NO152787B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-kinolizidiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-kinolizidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO152787B NO152787B NO793300A NO793300A NO152787B NO 152787 B NO152787 B NO 152787B NO 793300 A NO793300 A NO 793300A NO 793300 A NO793300 A NO 793300A NO 152787 B NO152787 B NO 152787B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- hydrogen
- compound
- previously indicated
- meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 orthoacetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- OUZYKKYJPBLWGM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizine Chemical class C12CCCCN2CCCC1C1=CC=CC=C1 OUZYKKYJPBLWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- AZYHGLMOZYMJGF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-2-ol Chemical compound C1CCCC2CC(O)CCN21 AZYHGLMOZYMJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical class C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 8
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RRPGLCASKVWATQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydroquinolizin-2-one Chemical compound C1CCCC2CC(=O)CCN21 RRPGLCASKVWATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZHHTIOJCNRSRI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)piperidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1CNC(=O)CC1 JZHHTIOJCNRSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AKTMOAGNOQYNNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydroquinolizin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(=O)CCN2CCCCC21 AKTMOAGNOQYNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDAASRRPFQHIB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-amine Chemical class C1CCCC2C(N)CCCN21 SHDAASRRPFQHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZYWKHHNKKNNFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydroquinolizin-1-one Chemical class C1CCCC2C(=O)CCCN21 PZYWKHHNKKNNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEHDPGHWOYCCS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-phenyl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydroquinolizin-2-ol Chemical compound C1CC2CC(CCCC)(O)CCN2CC1C1=CC=CC=C1 RNEHDPGHWOYCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWNRPUGNSMIAP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-quinolizine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1CCC2CCCCN2C1 COWNRPUGNSMIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQLQIDFNKNIFB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridine Chemical compound C1CC(OCC)=NCC1C1=CC=CC=C1Cl UJQLQIDFNKNIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUSRXMRDRABSY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-5-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical class [O-][N+](=O)C1(Cl)CC=CC=C1 YYUSRXMRDRABSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYJDLYSXYMKTA-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpiperidin-2-one Chemical class C1NC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 KNYJDLYSXYMKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100410162 Caenorhabditis elegans ptc-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101001110286 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006229 Nazarov cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BQYINZMDFBWDMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(2-chlorophenyl)-2-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydroquinolizine-1-carboxylate Chemical compound C1N2CCC(=O)C(C(=O)OC)=C2CCC1C1=CC=CC=C1Cl BQYINZMDFBWDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye farmakologisk aktive fenyl-kinolizidiner.
Fenyl-kinolizidinene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel
1 2
hvor X, Y, R og R har følgende betydninger:
X: hydrogen, klor, C^_g-alkoksy eller trifluormetyl,
Y: hydrogen, fluor, klor eller C^_g-alkyl,
R1: hydroksy, C^g-alkoksy, C1_6~alkanoyloksy, eventuelt substituert med trifluor, eller, når R2 er den etterfølgende definerte gruppe A, hydrogen, R : C1_6~alkyl, fenyl eventuelt substituert med
halogen, C1_g-alkoksy eller trifluormetyl, eller (hvis R<*>= hydrogen) en gruppe A med betydningen
3 6
med følgende betydning for R -R :
R^: oksygen eller svovel,
4
R : hydrogen eller C -aUcyl,
56C1-6•*'
r og R uavhengig av hverandre: hydrogen, metyl, fluor,
klor, metoksy, trifluormetyl eller tilsammen -(CB^)^,
i form av racemater eller enantiomerer, så vel i form av de frie baser som syreaddisjonssaltene.
Som angitt i formel I og i forskjellige av de etterfølgende formler, befinner hydrogenatomene seg i stillingene 7 og 9a i transstilling til hverandre, idet ~9a-hydrogenatomet er angitt vilkårlig i 3-stilling og 7-hydrogenatomet i a-stilling i formlene. Kinolizidinene fremstilt ifølge oppfinnelsen er dog ikke begrenset til denne absolutte konfigurasjon, men omfatter også de.tilsvarende,enantiomere former, altså forbindelser med hydrogen.i 9aa•og 73, samt racematene av disse to enantio-mere former. Det samme gjelder med hensyn til.konfigurasjonen i 2-stilling av kinolizidinet. Dersom, som eksempelvis i den etterfølgende formel III/2- og.9a-hydrogenatomene er angitt i 3-stilling og 7-hydrogenatomet i a-stilling, skal dermed bare den relative konfigurasjonen i disse:3'asymmetrisentere fast-legges (9aH til 7H:- trans; 9aH,til 2H:cis), uten at det består noen begrensning til den ene enantiomer.
Alkyl- henholdsvis alkoksygruppene med 3 eller flere C-atomer kan være rettlinjede eller forgrenet. Den som mulige substituent nevnte alkanoyloksygruppe kan avledes "fra organiske, mettede, even tuelt substituerte karboksylsyrer, spesielt lavere, eventuelt halogensubstituerte alkankarbonsyrer som eddiksyre eller tri-fluoreddiksyre.
Som syreaddis jonssalter av f enyl-kinolizidinene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kommer de farmakologisk fordragelige salt-er med de normalt for saltdannelse anvendte organiske og uorganiske syrer i betraktning. Eksempler på slike syrer er: mineral-syrer så som svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, halogenhydro-gensyrer (f.eks. saltsyrer, hydrogenbromid); organiske syrer så som vinsyre, sitronsyre, alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, maleinsyre, mandelsyre etc. Saltdannelsen kan skje på i og for seg kjent måte.
Formel I omfatter følgende undergrupper:
a) Alkyl- hhv. arylkarbinolene med formel
fortrinnsvis de med formel hvorunder X, Y og R<2>har samme betydning som ovenfor, i racemisk form og i form av enantiomerer samt eventuelt i form av syreaddisjonssalter, b) estere og etere av de under a) nevnte karbinoler dvs. forbindelsene med formel 2 7 hvor X, Y og R har forut angitte betydning og R er C1_g-alkyl eller C-^g-alkanoyl,
i racemisk form og i form av enantiomerer, samt eventuelt i form av syreaddisjonssalter,
c) Benzimidazolinon(og -tion)-derivatet med formelen
3 6'
hvor X, Y samt R -R har ovenfor angitte betydning,
i racemisk form og i form av enantiomerer, samt eventuelt i form av syreaddisjonssalter,
d) metylbenzimidazolderivatene med formel
5 6
med ovenstående betydning for X, Y, R og R
i racemisk form og i form av enantiomerer, samt eventuelt i form av syreaddisjonssalter.
2 Foretrukne forbindelser med formel II-l er de hvori R
betyr forgrenet C.j_6-alkyl, X klor og Y hydrogen, fluor eller klor, hvorunder X og Y står i orto- og/eller parastilling, fortrinnsvis på grunn av sin neuroleptiske virkning. Særlig foretrukne forbindelser med formel II-l er de hvori R 2 betyr tert. butyl, X o-klor og Y p-klor eller R 2 tert. butyl, X p-trifluormetyl og Y hydrogen.
Forbindelsene med formel IV er fortrinnsvis foretrukket på grunn av sin analgetiske virkning.Derunder er særlig de foretrukne hvori
a) X og Y er hydrogen, OR<7>samme som 9a-hydrogen orientert acetoksy og R 2 n-butyl eller b) X og Y hydrogen, OR 7 samme som 9a-hydrogen orientert tri-fluoracetoksy og R 2 tert. butyl eller c) X betyr o-klor, R 2 9a-hydrogen orientert fenyl og OR 7 acetoksy.
