HRP950408A2 - 6-membered n-heteroaryloxazolidinones - Google Patents

6-membered n-heteroaryloxazolidinones Download PDF

Info

Publication number
HRP950408A2
HRP950408A2 HRP4425612.4A HRP950408A HRP950408A2 HR P950408 A2 HRP950408 A2 HR P950408A2 HR P950408 A HRP950408 A HR P950408A HR P950408 A2 HRP950408 A2 HR P950408A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
straight
carbon atoms
denotes
formula
substituted
Prior art date
Application number
HRP4425612.4A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Riedl
Dieter Haebich
Andreas Stolle
Hanno Wild
Reiner Endermann
Klaus Dieter Bremm
Hein-Peter Kroll
Harald Labischinski
Klaus Schaller
Hans-Otto Werling
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HRP950408A2 publication Critical patent/HRP950408A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

U ovome izumu radi se o 6-članim heteroariloksazolidinonima koji sadrže dušik, postupcima za njihovu sintezu i njihovoj primjeni kao lijekovi, naročito kao antibakterijska sredstva.
Iz publikacija US 5 254 577, US 4 7O5 799, EP 311 O9O, US 4 8O1 6OO, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 OOO i C. H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) poznati su N-ariloksazolidinoni s antibakterijskim djelovanjem.
Osim toga, spojevi opće formule I obuhvaćeni su općenito formulom meduprodukta u PCT WO 93/222 98 gdje nije opisan niti konkretan sastav niti farmakološko djelovanje.
U danom izumu radi se o šesteročlanim heteroariloksazolidinonima koji sadrže dušik a prikazani su općenitom formulom (I)
[image]
u kojoj
R1predstavlja azido-, hidroksi- ili jednu od grupa formule -OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje
R2označava ravni ili razgranati acil sa do 8 ugljikovih atoma,
R3označava ravni ili razgranati alkil sa do 4 ugljikova atoma ili fenil,a u danom slučaju je supstituiran alkilom sa do 4 ugljikova atoma,
R4i R5 su jednaki ili različiti i označavaju cikloalkil sa 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil, ravni odnosno razgranati alkil sa do 8 ugljikovih atoma ili zaštitnu grupu za amino skupinu, ili
R4ili R5 predstavljaju grupu formule-CO-R6 u kojoj R6 označava cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljika, ravni ili razgranati alkil sa do 8 ugljikovih atoma, fenil ili vodik;
D označava šesteročlani aromatski heter ciklički prsten direktno povezan preko ugljikovog atoma; ili katkada šesteročlani bi- ili tri ciklički aromatski ostatak sa najmanje jednim prstenom što sadrži dušik;
ili ß-karbolin-3-il ili indolizinil direktno povezan preko šesteročlanog prstena pri čemu su prstenovi po potrebi do trostruko jednako ili različito supstituirani karboksilom, halogenom, cijano ili merkapto skupinom, formilom, trifluormetilom, nitro skupinom, ravnom odnosno razgranatom alkoksi, alkoksikarbonil, alkiltio ili acil skupinom sa do šest ugljikovih atoma ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do šest ugljikovih atoma koji može biti supstituiran hidroksilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do pet ugljikovih atoma,
ili skupinom formule –NR7 R8 gdje su R7 i R8jednaki ili različiti i označavaju vodik, formil, ravni ili razgranati alkil ili acil sa do četiri ugljikova atoma, fenil ili cikloalkil sa 3 do 6 ugljikovih atoma, ili zajedno sa dušikom grade petero do šesteročlani zasićeni heterociklički prsten koji po potrebi sadrži još jedan hetroatom iz niza N, S i/ili O te po potrebi može na daljnjem atomu dušika biti supstituiran fenilom, pirimidilom ili ravnim odnosno razgranatim alkilom ili acilom sa do tri atoma ugljika,
i/ili prstenovi mogu po potrebi biti supstituirani skupinom formule -NR7 R8 gdje R7 i R8 su jednaki ili različiti i imaju značenje kao što je gore dano za R7 i R8 te im mogu biti jednaki ili različiti,
i/ili prstenovi su po potrebi supstituirani (C2-C8)-alkenilfenilom, fenilom ili petero ili šesteročlanim zasićenim ili nezasićenim heterocikličkim prstenom sa do 3 atoma iz niza S, N i/ili O koji sa svoje strane mogu biti supstituirani grupom formule -CO-NR9R10, -NR11R12, -NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2-, R17-S(O)a, -R18-N= - ili ostatkom -CH(OH)-SO3R20; ovdje a označava brojku 0,1 ili 2,
R9 R10 R13 R15 R16 .su jednaki ili različiti i označavaju vodik, ravni ili razgranati alkil sa do šest atoma ugljika, tolil ili fenil,
R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R7 i R8 i njima su jednaki ili različiti,
R14 i R17 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R3 te su mu jednaki ili različiti,
R18 označava hidroksil, benziloksil ili ostatak formule –NH-CO-NH2 ,
[image]
R21 i R22 su jednaki ili različiti i označavaju vodik ili ravni odnosno razgranati alkil sa do četiri atoma ugljika koji sa svoje strane može biti supstituiran fenilom ili piridilom,
R20 označava vodik ili ion natrija,
i/ili su sa svoje strane po potrebi do dvostruko jednako ili različito supstituirani ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, alkiltio skupinom ili acilom sa najčešće do šest atoma ugljika ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do šest atoma ugljika koji opet može biti supstituiran hidroksilom,azidom koji je supstituiran ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do pet atoma ugljika,ili skupinom formule –N23R24, R25'-S-, R26-SO2O- ili
[image]
gdje
R23 i R24 imaju značenje gore navedeno za R7 i R8 i njima su jednaki ili različiti, ili označavaju ostatak formule -P(O) (OR28) (OR29) ili R30-SO2- gdje su R28 i R29 jednaki ili različiti i označavaju ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugljika, a R30 označava metil, fenil ili tolil, R25 predstavlja ostatak formule
[image]
R26označava ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugljika,
R27 ravni odnosno razgranati alkoksikarbonil sa do šest atoma ugljika ili karboksil,
i/ili prstenovi su supstituirani po potrebi ostatkom formule
[image]
gdje n označava brojku 0, 1 ili 2
te njihovim solima i oksidima.
Prema izumu mogu spojevi postojati u stereoizomernim oblicima koji se odnose kao slika i zrcalna slika (enantiomeri) ili ne kao slika i zrcalna slika (dijastereomeri).U izumu se također radi o enantiomerima odnosno dijastereomerima koji se na poznat način rastavljaju na sastavne stereomerne jedinice.
Fiziološki nesumnjive soli šesteročlanih heteroaril-oksazolididinona mogu prema predmetu izuma biti soli s mineralnim, karbonskim ili sulfonskim kiselinama.Naročito su pogodne npr. soli sa klorovodičnom, bromovodičnom, sulfatnom, fosfatnom, metansulfonskom, etansulfonskom, toluensulfonskom, benzensulfonskom, naftalendisulfonskom, ctenom, propionskom, mliječnom, vinskom,limunskom, fumarnom, maleinskom ili benzojevom kiselinom.
Kao soli mogu se uzeti soli s uobičajenim bazama kao što su npr. soli alkalnih metala (npr. natrijeve ili kalijeve soli), zemnoalkalnih metala (npr. kalcijeve ili magnezijeve soli) ili amonijeve soli izvedene iz amonijaka ili organskih amina kao što su npr. dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, dihidroabietilamin, 1-efenamin ili metilpiperidin.
Kao soli mogu također poslužiti C1-C4-alkilhalogenidi, naročito C1-C4-alkiljodidi.
U slučaju kada je direktno vezan na oksazolidinonski kostur, heterociklički prsten pod supstituentom D u okviru izuma odnosi se općenito na šesteročlani aromatski heterociklički ostatak vezan direktno preko jednog atoma ugljika, ili na obično šesteročlani bi- ili triciklički aromatski ostatak sa najmanje jednim prstenom što sadrži dušik, ili na p-karbolin-3-il, ili na indolizinil direktno vezan preko šesteročlanog prstena. Tako su npr. poznati cinolinil, pteridinil,fenantridinil, akridinil, fenantrolinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, ftalazinil, kinolil, izokinolil, 4H-kinolizinil, fenazinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, ß-karbolin-3-il i indolizinil vezan direktno preko šesteročlanog prstena.
Dalje u polju supstitucije heterociklički prsten odnosi se također na petero do šesteročlani zasićeni ili nazasićeni prsten koji kao heteroatome može sadržavati do 3 atoma kisika, sumpora i/ili dušika. Prvenstveno su poznati tienil, furil, piroril, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, imidazolil,pirolidinil, piperidinil ili piperazinil.
Ovdje također pripadaju petero do šesteročlani zasićeni heterociklički prsteni vezani preko atoma dušika koji osim toga kao heteroatome mogu sadržavati do dva atoma kisika, sumpora i/ili dušika, kao što su npr. piperidil, morfolinil ili piperazin ili pirolidinil. Naročito su istaknuti piperidil i pirolidinil.
Zaštitna grupa za hidroksil u okviru gore navedene definicije odnosi se na jednu od zaštitnih grupa iz niza: trimetilsilil, triizopropilsilil, terc.butil-dimetilsilil, benzil, benziloksikarbonil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil, terc.butiloksikarbonil, aliloksikarbonil, 4-metoksibenzil,4-metoksibenziloksikarbonil, tetrahodropiranil, formil, acetil, trikloracetil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, metoksietoksimetil, [2-(trimetilsilil)etoksi]metil, benzoil, 4-metilbenzoil, 4-nitrobenzoil, 4-fluorbenzoil, 4-klorbenzoil ili 4-metoksibenzoil. Daje se prednost za acetil, tercbutildimetilsilil ili tetrahidropiranil.
Zaštitne grupe za amino skupinu u okviru izuma su kao i uobičajene u kemiji peptida.
Ovdje prvenstveno spadaju benziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc.butoksi-karbonil, aliloksikarbonil, ftaloil, 2,2,2-trikloretokcikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, formil, acetil, 2-kloracetil, 2,2,2-trifluoracetil, 2,2,2-trikloracetil, benzoil, 4-klorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido skupina, izovaleroil ili benziloksimetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil, 4-nitrofenil, 4-metoksifenil ili trifenilmetil.
