CS241050B2

CS241050B2 - Method of phenylquinolizidines production

Info

Publication number: CS241050B2
Application number: CS846138A
Authority: CS
Inventors: Rene Imhof; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1984-08-13
Publication date: 1986-03-13
Also published as: FI841359A0; ES8106304A1; ES493199A0; AU5154579A; DK433779A; US4316030A; FI841359A; ES8105991A1; IE791943L; ES493195A0; ES8200680A1; AR230446A1; US4236010A; ES493196A0; BR7906543A; ES493198A0; FI66611B; FI70017C; ATE877T1; HU180249B

Description

III-4 vyrábějí kondenzací fenyle^d^^a^minu obecného vzorce X (-poloze a atom vodíku v poloze 7 je odpovídajícím způsobem uveden v poloze a. Fenylchinolizidiny podle předloženého vynálezu, ' jakož i odpovídající meziprodukty a výchozí látky nejsou však omezeny na tuto absolutní konfiguraci, nýbrž zahrnují také odpovídající enantiomerní formy, tedy sloučeniny s vodíkem v polohách 9aa a 7β, jakož i racemáty těchto obou enantiomerních forem. Totéž platí s ohledem na konfiguraci v poloze 2 fenylchinolizidinů. Pokud, jako ve vzorci III, jsou atomy vodíku v polohách 2 a 9a uveedny v poloze β a atom vodíku v poloze 7 v poloze a, pak se má tím určit relativní konfigurace na těchto třech centrech asymetrie (9aH ku 7H: trans; 9aH ku 2H: cis), avšak nevyjadřuje to žádné omezení na jeden enantiomer.

Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku uváděné--shora~ a- dále· · označují skupiny s 1 až· 4 atomy uhlíku, přičemž skupiny obsahující 3 a více atomů uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.

Jako adiční soli fenylchinolizidinů s kyselinami podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu, farmakologicky snášitelné soli s organickými a anorganickými kyselinami · používanými obvykle pro tvorbu solí. Jako příklady_ těchto . kyselin., lze ..uvést., minerální kyseliny (například kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou a halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíkovou kyselinu a bromovodíkovou kyselinu fa organické kyseliny (například kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, alifatické nebo aromatické sulfonové . kyseliny, maleinovou kyselinu, mandlovou 'kyselinu atd. Soli se mohou připravovat o ..sobě známým způsobem.

Sloučeniny obecného, vzorce III-4 jsou převážně neurolepticky účinné. Výhodné jsou deriváty benzimidazolinonu obecného vzorce III-4, v němž X znamená atom vodíku, atom fluoru v poloze ortho nebo atom chloru v poloze ortho, R⁵ znamená atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a R® znamená atom ' vodíku, atom chloru nebo atom fluoru.

Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce III-4:

a.) X = o-Cl; R⁵, R® = H

b) X = o-Cl; R5, R® = CHs

c) X = o-Cl; R5, R® = Cl

e) X = o-Cl; R® = H; R5 = R3 = CF5

f) X = o-Cl; R® = H; R5 = Cl

i) X = o-Cl; R5 a R® společně — -(CH2)4-

j) X = o-F; R®, R® = CHs

k) X. = o-F; R5, R® = Cl

m) X = o-F; R5 a R® společně = -(CH2)4n) X = o-F; R® = H; R5 = CF3 p) _ X = o-F; R® = H; R® = Cl.

Postupem podle předloženého vynálezu se nové fenylchinolizidiny obecného vzorce III-4 vyrábějí kondenzací fenylendiaminu obecného vzorce X

v němž

X, R5 a R® mají shora uvedené významy, působením cyklizačního činidla obecného vzorce XI

O . . ...

.................. „ II

R^bb_c—ir (XI) v němž

R^b a R^c znamenají halogen, aminoskupinu nebo 1-lmidazolylovou skupinu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi a získané racemáty se popřípadě rozštěpí, načež se získané báze popřípadě převedou · na adiční soli s kyselinami.

Uvedená reakce ' se může provádět o sobě známými metodami. Jako cyklizačního činidla se může používat například fosgenu, karbonyldiimidazolu nebo močoviny.

Sloučeniy uváděné dále jako meziprodukty, popřípadě jako výchozí látky, se — pokud nejsou známé — mohou vyrábět o sobě známými metodami, například způsobem popsaným v příkladu 1.