Forbindelsene med formel III-l og III-2 er fortrinnsvis neuroleptisk virksomme. Foretrukket er de benzimidazolinon-(hhv. -tion)-derivater med formel III-l hvori X er hydrogen, o-fluor eller o-klor, Y hydrogen, R 3 oksygen eller svovel, R<4>hydrogen,R^ fluor, klor eller trifluormetyl og R<6>hydrogen, klor eller fluor.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fenyl-kinolizidiner med formel I med de ovenfor angitte betydninger for X, Y,
1 2
R og R ved at man
1) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor X, Y og R 2 har ovenfor angitte betydning, enten a) omsetter et keton med den generelle formel V
hvor X og Y har forut angitte betydning,
med en metallorganisk forbindelse som avgir resten R 2, og eventuelt oppspalter den erholdte blanding av diastereomerer, eller b) til A1- hhv. A2 -dobbeltbindingen i' en forbindelse med ' en generelle formel
hvori X, Y og R 2 er som ovenfor angitt og den stiplede binding er en dobbeltbinding i 1,2- eller 2,3-stilling
tilleirer vann ved omsetning med et hydratiseringsmiddel, eller at man
2) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor X, Y og A har ovenfor angitte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor X og Y har ovenfor angitte betydning og Z er en avspaltbar gruppe, , med en forbindelse med den generelle formel
hvor A har ovenfor angitte betydning,
eller at man
3) ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvori X ogtY har ovenfor angitte betydning og A<1>er samme 3
som A, hvorunder dog R er oksygen,
katalytisk hydrogenerer en forbindelse med -den generelle formel
hvor X, Y og A<1>er som ovenfor angitt,
eller at man
4) ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y er som forut angitt, og A" er samme 3 4 som A, hvorunder dog R er oksygen og R hydrogen, kondenserer et fenylendiamin med den generelle formel
hvor X, Y, R og R er som forut angitt,
med karbonyldiimidazolyl eller en ortoeddiksyre,
eller at man
5) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor X, Y ogR^-R^ har forut angitte betydning, enten a) omsetter en tilsvarende okso-forbindelse med den generelle formel
•4 6
hvor X, Y og R -R har forut angitte betydning,
med P2S5'eller
b) omsetter et fenylendiamin med forut angitte formel X med tiokarbonyldiimidazol, eller at man
6) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor X, Y, R^, og R er som forut angitt og R^ er C-j_6-alkyl,
N-alkylerer en forbindelse med den generelle formel
3 5 6
hvor X, Y, R , R og R er som forut angitt,
eller at man
7) ved fremstilling av etere og estere med den generelle formel
2 7
hvor X, Y og R er som forut angitt og R erC1_6~alkyl eller
C^_g-alkanoyl eventuelt_substiutert med triflubr,
omsetter en alkohol med ovennevnte generelle formel II med et foretrings- hhv. forestringsmiddel som avgir resten R og at man eventuelt spalter erholdte racemater og eventuelt overfør-er erholdte baser i syreaddisjonssalter.
Samtlige av de i de foranstående fremgangsmåtevarianter 1-7 nevnte reaksjoner kan utføres etter i og for seg kjente metoder .
For å overføre et keton V i et tertiært karbinol II ifølge fremgangsmåtevariant la) kan de vanlige metallorganiske forbindelser som avgir resten R 2liksom de tilsvarende Grignard-forbindelser
2 2 -2
R Mg-halogen, R -litium-forbindelser eller R -litium-kopper-forbindelser anvendes.
Ved karbinoldannelsen ut fra ketonet V opptrer et "tredje asyirane-trisentrum (i 2-stilling). Den innførte substituentenR<2>
kan derunder innta cis- og/eller trans-stilling med hensyn til 9a-hydrogenatomet. Således erholdes f.eks. ved den i det etter-følgende eksempel 3 beskrevne omsetning av et racemisk keton V to diastereomere produkter II (hvert som racemat), mens ved den i det etterfølgende eksempel 1 beskrevne omsetning av et racemisk keton V av de to teoretisk mulige diastereomere racemater
II praktisk talt bare erholdes det ene racematet; nemlig det med R 2 i trans-stilling til 9a-hydrogenet, slik dette bringes til uttrykk i formel II-l.
Erholdte diastereomerblandinger så som også erholdte racemater lar seg oppdele hhv. spalte etter i og for seg kjente metoder.
For å tilleire vann til A1 hhv.. A2 -dobbeltbindingen i forbindelser med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant lb) kan også hydratiseringsmidler som f.eks. vandig svovelsyre anvendes.
For å fremstille benzimidazolderivatene III ifølge fremgangsmåtevariant 2 kan man omsette en forbindelse VII som inneholder som avspaltbar'gruppe Z f.eks. Cl, Br, mesyloksy eller tosyloksy, med en' forbindelse VIII., fortrinnsvis i form av et alkalimetall-salt._
For å fremstille benzimidazolderivatene III-3 ifølge fremgangsmåtevariant 3 kan man katalytisk hydrogenere A1 -dobbeltbindingen i en forbindelse IX, hvorunder det som katalysatorer kan anvendes vanlige hydrogéneringskatalysatorer så som PtC^eller Pd/C (f/eks. 10%-ig).
For fremstilling av benzimidazolderivater III-4 ifølge fremgangs-måtéva-riant 4 kan man kondensere en'f enylendiamin'- X med' et cykliseringsmiddel XI så som f.eks. fosgen, karbonyldiimidazol hvorunder et benzimidazolonderivåt av type ITI-1
dannes, eller med én ortoeddiksyreester, f.eks..' ;xmetyl-eller trietylesteren, hvorunder et metylbenzimidazolder-iva.t av type III-2 erholdes.
For fremstilling av tioner III-5 kan man enten ifølge variant 5a etter i og for seg kjente métoder'-utskifte oksygenet i imi-dazolringen til en ok-soforbindelse III-6 med ?2S5me<c>^ svovel, eller ifølge variant 5b på i og for seg kjent måte omsetté et f enylendiamin- X med tiokarbbny-ldiimidå-
zol. Den etterfølgende, fakultative N-alkylering i R4' "skjer som angitt i det følgende for fremgangsmåtevarianten '6.
Fremgangsmåtevariantene 4 og 5b egner seg særlig godt for fremstilling av forbindelse III-4 hhv. III-5 hvori R 5 er forskjell-■ * r, 6
ig fra R .
For å fremstille forbindelsene III-7 som er N-alkylerte i imida-zolringen ifølge fremgangsmåtevariant 6 kan man anvende et van-lig N-alkyleringsmiddel, så som et lavere alkylhalogenid, f.eks. metyljodid.
For å fremstille etere og estere IV ifølge fremgangsmåtevariant 7 kan man på i og for seg kjent måte forestre en karbinol II, f.eks. gjennom omsetning med et syreanhydrid (R 7CO)90 i nærvær av pyridin eller med en isopropinyléster CH2=C(CH^)0-CO-R 7 i nærvær av p-toluensulfonsyre hhv. foretre karbinolen II gjennom omsetning med et lavere alkylhalogenid (basisk foretring) eller en R 7OH/svovelsyre-blanding (sur foretring).
Forbindelsene som i det følgende nevnes som mellomprodukter
hhv. utgangsstoffer, kan så vidt de ikke er kjente, fremstilles etter i og for seg kjente metoder. Således kan f.eks. ketonet V som anvendes som utgangsmateriale i f remgangsmåtevariant la-) på i og for seg kjent måte erholdes gjennom dekarboksylering av 3-ketoestere med den generelle formel XIV med den i denne formel angitte relative konfigurasjon med hensyn til stillingene 1, 7 og 9a
hvor X og Y har samme betydning som forut angitt og Ra
er lavere-alkyl,
(sml. f.eks. eksempel lb).
(3-ketoesterene XIV kan på sin side erholdes ut fra de tilsvar-
ende umettede &-ketoestere med den generelle formel XIII
hvori X, Y og R<3>har den forut angitte betydning,
på i og for seg kjent måte gjennom hydrogenering (sml. f.eks. eksempel lc).