Istaknuti su spojevi općenite formule (I) u kojoj
R1 označava azido, hidroksi ili grupu formule -OR2, -OSO2R3 ili -NR4R5 gdje
R2označava ravni odnosno razgranati acil sa do šest atoma ugljika ili benzil,
R3označava ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugjlika, fenil ili toluil,
R4 i R5 su jednaki ili različiti i označavaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do šest atoma ugljika, terc. butoksikarbonil ili benziloksikarbonil,
ili R4 ili R5 označava grupu formule -CO-R6 gdje R6 označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do šest atoma ugljika, fenil ili vodik;
D označava cinolinil, pteridinil, akridinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, ftalizinil, kinolil, izokinolil, piridil, pirazinil, piridiminil ili piradizinil pri čemu su prstenovi po potrebi supstituirani do trostruko jednako ili različito i to karboksilom, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano i merkapto skupinom, trifluormetilom, formilom, nitro skupinom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, alkiltio skupinom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika; ovaj sa svoje strane može biti supstituiran hidroksilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili grupom formule –NR7 R8 u kojoj
R7i R8 su jednaki ili različiti i označavaju vodik, formi1, ravni ili razgranati alkil ili acil sa do tri ugljikova atoma, fenil ,ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, ili zajedno sa dušikom grade morfolinil, pirolidinil, piperazinil ili piperidinil koji po potrebi može biti preko slobodne N-funkcije supstituiran fenilom, pirimidilom, metilom, etilom ili propilom,
i/ili prstenovi mogu po potrebi biti supstituirani ostatkom formule –NR7' R8' gdje R7'i R8' imaju značenje kao što je gore dano za R7 iR8 te im mogu biti jednaki ili različiti,
i/ili prstenovi su po potrebi supstituirani (C2-C4)-alkenilfenilom,fenilom, piridilom ili tienilom koji sa svoje strane mogu biti supstituirani grupom formule -CO-NR9R10, -NR11R12, -NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2-, R17-S(O)a, -R18-N=CH- ili ostatkom -CH (OH)-SO3R20; ovdje
a označava brojku 0,1 ili 2,
R9,R10,R13, R15 i R16 su jednaki ili različiti i označavaju vodik, ravni ili razgranati alkil sa do četiri atoma ugljika, tolil ili fenil,
R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R7 i R8 i njima su jednaki ili različiti,
R14 i R17 su jednaki ili različiti i imaju-značenje navedeno gore za R3 te su mu jednaki ili različiti,
R18 označava hidroksil, benziloksil ili ostatak formule -NH-CO-NH2
[image]
R21 i R22 su jednaki ili različiti i označavaju vodik ili ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugljika koji sa svoje strane može biti supstituiran fenilom ili piridilom,
R20 označava vodik ili ion natrija,
i/ili su sa svoje strane po potrebi do dvostruko jednako ili različito supstituirani karboksilom, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano i merkapto skupinom, trifluormetilom, formilom, nitroskupinom, fenilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, alkiltio skupinom ili acilom sa najčešće do četiri atoma ugljika ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika koji opet može biti supstituiran hidroksilom, azidom koji je supstituiran ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili skupinom formule -NR23R24, R25-S-, R26-SO2O- ili
[image]
gdje
R23 i R24 imaju značenje gore navedeno za R7 i R8 i njima su jednaki ili različiti, ili označavaju ostatak formule (P) (O) (OR26) (OR29) ili R30-SO2- gdje su
R28 i R29 jednaki ili različiti i označavaju vodik, metil ili etil, a
R30označava metil, fenil ili tolil,
R25 predstavlja ostatak formule
[image]
R26 označava metil, etil, propil ili izopropil
R27 ravni odnosno razgranati alkoksikarbonrl sa do pet atoma ugljika ili karboksil,
i/ili prstenovi su supstituirani po potrebi ostatkom
formule
[image]
gdje n označava brojku 0, 1 ili 2
te njihove soli i oksidi.
Naročito su istaknuti spojevi općenite formule (I) u kojoj
R1 označava azido, hidroksi ili grupu formule –OR2 , -OSO2R3 ili -NR4R5 gdje
R2 označava ravni odnosno razgranati acil sa do šest atoma ugljika,
R3 označava metil, etil, fenil ili toluil,
R4 i R5 su jednaki ili različiti i označavaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do pet atoma ugljika, ili
R4 ili R5 označava grupu formule -CO-R6 gdje R6 označava ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do četiri atoma ugljika, vodik ili fenil;
D označava cinolinil, kinoksalinil, naftiridinil, ftalizinil, kinolil, izokinolil, piridil, pirazinil, piridiminil ili piridazinil pri čemu su prstenovi po potrebi supstituirani do dvostruko jednako ili različito i to karboksilom, fluorom, klorom, hromom, jodom, cijano skupinom, trifluormetilom, formilom, nitro skupinom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika; ovaj sa svoje strane može biti supstituiran hidroksilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili grupom formule –NR7 R8 u kojoj R7 i R8 su jednaki ili različiti i označavaju vodik, formil, acetil, metil ili ciklopropil, ili zajedno sa dušikom grade morfolinil, pirolidinil, piperazinil ili piperidinil koji po potrebi može preko slobodne N-funkcije biti supstituiran fenilom, pirimidilom, metilom, etilom ili acetilom;
i/ili prstenovi mogu po potrebi biti supstituirani ostatkom formule –NR7' R8' gdje R7'i R8' imaju značenje kao što je gore dano za R7i R8 te im mogu biti jednaki ili različiti
i/ili prstenovi su po potrebi supstituirani 2-fenilvinilom, fenilom, piridilom ili tienilom koji sa svoje strane mogu biti supstituirani grupom formule -CO-NR9R10, -NR11R12, R18-N=CH- ili ostatkom -CH (OH)-SO3R20; ovdje
R9 i R10 su jednaki ili različiti i označavaju vodik ili meti1,
R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R7i R8 i njima su jednaki ili različiti,
R18označava hidroksil, benziloksil ili ostatak formule -NH-CO-NH2
[image]
R21 i R22 su jednaki ili različiti i označavaju vodik, metil ili etil koji sa svoje strane može biti supstituiran fenilom ili piridilom,
R20 označava vodik ili ion natrija,
i/ili su sa svoje strane po potrebi do dvostruko jednako ili različito supstituirani karboksilom, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijanidom, trifluormetilom, formilom, nitro skupinom, fenilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom ili acilom sa najčešće do četiri atoma ugljika ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika ugljika koji opet može biti supstituiran hidroksilom, azido skupinom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili skupinom formule –NR23R24, R25-S-, R26-SO2O- ili
[image]
gdje
R23 i R24 imaju značenje gore navedeno za R7i R8 i njima su jednaki ili različiti, ili označavaju ostatak formule P(O) (OCH3)2 ili R30-SO2- gdje R30 označava metil, fenil ili tolil,
R25 predstavlja ostatak formule
[image]
R26 označava metil, etil ili propil,
R27 označava ravni odnosno razgranati alkoksikarbonil sa do četiri atoma ugljika
i/ili prstenovi su supstituirani po potrebi ostatkom formule
[image]
gdje n označava brojku 0, 1 ili 2
te njihove soli i oksidi.
Osim toga pronađeni su prema izumu postupci za pripremu spojeva općenite formule (I) naznačeni time da se
[A] spojevi općenite formule (II) ili (III)
D-N=C=O (II) ili D-CO-N3 (III)
u kojoj D ima gore navadeno značenje reagiraju s litijbromidom/(C4H9)3P(O) i epoksidima općenite formule (IV)
[image]
u kojoj E označava C1-C6-aciloksil, u inertnim otapalima, potrebi u prisutnosti baze,te u slučaju kad je R1=OH tipičnom saponifikacijom estera ili tipičnom transesterifikacijom oslobađa se hidroksi funkcija;
ili
[B] spojevi općenite formule (V)
D-NH-CO2-L (V)
u kojoj D ima gore navedeno značenje, a L predstavlja tipičnu zaštitnu grupu, prvenstveno benzil, u inertnim otapalima i u prisustvu baze, npr. litijalkila, litij-N-alkila ili litij-N-sililalkilamida, prvenstveno N-butillitija reagiraju s epoksidima općenite formule (IV)
ili
[C] u slučaju kad je R1=OH prvenstveno spojevi općenite formule (III) otcjepljivanjem dušika u alkoholima prevode se u spojeve općenite formule (Va)
D-NH-CO2-T (Va)
u kojoj D ima gore navedeno značenje, a T označava ravni odnosno razgranati C2-C6-alkil, naročito n-butil, a u drugom
koraku reagiraju kao što je opisano pod [A] u inertnim otapalima i u prisustvu baze, naročito litij-N-alkila, N-silil-alkil-amida ili n-butillitija i epoksida općenite formule (IV);
ili
[D] spojevi općenite formule (VI)
[image]
u kojoj D ima gore navedeno značenje mogu ili reagirati direktno sa kiselinama i diesterom ugljične kiseline, ili u reakciji spojeva općenite formule(VI) sa kiselinama tvoriti spojeve općenite formule (VII)
[image]
u kojoj D ima gore navedeno značenje, i dodatno se uz prisustvo pomoćnog sredstva u inertnom otapalu ciklizirati;
ili
[E] prije svega spojevi općenite formule (Ia)
[image]
u kojoj D i R3 imaju gore navedeno značenje mogu se reakcijom sa (C1-C4) -alkilom ili kloridima fenilsulfonske kiseline u inertnim otapalima i u prisustvu baze prevesti u odgovarajuće spojeve općenite formule (lb)
[image]
u kojoj D ima gore navedeno značenje i dodatno s natrijazidom u inertnim otapalima tvoriti azide općenite formule (IC)
[image]
u kojoj D ima gore navedeno značenje;
u daljnjem koraku mogu se reakcijom sa (C1-C4-O)3-P ili PPh3, prvenstveno (CH3O)3P u inertnim otapalima i sa kiselinarma prevesti u amine općenite formule (Id)
[image]
u kojoj D ima gore navedeno značenje te u reakciji s acetanhidridom ili drugim acilirajućim sredstvima općenite formule (VIII)
R31-CO-R6 (VIII)
u kojoj R6 ima gore navedeno značenje a R31 označava halogen, prvenstveno klor, ili ostatak formule -OCOR6 , u inertnim otapalima tvoriti spojeve općenite formule (Ie)
[image]
u kojoj D i R° imaju gore navedeno značenje,
ili
[F] spojevi općenite formule (Ie) mogu se halogeniranjem, po potrebi u prisustvu srebrnog katalizatora, prevesti u spojeve općenite formule (If)
[image]
u kojoj Y označava halogen, prvenstveno brom ili jod, a D i R6 imaju gore navedeno značenje;
ili
[G] spojevi općenite formule (If) reagiraju sa spojevima općenite formule (IX)
D'-R32(IX)
u kojoj D' označava po potrebi supstituiran heteromonociklički ostatak, fenil ili (C2-C8)-alkenilfenil gore prikazan pod D a R32 označava ostatak borne kiseline –B (OH)2 ili Sn-organski ostatak formule –SnR33 R34 R35 gdje R33,R34 R35,R34 i R35 su jednaki ili različiti i označavaju C1-C4-alkil, u inertnim otapalima i uz prisustvo paladijskog katalizatora, te u slučaju N-oksida dolazi do oksidacije, a u slučaju kada je R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R18 i R19 ≠ H dolazi do alkiliranja uobičajenim metodama,
te se po potrebi mogu daljnji supstituenti ili već gotove funkcionalne grupe uvoditi uobičajenim metodama kao što su npr. redoks reakcije, reakcije supstitucije i/ili saponifikacija ili uvođenje odnosno razgradnja zaštitnih grupa, te tako, npr., derivatizirati.
Postupci prema izumu mogu se razjasniti pomoću odgovarajuće formulske sheme:
[A]
[image]
[A]
[image]
[image]
[image]
[image]
[D]
[image]
[image]
[image]
[E]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[G]
[image]
Kao otapala u pojedinom reakcijskom koraku pogodna su uobičajena otapala koja se u uvjetima reakcije ne mijenjaju. Ovdje prvenstveno pripadaju alkoholi kao što je metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao što su dietilater, dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili terc.butilmetileter, ili ketoni kao aceton ili butanon, ili amidi kao dimetilformamid ili heksametiltriamid fosforne kiseline, ili ugljikovodici kao heksan, benzen, diklorbenzen, ksilen ili toluen, ili dimetilsulfoksid, aCetonitril, ester octene kiseline, ili halogenougljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili tetraklorugljik, ili piridin, pikolin ili N-metilpiperidin. Također se mogu upotrijebiti smjese poznatih otapala
Kao baze u pojedinom reakcijskom koraku pogodne su uobičajene anorganske ili organske baze. Ovdje prvenstveno spadaju alkalni hidroksidi kao npr. natrij ili kalij hidroksid, ili alkalni karbonati kao natrij ili kalij karbonat, ili alkni alkoholati kao npr. natrij ili kalij metanolat, ili organski amini kao etildiizopropilamin, trietilamin, pikolin, piridin ili N-metilpiperidin, ili amidi kao natrijamid ili litijdiizopropilamid, ili litij-N-silialkilamidi kao npr. litij-N-(bis)trifenilsililamid, ili litijalkil kao n-butillitij.