Příprava nových výchozích látek obecného vzorce X tvoří rovněž součást předloženého vynálezu.

Fenylchinolizidiny obecného vzorce III-4 podle předloženého vynálezu se vyznačují cennými farmakologickými vlastnostmi. Tyto sloučeniny jsou účinné neurolepticky, centrálně tlumívě, tгaukviiizačně, nebo/a antimeticky a mohou se tudíž používat jako antipsychotika nebo jako antimetika při léčení psychóz, neuróz a nausey.

Neuroleptické vlastnosti sloučenin se číselně zjišťují podle následujících testů:

„Pole — test (krysa)

Postupem podle předloženého vynálezu se nové fenylchinolizidiny obecného vzorce

K provedení pokusu se na jednu dávku použije skupiny 10 krys, které byly cvičeny na to, aby se vyskočením na vertikálně umístěnou izolovanou tyč v pokusné kleci vyhly elektrickému šoku (nepodmíněné dráždění) vyvolanému prostřednictvím mřížky v podlaze, který následuje bezprostředně po akustickém signálu (podmíněné dráždění). Potlačení podmíněné reakce u 50 °/o krys během pozorovacího intervalu 6 hodin se určuje parametrem ED 50 BCR, potlačení nepodmíněné reakce se určuje parametrem ED 10 BUR.

Test na vázání spiroperidolu (in vitro)

Při pokusech in vitro se jako receptoru používá corpus striatum z telete (literatura: Creese a další, Liře Sci. 17, 993 (1975)) a inkubuje se analogicky podle metod popsaných Fieldsem a dalšími, Brain Research 136, 578 (1977) (3H]-spiroperidolem. Pomocí programu zvoleného počítačem se ze čtyř různých koncentracích při trojnásobném provádění určí dávka IC 50, která udává koncentraci testované látky, při které dochází k 50% uvolnění specifické vazby (3Hj-spiroperidolu na receptor.

V násedující tabulce A jsou shrnuty výsledky těchto, pokusů:

Tabulka A sloučenina

Pole BCR EDso i.p.

(mg/kg)

Climbing

BUR EDio i.p.

(mg/kg) vázání spiroperidolu ICso (nanomolární)

rac.-l- ( (9a/3H) -7fi· (chlorf eníy joktahydro-2H-chinollzin-2a-yl ] -5,6-dimethyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid	1,75	4,55	5
rac.-l- ( (9a/3H) -7/3- (o-f lnuo rf eny i ) oktahydro-2H-chinolizín-2a-yl ] -5-tríf luormethyl-2-benziimdazolinon-hyrochlorid	0,21	0,41	10
rac.-l- ( (9&\|3Η)-7/3- (o-f luorf eny i ) oktahydro-2H-chinolizin-2a-yl ] -5-chlor---benzimidazoHnon-hydrochlorid	0,064	0,175	3,1
rac.-l- ( (9a/3H) -7/3- (o-fluorfenyl ] oktahydro-2H-chinolizin-2a-yl ] -6-chlor-2-benzimidazolinon	2,4	3,7	16
rac.-l-( (9a/3HJ-7/33 (•o-fluorfenyl) oktahydro-2H-chinolizin-2a-yl]-5-fluor- 2-benzimidazolinon	2,6	3,0	16
rac. -1- ( (9a/fH) -7/3- (o-f luorfenyl) oktahydro-2H-chrnolizin-2a-yl ] -5,6-dif luor-2-benzimidazolinon	4,4	4,5	14
rac.-l- ( (9a/3H) -7/3- (o-f luorf eny 1) oktahydro-2H-chinolizi-2a-yl ] -5-trif luormethyl-2-benzimídazolinon	0,58	0,53	11
( -H j - (2R,7R,9aR )-1-(7-( o-f luorf enyl )oktahydro-2-chinolizin-2-yl ] -5-trif luormethyl-2-benzimidazolin	0,06 p.o.	0,05	0,6

( — )- ( 2S,7S,9aS )-l- (7- (o-f luorf enyl) oktahydro-2H-chinolizm-2-yll-5-trifluormethyl-2-benzimidabolin > 30 p.o.