Esterene XIII kan fremstilles ut fra tilsvarende i fenylringen eventuelt substituerte 5-fenyl-2-piperidoner ifølge i og for seg kjente metoder (sml. f.eks. eksempel ld).
De i fremgangsmåtevariant 6 som utgangsmateriale nevnte benzi-midazoliner III-8 kan fremstilles ut fra tilsvarende umettede forbindelser med den generelle formel XV (med den i denne formel angitte relative konfigurasjon i stillingene 7 og 9a)
3 5 6
hvor X, Y, R , R og R har forut angitte betydning, gjennom hydrogenering.
Ved N-alkylering av XV slik som i fremgangsmåtevariant 6 får man N-alkylerte utgangsforbindelser IX.
Forbindelsene XV kan igjen fremstilles ut fra de allerede nevnte (3-ketoestere XIV<7>ifølge den i eksempel 7b beskrevne metode
hhv. I analogi til denne.
Forbindelsene VI og VII kan erholdes etter den fremgangs-
måte som er beskrevet i eksemplene 13 og 14 hhv. analogt til disse.
Fenyl-kinolizidinene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I utmerker seg gjennom sine verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker neuroleptisk, sentraldempende, tranquilliserende, antiemetisk og/eller analgetisk og kan finne anvendelse som antipsykotika hhv. antiemetika hhv. analgetika ved bekjempelse av psykoser og neuroser hhv. uvelfølelse hhv. smerte.
De neuroleptiske egenskaper hos forbindelsene ble målt kvantitativt ved de følgende beskrevne forsøk:
" Pole Climbing"- forsøk (rotte)
For å utføre forsøket ble det anvendt en gruppe på 10 rotter
pr. dosering som var opptrenet til å unnslippe gjennom å
springe opp på en vertikalt isolert stang i forsøksburet, det umiddelbart gjennom bunngitteret utløste elektrosjokk (ukondisjonert irritasjon) etter et akustisk signal (kondisjonert irritasjon). Hemningen av den kondisjonerte reaksjon hos 50%
av dyrene under en observasjonstid på 6 timer bestemmes ved parametrene ED 50 BCR, hemningen av ukondisjonert reaksjon ved parameteren ED 10 BUR.
Spiroperidol- bindingsforsøk (in vitro)
I in vitro-forsøkene ble kalvestriatum anvendt som reseptor (lit.: Creese et al., Life Sei. 17, 993 (1975) og analogt de
av Fields et al., Brain Research 136, 578 (1977) beskrevne metoder med [^H] Spiroperidol inkubert. Med et komputerprogram ble IC 50 bestemt ut fra 4 forskjellige konsentrasjoner ved 3 gangers utførelse, hvilket angir konsentrasjonen av forsøks-
substansen, hvorved en 50% løsing av den spesifikke binding av ["^H] Spiroperidol til reseptoren inntrer.
I den etterfølgende tabell A er nå forsøksresultater sammenfatt-et.
De analgetiske egenskapene til forbindelsene ble kvantitativt bestemt gjennom de etterfølgende beskrevne forsøk:
Vridningsforsøk (mus)
For utføring av forsøkene ble det anvendt 8 hannmus (20-22g) pr. dosering. 60 min. etter utført oral administrering av forsøkssubstansen ble dyrene injisert intraperitonealt 10 ml pr. kg av forsøksløsningen. Etter en latenstid på 5 min. ble det antall dyr registrert ved hvilket ikke mer enn 1 karakter-istisk vridningssymptom (konvulsiv strekkbevegelse av kroppen) opptrådte på 5 min. ED 50 angir den dosering ved hvilken 50% av dyrene ikke viser mer enn en vridning.
Varm- plate- forsøk (mus)
8 mus (20-22 g) ble anvendt pr. dosering. Dyrene ble satt
60 min. etter oral administrering av forsøkssubstansen på en
oppvarmet metallplate på 60 + 0,5°C. Ubehandlede mus begynte i løpet av maks. 10 sek. å slikke potene sine. ED 50 er defi-nert- som den dosering ved hvilken 50% av dyrene først begynner å slikke potene etter en oppholdstid på mer enn 10 sek.
I den etterfølgende tabell B er noen forsøksresultater sammen-fattet:
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i forrå av racematene eller enantiomerene, så vel i form av frie baser som av syreaddisjonssalter kan anvendes som lege-midler, 'f.eks. i form av farmasøytiske preparater.
EKSEMPEL 1
a) En'ved -75°C avkjølt løsning av tert.butyllitium i pentan (100 ml; 1,2 molar) tilsettes under sterk røring 22,2 g rac-(9a(3H)-7&- (o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-on, oppløst i 300 ml absolutt tetrahydrofuran, dråpevis under argon. Derpå fortsetter man ytterligere 30 minutter ved -75°C og opparbeider så som følger: Gjennom tilsetning av 100 ml mettet ammonium-kloridløsning hydrolyserer man og fordeler deretter mellom eddikester og vann. Etter gjentatt ekstraksjon med eddikester tørker man hele den organiske fasen over magnesiumsulfat og inndamper. Fra resten kan sluttproduktet (rac-(9a3H)-2a-tert.butyl-73-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-ol) krystalliseres fra 1400 ml eddikester ved innføring av gassformig hydrogenklorid som HCl-salt. Utbytte 20,4 g (71 %). Smeltepunkt 276-278°C. Som variant av denne rensemetoden kan resten kromatograferes på kiselgel med eter-heksan = 1:1.
Når man i stedet for rac-(9a3H)-73-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-on anvender ekvimolare mengder av tilsvarende substituerte ketoner for omsetningen, kan man få følgende tert.butyl-karbinoler:
Når man i stedet for tert.butyllitium omsetter ekvimolare mengder av analoge alkyl- eller aryllitiumreagenser med de tilsvarende ketoner kan følgende karbinoler erholdes:
b) Det som utgangsmateriale anvendte rac- (9a[3H)-73_ (o-klorfenyl) - oktahydro-2H-kinolizin-2-on kan fremstilles som følger:76,2 g metyl-rac-(laH,9a3H)-73-(o-kiorfenyl)oktahydro-2-okso-2H-kinolizin-l-'karboksylat oppløses i 1,2 liter 6 N-saltsyre og kokes 3 timer ved tilbakeløp. Den avkjø 1te.reaksjonsløsning helles så på is og innstilles alkaliskmed .konsentrert natronlut. Ekstraksjon med 3 x 500 ml metylénklorid og inndampni.ng av den organiske fase etter tørking over magnesiumsulfat gir 68 g råprodukt. Fra eter-heksan kan 50,4 g rac-(9a3H)-73-(o-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2-on krystalliseres. Smp. 80-82°C (81%).
Når man i stedet for metyl-rac-O-cxH, 9a3H-73- (o-klorf enyl) okta-hydro-2-okso-2H-kinolizin-l-karboksylat dekarboksylerer ekvimolare mengder av tilsvarende substituerte 3-ketoestere får man følgen-de produkter:
c) Det i avsnitt lb) som utgangsmateriale anvendte oktahydro-karboksylat kan på sin side igjen fremstilles ut fra det tilsvarende heksahydro-karboksylat som følger: 180 g metyl-rac-7-(o-klorfenyl)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolizin-l-karboksylat oppslemmer man i 3,6 liter monoglym-(dimetoksyetan), avkj ø ler til -30°C og tilsetter under røring 1,33 liter DIBAH(diisobutylaluminiumhydrid, 20%'ig løsning i toluen). Derpå rører man 1 time ved -20 til -30°C og hydrolyserer så ved denne temperaturen med 1,72 liter 2N natronlut. For opparbeidelse fordeler man dette mellom 25 liter vann og 20 liter kloroform, vasker igjen den organiske fasen med 2x5 liter vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper: 185,2 g råprodukt. Fra eter-heksan kan 109j produkt krystalliseres. Ved kromatografi av moderluten over 1 kg kiselgel med eddikester får man ytterligere 37 g produkt. Totalutbyttet av metyl-rac-(laH, 9a|3H) -7(3- (o-klorf enyl) -oktahydro-2-okso-2H-kinolizin-l-karboksylat: 136 g (81%), smp. 122-124°C.