Baze se upotrebljavaju u količini od 1 mol do 10 mola, naročito 1 mol do 3 mola uzeto po jednom molu spoja općenite formule (II), (III), (IV) i (Va).
Sve reakcije odvijaju se općenito kod normalnog, povišenog ili sniženog tlaka (npr. 0,5 do 5 bar). Općenito se radi kod normalnog tlaka.
Postupak [A] provodi se prvenstveno u ksilenu ili diklorbenzenu, po potrebi uz trietilamin, uz refluks.
Transesterifikacija katalizirana bazama provodi se jednim od gore navedenim alkohola, prvenstveno metanolom, u
temperaturnom intervalu od -1O°C do +4O°C, prvenstveno kod sobne temperature.
Kao baze pogodni su općenito natrijhidrogenkarbonat, natrijmetanolat, hidrazinhidrat, kalijkarbonat ili cezijkarbonat. Prednost se daje cezijkarbonatu.
Postupak [B] odvija u jednom od gore prikazanim etera sa litijalkilnim spojevima ili litij-N-sililamidima, kao što su npr. n-butillitij, litijdiizopropilamid ili litij-bistrimetilsililamid, prvenstveno u tetrahidrofuranu i litij-bis-trimetilsililamidu ili n-butillitiju, u temperaturnom području od -100°C do +20°C, prvenstveno od -75°C do -40°C.
U postupku [C] prednost se daje za prvi korak gore navedenim alkoholima, u slučaju dodatne ciklizacije tetrahidrofuran.
Kao baze za ciklizaciju prvenstveno su pogodne gore navedeni litij-N-sililalkil spojevi ili n-butiliitij. Naročito se prednost daje n-butillitiju.
Prvi reakcijski korak provodi se kod temperature vrenja odgovarajućeg alkohola, a ciklizacija u temperaturnom intervalu od -70°C do sobne temperature.
Ciklizacija [D] provodi se u prisustvu pomoćnog sredstva i/ili kiseline.
Kao kiseline pogodne su općenito anorganske kiseline kao npr. solna ili sumporna kiselina, ili organske karbonske kiseline s 1-6 atoma, po potrebi supstituirane fluorom, klorom i/ili bromom kao npr. octena kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroCtena kiselina ili propionska kiselina, ili sulfonske kiseline sa C1-C4-alkilnim ostacima ili arilnim ostacima kao npr. metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska ili toluensulfonska kiselina. Prednost se daje solnoj kiselini.
Kiselina se dodaje u količini od 1 mola do 10 molova, prvenstveno od 1 mola do 2 mola po 1 molu spoja općenite formule (VI).
Kao pomoćna sredstva pogodne su uobičajene reagencije kao fosgen, karbonildiimidazol ili dietilester ugljične kiseline odnosno triklormetilester klormravlje kiseline.
Kao otapala pogodni su gore navedeni halogenougljikovodici, prvenstveno metilenklorid.
Ciklizacije se općenito odvijaju u temperaturnom području od -20°C do 100°C, prvenstveno od -20°C do sobne temperature.
Aciliranje [E] općenito se odvija u jednom od gore navedenih etera halogenougljikovodika, prvenstveno u tetrahidrofuranu ili metilenkloridu, u temperaturnom području od -30°C do 50°C, prvenstveno od -10°C do sobne temperature.
Kondenzacije [G] sa bornom kiselinom i Sn-aril spojevima odvijaju se također u jednom od gore navedenih etera ili ugljikovodika, prvenstveno u tetrahidrofuranu ili toluenu, uz prisutnost kompleksa paladija.
Kao kompleksi paladija pogodni su npr. Pd[P (C6H5) 3]4, [(C6H5)3P]2, PdCl2 ili (C6H5CN)2PdCl2. Istaknut je [ (C6H5) 3P]4Pd.
Reakcije se odvijaju u temperaturnom intervalu od sobne temperature do 150°C, prvenstveno pri temperaturi vrenja upotrebijenog otapala.
Redukcije se odvijaju općenito sa hidridima u inertnim otapalima ili sa boranima, diboranima ili njihovim kompleksnim spojevima.
Prednost imaju redukcije sa hidridima kao što su kompleksi borhidrida ili aluminijhidrida kao i borani. Pri tome su naročito istaknuti natrijborhidrid, litijborhidrid, natrijcijanoborhidrid, litijaluminijhidrid, natrij-bis(2-metoksi)aliminijhidrid ili boran-tetrahidrofuran.
Redukcija se općenito odvija u temperaturnom području od -50°C do temperature vrenja upotrebijenog otapala, prvenstveno od -20°C do 90°C.
Redukcije se mogu općenito provoditi pomoću vodika u vodi ili u inertnim organskim otapalima kao što su alkoholi, eteri ili halogenougljikovodici ili u njihovim smjesama, uz katalizatore kao Raney-nikal, paladij, paladij na aktivnom ugljenu ili platini, ili sa hidridima ili boranima u inertnim otapalima, po potrebi u prisustvu katalizatora.
Prednost se daje reakcijama sa hidridima kao što su kompleksni borhidridi ili aluminijhidridi. Naročito su istaknuti natrijborhidrid, litijaluminijhidrid ili natrij cijanoborhidrid.
Kao otapala pogodna su sva inertna organska otapala koja se u uvjetima reakcije ne mijenjaju. Ovdje spadaju prvenstveno alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikodimetileter ili dietilenglikoldimetileter, ili amidi kao triamid heksametilfosforne kiseline ili dimetilformamid, ili octena kiselina. Također se može uoptrijebiti smjese poznatih otapala.
Oksidacija u N-oksid odvija se općenito u jednom od gore navedenih otapala, prvenstveno u metilenkloridu s oksidacijskim sredstvima kao npr. metaklorperbenzojeva kiselina, vodikov peroksid ili peroctena kiselina, prvenstveno s metaklorperbenzojevom kiselinom, u temperaturnom intervalu od 0°C do 80°C, prvenstveno od 0°C do 40°C.
Otcjepljivanje hidroksilnih zaštitnih grupa odvija se općenito uobičajenim metodama, npr. hidrolitičkim cijepanjem benziletera u gore navedenim inertnim otapalima uz prisustvo katalizatora sa plinovitim vodikom.
Otcjepljivanje zaštitnih grupa za amin općenito se također odvija uobičajenim metodama, cijepa se prvenstveno terc.butiloksikarbonil (boc) solnom kiselinom u dioksanu, fmoc piperidinom a Z HBr/HOAC, ili putem hidrogenolize. .
Gore navedene druge reakcije derivatiziranja odvijaju se općenito prema metodama publiciranim u Compendium of Organic Svnthetic Methods, T. T. Harrison and S. Harrison, Wiley Interscience.
Prvenstveno se provode redoks reakcije, reduktivno aminiranje, transesterifikacije i halogeniziranje metilnih grupa sa N-bromsukcinimidom (NBS) ili N-klorsukcinimidom (NCS) koje su razjašnjene u primjerima što slijede.
Kao otapala za alkiliranje pogodna su organska otapala koja se ne mijenjaju u uvjetima reakcije. Ovdje prvenstveno pripadaju eteri kao što su dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodici kao heksan, cikloheksan, benzen, ksilen ili toluen, ili frakcije sirove nafte, ili halogenougljikovodici kao diklometan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzen, ili ester octene kiseline, ili trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril, aceton ili nitrometan. Također se mogu upotrijebiti smjese poznatih otapala. Istaknuti su diklormetan, dimetilsulfoksid i dimetilformamid.
Alkiliranje se provodi u gore navedenim otapalima pri temperaturama od 0°C do 150°C, prvenstveno pri sobnoj temperaturi do 100°C, uz normalan tlak.
Amidiranje i sulfoamidiranje odvija se općenito u inertnim otapalima uz prisustvo baze i dehidrirajućeg sredstva.
Kao otapala pogodna su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Ovdje spadaju halogenougljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, tetrakloretan ili trikloretilen, ugljikovodici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan, ili frakcije sirove nafte, nitrometan, dimetilformamid, acetonitril ili tetrahidrofuran. Također se može upotrebljavati smjese otapala. Naročito su pogodni diklormetan i tetrahidrofuran.
Kao baze za amidiranje i sulfoamidiranje pogodni su uobičajeni bazični spojevi. Ovdje prvenstveno spadaju alkalni i zemnoalkalni hidroksidi kao lititj hidroksid, natrij hidroksid, kalij hidroksid ili barij hidroksid, alkalni hidridi kao natrij hidrid, alkalni ili zemnoalkalni karbonati kao natrij karbonat, kalij karbonat, ili alkalni alkoholati kao npr. natrij metanolat ili etanolat, kalij metanolat ili etanolat ili kalij terc.butanolat, ili organski amini kao benziltrimetilamonij hidroksid, tetrabutilamonij hidroksid, piridin, trietilamin ili N-metilpiperidin.
Amidiranje i sulfoamidiranje provodi se općenito u temperaturnom području od 0°C do 150°C, prvenstveno pri 25°C do 40°C.
Amidiranje i sulfoamidiranje općenito se provodi pri normalnom tlaku. Također se može postupak provesti pri sniženom ili povišenom tlaku (npr. u području od 0,5 do 5 bara).
U izvođenju amidiranja i sulfoamidiranja baza se općenit dodaje u količini od 1 do 3 mola, prvenstveno od 1 do 1,5 mola, po 1 molu dotične karboksilne kiseline.
Kao sredstva za dehidratiziranje pogodni su karbodiimidi kao npr. diizopropilkarbodiimid, dicikloheksilkarbodiimid ili N-(3-dimetilaminopropil)-N' -etilkarbodiimid, ili karbonilni spojevi kao karbonildiimidazol, ili 1,2-oksazolium spojevi kao 2-etil-5-fenil-1,2-oksazolium-3-sulfonat, ili anhidrid propanfosforne kiseline, ili izobutilklorformat, ili benzotriazoliloksi-tris-(dimetilamino)fosfonij-heksilfluorofosfat, ili difenilesteramid fosfonske kiseline, ili klorid metansulfonske kiseline, po potrebi u prisustvu baze kao što je trietilamin, N-etilmorfolin, N-metilpiperidin ili 4-dimetilaminopiridin.
Kao baze za saponifikaciju pogodne su uobičajene anorganske baze. Ovdje prvenstveno spadaju alkalni hidroksidid ili zamnoalkalni hidroksidi kao npr. natrij hidroksid, kaluj hidroksid ili barij hidroksid, ili alkalni karbonati kao natrij ili kalij karbonat ili natrij hidrogenkarbonat. Prvenstveno se naročito dodaju natrij hidroksid ili kalij hidroksid.
Kao otapala za saponifikaciju pogodna su voda ili organska otapala uobičajena za saponifikaciju. Ovdje spadaju prvenstveno alkoholi kao metanol, etanol, propanol, izopropanol ili butanol, ili eteri kao tetrahidrofuran ili dioksan, ili dimetilformamid, ili dimetilsulfoksid. Prvenstveno se naročito upotrebljavaju alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol. Također se mogu upotrebljavati smjese poznatih otapala.
Saponifikacija se provodi u temperaturnom području od 0°C do 100°C, prvenstveno od 20°C do 80°C.
Općenito se saponifikacija provodi kod normalnog tlaka. Također se može raditi uz povišeni ili sniženi tlak (npr. od 0,5 bara do 5 bara).
Kod provođenja saponifikacije općenito se baza dodaje u količini od 1 mola do 3 mola, prvenstveno od 1 do 1,5 mola, po 1 molu estera. Naročito je pogodno da se upotrebljavaju molarne količine reaktanata.