лваШи·.·,

Sloučeniny obecného vzorce III-4 podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například formou tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se vsak může provádět také rektálně, například formou čípků, lokálně nebo perkutánně, například formou mastí, krémů, želé, roztoků, nebo parenterálně, například formou injekčních roztoků.

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou fenylchlnolizidiny podle vynálezu zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami Jako takovéto pomocné látky lze používat například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle, laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo její soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.; podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.

Pro výrobu roztoků a sirupů se jako pomocné látky hodí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.

Pro injekční roztoky se jako pomocné látky hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.

Pro čípky, dále pro lokální a perkutánní aplikační formy se jako pomocné látky hodí například přírodní nebo ztužované oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizační prostředky, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlaky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Množství účinné látky v uvedených farmaceutických přípravcích se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 100 mg. Při orální aplikaci přichází v úvahu asi 0,05 až asi 10 miligramů/kg na 1 den a při parenterální aplikaci množství účinné látky od asi 0,01 mg/ /kg do 1 mg/kg na 1 den.

Příklad 1

a] K roztoku 7,20 g rac.-(9a3H)-7,3-(o-fluorfenyl)oktahydro-2í^-(a‘,a^<,a‘-trifluor-2-amino-p-toluidino)-2H-chmolizinu ve 180 mililitrech methylenchloridu se přidá 4,59 g N,N‘-karbonyldiimidazolu (93%) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučený reakční produkt se po 20 hodinách odfiltruje, promyje se třikrát vždy 100 mililitry methylenchloridu a potom se vysuší. Získá se 6,45 g (83,5 %) krystalického rac.-l- [ (9a/3H) -7/3- (o-f luorf enyl) oktahydro-2H-chinolizin-2a-yl ] -5- (trif luormethyl) -2-benzimidazolinonu. Teplota tání 304 až 306 stupňů Celsia.

Jestliže se místo rac.-(9a3H )-7/3-( o-f luorf enyl) oktahydro-2a- (a‘,a‘,a‘-trif luor-2-amino-p-toluidino)-2H-chinolizinu použije k reakci s N,N‘-karbonyldíimidazolem příslušně substituovaných fenylendiaminů, pak se dospěje k následujícím produktům:

Tabullkl rac.-l- [ (9a/3H )-7/3-( Ra) oktahydro-2H-chinolizin-2a-yl ] - (B) -2-benzimidazoIinon:

Ra B teplota tání (°C)

o-fluorfenyl	5-chlor báze	283 — 285
o-chlorfenyl	hydrochlorid	298 — 304
o-chlorfenyl	5-chlor báze	223 — 230
o-chlorfenyl	5-trifluor báze	257 — 259
o-fluorfenyl	methyl hydrochlorid	240 — 245
o-fluorfenyl	5,6-dichlor hydrochlorid	300 — 305
	5,6-<dichlor hydrochlorid	> 250

trát se odpaří. Získá se 23,6 g (99 %) krystalického rac.- (9a(HH) -7/3- {o-fluorfenyl )oktahydro-2<a- (a‘,a‘ ,¢a<-triflour-2-amino-p-toluldino)-2H-chinolizinu, který se může popřípadě překrystalovat ze směsi alkoholu a ethylacetátu. Teplota tání 133 až 138 °C.

b) rac.- [ 9a/3H )-7 /3-(o-f luorf enyl joktahydro-Za-í^y^-trifluor^-amino-p-toluidino)-2H-chinolizin, který se používá jako výchozí látka v odstavci a), se může vyrobit následujícím způsobem:

25,7 g rac.-(9a3H )-7/3 (o-f luofenyl)oktahydro-2a- (a,a‘,a‘-trif luor-2-nitro-p-toluidino)-2H-chinolízinu se hydrogenuje v 0,9 litru tetrahydrofuranu a 0,9 litru methanolu v přítomnosti 13 g Raneyova niklu po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje a filRedukují-li se místo rac.-(9a3H)-7/3-(o-fluorfenyl)oktahydro-2a- (a„a‘,a‘-trifluor-2-nitro-p-toluidino)-2H-chino ložinu příslušně substituované nitroderiváty, pak se dospěje k následujícím sloučeninám:

Ra

Tabulka 2 rac.-( 9afiH )-7 β- (R_a )oktahydro-2a- (В jchinolizin:

В teplota tání (°C) o-fluorfenyl o-fluorfenyl o-chlorfenyl o-chlorfenyl o-chlorfenyl