Når man istedet for metyl-rac-7-(o-klorfenyl)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolizin-l-karboksylat reduserer ekvimolare mengder tilsvarende substituerte edukter med DIBAH, kommer man til følgende forbindelser:
d) Det i avsnitt lc) som utgangsmateriale anvendte heksahydro-karboksylat kan igjen fremstilles som følger: 150 g 5-(o-klorfenyl)-2-piperidon oppløses i 2 liter metylenklorid og dryppes til 410 g trietyloksoniumtetrafluorborat (Meer-weinsalz) i 1 liter metylenklorid ved romtemperatur under rø-
ring i løpet av 60 minutter. Derpå koker man 4 timer ved til-bakeløp og fortsetter ytterligere 15 timer ved romtemperatur.
I løsningen som avkjøles til 0°C dryppes så 372 g kaliumkarbonat
i 3 70 ml vann, hvorunder man rører kraftig. Man lar derpå røre ytterligere 2 timer ved romtemperatur, dekanterer deretter metylenklorid-fasen og ekstraherer resten med 2 x 500 ml metylenklorid. Metylenklorid-fasen etter tørking over kaliumkarbonat inndampes til en oljeaktig, delvis krystallinsk rest, kokes så
opp i 1 liter heksan og filtreres varm. Fra filtratet erholdes etter fordampning av heksanet 151,4 g av den oljeaktige laktim-eter: 3-(o-klorfenyl)-6-etoksy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (IR(film): 1684 cm"<1>).
Man løser laktimeteren (151,4 g) i 1,4 liter metanol, tilsetter 1,3 g vanfri p-toluensulfonsyre og tilsetter i løpet av 60 minutter 85 g 3-okso-5-pentensyre-metylester (Nazarov-reagens). Etter 20 timer ved romtemperatur fjernes de lettflyktige ande-
ler i vakuum, resten opptas så i metylenklorid og vaskes med
500 ml mettet natriumkarbonat-oppløsning. Metylenklorid-fasen tørkes over magnesium og inndampes igjen og resten krystalliserer fra eddikester-eter = 4:1 (800 ml). Man får 123,7 g (54%) metyl-rac-7-. (o-klorfenyl)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolizin-l-karboksylat. Smp. 145-147°C.
Når man i stedet for 5-(o-klorfenyl)-2-piperidon anvender ekvimolare mengder tilsvarende substituerte piperidoner, får man de følgende forbindelser:
EKSEMPEL 2
En oppløsning av 12,2 g rac-(9af3H)-2<x-tert.butyl-7|3-(2 , 4-diklor-fenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-ol i 80.ml metanol tilsettes en oppløsning av 13,3 g (+)-2,2<1->(1,1<1->binaftyl)-fosforsyre i 250 ml metanol og 250 ml metylenklorid. Den utfelte gélé bringer man i oppløsning med 1,2 liter varm metanol og inndamper så inn-til et volum på 500 ml, hvorpå (+)-fosfatet utkrystalliserer ved 0°C: 8,7 g (72,5%), smp. 288-290°C. Fra (+)-fosfatet kan (+)-basen [(+) (2R,7S,9aS)-2-tert.butyl-7-(2,4-diklorfenyl)oktahy-dro-2H-kinolizin-2-ol] (4,2 g) settes fri med ammoniakk, som opp-løst i 50 ml etanol og tilsatt 2,5 ml 5N hydrogenklorid i etanol ved 0° gir 4,0 g (+)-HCl-salt: Smp. 275-276°C [a]D= +23,1° (c = 1% i metanol).
Mod erluten fra kry stallisasjonen av (+)-fosfatet innstilles basisk méd konsentrert ammoniakk og ekstraheres med eddikester- eter = 1:1. Den organiske fase vaskes nøytral med vann, tørkes over magnesiumsuifat og inndampes: 7,7 g. Denne base bringer man til oppløsning med 50 ml metanol og tilsetter 7,33 g (-)-2,2'-(1,1'-binaftyl)-fosforsyre i 200 ml metanol og 200 ml metylenklorid. Derpå inndampes til 2 50 ml, 2 50 ml aceton tilsettes og kjøles til 0°C. Det krystalliserer ut 8,2 g (-)-fos-fat: Smp. 279-281°C. Den derfra med ammoniakk frisatte base [ (—) -
(2S,7R,9aR)-2-tert.butyl-7-(2,4-diklorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-ol] (4,2 g) oppløses i 50 ml etanol og tilsettes 2,5
ml 5 N hydrogenklorid i etanol. Ved 0°C krystalliserer 4,1 g (-)-HCl-salt ut: Smp. 275-276°C, [a]D= -23,1° (c = 1% i metanol).
Analogt kan de følgende enantiomerer isoleres ved spaltning av det tilsvarende racemat: (+)-2-butyloktahydro-7-fenyl-2H-kinolizin-2-ol; base, smp. 99-101°C. (-)-butyloktahydro-7-fenyl-2H-kinolizin-2-ol; base, smp. 99-101°C.
EKSEMPEL 3
Fra 0,54 g magnesiumspon i 5 ml absolutt eter og 5 g m-bromben-zotrifluorid i 10 ml eter fremstilles først Grignard-reagensen ved 2 timers kokning under tilbakeløp. Til den til 0°C avkjølte suspensjon tilsetter man så 2,64 g rac-(9aØH)-70-(p-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2-on (erholdt ifølge eksempel lb) i 25
ml absolutt eter dråpevis og rører ytterligere en time ved romtemperatur under argon. For hydrolysen tilsetter man mettet ammoniumkloridoppløsning og reaksjonsproduktet ekstraheres med metylenklorid. Den med mettet natriumkloridoppløsning vaskete organiske fase tørkes over magnesiumsuifat og inndampes: utbytte 4,60 g. Denne rest gir etter kromatografi på kiselgel med eddikester-metanol 2 diastereomere produkter: 1,4 g rac-(9aØH)-2a-(m-trifluormetylfenyl)-70-(p-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2-ol, smp. 119-123°C (34%)
1,2 g rac-(9aØH)-20-(m-trifluormetylfenyl)-70-(p-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2-ol, smp. 122-124°C (29 %).
Når ekvimolare mengder av analoge alkyl- eller aryllitium-rea-genser anvendes kan de i eksempel la, tabell 2 oppførte forbindelser erholdes.
EKSEMPEL 4
20,0 g rac-(9a3H)-2a-tert.butyl-70-(o-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2-ol (erholdt ifølge eksempel la) oppløser man i 130 ml isopropenylacetat og tilsetter 11,7 g vannfri p-toluensulfonsyre. Derpå koker man 1 time under røring ved tilbakeløp (argon). Etter avkjøling av reaksjonsoppløsningen tilsettes ytterligere 20 ml eter. Oppløsningen får henstå 2 timer og deretter avfiltreres produktets utfelte p-toluensulfonat og tørkes: 22,5 g. Fra p-toluensulfonatet kan basen (rac-(9a3H)-2a-tert.butyl-73-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-yl-acetat) frisettes med natriumbikarbonatoppløsning: 15,8 g. (70%). HCl-salt, smp. 241-242°C.
Når ekvimolare mengder av de i eksempel la oppførte alkylkarbi-noler tilføres reaksjonen kan de i tabell 6 angitte acetater erholdes:
EKSEMPEL 5
5,0 g rac-(9a3H)-2a-tert.butyl-73~(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-ol oppløses i 20 ml pyridin og tilsettes i løpet av 15 minutter dråpevis 20 ml trifluoracétanhydrid ved" romtemperatur. Etter 2 2 timer ved romtemperatur inndamper man oppløsningen
i vakuum, oppløser resten i 50 ml toluen og inndamper igjen. Derpå kromatograferes den oljeaktige rest på 100 g kiselgel med eddikester. Eluatet gir 5,4 g (83,5 %) av produkt-basen (rac-(9a&H)-2a-tert.butyl-73-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-yl-trifluoracetat). HCl-salt, smp. 172-173<S>C.