Esterifikacija se općenito odvija s odgovarajućim alkoholima u prisustvu kiselina, prvenstveno sumporne kiseline, u temperaturnom području od 0°C do 150°C, prvenstveno do 50°C do 100°C, pri normalnom tlaku.
Spojevi općenitih formula (IV), (VIII) i (IX) poznati su ili se mogu prirediti uobičajenim metodama.
Spojevi općenite formule (VII) većinom su novi i mogu se pripremiti kao što je gore opisano.
Spojevi općenite formule (II) djelomično su poznati ili novi i mogu se prema primjeru prirediti tako da odgovarajući amini reagiraju s trikloretilesterom klormravlje kiseline u jednom od gore navedenih otapala, prvenstveno ksilenu, pri temperaturi refluksa.
Spojevi općenite formule (III) djelomično su poznati ili novi i mogu se prema primjeru prirediti tako da se na odgovarajuću karboksilnu kiselinu reagira ili izobutilesterom klormravlje kiseline/ aceton, natrijazidom/ voda ili difenilfosforilazidom/ tetrahidrofuran, ili ksilenom ili metilenkloridom u prisustvu jedne od gore navedenih baza, prvenstveno trietilaminom, pri -10°C do sobne temperature.
Spojevi općenite formule (V) i (Va) djelomično su poznati ili novi i mogu se prirediti ili otcjepljivanjem dušika iz odgovarajućih azida karbonske kiseline te reakcijom s odgovarajućim alkoholima, ili reakcijom odgovarajućih amina s esterima klormravlje kiseline, prvenstveno benzilesterom klormravlje kiseline, u jednom do gore navedenih otapala, prvenstveno tetrahidrofuranu ili dioksanu, u temperaturnom području od -10°C do 20°C, prvenstveno od 0°C do 150°C.
Spojevi općenite formule (VII)su većinom novi i mogu se prirediti gore opisanim metodama.
Spojevi općenite formule (Ia) su novi i mogu se prirediti kao prema primjeru opisanom pod [A], [B], [D] ili [E].
Spojevi općenite formule (lb), (Ic), (Id), (Ie) i (If) su novi i mogu se prirediti kao što je gore opisano.
Spojevi općenite formule (VI) su većim dijelom poznati ili novi i mogu se prirediti prema primjeru iz slobodnih amina (Ia) tako da se reagira ili acetonidom iz gliceraldehida u metanolu u prisustvu natrijacetat/ natrijcijanborhidrida, ili iz natrijboranata i metanola, u temperaturnom području od -20°C do 40°C, prvenstveno od -10°C do 20°C pri normalnom tlaku.
Uvođenje atoma halogena Y (spojevi općenite formule (If)) u slučaju broma ili joda provodi se ili elementarnim bromom ili jodom, ili u prisustvu srebrne soli, u jednom od gore navedenih otapala, prvenstveno metilenkloridu, acetonitrilu ili kloroformu, u temperaturnom području od -30°C do 60 C, prvenstveno od 0°C do 30°C, uz normalan tlak.
Kao srebrne soli pogodni su npr. srebro-tetrafluoroborat, srebro-trifluormetansulfonat ili srebro-trifluoracetat.
Minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) određivane su metodom razredivanja na iso-sensitest agaru (oksoid). Za svaku ispitivanu supstancu priređen je niz pločica agara koje su sadržavale opadajuće koncentracije aktivne tvari tako da je svaki put dvostruko razrjedivana. Pločice su cijepljene pomoću multipoint inokulatora (Denlev). Kod cijepljenja upotrijebljene su noćne kulture uzročnika koje su prije toga tako razrijeđene da je svako mjesto cijepljenja sadržavalo oko 104 čestica za gradnju kolonija. Cijepljene pločice inkubirane su na 37°C i porast klica očitan je nakon oko 20 sati. Vrijednost MIK (ug/ml) daje najniže koncentracije aktivne tvari kod kojih se golim okom ne zamjećuje rast.
Vrijednosti MIK utvrđene su metodom mikrorazrjedivanja u BH mediju. Svaka ispitivana supstanca otopljena je u hranjivom mediju. Na mikropločici za titraciju serijskim razrjeđivanjem pripremljen je niz koncentracija ispitivanih supstanci. Za inokulaciju su upotrijebljene noćne kulture uzročnika koje su prvo razrijeđene u hranjivom mediju 1:250. Za 100 µl razrijeđene hranjive otopine aktivne supstance uzeto je 100 µl inokulacijske otopine. Mikropločice za titraciju inkubirane su na 37°C i očitane nakon oko 20 sati. MIK vrijednost µg/ml) daje najmanje koncentracije aktivnih tvari kod kojih nije zamijećen rast.
MIK -vrijednosti (µg/ml):
[image]
Spojevi prema izumu općenite formule (I), (Ia), (lb), (Ic), (Id), (Ie) i (If) pokazuju širok antibakterijski spektar uz nisku toksičnost, pogotovo prema gram-pozitivnim bakterijama kao i mikobakterijama, coryne-bakterijama, Haemophilusu Influenzae i anaerobnim klicama. Ova svojstva omogućavaju njihovu primjenu kao kemoterapeutske supstance u medicini i veterini.
Spojevi prema izumu djelotvorni su protiv širokog spektra mikroorganizama. Uz njihovu pomoć može se boriti protiv gram-pozitivnih bakterija i mikroorganizama sličnih bakterijama kao što su mikoplazme. Također se mogu bolesti izazvane ovim uzročnicima sprečavati, poboljšati ili izliječiti.
Spojevi prema izumu naročito su djelotvorni protiv bakterija i mikroorganizama sličnih bakterijama. Dalje su naročito dobri za profilaksu i kemoterapiju lokalnih i sistemskih infekcija u medicini i veterini, izazvanih ovakvim uzročnicima.
Navedenom izumu pripadaju farmaceutski preparati koji uz netoksične inertne farmaceutske poznate nosače sadrže jedan ili više spojeva prema izumu ili se sastoje od jedne ili više aktivnih supstanci prema izumu, kao i postupci za njihovu pripremu.
Oni ili aktivne tvari mogu se po potrebi u jednom ili više gore navedenih nosača nalaziti i u mikrokapsuliranom obliku.
Terapeutski djelotvorni spojevi trebaju se u gore navedenim farmaceutskim preparatima prvenstveno nalaziti u koncentracijama od oko 0,1 do 99,4, naročito od oko 0,5 do 95 težinskih % ukupne smjese.
Gore navedeni farmaceutski preparati mogu osim spojeva prema izumu sadržavati i druge farmaceutske aktivne tvari.
Općenito se kako u medicini tako i u veterini pokazalo kao prednost da se preparate ili aktivne tvari prema izumu daje u ukupnim količinama od oko 0,5 do oko 500, prvenstveno 5 do 100 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata, po potrebi u obliku više pojedinačnih doza, kako bi se postigli željeni efekti. Pojedinačna doza sadrži njih ili aktivne tvari prema izumu prvenstveno u količinama od oko 1 do oko 80, naročito 3 do 30 mg/kg tjelesne težine.
Novi spojevi mogu se u uobičajenim koncentracijama i preparatima kombinirati s hranom odnosno s inhibitorima laktamaze, npr. penicilinima koji su naročito otporni na pelicinazu, i klavulanskom kiselinom. Jedna takva kombinacija je, npr., s oksacilinom ili dikloksacilinom.
Spojevi prema izumu mogu se u svrhu proširenja spektra djelovanja i pojačanja djelovanja kombinirati s drugim antibioticima.
Dodatak eksperimentalnom dijelu
Popis upotrebljenih smjesa otapala za kromatografiju:
I diklormetan : metanol
II toluen : etilacetat
III acetonitril : voda
IV etilacetat
V petroleter : etilacetat
Kratice:
Z benziloksikarbonil
Boe terC.butiloksikarbonil
DMF dimetilformamid
Ph fenil
Me metil
THF tetrahidrofuran
CDI karbonilimidazol
DCE dikloretan
Ishodišni spojevi
5-brom-2-izocijanato-piridin hidroklorid
[image]
U otopinu 100 g (0,58 mol) 2-amino-5-brompiridina u 400 ml 1,2-dikloretana uz miješanje se dokapava 78,0 ml (0,64 mol) trikloretilester klormravlje kiseline kod temperature vrenja. Nakon dodavanja kuha se 2h uz refluks i zatim smjesa ohladi na sobnu temperaturu. Nastali talog odvoji se filtriranjem, dobro ispere sa 100 ml 1,2-dikloretana i osuši u visokom vakuumu iznad natrij hidroksida. Dobije se 98,3 g (72%) naslovnog spoja u obliku žute krutine.
Tal.: 248-254°C (raspad)
Rf = O,23 (etilacetat)
MS (EI) m/z = 198 (M)+
Kao što je opisano za primjer I nastaju u reakciji odgovarajućih heteroaromatskih amina s triklormetilesterom klormravlje kiseline hidrokloridi slijedećih izocijanata:
Tablica I:
D-N=C=O x HC1
[image]
Primjer IV
Azid kinolin-2-karboksilne kiseline
[image]
Na -10°C ohlađena izmiješana suspenzija 30,0 g (0,17 mol) kinolin-2-karbonske kiseline u 385 ml bezvodnog tetrahidrofurana istaloži se s 47 ml (0,34 mol) trietilamina i miješa se 10 min pri -10°C, pri čemu nastaje bistra otopina. Nakon toga dokapa se 73 ml (0,34 mol) difenilfosforilazida i reakcijska smjesa se ostavi da stoji 20 h pri 0°C. Nakon toga se smjesa umiješa u 350 ml ledene razrijeđene otopine NaHCO3. Nastali talog odvoji se filtriranjem, ispere vodom i osuši na zraku. Dobije se 88,9 g (86 %) naslovnog spoja kao svijetla krutina.
Rf = O,35 (toluen:etilacetat 9:1)
Primjer V
Azid kinoksalin-2-karbonske kiseline
[image]
Kao što je opisano za primjer IV, iz 2,60 g (15,0 mmol) kinoksalin-2-karbonske kiseline dobije se 2,87 g (96%) odgovarajućeg kiselinskog azida u obliku smedeg praha.
Rf = 0,65 (diklormetan:etilacetat 9:1)
Primjer VI
6-benziloksokarbonilamino-kinolin
[image]
U izmiješanu otopinu 10,0 g (69,36 mmol) 6-aminokinolina u 160 ml vode i 80 ml THF ohlađenu na 0°C uz miješanje se kroz 30 min dokapa 13,0 ml (76,28 mmol) benzilestera klormravlje kiseline pri čemu se održava pH=10 istovremenim dodavanjem 4N otopine NaOH. Miješa se još 2 h pri 0°C, THF se upari u vakuumu i ostatak se ekstrahira s 3x50 ml etilacetata. Sjedinjeni organski ekstrakti osuše s iznad MgSO4, otapalo se upari u vakuumu i ostatak se pročisti kromatografijom na 450 g silikagela (toluen etilacetat 1:4). Dobije se 11,60 g (60%) naslovnog spoja u obliku kristala.
Tal.:122°C
Rf = O,43 (toluen:etilacetat 1:4)
MS(EI):m/z = 278 (M)+
1H-NMR (3OO MHz, D6-DMSO):δ = 5,22 (s, 2H, CH2O) ;7,3-7,5 (m, 6H, Ph, kinolin-H); 7,78 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H, kinolin-H); 7,96 (d, J = 9 Hz, IH, kinolin-H); 8,17 (d, J=1,5 Hz, IH, kinolin H-5); 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, kinolin-H);8,77 (m, 1H, kinolin H-2) .
