztus 5·/
  12. 12/ A 7/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /111-1/ altalános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R° egymástól függetlenül hidrogéhatomot, mevllcsoportot, klóratomot vagy metoxi-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1978· október 15·/
    15/ Az 1/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási tnódje /111-2/ általános képletű vegyületek - ahol X, Y, R5 és R6 jelentése az 1/ igénypontban megadott -, továbbá racemátjaik, enantiomerjeik és savaddíciós sóik előállításúra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1979· augusztus 5·/
  13. 14/ Az 1/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja /TV/ általános képletű vegyületek - ahol Y, X és R2 jelentése az 1/ igénypontban megadott, R? pedig kis szénatomszámu alkil-csoportot vagy acil-csoportot jelent -. továbbá racemátjaik, enantiomerjeik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 197θ· október 15·/
  14. 15/ A 14/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód- ja olyan /IV/ általános képletű vegyület előállítására, amelyben X és Y hidrogénatomot, -0R7 IJ-orientációjú acetoxi-csoportot és R2 n-butil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a · megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 1978· október 15·/
  15. 16/ A 14/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /IV/ általános képletű vegyület előállítására, amelyben X és Y hidrogénatomot. -OR7 ^-orientációjú trifluoracetoxicsoportot és R2 terc-butil-csoportot jelent, azzal jellemezve, ; hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbbség: 197θ· október 15·/
  16. 17/ A 14/ igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /IV/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X o-klóratomot, -0R7 θζ-orientáclóju aoetoxi-osoportot és R2 fenil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfele- lően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk fel. /Elsőbb-, ség: 1978· október 15·/
    16/ Eljárás elsősorban pszichózis-ellenes, hányáscsillapitó és/vagy fájdalomcsillapító szerekként felhasználható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. lgénypoht szerint előállított /1/ általános képletű fenll-klnolizldin-vegyületet, ahol X, Y, Rl és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek racemátját, enantiomerjét vagy savaddíciós sóját összekeverve galenikus adagolási formára hozzuk. /Elsőbbség: 1979· augusztus 5·/
HU79HO2187A 1978-10-13 1979-10-10 Process for producing phenyl-quinolyzidines HU180249B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1065478 1978-10-13
CH715679 1979-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180249B true HU180249B (en) 1983-02-28

Family

ID=25700857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79HO2187A HU180249B (en) 1978-10-13 1979-10-10 Process for producing phenyl-quinolyzidines

Country Status (22)