Når ekvimolare mengder av de i eksemplene la og 3 oppførte alkyl- eller arylkarbinoler anvendes for omsetningen kan de i tabell 7 oppførte trifluoracetater erholdes:
Når man i stedet for trifluoracetanhydrid omsetter ekvimolare mengder av de i eksemplene la og 3 oppførte alkyl- eller arylkarbinoler med analoge karboksylsyreanhydrider, når man til følgende karbinolacylater:
EKSEMPEL 6
a) 3,0 g rac-(9a3H)-2£-fenyl-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-ol (erholdt ifølge eksempel la) oppløser man i 75 ml
metanol og tilsetter i løpet av 15 minutter 15 ml konsentrert svovelsyre (96 %) og koker deretter 2 timer ved tilbakeløp. Den
avkjølte reaksjonsblanding helles på konsentrert natronlut/is
og ekstraheres ned eddikester (3 x 200 ml). Den over magnesium-suif at tørkete organiske fase gir etter inndampningen 3,2 g råprodukt, som kromatograferes på 300 g kiselgel med heksan-eter. 1,7 g (54%) rac- (9a[3H)-2[3-metoksy-2-fenyl-7(3- (o-klorfenyl)okta-hydro-2H-kinolizin. HCl-salt, smp. 258-260°C.
Når man i stedet for rac- (9a|3H)-20-fenyl-70- (o-klorfenyl) okta-hydro-2H-kinolizin-2-ol bringer tilsvarende substituerte arylkarbinoler til omsetning med C 1 -C4.-alkoholer får man følgende 0-(C1-C4)ålkyl-forbindelser:
b) 0,5 g rac-(9aØH)-2a-fenyl-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-ol (erholdt ifølge eksempel la) oppløses i 5 ml HMPA (heksametyl-fosforsyretriamid) og tilsettes ved 0°C 0,1 g natriumhydrid (50-60 % i mineralolje). Man rører 1/2 time ved 0°C og tilsetter deretter 0,2 ml metyljodid. Derpå røres 15 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen heller man på 50 ml vann og ekstraherer 2 ganger med 50 ml eddikester. Eddik-esterfasen vaskes ytterligere 3 ganger hver gang med 50 ml vann, tørkes så over magnesiumsuifat og inndampes. Kromatografi på 50 g kiselgel med heksan-eter gir 0,2 g (38%) rac-^a|3H)-20-metoksy-2-fenyl-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin. HCl-salt, smp. 258 - 260°C.
EKSEMPEL 7
a) En oppløsning av 7,45 g rac-1-(70-)(o-klorfenyl)-3,6,7,8,9, 9aP-heksahydro-4H-kinolizin-2-yl)-5,6-dimetyl-2-benzimidazolinon
i 30 ml konsentrert svovelsyre og 300 ml absolutt etanol hydrogeneres med 0,40 g platinaoksyd i 6 timer ved romtemperatur. Så filtrerer man av fra katalysatoren, inndamper filtratet og fordeler resten mellom kloroform og 2N natronlut. Den over kalium-
karbonat tørkete kloroformfase gir etter inndampningen 7,5 g råprodukt. For rensning krystalliseres HCl-saltet fra metanol-eter: 6,7 g (90%) rac-1- ( (9a|3H)-73- (o-klorfenyl) oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl)-5,6-dimetyl-2-benzimidazolinon-hydroklorid,
smp. 310°. Som variant til denne rensemetode kan basen kromatograferes på kiselgel med metylenklorid-metanol, smp. base : 268 - 272°C.
Når man i stedet for rac-1-(73~(o-klorfenyl)-3,6,7,8,9,9a3~heksahydro-4H-kinolizin-2a-yl)-5,6-dimetyl-2-benzimidazolinon hydrogenerer ekvimolare mengder av tilsvarende substituerte edukter med de i tabell 10 angitte katalysatorer, når man frem til føl-gende produkter:
b) Det som utgangsmateriale anvendte rac-1-(73-(o-klorfenyl)-3,6,7,8,9, 9a3-heksahydro-4H-kinolizin-2-yl)-5,6-dimetyl-2-benzimidazolinon kan erholdes som følger: 6,35 g 4,5-dimetyl-l,2-fenylendiamin oppløser man i 100 ml xylen, oppvarmer til tilbakeløpstemperatur og tilsetter i løpet av 2 timer 15 g metyl-rac-(laH,9aØH)-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2-okso-2H-kinolizin-l-karboksylat (erholdt ifølge eksempel lc)
i 100 ml xylen. Deretter koker man 7 timer under tilbakeløp og avkjøler deretter. Fra reaksjonsoppløsningen krystalliserer 13,65 g rac-1(70-(o-klorfenyl)-3,6,7,8,9,9aØ-heksahydro-4H-kinolizin-2-yl)-5,6-dimetyl-2-benzimidazolinon ut. (72%), smp. 239 - 241°C.
Når man i stedet for metyl-rac-(laH,9aØH)-70-(o-klorfenyl)okta-hydro-2-okto-2H-kinolizin-l-karboksylat omsetter ekvimolare mengder av tilsvarende substituerte Ø-ketoestere med 1,2-fenylendiaminer, når man til følgende produkter:
EKSEMPEL 8
3,0 g rac-1- ( (9aØH)-7(3- (o-klorfenyl) oktahydro-2H-kinolizin-2cc-yl)-2-benzimidazolinon (erholdt ifølge eksempel 7a) oppslemmes
i 30 ml tørr monoglym og tilsettes 0,41 g natriumhydrid (50-60%
i mineralolje) og røres 1 time ved romtemperatur. Deretter kjøler man til 0°C og tilsetter 1,23 g metyljodid. Etter 30 minutter ved romtemperatur helles på 50 ml vann og ekstraheres med eddikester. Den over magnesiumsuifat tørkete organiske fase konsen-treres og råproduktet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid-metanol. Resultatet er 2,10 g (58%) rac-1-( (9aØH)-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl)-3-metyl-2-benzimidazolinon. HCl-salt, smp. 315 - 320°C.
EKSEMPEL 9
0,5 g rac-1-((9aØH-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl)-5,6-dimetyl-2-benzimidazolinon (erholdt ifølge eksempel 7a) oppvarmes med 1,0 g fosforpentasulfid i 5 ml pyridin i 3 timer til 150°C. Derpå inndamper man reaksjonsblandingen og fordeler resten mellom 2N natronlut og kloroform-isopropanol. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsuifat og inndampes. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med metylenklorid-metanol gir 0,22 g rac-1-((9aØH)-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl)-5,6-dimetyl-2-benz-imidazolintion, smp. 293 - 297°C.
EKSEMPEL 10
a) En oppløsning av 7,20 g rac-(9aØH)-70-(o-fluorfenyl)okta-hydro-2a-(a<1>,a',a'-trifluor-2-amino-p-toluidino)-2H-kinolizin
i 180 ml metylenklorid tilsettes 4,59 g N,N<1->karbonyl-diimida-zol (93%'ig) og røres over natten ved romtemperatur. Det utfelte reaksjonsprodukt avfiltreres etter 20 timer, vaskes med 3 x 100 ml metylenklorid og tørkes deretter. Man får 6,45 g (83,5%) krystallinsk rac-1-([(9aØH)-70-(o-fluorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2ct-yl]-5- (trif luormetyl)-2-benzimidazolinon, smp. 304-306°C.