Kao što je opisano za primjer VI iz odgovarajućih heteroaromata dobiju se reakcijom s benzilesterom klormravlje kiseline spojevi navedeni u Tablici II:
Tablica II:
[image]
[image] [image]
Primjer XVI
N-boc-2-amino-6-brom-l,8-naftiridin
[image]
Pod argonom se otopi 200 mg (0,893 mmol) 2-amino-6-brom-1,8-naftiridina (C. Reichardt, W. Scheibelein, Tetrahedron Lett. 1977, 2O87) u 3 ml apsolutnog DMF i doda suspenziji 28,2 mg 80% NaH (O,937 mmol) u 2 ml apsolutnog DMF ohlađenoj na 0°C tako da temperatura ne prijeđe +5°C. Nakon 10 min miješanja doda se 0,21 g (0,937 mmol) (boc)2O i preko noći se ostavi da dođe na sobnu temperaturu. Smjesa se istaloži vodom i ekstrahira s 3 x 30 ml octenog estera.Organska faza ispere se jedamput s 3O ml vode, osuši iznad MgSO4 i upari. Nakon kolonske kromatografije na silikagelu sa CH2Cl2CH3OH = 1OO:2 dobije se 114 mg (39% teoretskog) naslovnog spoja u obliku žute krutine.
Rf= 0,42 (CH2C12 :CH3OH = 100:2)
Tal.:23O°C
Primjer XVII
N-alil-N-boC-2-amino-6-brom-l,8-naftirid
[image]
Pod argonom se suspendira 9,7 mg NaH (8O% u ulju;0,324 mmol) u 2 ml apsolutnog THF i ohladi na 0°C. Polagano se doda otopina 100 mg (0,308 mmol) spoja iz primjera XVI u 3 ml apsolutnog THF, miješa 10 min pri 0°C i još 15 min pri sobnoj temperaturi.
Doda se 10 mg tetrabutilamonijjodida i 32 (i.1 (0,37 mmol) alilbromida i ostavi se da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Taloži se vodom, ekstrahira s 3 x 25 ml octenog estera, osuši iznad MgSO4 istlači. Sirovi produkt pročisti se kromatografijom na silikagelu s CH2C12 CH3OH = 100: 2 Dobije se 84 mg (75% teoretskog( naslovmog spoja.)
Rf=O,22 (CH2C12 CH3OH = 100:2)
Tal.:114°C
Primjer XVIII
3-(6-brom-l,8-naftiridin-2-il)-5-jodometi1-2-(terc.butiloksi)-oksazolinij-jodid
[image]
U zatamnjenoj tikvici otopi se 74 mg (0,203 mmol) spoja iz primjera XVII u 5 ml kloroforma pod argonom. Doda se 129 mg (0,508 mmol) joda i ostavi da se miješa preko noći.
Istaloži se s 5 ml 20% otopine natrij tiosulfata, odvoji organska faza i stlači. Ostatak se izmiješa s vodom, odsiše i ispere vodom. Osuši se na visokom vakuumu i dobije 99 mg produkta.
Tal: 210°C uz razgradnju 13C-NMR (DMSO,75 MHz) 156,2 (d);153,2 (s);148,3 (s);148,2 (d); 142,5 (s) ;141,1 (d); 120,5 (s);118,5 (s);113,6 (d);86,5 (s) ;59,0 (d) ;52,6 (t);27,4 (q);7,9 (t).MS (FAB) 492 (62) 49O (50),436 (100).
Primjeri preparacija
Primjer 1
(5r)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-butiriloksi-metil-oksazolidin-2-on
[image]
Suspenzija 2,17 g (25 mmol) litijbromida i 5,46 g (25 mmol) tributilfosfinoksida u 73 ml ksilena azeotropno se refluktira 1 h. Tome se na temperaturi vrenja dokapa smjesa 58,5 ml (O,42 mol) trietilamina i 66,6 g (O,42 mol) (r)-glicidilbutirata. Istovremeno se unutar 2O min doda 98,2 g (O,42 mol) spoja iz primjera I u porcijama. Nakon završenog dodavanja miješa se još 1 h uz refluks. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu i u vakuumu otpari otapalo. Nakon kromatografije produkta na 1 kg silikagela (toluen:etilacetat 95:5) dobije se 37,9 g (26%) naslovnog spoja u obliku ulja.
Rf=0,43 (toluen:etilacetat 4:1)
MS (FAB):m/ =343 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ = 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3CH2);1,5 (m, 2H, CH3CH2CH2CO) ; 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3CH2CH2CO);3,91 (dd, J = 7 Hz, 1O Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 9 Hz, 1O Hz, 1H, H-4 cis) ; 4,36 (m, 2H,CH2O); 4,97 (m, 1H, H-5); 8,O8 (d, J = 1 Hz, 2H, piridil H-3,4); 8,5O (d, J = 1 Hz, piridil H-6).
Primjer 2
(5r)-3-(kinolin-2-il)- 5-butiriloksimetil-oksazolidin-2-on
[image]
Suspenzija 51 mg (0,06 mmol) litijbromida i 126 mg (0,06 mmol) tributilfosfinoksida u 10 ml 1,3-diklorbenzena azeotropno se refluktira 1 h. Tome se pri temperaturi vrelišta (kupka 220°C) kroz 10 min dokapa smjesa 1,42 ml (10,0 mmol) (R)-glicidilbutirata i 19,82 g (10,0 mmol) kiselinskog azida iz primjera preparacije IV u 17 ml 1,3-diklorbenzena (žestoko razvijanje plina!). Nakon završenog dodavanja još se 30 min miješa uz refluks, a zatim se smjesa pusti da se ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se upari u visokom vakuumu i ostatak pročisti kromatografijom na 175 g silikagela (toluen :etilacetat 9:1). Dobije se 2,51 g (80%) naslovne supstance kao svijetlo ulje.
Rf=0,20 (diklormetan)
Rf=O,34 (toluen : etilacetat 9 : 1)
MS(FAB) m/z = 315 M+H)+
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ = 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3CH2) ; 1,57 (m, 2H, CH3CH2CH2CO) ; 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3CH2CH2CO); 4,25 (dd, J = 6,5 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,4-4,5 (m, 3H,H-4,CH2O) ; 5,00 (m, 1H, H-5) ; 7,48 (m, 1H, H arom);7,68 (m, 1H, H arom); 7,83 (d, J = 7 Hz, 2H, kinolin H-6,7); 8,25 (d, J = 8 Hz, IH, kinolin H-3); 8,36 (d, J = 8Hz, kinolin H-4).
Primjer 3
(5r)-3-(kinolin-6-il)- 5-hidroksimetil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 3,28 g (11,78 mmol) 6-benzil-oksikarbonilamino-kinolina i 1 mg 1, 10-fenantrolinhidrata u 30 ml bezvodnog THF, ohlađena na -78°C polagano izreagira sa 4,70 ml (11,78 mmol) 2,5 M otopine n-butillitija u n-heksanu do promjene boje.Zatim se dokapa 1,67 ml (11,78 mmol) (R)-glicidilbutirata i pusti se reakcijskoj smjesi da se kroz 16 h zagrije na sobnu temperaturu. Nakon toga dokapa se kroz 15 min 30 ml zasićene vodene otopine NH4Cl. Vodena faza ekstrahira se sa 3 x 60 ml etilacetata, organske faze se pročiste, operu s 2 x 50 ml otopine NaCl i osuše iznad MgSO4. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, trituriranja ostatka s eterom i prekristalizacije iz 25 ml etanola dobije se 1,30 g (45%) naslovnog spoja u obliku bezbojnih kristala.
Tal.: 165°C
R =0,08 (toluen : etilacetat 1 : 4)
MS (DCI, NH3) m/z = 245 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3, 6 - 3,8 (m, 2H,CH2O); 4,00 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 7,52 (dd, J = 6,9 Hz, 1H, kinolin H-3); 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H, kinolin H-5); 8,02 (d, J = 10 Hz, kinolin H-8); 8,3 (m, 2H, kinolin H-4,7); 8,82 (m, 1H, kinolin H-2).
Primjer 4
(5r)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-hidroksimetil-oksazolidin-2-on
[image]
Otopina 19,6 g (57,3 mmol) spoja iz primjera 1 u 125 ml bezvodnog metanola reagira s 185 mg (0,57 mmol) cezijkarbonata i miješa 5 h kod sobne temperature. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak pomiješa s 30 ml etera. Talog se odvoji filtriranjem, ispere s 25 ml vode i 5 ml etera i osuši u visokom vakuuumu. Dobije se 10,73 g (69%) naslovnog spoja kao svijetle kristale.
Tal.: 123-124 °C
Rf = 0,09 (toluen : etilacetat 4 : 1)
MS (DCl, NH3) m/z = 273 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ = 3, 68 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H, CH2O) ; 3,87 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, CH2O) ; 4,06 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, M H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, piridil H-3); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, piridil H-4); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, piridil H-6).
Tablica 1 :
[image]
[image]
[image]
Primjer 15
(5r) -3-(5-brom-piridin-2-il)-5-metansulfoniloksi-metil-oksazolidin-2-on
[image]
Ohlađena na 0°C, izmiješana otopina 10,5 g (38,44 mmol) spoja iz primjera 4 i 6,40 ml (46,14 mmol) trietilamina u 36 ml bezvodnog diklormetana polagano se doda u 3,27 ml (42,28 mmol) klorida metansulfonske kiseline. Miješa se 10 min pri 0-5°C i smjesu se umiješa u 50 ml ledene vode. Organska faza se odvoji, ispere s 20 ml zasićene otopine NaHCO3 i 20 ml ledene vode i osuši iznad MgSO4. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak se pomiješa s 50 ml etera, odsiše i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 12,8 g (95%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 138-138,5 °C
Rf = 0,65 (diklormetan : metanol 95 : 5)
MS (DCl, NH3) m/z = 351 (M+H) +
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,25 (s, 3H, OSO2CH3) ; 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH2O) ; 5,02 (m, 1H, H-5) ; 8,09 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,52 (s, 1H, piridil H-6).
Kao što je opisano za primjer 15 dobije se iz odgovarajućih alkohola slijedeće metansulfonate (tablica 2) :
Tablica 2:
[image]
[image]
Primjer 19
(5r)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-azidometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 12,5 g (35,6 mmol) spoja iz primjera 15 u 48 ml bezvodnog DMF umiješa se u 3,01 g (46,28 mmol) natrijazida i miješa 3 h pri 70°C. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu i umiješa se 100 ml ledene vode. Nastali talog odvoji se filtriranjem, ispere s 50 ml vode i 20 ml petroletera i osuši na zraku. Dobije se 10,1 g (95%) naslovnog spoja kao svijetle kristale.
Tal.: 64-67 °C
Rf = 0,63 (toluen : etilacetat 2 : 3)
MS (DCL, NH3) m/z = 298 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ= 3,73 (m 2H, CH2N3) ; 3,87 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,51 (s, 1H, piridil H-6).
Kao što je opisano za primjer 19 dobije se iz odgovarajućih sulfonata slijedeće azide (tablica 3):
Tablica 3:
[image]
[image]
Primjer 23
(5S)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-aminometil-oksazolidin-2-on hidroklorid
[image]
Izmiješana otopina 10,1 g (33,9 mmol) spoja iz primjera 19 u 16,5 ml 1,2-dimetoksimetana zagrije se na 50°C. Polagano se dokapa 4,68 ml (4,70 mmol) trimetilfosfita (razvijanje plina) i nakon završenog dodavanja miješa se 2 h pri 90°C. Tada se dokapa 6,6 ml 6N HCl i još miješa 2 h pri 90°C. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, talog odvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 10 ml 1,2-dimetoksimetana i osuši u visokom vakuumu iznad NaOH. Dobije se 8,9 g (85%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 260-262 °C
Rf = 0,53 (acetonitril : voda 4 : 1)
MS (EI) m/z = 271 (M+)
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,28 (m, 2H, CH2NH2) ; 3,93 (dd, J = 7, 9 Hz,1H, H-4 trans; 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,O5 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH2, piridil H-6) .