2-amino-4-chloraniIino 2-amino-4,5-dichloranilino 2-amino-4-chloranilin 2-amino-4,5-dichloranilin a‘,a‘,a‘-trLfluor-2-amlno-p-toluidino

137 — 141

164 — 166

170 — 172

148 — 150

151 — 153

c) rac.-(9a,<3H )-7(3-(o-fluorfenyl )oktahydro-2α-(α^<,α‘,α^-tгiflour-2-nitro-p-toluidinoj-2H-chinolizin, který se používá jako výchozí látka v odstavci b), se muže vyrobit následujícím způsobem:

20,0 g rac.-(9a,6H)-7₍'j-(o-fluoríenyl)-2a-(amino)oktahydro-2H-chinolizmu se rozpustí v 300 ml cyklohexanolu (99%), к roztoku se přidá 8,62 g bezvodého uhličitanu sodného a směs se zahřívá na 160 °C. Při této teplotě se přikape během 3 hodin roztok 20,0 gramu 4-chlor-3-nitrobenzotrifluoridu ve 200 mililitrech cyklohexanolu (>99%). Potom se reakční roztok udržuje další 4 hodiny při teplotě 160 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se odfiltruje anorganický zbytek a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml horkého ethylacetátu, přidá se 5 g aktivního uhlí a reakční směs se vaří 5 minut pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs za horka zfiltruje přes křemelinu, filtrát se zahustí na objem 200 ml a přidá se 100 ml n-hexa.nu. Vykrystaluje 22,3 ) rac.- (9a<?H)-7/3-(o-fluorfenyl) oktahydro-2a- («‘,a‘,«-trifluor-2-nitro-p-toluidlno)-H-chinolizinu. Teplota tání 163 až 165 °C. Chromatografováním matečného louhu na 250 g silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla se získá opět 5,45 ) produktu. Celkový výtěžek činí

78,8 %.

Jestliže se místo rac.-(9a/3H )-7/3-(o-fluúr(fenyl) -2 a- (amino,)oktahydro-2H-chínolizinu použije к reakci s příslušně substituovanými o-chlDr-nitronitrobenzeny odpovídajícím způsobem substituovaných aminochinolizidinů, pak se získají následující sloučeniny:

Tabulka 3 rac.- (9a8H) -7/8-(R_a Joktahydro -2a- (В )-2H-chinolizin:

Ra teplota tání (°C) o-fluorfenyl o-fluorfenyl o-chlorfenyl o-chlorfenyl o-chlorfenyl

2-nitro-4-chloranilin 2-nitro-4,5-dichloranilin 2-nítro-4-chloranilino 2-nitro-4,5-dichIoranilin a‘,a‘,a‘-trifluor-2-nitro-p-toluidin

185 — 187

202—203

183 — 185

197 —199

154 — 155

d) rac.-(9a,8H)-7/3-(o-fluorfenyl)-2a-(amino)oktahydro-2H-chínolizin, který se používá jako výchozí látka v odstavci c), se může získat následujícím způsobem;

84,3 g гас.-(9a,ЙН)-7/3-( o-fluofenyl )oktahydro-2H-chinollzin-2-onu se zahřívá v 1700 mililitrů methanolu s 47,4 g hydroxylaminhydrochloridu a 94,3 g uhličitanu draselného (bezvodého) po dobu 1½ hodiny к varu pod zpětným chladičem. Potom se methanol oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi 750 ml vody, 600 ml chloroformu a 150 ml isopropanolu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 250 ml směsi sestávající z 200 ml chloroformu a 50 ml isopropanolu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získá se 85,3 g oximu, který se rozpustí v 1,5 litru tetrahydrofuranu, 0,5 litru alkoholu, jakož i v 1 litru (5% g/g amoniaku v alkoholu) a poté se po dobu 30 hodin hydrogenuje v přítomnosti 45 g Raneyova niklu při teplotě místnosti a atmosférické tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Ze zbytku se může rozpuštěním ve 400 ml alkoholu a přidáním 130 mililitrů 5 N roztoku chlorovodíku v alkoholu vykrystalovat 53,3 g dlhvdrochloridu rac.- (9a/3H) -7β- (o-fluorfenyl) -2a- (amino Joktahydro-2H-chinolizinu. Teplota tání 299 až 302 stupňů Celsia. Diastereomerní гас.-(9а/8Н)-7 ó- (o-fluorfenyl )-2(3-( amino )oktahydro-2H-chinolizinu je jako dihydrochlorid rozpuštěn v matečném louhu.