Når man i stedet for rac-(9aØH)-70-(o-fluorfenyl)oktahydro-2a-(a',a',a<*->trifluor-2-amino-p-toluidino)-2H-kinolizin omsetter tilsvarende substituerte fenylendiaminer med N,N<1->karbonyl diimidazol, får man følgende produkter:
b) Det som utgangsmateriale i eksempel 10a anvendte rac-(9a(3H)-73_(o-fluorfenyl)oktahydro-2a-(a',a *,a 1-trifluor-2-amino-p-tolui-dino)-2H-kinolizin kan erholdes som følger:25,7 g rac- (9a3H)-73~ (o-f luorf enyl) oktahydro-2a- (a' ,a' ,a'-trifluor-2-nitro-p-toluidino)-2H-kinolizin hydrogeneres i 0,9 liter tetrahydrofuran og 0,9 liter metanol med 13 g Raney-nikkel i 20 timer ved romtemperatur og atmosfærestrykk. Deretter suger man av fra katalysatoren og inndamper filtratet. Resultatet er 23,6 g (99 %) krystallinsk rac-(9a|3H)-73-(o-f luorf enyl) okta-hydro-2a-(a',a 1,a 1-trifluor-2-amino-p-toluidino)-2H-kinolizin, som eventuelt kan omkrystalliseres fra alkohol-eddikester, smp. 133-138°C.
Når man i stedet for rac- (9a|3H)-73- (o-f luorf enyl) oktahydro-2cx-(a<1>,a',a'-trifluor-2-nitro-p-toluidino)-2H-kinolizin reduserer tilsvarende substituerte nitroforbindelser, så oppnår man følgende produkter:
c) Det som utgangsmateriale i eksempel 10b anvendte rac-(9a(3H)-73-(o-fluorfenyl)oktahydro-2a-(a 1,a1,a'-trifluor-2-nitro-p-tolui-dino)-2H-kinolizin kan erholdes som følger:20,0 g rac-(9a3H)-73-(o-fluorfenyl)-2a-(amino)oktahydro-2H-kinolizin oppløses i 300 ml cykloheksanol (99%), tilsettes 8,62 g natriumkarbonat (vannfritt) og oppvarmes til 160°C. Ved denne temperatur tildrypper man i løpet av 3 timer en oppløsning av 20,0 g 4-klor-3-nitro-benzotrifluorid i 200 ml cykloheksanol (>99%). Deretter holdes reaksjonsoppløsningen i ytterligere 4 timer ved 160°C. Etter avkjøling til romtemperatur avfiltrerer man fra den uorganiske rest og filtratet inndampes i vakuum. Av-dampningsresten oppløser man i 500 ml varm eddikester, tilsetter 5 g aktivt kull og koker 5 minutter ved tilbakeløp. Derpå filtrerer man varmt gjennom "Hyflo Super Cel", inndamper filtratet til 200 ml og tilsetter 100 ml n-heksan. 22,3 g rac-(9a3H)-73"(o-fluorfenyl)oktahydro-2a-(a1 ,a *,a'-trifluorr2-nitro-p-toluidino)-2H-kinolizin krystalliserer, smp. 163-165°C. Ved kromatografi
av moderluten på 250 g kiselgel med n-heksan/eddikester = 4,1 erho des ytterligere 5,45 g produkt. Totalutbytte 78,8 %.
Hvis man i stedet for rac-(9a3H)-73-(o-fluorfenyl)-2a-(amino)-oktahydro-2H-kinolizin omsetter tilsvarende substituerte amino-kinolizidiner med tilsvarende substituerte o-klor-nitrobenzoler/så får man følgende produkter:
d) Det som utgangsmateriale i eksempel 10c) anvendte rac-(9aØH) -70- (o-f luorf enyl) -2a- (amino) oktahydro-2H-kinolizin kan
erholdes som følger:
84.3 g rac- (9aØH)-70- (o-f luorf enyl) oktahydro-2H-kinolizin-2-on (sml. eksempel lb) tabell 3) oppvarmes i 1700 ml metanol med 47.4 g hydroksylamin-hydroklorid og 94,3 g kaliumkarbonat (vannfritt) i 1 1/2 time til tilbakeløp. Deretter destillerer man metanolen fra og fordeler resten mellom 750 ml vann, 600 ml kloroform og 150 ml isopropanol. Den vandige fase etterekstra-heres to ganger hver gang med 250 ml av en blanding av 200 ml kloroform og 50 ml isopropanol, de forenete, organiske faser tørkes over magnesiumsuifat og inndampes deretter. Resultatet er 85,3 g oksim, som oppløses i 1,5 liter tetrahydrofuran, 0,5 liter alkohol samt 1 liter (5 % g/g ammoniakk i alkohol) og hydrogeneres med 45 g Raney-nikkel i 30.timer (romtemperatur, atmosfærestrykk). Deretter filtreres av fra katalysatoren og filtratet inndampes. Fra resten kan utkrystalliseres/ved oppløs-ning i 400 ml alkohol og tilsetning av 130 ml 5N hydrogenklorid i alkohol, 53,5 g dihydrokloridsaltet av rac-(9aØH)-70-(o-fluor-fenyl)-2a-(amino)oktahydro-2H-kinolizin, smp. 299-302°C. Det diastereomere rac-(9aØH)-70-(o-fluorfenyl)-20-(amino)oktahydro-
2H-kinolizin oppløses som dihydroklorid i moderluten.
Når man i stedet for rac-(9aØH)-70-(o-fluorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-on aminerer tilsvarende substituerte kinolizidino-ner, så får man følgende produkter:
- EKSEMPEL 11
En oppløsning av 7,20 g rac-(9aØH)-73-(o-fluorfenyl)oktahydro-2a-(a<1>,a',a'-trifluor-2-amino-p-toluidino)-2H-kinolizin (eksempel 10 b) i 180 ml metylenklorid tilsettes 4,75 g N,N'-tiokar-bonyl-diimidazol og røres over natten ved romtemperatur. Etter 20 timer filtreres det utfelte reaksjonsprodukt fra, vaskes med 2 x 100 ml metylenklorid og tørkes deretter. Man får 5,80 g (73,0a%) krystallinsk rac-1-[(9a3H)-73-^o-fluorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl]-5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolintion,
smp. 308-309°C.
Når man i stedet for rac-(9a3H)-70-(o-fluorfenyl)oktahydro-2a-(a', a1,a'-trifluor-2-amino-p-toluidino)-2H-kinolizin omsetter tilsvarende substituerte fenylendiaminer med N,N'-tiokarbonyldiimidazol, når- man til følgende produkter:
EKSEMPEL 12
En oppløsning av 5,80 g rac-(9aØH)-2a-(2-amino-4,5-diklor-ani-lino)-73-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin (eksempel 10 b)) i60 ml m-xylen kokes med 20 ml ortoeddiksyretrietylester i 6 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling av reaksjonsoppløsningen heller man på kald 2N natronlut og ekstraherer 2 ganger, hver gang med 3O0 ml metylenklorid. Den over natriumkarbonat (vannfritt) tørkete organiske fase inndampes deretter. Resten opplø- ser man i 50 ml 5N saltsyre i alkohol og oppvarmer i 1 time til tilbakeløp. Det utfelte dihydroklorid fra reaksjonsproduktet filtreres fra og tørkes. Resultatet er 5,60 g av dihydrokloridsaltet av rac- (9a|3H)-73- (oklorf enyl) 2a- (5 , 6-diklor-2-metyl-1-benzimidazolyl)oktahydro-2H-kinolizin, smp. 231-236°C. Utbytte 77 %.