Country Link
US (6) US4236010A (hu)
EP (2) EP0012170B1 (hu)
AR (3) AR230637A1 (hu)
AT (1) ATE877T1 (hu)
AU (1) AU533075B2 (hu)
BR (1) BR7906543A (hu)
CA (1) CA1140927A (hu)
CS (2) CS613879A2 (hu)
CU (1) CU35149A (hu)
DE (2) DE2966740D1 (hu)
DK (1) DK433779A (hu)
ES (7) ES484930A0 (hu)
FI (2) FI66611C (hu)
GR (1) GR73144B (hu)
HU (1) HU180249B (hu)
IE (1) IE49082B1 (hu)
IL (1) IL58415A (hu)
MC (1) MC1289A1 (hu)
NO (1) NO152787C (hu)
NZ (1) NZ191763A (hu)
PH (1) PH16131A (hu)
PT (1) PT70309A (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC1289A1 (fr) * 1978-10-13 1980-07-22 Hoffmann La Roche Phenyl quinolizidines
DK116181A (da) * 1980-04-11 1981-10-12 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives
US4889848A (en) * 1984-11-06 1989-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridine derivatives
CA1317945C (en) * 1985-12-13 1993-05-18 Ulf Fischer Tricyclic pyridazopyridone derivatives
DE3614005A1 (de) * 1986-04-25 1987-10-29 Westfael Elekt Werke Verfahren zur rauchgasentschwefelung
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US7538110B2 (en) 2005-10-27 2009-05-26 Adolor Corporation Opioid antagonists
US20100311782A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
US8143273B2 (en) * 2010-06-22 2012-03-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolizidine and indolizidine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3031454A (en) * 1962-04-24 Hexahydro quinolizeses
CA668487A (en) * 1963-08-13 H. Tilford Charles Hexahydro quinolizines
GB1096589A (en) * 1964-03-31 1967-12-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel quinolizidine derivatives or salts thereof and process for preparing the same
DE1470084A1 (de) * 1964-08-19 1969-05-29 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivaten
US3394141A (en) * 1965-11-12 1968-07-23 Fabio Sparatore Z-benzyaminobenzimidazoles
US3852452A (en) * 1970-02-10 1974-12-03 Ayerst Mckenna & Harrison Benzocycloheptaisoquinoline derivatives as cns depressants
MC1289A1 (fr) * 1978-10-13 1980-07-22 Hoffmann La Roche Phenyl quinolizidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI841359A0 (fi) 1984-04-05
ES8106304A1 (es) 1981-06-16
ES493199A0 (es) 1981-06-16
AU5154579A (en) 1980-04-17
DK433779A (da) 1980-04-14
US4316030A (en) 1982-02-16
FI841359A (fi) 1984-04-05
ES8105991A1 (es) 1981-07-01
IE791943L (en) 1980-04-13
ES493195A0 (es) 1981-07-01
ES8200680A1 (es) 1981-11-16
AR230446A1 (es) 1984-04-30
US4236010A (en) 1980-11-25
ES493196A0 (es) 1981-07-01
BR7906543A (pt) 1980-07-15
ES493198A0 (es) 1981-07-01
CS241050B2 (en) 1986-03-13
FI66611B (fi) 1984-07-31
FI70017C (fi) 1986-09-12
ATE877T1 (de) 1982-05-15
NO793300L (no) 1980-04-15
FI70017B (fi) 1986-01-31
NO152787B (no) 1985-08-12
EP0044573A1 (de) 1982-01-27
ES8105993A1 (es) 1981-07-01
CA1140927A (en) 1983-02-08
ES484930A0 (es) 1981-11-16
AR230636A1 (es) 1984-05-31
ES493202A0 (es) 1981-07-01
IL58415A (en) 1982-11-30
US4272627A (en) 1981-06-09
MC1289A1 (fr) 1980-07-22
PH16131A (en) 1983-07-08
AU533075B2 (en) 1983-10-27
ES8105994A1 (es) 1981-07-01
GR73144B (hu) 1984-02-09
DE2966740D1 (de) 1984-04-05
PT70309A (en) 1979-11-01
CU35149A (en) 1983-04-06
IL58415A0 (en) 1980-01-31
ES8105997A1 (es) 1981-07-01
US4338444A (en) 1982-07-06
FI66611C (fi) 1984-11-12
DE2962580D1 (en) 1982-06-03
AR230637A1 (es) 1984-05-31
FI793182A (fi) 1980-04-14
EP0044573B1 (de) 1984-02-29
US4306067A (en) 1981-12-15
IE49082B1 (en) 1985-07-24
US4329467A (en) 1982-05-11
NZ191763A (en) 1984-05-31
ES493204A0 (es) 1981-07-01
EP0012170B1 (de) 1982-04-21
EP0012170A1 (de) 1980-06-25
ES8105992A1 (es) 1981-07-01
CS613879A2 (en) 1985-06-13
NO152787C (no) 1985-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900006853B1 (ko) 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법
US6441000B1 (en) Compounds useful in therapy
HU180249B (en) Process for producing phenyl-quinolyzidines
DE3740352A1 (de) 3-imidazolylmethyltetrahydrocarbazolone und ihre analogen
HU180517B (en) Process for preparing new derivatives of tetrahydropiridinyl-indole
EP2225237A2 (de) Organische verbindungen
EP0037713B1 (en) Novel 1,3-dihydro-1-((1-piperidinyl)alkyl)-2h-benzimidazol-2-one derivatives
HUT62573A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CH646696A5 (de) Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung.
JPS63264481A (ja) 新ピペリジン類、これらの化合物を含む薬剤組成物およびそれらを製造する方法
US3983239A (en) Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts
IE850117L (en) Dibenzoazepines
DE2609289A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen indolylalkylpiperidinen
CA1189507A (en) Substituted dibenzodiazepinones, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
ES2601905T3 (es) Compuestos bicíclicos como ligandos del receptor nicotínico de la acetilcolina alfa4beta2
JPS5824580A (ja) ピペリジン―３―イルインドールの新誘導体及びそれらの塩、それらの製造法並びにそれらを含む製薬組成物
US4391978A (en) Phenyl-quinolizidines
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
US4443452A (en) Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
DE68910340T2 (de) Indolo[3,2,1-de][1,4]-oxazino[2,3,4-ij][1,5]naphthyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
PT86230B (pt) Processo para a preparacao de cetonas triciclicas substituidas com imidazolil-metilo
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類
WO1999051593A1 (en) 4-thionaphthyl-1h-imidazoles with alpha-2-adrenergic activity