Kao što je opisano za primjer 23 dobije se reakcijom odgovarajućih azida slijedeće produkte (tablica 4):
Tablica 4:
[image]
[image]
a)MS (EI) m/z =-(M')
Primjer 27
(5S)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-acetilaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 8,90 g (28,84 mmol) spoja iz primjera 23 u 35 ml THF pomiješa se s otopinom 1,03 g (25,73 mmol) natrijhidroksida u 8,4 ml vode. Tome se postepeno dokapa pri 0-5 °C 2,68 ml (28,30 mmol) acetanhidrida u 3 ml THF i održava pH = 9 istovremenim dodavanjem 5N vodene otopine NaOH. Miješa se 1 h pri 0°C i upari otapalo u vakuumu. Ostatak se dobro izmiješa s 2 x 20 ml vode, odvoji i osuši u visokom vakuumu iznad sikapenta. Dobije se 8,90 g (98%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 166-168 °C
Rf = 0,57 (acetonitril : voda 95 : 5)
MS (EI) m/z = 313 (M+)
1H-NM (250 MHz, D6-DMSO) δ = 1,82 (s, 3H,COCH3); 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2N) ; 3,84 (dd, J = 7, 9 Hz,1H, H-4 trans; 4,18 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,23 (m, IH, NHCO); 8,50 (s, IH, piridil H-6).
Kao što je opisano za primjer 27 dobije se aciliranjem odgovarajućih amina slijedeće produkte (tablica 5):
Tablica 5:
[image]
[image]
Primjer 34 i primjer 35
(5S)-3-(6-brom-kinolin-2-il)-5-acetaminometil-oksazolidin-2-on i (5S)-3-(8-brom-kinolin-2-il)-5-acetaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješanoj otopini 4,38 g (15,20 mmol) spoja iz primjera 28 u 87 ml kloroforma i 56 ml acetonitrila, ohlađenoj na 0°C doda se 4,36 g (19,73 mmol) srebrotrifluoroacetata. Nakon toga se unutar 15 min dokapa 0,78 ml (15,20 mmol) otopina broma u kloroformu. Ledena kupelj se ukloni i miješa se 4 h pri sobnoj temperaturi. Za obradu umiješa se smjesa u 100 ml etilacetata, ispere s 2 x 50 ml zasićene otopine NaHCO3 i 50 ml otopine NaCl i organska faza osuši iznad MgSO4. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak izmiješa s 50 ml etera/pentan. Talog se odvoji filtriranjem i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 5,43 g ( 98%) naslovnog spoja kao smjesu izomera. razdvajanje ove smjese na 540 g silikagela (etilacetat) dalo je 2,70 g (43%) nepolarnog 8-brom-izomera kao bezbojne kristale.
Tal.: 211°C
Rf = 0,29 (etilacetat)
MS (DCl, NH3) m/z = 364 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H, COCH3) ; 3,50 (m, 2H, CH2NH) ; 4,01 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,45 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,85 (m, 1H, H-5); 7,45 (t, J = 7 Hz, 1H, kinolin H-6); 7,99 (dd, J = 1, 7 Hz, IH, kinolin H-7); 8,11 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H, kinolin H-5); 8,29 (m, 1H, NHCO); 8,43 (m, 2H, kinolin H-3,4)
i 1,02 g (16%) polarnog 6-brom izomera
Tal.: 210-213 °C
Rf = 0,22 (etilacetat)
MS (DCI, NH3) m/z = 364 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H,COCH3); 3,48 (m, 2H, CH2N) ; 4,00 (dd, J = 6,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,36 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H,H-5); 7,8 (m, 2H, kinolin H-7,8); 8,21 (d, J = 1 Hz, 1H, kinolin H-5); 8,27 (m, 1H, NHCO); 8,37 (s, 2H, kinolin H-3,4) kao i 830 mg (13%) rakcije kao smjese oba izomera.
Primjer 36
(5S) -3-[5-(4-metilfenil)piridin-2-il)-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 943 mg (3,00 mmol) spoja iz primjera 27 i 530 mg (3,90 mmol) 4-metilfenil borne kiseline u 15,4 ml THF pomiješa se s 104 mg (0,09 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija i zagrijava 1 h uz refluks. Nakon toga doda se 2,07 ml (4,14 mmol) 2M otopine Na2CO3 i zagrijava 30 h uz refluks. Nakon toga se smjesa ohladi, otapalo se upari u vakuumu i ostatak pročisti kromatografijom na 88 g silikagela (etilacetat). Nakon prekristalizacije iz etanola dobije se 582 mg (60%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 186-188 °C
Rf = 0,18 (etilacetat)
MS (EI) m/z = 325 (M)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H,COCH3); 2,36 (s, 3H, CH3) ; 3,45 (m, 2H, CH2N) ; 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,77 (m, 1H, H-5); 7,30, 7,61 (AB,JAB = 9 Hz, 4H, tolil-H) ;8,15 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,28 (bt, J = 6 Hz, 1H, NHCO); 8,68 (m, IH, piridil H-6).
Analogno prema propisu za primjer 36 priređuju se spojevi navedeni u tablicama 6 i 7:
Tablica 6:
[image]
[image]
[image]
Tablica 7:
[image]
[image]
a) MS (FAB) m/z = (M+H)+
Primjer 61
(5S) -3-[5- (2-hidroksimetilfenil) -piridin-2-il]-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 88 mg (0,26 mmol) spoja iz primjera 38 u 3 ml metanola, ohlađena na 0°C, pomiješa se s 8 mg (0,20 mmol) natrijborhidrida i miješa 4 h pri 0°C. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak pročisti kromatografijom na 9 g silikagela (etilacetat). Dobije se 25 mg (27%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: od 85°C raspad
Rf = 0,06 (etilaCetat)
MS (DCAl, NH3) m/z = 342 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 1,86 (s, 3H,COCH3); 3,46 (m., 2H, CH2N); 4,02 (dd, J = 8, 10 Hz,1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 10, 10' Hz, IH, H-4 cis); 4,40 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2O) ; 4,76 (m, 1H, H-5); 5,21 (t, 1H, OH) ;7,3-7,6 (m, 4H, H arom); 8,91 (dd, J = 1,5, 9 Hz, IH, piridil H-4); 8,12 (d, J = 9 Hz, IH, piridil H-3); 8,27 (m, 1H, CONH); 8,40 (d, J =1,5 Hz, IH, piridil H-6).
Primjer 62
(5S)-3-(kinolin-6-il)-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on hidroklorid
[image]
Izmiješanoj otopini 285 g (1,00 mmol) spoja iz primjera 29 u 5 ml bezvodnog dioksana dokapa se 5 ml 1 N otopine plinovitog klorovodika u eteru. Miješa se 30 min pri sobnoj temperaturi, doda se 20 ml etera, dobro izmiješa i talog odvoji filtriranjem. Talog se otopi u 30 ml vode, otopina protlači kroz "millipore" membranu (0,2 µ) i osuši smrzavanjem (freezedrving). Dobije se 300 mg (93%) naslovnog spoja kao bezbojni liofilizat koji se osuši u visokom vakuumu iznad NaOH.
1H-NMR (300 MHz, D2O) δ = 2, 02 (s, 3H,COCH3); 3,71 (m, 2H, CH2N); 4,15 (dd, J = 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,43 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 5,02 (m, 1H, H-5); 8,07 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, kinolin H-3); 8,16 (d, J = 1 Hz, 1H, kinolin H-5); 8,23 (d, J = 10 Hz, IH, kinolin H-8); 8,50 (dd, J = 1, 10 Hz, IH, kinolin H-7); 9,05 (m, 2H, kinolin H-2,4).
Primjer 63
(5S)-3-(l-metil-kinolin-6-il)-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on jodid
[image]
Izmiješana otopina 314 mg (1,10 mmol) spoja iz primjera 29 u 3 ml bezvodnog acetonitrila pomiješa se s 0,35 ml (5,05 mmol) jodmetana i miješa 2 h pri sobnoj temperaturi, pri čemu nastaje svijetao talog. Doda se 50 ml etera, 10 min dobro miješa, talog odvoji filtriranjem, ispere s 5 ml etera i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 451 mg (96%) naslovnog spoja kao svijetle kristale.
Tal.: od 196°C uz raspad
Rf = 0,06 (acetatonitril/voda 4 : 1)
MS (FAB): 300 (M+, 100) slobodan kation
1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 5-9,4 (d, J = 6 Hz, 1H); 9,22 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H); 8,56 (d, J = 12 Hz, 1H); 8,25 - 8,4 (m, 2H); 8,15 (dd, J = 8 Hz, J = 6 Hz, 1H); 4,8 - 4,95 (m, 1H); 4,62 (s, 3H) ; 4,33 (t, J = 10 Hz, 1H); 3,95 (dd, J = 10 Hz, J = 7 Hz, 1H); 3,45 - 3,57 (m, 2H); 1,83 (s, 3H) .
Kao što je opisano za primjer 63 pripremaju se spojevi navedeni u tablici 8:
Tablica 8:
[image]
[image]
Primjer 65
(5r)-3-(kinolin-6-il)-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on-N-l-oksid
[image]
Izmiješana otopina 500 mg (1,75 mmol) spoja iz primjera 29 u 5 ml diklormetana pomiješa se s 832 mg (3,85 mmol) 80% n-klorperbenzojeve kiseline i miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Nakon toga se smjesa umiješa u 30 ml 10% vodene otopine Na2SO3. Vodena faza se odvoji i osuši u vakuumu. Doda se 25 ml toluena i 1,5 g silikagela i ponovo upari. Ostatak se pročisti kromatografijom na 50 g silikagela (diklormetan: metanol 4:1). Frakcije koje sadrže produkt sjedine se i pomiješaju s 200 ml etera. Nastali talog se odvoji filtriranjem i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 453 mg (86%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 191°C (raspad)
Rf = 0,15 (diklormetan : metanol 9 : 1)
MS (FAB) m/z = 302 (M+H) +
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) :δ = 1,85 (s, 3H,COCH3); 3,50 (m, 2H, CH2N);.3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5); 7,3-7,5 (m, 2H) ; 7,9 (m, 1H); 8,0 (s, 1H, kinolin H-5); 8,3 (m, 1H); 8,50 (m, 1H, kinolin H-2).
Analogno propisu za primjer 15 pripremaju se spojevi navedeni u tablici 9:
Tablica 9:
[image]
[image]
Analogno propisu za primjer 19 pripremaju se spojevi navedeni u tablici 10:
Tablica 10:
[image]
[image]
a) MS(EI) m/z =M+
Analogno propisu za primjer 23 pripremaju se spojevi navedeni u tablici 11:
Tablica 11:
[image]
[image]
a) MS(EI) m/z = M+
Analogno propisu za primjer 27 pripremaju se spojevi navedeni u tablici 12:
Tablica 12:
[image]
[image]
a) MS(EI) m/z =M+
Spojevi navedeni u tablicama 13 i 14 pripremaju se analogno propisu za primjer 36:
Tablica 13:
[image]
[image]
[image]
Tablica 14:
[image]
[image]
Primjer 106
(5S) -3-[5- (4- (piperidin-l-il) -fenil) -piridin-2-il]-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješanoj suspenziji 340 mg (1,00 mmol) aldehida iz primjera 40 i 86 mg (1,000 mmol) piperidina u 10 ml diklormetana doda se 0,37 ml (1,26 mmol) tetraizopropoksititana i miješa 1 h pri sobnoj temperaturi pri čemu nastaje bistra otopina. Nakon toga se otapalo upari u vakuumu, ostatak otopi u 2 ml etanola, pomiješa se s 44 mg (0,67 mmol) natrij cijanoborhidrida i smjesa miješa 18 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak preuzme u 40 ml smjese etilacetata i vode 1:1. Organska faza se odvoji, ispere s 2 x 10 ml vode i 10 ml otopine NaCl i osuši iznad MgSO4. Nakon uparavanja otapala kromatografije ostatka na 80 g silikagela (diklormetan : metanol 9 : 1) dobije se 187 mg (46%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 154-155°C
Rf = 0,20 (diklormetan : metanol 9 : 1)
MS (FAB) m/z = 409 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 1,3-1,6 (m, 6H, CH2) ;1,84 (s 3H, C0CH3) ;2,33 (m, 4H, CH2N) ; 3,45 (m, 4H, CH2N) ; 3,91 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 9H, H-5); 7,40, 7,68 (AB, J = 9 Hz, H arom); 8,13 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,25 (m, 1H, NHCO); 8,70 (m, 1H, piridil H-6).