Hvis man i stedet for rac-(9a3H)-2a-(2-amino-4,5-dikloranilino)-73-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin omsetter tilsvarende substituerte fenylendiaminer med ortoeddiksyretrietylester, kan følgende produkter erholdes:
EKSEMPEL . 13
2,70g av en (1:1)-blanding av rac-(9a3H)-2-fenyl-73-(o-klorfenyl)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-kinolizin og rac-(9a3H)-2-f enyl-73- (o-klorfenyl) -1,4,6,7,8, 9-heksahydro-2H-kinolizin kokes med 70 ml vann og 14 ml svovelsyre (98 %) i 15 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling av reaksjonsoppløsningen helles på mettet kaliumkarbonat/vann-oppløsning, fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres tre ganger, hver gang med 200 ml eddikester. De forenete eddikester-ekstrakter tørker man over magnesiumsuifat og inndamper.Råproduktet (2,35 g) kromatograferer man over 100
g kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. I en første frak-sjon tilbakevinnes 1,,5 5. g eduktblanding, fra en ytterligere frak-sjonkan 0,15 g (utbytte 3,5 %) rac-(9a3H)-2a-fenyl-73"(o-klorfenyl) oktahydro-2H-kinolizin-2-ol erholdes, smp. (HCl-salt): 265-275°C.
Den som utgangsmateriale anvendte dobbeltbindingsisomerblanding kan erholdes som følger: 5,00 g rac-(9a3H)-23~fenyl-70-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2-ol (eksempel la, tabell 2) oppløser man i 25 ml pyridin
og tilsetter 2,1 ml tionylklorid. Etter to timers røring ved romtemperatur inndampes i vakuum og deretter fordeles mellom kloroform og vann. Den over magnesiumsuflat tørkete organiske fase inndamper man og filtrerer råproduktet (3,90 g) med eddikester over aluminiumoksyd (200 g, aktivitet III). På denne måte kan 2,7 5 g av en (1:1)-blanding av rac-(9aJ3H)-2-fenyl-73-(o-klorfenyl)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-kinolizin og rac-(9a.3H)-2-fenyl-70-(o-klorfenyl)-1,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-kinolizin elue-res. NMR(CDC13): 5,93 + 6,08 ppm (hver 2 brede sdnguletter i for-holdet 1:1, tilsaramen 1 proton).
EKSEMPEL 14
0,068 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) oppslemmet i 10 ml 1,2-dimetoksyetan, tilsettes 0,160 g benzimidazolinon og deretter0,500 g av en (1:1)-blanding av rac-(9a3H)-73-(o-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl-p-toluensulfonat og rac- (9aØH)-7(3-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-23-yl-p-toluensulfonat i 10 m-l 1,2-dimetoksyetan og oppvarmer derpå i 45 timer til tilbake-løp. Etter avkjøling fordeler man mellom kloroform og vann, tørker den organiske fase over magnesiumsuifat og inndamper. Det erholdte råprodukt (0,450 g) kromatograferer man på 50 g kiselgel med kloroform (1 % metanol) som elueringsmiddel og erholder 0,040 g (utbytte 9 %) rac-1-( (9a3H)-73-(o-klorfenyl)oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl)-2-benzimidazolinon, smp. (HCl-salt): 315-317°C.
Den som utgangsmateriale anvendte (1:1)-blanding av diastereomere p-toluensulfonater kan fremstilles som følger:5,00 g rac-(9a3H)-73-(o-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2-on (eksempel lb) i 50 ml metanol tilsettes 0,7 g natriumborhydrid og det røres 4 5 minutter ved romtemperatur. Derpå fordeler man mellom vann og eddikester, tørker den organiske fase over magne-siumsuif at og inndamper. Det erholdte råprodukt kromatograferes over 200 g kiselgel med dietyleter og eluatet inndampes: 5,0 g som blanding av diastereomere alkoholer. Blandingen av alkoho-lene oppløser man i 50 ml pyridin og tilsetter 7,3 g p-toluen-sulf onsyreklorid . Etter to timers røring ved romtemperatur inndampes, resten fordeles mellom 2-n natronlut og eddikester og etter tørking av den organiske fase inndampes. Ved kromato-graf i på 100 g kiselgel med metylenklorid (1 % metanol) kan 2,20 g av en (1:1)-blanding av rac- (9a3H)-7(3- (o-klorfenyl-okta-hydro-2H-kinolizin-2[3-yl-p-toluensulfonat og rac- (9a|3H)-73_ (o-klorfenyl)-oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl-p-toluensulfonat (NMR(CDC13): 2 singuletter 2,33 + 2,43 ppm) samt 5,80 g rac-(9a|3H) -7f3- (o-klorfenyl) -oktahydro-2H-kinolizin-2a-yl-p-toluensulfonat (NMR(CDC13): 1 singulett 2,43 ppm) erholdes.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk
aktive fenyl-kinolizidiner med den generelle formel 1 2
hvor X, Y, R og R betyr følgende: X: hydrogen, klor, C-^^-alkoksy eller trifluormetyl, Y1: hydrogen, fluor, klor eller c, -alkyl, R : hydroksy, c, -alkoksy, c, ,-alkanoyloksy, eventuelt -L — b X-o 2
substituert med trifluor, eller, når R er den etter-
følgende definerte gruppe A, hydrogen, R 2: CC1_, 6-,-aalklkokysly , efelnleyr l etvreinftluueorlmt estyubls, teitluleer rt (mhevid s hR a1lo=gen,
hydrogen) en gruppe A med betydningen
med følgende betydning for R"*-R^: '3
R : oksygen eller svovel,
R 4: hydrogen eller Cn ,-alkyl,56
R og R uavhengig av hverandre: hydrogen, metyl, fluor,
klor, metoksy, trifluormetyl eller tilsammen -(CI^)^-, i form av racemater eller enantiomerer, samt av syreaddisjons salter av sådanne forbindelser, hvilken fremgangsmåte erkarakterisert ved' at man 1) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel 2
hvor X, Y og R har den forut angitte betydning, enten a) omsetter et keton med en generelle formel ;hvor X og Y har forut angitte betydning,
med en metallorganisk forbindelse som avgir resten .R 2> og eventuelt oppspalter den erholdte blanding åv diastereomerer, eller b) tilleirer vann til A1 - hhv. A2 -dobbeltbindingen i en forbindelse med den generelle formel ;hvor X, Y og R 2er som forut angitt og den stiplede bind
ing er en dobbeltbinding i 1,2- eller 2,3-stilling,
ved omsetning med et hydratiseringsmiddel, eller at man 2) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel ;hvor X, Y og A har den forut angitte betydning,
omsetter en forbindelse med den generelle formel ;hvor X og Y betyr som forut angitt og Z er en avspaltbar gruppe,
med en forbindelse med den generelle formel ;hvor A har ovenfor angitte betydning,
eller at man 3; " ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel hvor X og Y er som forut angitt og A' er samme som A, hvor dog R^er oksygen,
katalytisk hydrogenerer en forbindelse med den generelle formel ;hvor X, Y og A<1>er som forut angitt,
eller at man 4) ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel ;hvor X og Y har ovenfor angitte betydning og A" er som A, 3 4
hvorunder dog R er oksygen og R hydrogen, kondenserer en fenylen-diamin med den generelle formel 5*6
hvor X, Y, R og R har forut angitte betydning,
med karbonyldiimidazol eller en ortoeddiksyreester, eller at man 5) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel 4 6
hvor X, Y og R -R har forut angitte betydning, enten a) omsetter en tilsvarende oksoforbindelse med den generelle formel 4 6
hvor X, Y og R -R har ovenfor angitte betydning,
med P2S5'eH-er b) omsetter et fenylen-diamin med ovennevnte generelle formel X med tiokarbonyldiimidazol, eller at man 6) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel 3 5 6
hvor X, Y, R , R og R har forut angitte betydning og 41
R er C-L_6-alkyl,
N-alkylerer en forbindelse med den generelle formel 3 5 6
hvor X, Y, R , R og R er som-forut angitt,
eller at man 7) ved fremstilling av etere og estere med den generelle for-
mel
hvor X, Y og R<2>er som forut angitt og R<7>er C^g-alkyl eller C, ,-alkanoyl eventuelt substituert med trifluor,
l—b
omsetter en alkohol med ovennevnte generelle formel II ned etforetrings- hhv. forestringsmiddel som avgir resten R 7 og at
man eventuelt spalter erholdte racemater og eventuelt overfører erholdte baser i syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en for- 1 2
bindelse hvor R er hydrogen og R