Jestliže se místo rac.-(9a(3H)-7|3-(o-fluorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-onu amínují příslušně substituované chinolizidinony, pak se získají následující produkty:

41050

Tabulka 4 rac.- (9a/řH )-7,3- (R_a )-2a- (amino )oktahydro-2H-chinolizin:

R., B teplota tání (°C) o-chlorfenyl dihydrochlorid

293 — 296

e) acc. ((aaHH--7j->- (o-chloríeny))okaahdd ro-2H-chinolizin-2-on, který se používá jako výchozí látka, se může získat následujícím způsobem:

76,2 g methyl-rae.-(laH,9a3H )-7,d-(o-chlorfenyl )oktahydro-2-oxo-2H-chinolizin-l-karboxylátu se rozpustí v 1,2 litru 6 N chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se vylije na led a směs se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Extrakcí 3 X 500 ml methylenchloridu a odpařením organické fáze vysušené síranem hořečnatým se získá 68 g surového produktu. Ze směsi etheru a hexanu krystaluje 50,4 g rae.-(9a/fH)-7₍3-(o-ealofenyl)-oktaaydro-2H-eainolizin-2-onu. Teplota tání 80 až 82 °C (81 %).

Jestliže se místo methyl-rac.-(:^<^H9^aíjH) --^(o-chlorfenyl ^^hydro^-oKa^H-chinolizin-l-karboxylátu dekarboxyluje ekvimolární množství příslušně substituovaného β-ketoesteru, pak se získají následující produkty:

Tabulka 5 rac.- (9a 3H) -7,3- (R,) oktahydro-2H-ehinolizin-2-on:

Ra teplota tání (°C) fenyl p-chlorfenyl p-trif luormethylf enyl o-methylfenyl m-methoxyfenyl

2,4-dichlorfenyl

2,6-dichlorfenyl o-fluorfenyl — 72 — 82

103 — 104 IC (film) 1726 cm-1 IC (film) 1726 cm'¹

116 — 117

116 — 118 — 76

f) OOkahycdOkarboxylít, který se používá jako výchozí látka v odstavci le) se může získat z odpovídajícího hexahydrokarboxylrtu následujícím způsobem:

180 g metayl-rac.----(o-chlorfenyl)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-oxx-2H-ceinoИzin--lkarboxylátu se suspenduje v 3,6 litru dimethoxyethanu, suspenze se ochladí na —30 °C a za míchání se přidá 1,33 litru diisobutylaluminiumaydridu (20% roztok v toluenu). Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě —20 až —30 °C a při této teplotě se hydrolyzuje přidáním 1,72 litru 2 N roztoku hydroxidu sodného. Za účelem zpracování se.směs rozdělí mezi 25 litrů vody a 20 litrů chloroformu, organická fáze se znovu promyje 2 X 5 litry vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 185,2 g surového produktu. Ze směsi etheru a hexanu vykrystaluje 109 g produktu. Chromatografováním matečného louhu na 1 kg silikagelu etaylreeΐátem se získá opět 37 g produktu. Celkový výtěžek methyl-rac.- (laH,9aííH )-7,3- (o-chlof enyl) oktahydro^-oxo^H-chinoUzin-l-karboxylátu činí 136 g (81 %), teplota tání 122 až 124 °C.

Použije-li se k redukci místo methyl-rac.---(o-calorrenyl )-3,4,6,7,8,9-hexraydro-2-oxo-2H-chшollzin-l-krrboxylátu ekvimolárního množství příslušně substituovaného eduktu a redukce se provádí diisobutylaluminiumhydridem, pak se dospěje ' k následujícím sloučeninám

Tabulka 6 methyl-rac.- (l«H,9a,3H ] -7,3- (Ra) oktahydr o-2-oxo-2H-ceinollzin-l-kaгboxylát:

R_a teplota tání (°C) fenyl p-calorrenyl p-trif luormethylfenyl o-methylfenyl m-methoxyfenyl