Kao što je opisano za primjer 106 dobiju se reduktivnim aminiranjem aldehida iz primjera 40 i prevođenjem u odgovarajuće hidrokloride (analogno primjeru 62) spojevi navedeni u tablici 15 kao liofilizati:
Tablica 15
[image]
[image]
Primjer 113
(5S) -3-[5- (4- (hidroksiiminometil) -fenil) -piridin-2-il]-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješana suspenzija 340 mg (1,00 mmol) aldehida iz primjera 40 u 15 ml etanola pomiješa se s 0,33 ml (4,00 mmol) piridina i 278 mg (4,00 mmmol) hidroksilaminhidroklorida i zagrijava 1 h uz refluks. Smjesa se ohladi i pomiješa s 15 ml vode. Talog se odvoji filtriranjem, više puta ispere vodom i osuši u vakuumu iznad sikapenta. Dobije se 173 mg naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 233-234°C
Rf = 0,29 (diklormetan : metanol 9 : 1)
MS (DCl, NH3) m/z = 355 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) :δ = 1,85 (s, 3H, COCH3) ; 3,46 (m, 2H, CH2N); 3,92 (dd, J = 8, 10 Hz,1H, H-4 trans); 4,27 (dd, I = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 7,71, 7,79 (AB, J = 11 Hz, 4H, H arom); 8,20 (m, 2H, piridil H-3,4); 8,26 (m, 1H, NHCO); 8,72 (bs, IH, piridil H-6).
Kao što je opisano za primjer 113 dobiju se kondenzacijom aldehida iz primjera 40 s odgovarajućim alkoholima spojevi navedeni u tablici 16:
Tablica 16:
[image]
[image]
Primjer 118
(5S) -3-[5- (4-formil-fenil) -piridin-2-il]-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on bisulfit adukt
[image]
Izmiješana smjesa 232 mg (0,50 mmol) aldehida iz primjera 40 i 0,2 ml 39% vodene otopine NaHSO3 u 20 ml etanola zagrijava se uz refluks. Nakon hlađenja se talog odvoji filtriranjem, ispere etanolom i osuši u vakuumu iznad sikapenta. Dobije se 225 mg (98%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal. :>310°C
Rf = 0,29 (diklormetan : metanol 9 : 1)
MS (FAB) m/z = 420 (M)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 1,90 (s, 3H, COCH3) ; 3,48 (m, 2H, CH2N) ;3,92 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 5,01 (d, J = 5 Hz, 1H, CHOH); 5,92 (d, 5Hz, 1H, CHOH);7,57 (m, 2H, H arom); 8,18 (m, 2H, piridil H-3,4); 8,30 (m, 1H, NHCO); 8,70 (s, 1H, piridil H-6) .
Primjer 119
(5S) -3-[5-((4-(n-butiloksikarbonil-fenil) - aminokarbonil) oksimetil) -fenil) -piridin-2-il]-5-acetil-aminometil-oksazilidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 80 mg (0,25 mmol) alkohola iz primjera 120 u 35 ml diklormetana pomiješa se s 0,11 ml (0,77 mmol) trietilamina i sa 61 mg (0,28 mmol) 4-izocijanato-n-butilbenzoata pri čemu nastaje voluminozni talog. Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi, talog se odvoji filtriranjem, ispere s 3 x 5 ml diklormetana i osuši u visokom vakuumu iznad sikapenta. Dobije se 82 mg (77%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 233-234 °C
Rf = 0,43 (diklormetan : metanol 9 : 1)
MS (DCl, NH3) m/z = 561 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 3H, CH3) ; 1,40 (m, 2H, CH2) ; 1,70 (m, 2H, CH2) ; 1,82 (s, 3H, COCH3) ; 3,46 (m, 2H, CH2N) ; 3,92 (dd, J = 8,10 Hz, 1H, H-3 trans); 4,25 (m, 3H, H-4 cis, CH2OCO); 4,75 (m, IH, H-5); 5,25 ( 2H, CH2O); 7, 55, 7, 61, 7, 77, 7, 90 (AB, J = 10 Hz, 8H, C6NH4) ; 8,18 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,28 (m, 1H, NHCO); 8,73 (s, 1H, piridil H-6 10,23 (s, 1H, NHCOO).
Analogno gore navedenim primjerima pripremljeni su spojevi navedeni u tablici 17.
Tablica 17:
[image]
[image]
Primjer 127
(5S) -3-[5-(4-(dimetoksifosforilamino-metil)-fenil)-piridin-2-il]-5-acetil-aminometil-oksazilidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 310 mg (0,85 mmol) azida iz primjera 122 u 1,5 ml dimetoksimetana zagrije se na 70°C i lagano se dokapa 0,12 ml (1,02 mmol) trimetilfosfita ( razvijanje plina!). Nakon toga se 2 sata miješa pri 70°C, smjesa se ostavi da se ohladi i zatim se izlije u 30 ml etilacetat : voda 1:1. Organska faza se odvoji i osuši iznad MgSO4. Nakon uparavanja otapala i kromatografije ostatka na 15 g silikagela (diklormetan : metanol 97 : 3) dobije se 213 mg (56%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal. 131-132 °C
Rf = 0,28 (diklormetan : metanol 9 : 1)
Kao što je opisano za primjer 62 dobiju se hidrokloridi navedeni u tabliCi 18.
Tablica 18:
[image]
[image]
Primjer 132
(5s) -3-[5-(4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-fenil)-piridin-2-il]-5-aCetil-aminometil-oksazilidin-2-on
[image]
Otopina 122 mg (0,29 mmol) mezilata iz primjera 121 u 2 ml acetonitrila pomiješa se s 0,05 ml (0,32 mmol) trietilamina i 36 mg (0,31 mmol) l-metiltetrazol-5-tiola i miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda 1 g silikagela, otapalo se upari u vakuumu i ostatak pročisti kromatografijom na 10 g silikagela (etilacetat). Dobije se 72 mg (57%) naslovnog spoja kao bezbojne kristale.
Tal.: 154-155 °C
Rf = 0,10 (etilacetat)
MS (DCI, NH3) m/z = 440 (M+H) +
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) : δ = 1,85 (s, 3H, COCH3) ; 3,45 (m, 2H, CH2N) ; 3,89 (s,3H, NCH3) ; 3, 91 (m, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,58 (s, 2H, CH2) ; 4,77 (m, 1H, H-5); 7,50, 7,68 (AB, J=9 Hz, 4H, H arom); 8,16 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,25(m, 1H, NHCO); 8,70(s, 1H, piridil H-6) .
Kao što je opisano u primjeru 132 reakcijom mezilata s odgovarajućim heteroariltiolima dobiju se spojevi navedeni u tablici 19.
Tablica 19:
[image]
[image]
Kao što je opisano za primjer 65 dobiju se N-oksidi navedeni u tablici 20:
Tablica 20
[image]
[image]
Primjer 137
(5S)-3-[6-(hidroksimetil)-piridin-2-il]-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Izmiješana otopina 5,80 g (21,88 mmol) kao N-oksid iz primjera 138 u 50 ml bezvodnog DMF, ohlađena na 0°C, kroz 6 min pomiješa se s 18,50 ml (131,00 mmol) hidrida trifluor-octene kiseline. Nakon toga ukloni se hladna kupelj i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Nakon toga se reakcijska smjesa umiješa u 130 ml ledene zasićene otopine Na2CO;. i 1 sat dobro miješa pri čemu se reakcijska smjesa smije ugrijati na sobnu temperaturu. Vodena faza se ispere s 50 ml etilacetata (8 x) i ekstrahira s 50 ml diklormetana (5 x) te se sjedinjeni ekstrakti osuše iznad MgSO4. Nakon uparavanja otapala i kromatografije ostatka na 100 g silikagela (diklormetan:metanol 9:1) dobije se 5,79 g (98%) naslovnog spoja kao svijetložute kristale.
Tal.: 138°C
Rf = 0,26 (diklormetan : metanol 9: 1)
MS (DCI, NH3) m/z = 266 (M+H) +
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = l,84(s, 3H, COCH3) ; 3,43(m, 2H, CH2N); 3,82(dd, J=8, 10 Hz, IH, H-4 trans); 4,20(dd, J=1C, 20 Hz, IH, H-4 cis); 4,50(d, J=6 Hz, 2H, CH2OH) ; 4,72(m, 1H, H-5); 5,42(t, J=6Hz, 1H, CH2OH) ;7,21(d, J=8 Hz, H, piridil-H); 7,90(m, 2H, piridil-H); 8,25(bt, J=7 Hz, 1H, NHCO).