X betyr o-fluor og Y hydrogen,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en for- 1 2
bindelse hvor R er hydrogen og R
X er o-F og Y hydrogen,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel
karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1065478 | 1978-10-13 | ||
CH715679 | 1979-08-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO793300L NO793300L (no) | 1980-04-15 |
NO152787B true NO152787B (no) | 1985-08-12 |
NO152787C NO152787C (no) | 1985-11-20 |
Family
ID=25700857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793300A NO152787C (no) | 1978-10-13 | 1979-10-12 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-kinolizidiner. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US4236010A (no) |
EP (2) | EP0012170B1 (no) |
AR (3) | AR230637A1 (no) |
AT (1) | ATE877T1 (no) |
AU (1) | AU533075B2 (no) |
BR (1) | BR7906543A (no) |
CA (1) | CA1140927A (no) |
CS (2) | CS613879A2 (no) |
CU (1) | CU35149A (no) |
DE (2) | DE2966740D1 (no) |
DK (1) | DK433779A (no) |
ES (7) | ES484930A0 (no) |
FI (2) | FI66611C (no) |
GR (1) | GR73144B (no) |
HU (1) | HU180249B (no) |
IE (1) | IE49082B1 (no) |
IL (1) | IL58415A (no) |
MC (1) | MC1289A1 (no) |
NO (1) | NO152787C (no) |
NZ (1) | NZ191763A (no) |
PH (1) | PH16131A (no) |
PT (1) | PT70309A (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MC1289A1 (fr) * | 1978-10-13 | 1980-07-22 | Hoffmann La Roche | Phenyl quinolizidines |
DK116181A (da) * | 1980-04-11 | 1981-10-12 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater |
ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
US4889848A (en) * | 1984-11-06 | 1989-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic pyridine derivatives |
CA1317945C (en) * | 1985-12-13 | 1993-05-18 | Ulf Fischer | Tricyclic pyridazopyridone derivatives |
DE3614005A1 (de) * | 1986-04-25 | 1987-10-29 | Westfael Elekt Werke | Verfahren zur rauchgasentschwefelung |
EP0294599A3 (de) * | 1987-06-12 | 1990-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclische Pyridonderivate |
US6992090B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Substituted piperidine compounds and methods of their use |
US7538110B2 (en) | 2005-10-27 | 2009-05-26 | Adolor Corporation | Opioid antagonists |
US20100311782A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Adolor Corporation | Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use |
US8143273B2 (en) * | 2010-06-22 | 2012-03-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Quinolizidine and indolizidine derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3031454A (en) * | 1962-04-24 | Hexahydro quinolizeses | ||
CA668487A (en) * | 1963-08-13 | H. Tilford Charles | Hexahydro quinolizines | |
GB1096589A (en) * | 1964-03-31 | 1967-12-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel quinolizidine derivatives or salts thereof and process for preparing the same |
DE1470084A1 (de) * | 1964-08-19 | 1969-05-29 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivaten |
US3394141A (en) * | 1965-11-12 | 1968-07-23 | Fabio Sparatore | Z-benzyaminobenzimidazoles |
US3852452A (en) * | 1970-02-10 | 1974-12-03 | Ayerst Mckenna & Harrison | Benzocycloheptaisoquinoline derivatives as cns depressants |
MC1289A1 (fr) * | 1978-10-13 | 1980-07-22 | Hoffmann La Roche | Phenyl quinolizidines |
-
1979
- 1979-10-05 MC MC791408A patent/MC1289A1/xx unknown
- 1979-10-05 NZ NZ191763A patent/NZ191763A/en unknown
- 1979-10-08 AU AU51545/79A patent/AU533075B2/en not_active Ceased
- 1979-10-08 IL IL58415A patent/IL58415A/xx unknown
- 1979-10-09 CS CS796861A patent/CS613879A2/cs unknown
- 1979-10-09 CA CA000337172A patent/CA1140927A/en not_active Expired
- 1979-10-10 HU HU79HO2187A patent/HU180249B/hu unknown
- 1979-10-10 PH PH23149A patent/PH16131A/en unknown
- 1979-10-11 EP EP79103907A patent/EP0012170B1/de not_active Expired
- 1979-10-11 ES ES484930A patent/ES484930A0/es active Granted
- 1979-10-11 AT AT79103907T patent/ATE877T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-11 CU CU7935149A patent/CU35149A/es unknown
- 1979-10-11 DE DE8181106675T patent/DE2966740D1/de not_active Expired
- 1979-10-11 DE DE7979103907T patent/DE2962580D1/de not_active Expired
- 1979-10-11 GR GR60236A patent/GR73144B/el unknown
- 1979-10-11 EP EP81106675A patent/EP0044573B1/de not_active Expired
- 1979-10-12 PT PT70309A patent/PT70309A/pt unknown
- 1979-10-12 FI FI793182A patent/FI66611C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-12 DK DK433779A patent/DK433779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-10-12 BR BR7906543A patent/BR7906543A/pt unknown
- 1979-10-12 NO NO793300A patent/NO152787C/no unknown
- 1979-10-12 IE IE1943/79A patent/IE49082B1/en unknown
- 1979-10-15 US US06/085,096 patent/US4236010A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-12 US US06/148,646 patent/US4272627A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-08 ES ES493195A patent/ES493195A0/es active Granted
- 1980-07-08 ES ES493199A patent/ES493199A0/es active Granted
- 1980-07-08 ES ES493202A patent/ES493202A0/es active Granted
- 1980-07-08 ES ES493204A patent/ES493204A0/es active Granted
- 1980-07-08 ES ES493198A patent/ES8105997A1/es not_active Expired
- 1980-07-08 ES ES493196A patent/ES8105992A1/es not_active Expired
- 1980-12-18 US US06/217,863 patent/US4306067A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-12-18 US US06/217,888 patent/US4316030A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-12-18 US US06/217,887 patent/US4329467A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-12-18 US US06/217,864 patent/US4338444A/en not_active Expired - Fee Related
-
1981
- 1981-02-20 AR AR284384A patent/AR230637A1/es active
- 1981-02-20 AR AR284379A patent/AR230636A1/es active
- 1981-02-20 AR AR284380A patent/AR230446A1/es active
-
1984
- 1984-04-05 FI FI841359A patent/FI70017C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-13 CS CS846138A patent/CS241050B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO152787B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-kinolizidiner | |
US4069223A (en) | 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof | |
CA1056381A (en) | 5-ARYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-.gamma.-CARBOLINES | |
US4072686A (en) | 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols | |
CZ20004399A3 (cs) | 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid, způsob jeho přípravy a léčivo obsahující tuto sloučeninu | |
JPS6046115B2 (ja) | テトラヒドロピリジン及びピペリジン誘導体の製法 | |
US4198514A (en) | Lactam compounds | |
US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
US4391978A (en) | Phenyl-quinolizidines | |
JPS59118784A (ja) | 置換イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン及びその製造方法,並びに該化合物を含有する医薬 | |
DK168741B1 (da) | Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne | |
JPH04266875A (ja) | 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
NO151861B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer | |
KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
NO860048L (no) | Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning. | |
EP0002512B1 (en) | Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof | |
DK150541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
CN115784983A (zh) | 6-胺烷氧基-3,4-二氢喹啉酮衍生物及制备方法和应用 | |
NO800230L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av kinazolinderivater | |
US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
NO872362L (no) | Kondenserte cykloalifatiske aminoalkoholer. | |
Campbell et al. | Some Derivatives of Acenaphthene of Pharmacological Interest | |
NO117126B (no) | ||
NO813074L (no) | Imidazolderivater. |