2,4-dichlorrenyl

2,6-dichloгrenyl o-fluorfenyl

114 — 116

102 — 105

108 — 111 — 98

IC (film): 1752,

723, 1 660 cm’¹

116 — 118

130 — 131

109 - 110

g) Hexalhydrokarboxylát, který se používá iako výchozí látka při postupu podle odstavce lf), se může získat následujícím způsobem:

150 g 5-(o-chlorrenyl)-2-piperidon se rozpustí ve 2 litrech metaylencaloridu a tento roztok se za míchání během 1 hodiny přikape ke 410 g triethyloxoniumtetrafluoroborátu v 1 litru methylenchloridu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a ponechá se dalších 15 hodin při teplotě místnosti. Do roztoku ochlazeného na 0 c<c se potom přikape za intenzivního míchání 372 g uhličitanu draselného· v 370 ml vody. Reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se methylenchloridová fáze oddekantuje a zbytek se extrahuje dvakrát 500 ml methylenchloridu. Metaylenellloridová fáze vysušená uhličitanem draselným se zahustí na olejovitý, částečně krystalický zbytek, tento zbytek se vyvaří v 1 litru he24'10 5 0

Tabulka 7

Methyl-rac. -7-(R., )-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-o;i:o-2H-chinolizin-l-karboxyIát:

vanu a horký roztok se zfiltruje. Z filtrátu se po odpaření hexanu získá 151,4 g olejovitého laktimetheru: 3-(o-chlorfenyl)-6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (IČ spektrum: film 1 684 cm^_1j.

Laktimether (151 g) se rozpusí v 1,4 litru methanolu, přidá se 1,3 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny a potom se během 60 minut přidá 85 g methylesteru 3-oxo-5-pentenové kyseliny (Nazarovo činidlo·). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se snadno těkavé podíly odstraní ve vakuu, zbytek se potom vyjme mtthylenchloridem a promyje se 500 mililitry nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Methylenchloridová fáze se vysuší síranem horečnatým, znovu se zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a etheru (4:1) (800 ml). Získá se

123,7 g (54 %) methyl-rac.-7-(o-chlorfenyl)-B^.GJ.S.O-heexa-iydro-Z-oxo-ZH-chinolizin-l-ksrboxylátu. Teplota tání 145 až 147 °C.

Jestliže se místo 5-(o-chlorfenyl)-2-piperidonu použije ekvimolární množství příslušně* substituovaných piperidonů, pak se získají následující sloučeniny:

R„ teplota tání (°C) fenyl p-chlorfenyl p-trifluormethylfenyl o-methylfenyl m-methoxyfenyl

2,4-dichlorfenyl

2,6-dichlorfenyl o-fluorfenyl

148 — 149

185 — 187

144 — 145

183 — 184

133 — 134

153 — 155

159 — 162

165 — 167

Stejným způsobem jako v příkladu la) se mohau získat následující sloučeniny:

rac.-l- [ (9a/3B) -7.<í-(o-chlorfenyl joktahydro-2H-chinolizin-2rcíyl ]-5,6-dimethyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, teplota tání 310 stupňů Celsia.

T^^lť^tatání báze 268 až 272 °C.

Tabulka

Rac.-l-[ (9a,8H) -7β- (R„) oktahydro-2H-chinoizin-2a-vl ] - (B) -2 -benziinidazolinony:

Ra sůl — báze teplota tání (°C) o-chlorfenyl o-chlorfenyl o-chlorfenyl o-chlorfenyl p-chlorfenyl p-chlorfenyl o-methylfenyl o-methylfenyl o-methylfenyl fenyl fenyl fenyl fenyl o-fluorfenyl o-fluorfenyl o-fluorfenyl o-fluorfenyl

5.6- dichlor

5.6- H·

5.6- dimethoxy 5-(CH2)4-6

5.6-H

5.6- dimethyl

5.6-H

5.6- dim ethyl

5.6- dichlor

5.6-H

5.6- dímethyl

5.6- dichlor

5.6- dimethoxy 5,6^-^j^;^wethyl

5.5- d ichlor

5.6- difluor 5-(CH2)4-6 hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid báze báze hydrochlorid hydrochlorid báze hydrochlorid hydrochlorid báze báze hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid

300 — 305

315 — 318

229 — 235

245 — 250

244 — 248

289 — 295

285 — 290

291 — 293

294— 297

223 — 228

295—302

295— 300

248 — 250 >300

- - 250 >300

248 — 250

Příklad 2

K roztoku 14,0 g rac.-l-((9aáH )-73-( o-fluorí enyl) okta hydro-2H-chinolizin-2-z-yl) -5-(trifIuormethylj-2-benzimidazolinonu ve 250 mililitrech methanolu a 500 ml chloroformu se přidá roztok 7,0 g ( + )-2,2‘-(ili‘-bínaftyl)fosforečné kyseliny ve 100 ml methanolu a 100 ml methylenchloridu. Směs se postupně odpaří na objem 500 ml, a při teplotě 20 °C vykrystaluje 11,0 g ( + )-fosfátu. Po dvojnásobném překrystalování ze směsi chloroformu, methanolu a acetonitrilu v poměru 4:2: : 1 zbude 5,5 g ( + )-fosfátu, z něhož lze působením amoniaku uvolnit ( — )-bázi, tj. 2,75 gramů (39% teorie) ( — )-(2S,7S,99a)-l-[(o

-fluorfenyl)oktahydro-2H-ch.inolizin-2-yl]-5- (trií luovme thy 1) -2-benzimidazolinonu. Po překrystalování ze směsi chloroformu a methanolu v poměru 2 :1 se získá (— )-báze o teplotě tání 297 až 300 '0. [aj_o20 =—10,5° (c = l, v chloroformu a methanolu v poměru 2 : 1).

Matečné louhy z krystalizace ( 4- )-fosfátu se zalkalizují koncentrovaným amoniakem a směs se extrahuje směsí ethylacetátu a etheru v poměru 1 : 1. Organická fáze se promyje do neutrální reakce vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 10,6 g báze. Tato báze se rozpustí ve 250 ml methanolu a 500 ml chloroformu a k získanému rozi toku se přidá 5,0 g ( — )-2,2‘-( Ι,Γ-binaftyl)fosforečné kyseliny ve 100 ml methanolu a 100 ml methylenchloridu. Tato směs se potom zahustí na objem 500 ml, přičemž vykrystaluje 9,5 g ( — --fosfátu a ten se dvakrát překrystaluje ze směsi chloroformu, methanolu a acetonitrilu v poměru 4:2:1. Zbude 5,3 g ( — --fosfátu, z něhož se působením amoniaku uvolní báze, tj. 2,8 g (40 % teorie) (+)- (2R,7R,9aR )-1-(( o-f luorf enyl) oktahydro-2H-chino lizin-2-y 1 ] -5- (trií luormethyl) -2-benzimidazciinonu. Krystalizaci ze směsi chloroformu a methanolu v poměru 2 : 1 se získá ( + )-báze o teplotě tání 297 až 300 °C. [cf]_o20— + 10,6° (c = l, ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 2:1).

P Příklad 3

Stejným způsobem jako je popsán v příkladu la] se připraví následující sloučeniny:

z rac. (9ačH )-77-( o-chloofenyy loktahydro-2ía-(2-annno-5'Chloramlino)-2H-chinolizmu o teplotě tání 158 až 162 °C se získá rac. l-[ (9a7H)-77--o-chlorfenyl)oktahydro^H-chinolizin^/a-yipS-chlor^-benzimidazolínon-hydrobromid o teplotě tání 248 až 256 stupňů Celsia (74% výtěžek) a z rac.- (9α7Η) -7p- (o-f luorf e nyl) oktahydro^a-^-amino-S-hiioramlmo^H-chinolizinu o teplotě tání 116 až 118 cc se získá , rac.-l- [ ((() -7_ιβ- (o-f luorfenyl) oktahydro-2H-chinolizm-2ía-yl]-5-eluof-2-benzimidazolinon o teplotě tání 268 až 272 °C (68% výtěžek).

Následující příklady objasňují složení a přípravu farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinnou složku fenylchinolizidiny podle vynálezu:

Příklad A

Tablety:

na 1 tabletu rac.-l- [ (9%dH) -7(1- (o-f luorf enyl) oktahydro-2H-chinolizin-2a-yl ] -5-chlof-2-benzimilazoИn-hydfo-

chlorid	10,0	mg
laktóza	129,0	mg
kukuřičný škrob	50,0	m)
želatinový kukuřičný škrob	8,0	mg
vápenatá sůl stearové kyseliny	3,0	mg
celková hmotnost	200,0	mg

Očinná látka, laktóza, kukuřičný škrob a želatino váný kukuřičný škrob se navzájem důkladně promísí. Směs se rozemele a potom se zvlhčí vodou na hustou pastu. Vlhká hmota se protlačí sítem, vlhký granulát se vysuší při teplotě 45 °C a vysušený granulát se pak důkladně smísí s vápenatou solí stearové kyseliny. Tento granulát se slisuje do tablet o hmotnosti 200 mg a o průměru asi 8 milimetrů.

P ř í k 1 a d B kapsle na 1 kapsli rac.-l-í (9--714 )-7/3-( o-fluorf enyl) oktahydr o-2H-chinolizin^a-yl^o-chlor^-benzimidazolon-hydrochlorid 10,0mg laktóza 175,0mg kukuřičný škrob 30,0mg mastek 5,0mg celková hmotnost 220,0 mg

Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se vzájemně důkladně promísí a získaná směs se rozemele na rozmělňovacím stroji. Tato směs se nyní důkladně smísí s mastkem a získaná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad C

Pa^^orální aplikační forma (0,2 mg)

Každá ampule o obsahu 1 ml obsahuje: rac.-l- [ (9&βΗ) -7β- (o-fluorf enyl) oktahydro^H-chinolizin-2«-yl ] (5-chlof-2-benzimidazolon-hydrcchlorid 0,204 mg (2% nadbytek) glukóza pro injekční účely 40,0 mg voda pro injekční účely podle potřeby do 1,0 ml

K 2,04 g účinné látky se přidá 400 g glukózy rozpuštěné ve vodě pro injekční účely a vodou pro injekční účely se objem doplní na 10 000 ml. Tento roztok se buď sterilně filtruje, plní do bezbarvých smpulí, odyzdušní se dusíkem a ampule se zataví, nebo se plní do bezbarvých ampulí, ty se □Vzdušní dusíkem, zataví se a potom se 30 minut sterilují v proudu páry nebo v autoklávu při teplotě 120 °C.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby fenylchinolizidinů obecného vzorce III-4 v němž χ znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu v o-, m- nebo

A“ znamená skupinu vzorce kde* ró a R⁵ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo znamenají společně skupinu — (CH2]4—, ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se fe-

nylendiamin obi ecného vzorce X Η H w v rSr JkJ NH Λ <Č) \^S (X> v němž

X, R^s a R⁶ mají shora uvedené významy, kondenzuje působením cyklizačního činidla obecného vzorce XI

O

II r”—C—R^c (XI) v němž

Rb a Rc znamenají halogen, aminoskupinu nebo 1-im.ídazolylovou skupinu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi, získané racemáty se popřípadě rozštěpí a získaná báze se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako cyklizačního činidla používá sloučeniny obecného vzorce XI, v němž R^b a R^cznamenají atom halogenu nebo aminoskupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce X a XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce III-4, v němž X znamená vodík, o-fluor nebo o-chlor, R5 znamená fluor, chlor nebo trifluormethylovou skupinu a R6 znamená atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, a A“ má význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce X a XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce III-4, v němž X znamená o-chlor, R6 znamená vodík a R5 znamená trifluormethylovou skupinu a A“ má význam uvedený v bodě 1.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce X a XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce III-4, v němž X znamená o-fluor, R6 znamená atom vodíku a R5 znamená chlor, a A“ má význam uvedený v bodě 1.
6. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce X a XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce III-4, v němž X znamená o-fluor, R6 znamená atom vodíku a R5 znamená trifluormethylovou skupinu a A“ má význam uvedený v bodě 1.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce X a XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce III-4, v němž A“ má význam uvedený v bodě 1 a X R⁵ a R6 mají některý z následujících významů:

a) X = o-Cl; RS, rs = h,

b) X = o-Cl, R⁵, Rs = CH3,

c) X = o-Cl, R5, R5 = Cl,

f) X = o-Cl, R5 = H; R⁵ = Cl,

i) X = o-Cl; R5 a R6 znamenají společně — (CHzJd—,

j) X = o-F; R5 a R6 = CH3,

k) X = o-F; R5, R6 = Cl,

m) X = o-F; R⁵ a R6 znamenají společně — (CH2]4—.