Claims (5)

1. Heteroaril-oksazolidinoni općenite formule (I) [image] naznačeni time da R1 predstavlja azido, hidroksi ili jednu od grupa formule OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje R2 označava ravni ili razgranati acil sa do 8 ugljikovih atoma, R3 označava ravni ili razgranati alkil sa do 4 ugljikova atoma ili fenil, a u danom slučaju je supstituiran alkilom sa do 4 ugljikova atoma, R4 i R5 su jednaki ili različiti i označavaju cikloalkil sa 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil, ravni odnosno razgranati alkil sa do 8 ugljikovih atoma ili zaštitnu grupu za amino skupinu, ili R4 ili R5 predstavljaju grupu formule -CO-R6 u kojoj R6 označava cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljika, ravni ili razgranati alkil sa do 8 ugljikovih atoma, fenil ili vodik; D označava šesteročlani aromatski heterociklički prsten direktno povezan preko ugljikovog atoma; ili katkada šesteročlani bi- ili triciklički aromatski ostatak sa najmanje jednim prstenom što sadrži dušik; ili ß-karbolin-3-il ili indolizinil direktno povezan preko šesteročlanog prstena pri čemu su prstenovi po potrebi do trostruko jednako ili različito supstituirani karboksilom, halogenom, cijano ili merkapto skupinom, formilom, trifluormetilom, nitro skupinom, ravnom odnosno razgranatom alkoksi, alkoksikarbonil, alkiltio ili acil skupinom sa do šest ugljikovih atoma ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do šest ugljikovih atoma koji može biti supstituiran hidroksilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do pet ugljikovih atoma, ili skupinom formule -NR7R8 gdje su R7 i R8 jednaki ili različiti i označavaju vodik, formil, ravni ili razgranati alkil ili acil sa do četiri ugljikova atoma, fenil ili cikloalkil sa 3 do 6 ugljikovih atoma, ili zajedno sa dušikom grade petero do šesteročlani zasićeni heterociklički prsten koji po potrebi sadrži još jedan hetroatom iz niza N, S i/iii O te po potrebi može na daljnjem atomu dušika biti supstituiran fenilom, pirimidilom ili ravnim odnosno razgranatim alkilom ili acilom sa do tri atoma ugljika, i/ili prsteni mogu po potrebi biti supstituirani skupinom -NR7' R8' gdje R7 i R8su jednaki ili različiti i imaju značenje kao što je gore dano za R7 i R8 te im mogu biti jednaki ili različiti i/ili prsteni su po potrebi supstituirani (C2-C8)-alkenilfenilom, fenilom ili petero ili šesteročlanim zasićenim ili nezasićenim heterocikličkim prstenom sa do 3 atoma iz niza S, N i/ili O koji sa svoje strane mogu biti supstituirani grupom formule -CO-NR9R10, -NR11NR12, -NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2-, R17-S(O)a, -R18-N=- ili ostatkom -CH (OH)-SO3R20; ovdje a označava brojku 0,1 ili 2, R9 R10 R13 R15 R16 ., su jednaki ili različiti i označavaju vodik, ravni ili razgranati alkil sa do šest atoma ugljika, tolil ili fenil, R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedenogore za R7 i R8i njima su jednaki ili različiti, R14 i R17 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R3 te su mu jednaki ili različiti, R18označava hidroksil, benziloksil ili ostatak formule -NH-CO-NH2 , [image] ili [image] gdje R21i R22 su jednaki ili različiti i označavaju vodik ili ravni odnosno razgranati alkil sa do četiri atoma ugljika koji sa svoje strane može biti supstituiran fenilom ili piridilom, R20 označava vodik ili ion natrija, i/ili su sa svoje strane po potrebi do dvostruko jednako ili različito supstituirani ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, alkiltio skupinom ili acilom sa najčešće do šest atoma ugljika ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do šest atoma ugljika koji opet može biti supstituiran hidroksilom, azidom koji je supstituiran ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do pet atoma ugljika, ili skupinom formule –NR23R24, R25-S-,R26-SO2O- ili [image] gdje R23 i R24 imaju značenje gore navedeno za R7 i R8 i njima su jednaki ili različiti, ili označavaju ostatak formule P(O) (OR28) (OR29) ili R30-SO2- gdje su R28 i R29 jednaki ili različiti i označavaju ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugljika, a R30 označava metil, fenil ili tolil, R25 predstavlja ostatak formule [image] R26 označava ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugljika, R27 označava ravni odnosno razgranati alkoksikarbonil sa do šest atoma ugljika ili karboksil, i/ili prsteni su supstituirani po potrebi ostatkom formule [image] gdje n označava brojku 0, 1 ili 2 te njihovim solima i oksidima.
2. Heteroaril-oksazolidinoni prema zahtjevu 1, naznačeni time da R1 označava azido, hidroksi ili grupu formule –OR2 , -OSO2R3 ili –NR4R5 gdje R2 označava ravni odnosno razgranati acil sa do šest atoma ugljika ili benzil, R3 označava ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugjlika, fenil ili toluil, R4 i R5 su jednaki ili različiti i označavaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do šest atoma ugljika, terc. butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, ili R4 ili R5 označava grupu formule -CO-R6 gdje R6 označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do šest atoma ugljika, fenil ili vodik; D označava cinolinil, pteridinil, akridinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, ftalizinil, kinolil, izokinolil, piridil, pirazinil, piridiminil ili piradizinil pri čemu su prstenovi po potrebi supstituirani do trostruko jednako ili različito i to karboksilom, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano i merkapto skupinom, trifluormetilom, formilom, niro skupinom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, alkiltio skupinom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika; ovaj sa svoje strane može biti supstituiran hidroksilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili grupom formule –NR7 R8 u kojoj R7 i R8 su jednaki ili različiti i označavaju vodik, formil, ravni ili razgranati alkil ili acil sa do tri ugljikova aroma, fenil, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, ili zajedno sa dušikom grade morfolinil, pirolidinil, piperazinil ili piperidinil koji po potrebi može biti preko slobodne N-funkcije supstituiran fenilom, pirimidilom, metilom, etilom ili propilom; i/ili prsteni mogu po potrebi biti supstituirani ostatkom formule –NR7' R8' gdje R7' i R8' imaju značenje kao što je gore dano za R7 i R8 te im mogu biti jednaki ili različiti, i/ili prsteni su po potrebi supstituirani (C2-C4)- alkenilfenilom, fenilom, piridilom ili tienilom koji sa svoje strane mogu biti supstituirani grupom formule -CO-NR9 R10, NR11NR12, -NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2-, R17-S(O)a, -R16-N=CH- ili ostatkom -CH (OH)-SO3R20; ovdje a označava brojku 0 1 ili 2, R9 , R10 R13 ,R15,R16 su jednaki ili različiti i označavaju vodik, ravni ili razgranati alkil sa do četiri atoma ugljika, tolil ili fenil, R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R7 i R8i njima su jednaki ili različiti, R14 i R17su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R3 te su mu jednaki ili različiti, R18 označava hidroksil, benziloksil ili ostatak formule NH-CO-NH2 , -NH2 NH, ili —NH NR21R22 gdje [image] R21i R22su jednaki ili različiti i označavaju vodik ili ravni ravni odnosno razgranati alkil sa do tri atoma ugljika koji sa svoje strane može biti supstituiran fenilom ili piridilom, R20 označava vodik ili ion natrija, i/ili su sa svoje strane po potrebi do dvostruko jednako ili različito supstituirani karboksilom, fluorom, klorom, bromom jodom, cijano i merkapto skupinom, trifluormetilom, formilom, nitro skupinom, fenilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, alkiltio skupinom ili acilom s najčešće do četiri atoma ugljika ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika koji opet može biti supstituiran hidroksilom, azidom koji je supstituiran ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do čeriri atoma ugljika, ili skupinom formule -NR23R24, R25-S-, R26-SO2O- ili [image] gdje R23 i R24 imaju značenje gore navedeno za R7 i R8 i njima su jednaki ili različiti, ili označavaju ostatak formule (P) (O) (OR28) (OR29) ili R30-SO2- gdje su R28 i R29 jednaki ili različiti i označavaju vodik, metil ili etil, a R30 označava metil, fenil ili tolil, R25 predstavlja ostatak formule [image] R26 označava metil, etil, propil ili izopropil R27 ravni odnosno razgranati alkoksikarbonil sa do pet atoma ugljika ili karboksil i/ili prsteni su supstituirani po potrebi ostatkom formule [image] gdje n označava brojku 0, 1 ili 2 te njihove soli i oksidi.
3. Heteroaril-oksazolidinoni prema zahtjevu 1, naznačeni time da R1 označava azido, hidroksi ili grupu formule –OR2 , -OSO2R3ili -NR4R5 gdje R2 označava ravni odnosno razgranati acil sa do šest atoma ugljika, R3 označava metil, etil, fenil ili toluil, R4 i R5 su jednaki ili različiti i označavaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do pet atoma ugljika, ili R4 ili R5 označava grupu formule -CO-R6 gdje R6 označava ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ili ravni odnosno razgranati alkil sa do četiri atoma ugljika, vodik ili fenil; D označava cinolinil, kinoksalinil, naftiridinil, ftalizinil, kinolil, izokinolil, piridil, pirazinil, piridiminil ili piradizinil pri čemu su prsteni po potrebi supstituirani do dvostruko jednako ili različito i to karboksilom, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano skupinom, trifluormetilom, formilom, nitro skupinom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom, ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika; ovaj sa svoje strane može biti supstituiran hidroksilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili grupom formule –NR7 R8 u kojoj R7 i R8 su jednaki ili različiti i označavaju vodik, formil, acetil, metil ili ciklopropil, ili zajedno sa dušikom grade morfolinil, pirolidinil, piperazinil ili piperidinil koji po potrebi može preko slobodne N-funkcije biti supstituiran fenilom, pirimidilom, metilom, etilom ili acetilom; i/ili prsteni mogu po potrebi biti supstituirani ostatkom formule -NR7' R8' gdje R7' i R8' imaju značenje kao što je gore dano za R7 i R8 te im mogu biti jednaki ili različiti, i/ili prsteni su po potrebi supstituirani 2-fenilvinilom, fenilom, piridilom ili tienilom koji sa svoje strane mogu biti supstituirani grupom formule -CO-NR9R10, -NR11R12, R18-N=CH- ili ostatkom -CH (OH)-SO3R20; ovdje R9 i R10 su jednaki ili različiti i označavaju vodik ili metil, R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju značenje navedeno gore za R7i R8 i njima su jednaki ili različiti, R18 označava hidroksil, benziloksil ili ostatak formuleNH-CO-NH2 , [image] R21 i R22su jednaki ili različiti i označavaju vodik, metil ili etil koji sa svoje strane može biti supstituiran fenilom ili piridilom, R20označava vodik ili ion natrija, i/ili su sa svoje strane po potrebi do dvostruko jednako ili različito supstituirani karboksilom, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijanidom, trifluormetilom, formilom, nitroskupinom, fenilom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom, alkoksikarbonilom ili acilom sa najčešće do četiri atoma ugljika ili ravnim odnosno razgranatim alkilom sa do četiri atoma ugljika koji opet može biti supstituiran hidroksiiom, azidom, ravnim odnosno razgranatim alkoksilom ili acilom sa do četiri atoma ugljika, ili skupinom formule –NR23 R24 , R25-S-, R26-SO2O- ili [image] gdje R23i.R24 imaju značenje gore navedeno za R7 i R8 i njima su jednaki ili različiti, ili označavaju ostatak formule P(O)(OCH3)2 ili R30-SO2- gdje R30 označava metil, fenil ili tolil, R25predstavlja ostatak formule [image] R26 označava metil, etil ili propil, R27 ravni odnosno razgranati alkoksikarbonil sa do četiri atoma ugljika, i/ili prsteni su supstituirani po potrebi ostatkom formule [image] gdje n označava brojku 0, 1 ili 2 te njihove soli i oksidi.
4. Primjena heteroaril-oksazolidinona prema zahtjevima 1 do 3 naznačena time da je za pripremu lijekova.
5. Lijekovi koji sadrže heteroaril-oksazolidinone, naznačeni time da odgovaraju zahtjevima 1 do 3.
HRP4425612.4A 1994-07-20 1995-07-17 6-membered n-heteroaryloxazolidinones HRP950408A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425612A DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1994-07-20 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP950408A2 true HRP950408A2 (en) 1997-04-30

Family

ID=6523632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP4425612.4A HRP950408A2 (en) 1994-07-20 1995-07-17 6-membered n-heteroaryloxazolidinones

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5627181A (hr)
EP (1) EP0694543A1 (hr)
JP (1) JPH0841056A (hr)
KR (1) KR960004344A (hr)
CN (1) CN1119647A (hr)
AU (1) AU699940B2 (hr)
BG (1) BG99790A (hr)
CA (1) CA2154025A1 (hr)
CO (1) CO4410194A1 (hr)
CZ (1) CZ187295A3 (hr)
DE (1) DE4425612A1 (hr)
DZ (1) DZ1912A1 (hr)
EE (1) EE9500045A (hr)
FI (1) FI953477A (hr)
HR (1) HRP950408A2 (hr)
HU (1) HUT75035A (hr)
IL (1) IL114626A (hr)
MA (1) MA23620A1 (hr)
NO (1) NO304468B1 (hr)
NZ (1) NZ272597A (hr)
PE (1) PE35496A1 (hr)
PL (1) PL309686A1 (hr)
RO (1) RO115262B1 (hr)
SK (1) SK91795A3 (hr)
SV (1) SV1995000041A (hr)
TN (1) TNSN95082A1 (hr)
YU (1) YU49295A (hr)
ZA (1) ZA956018B (hr)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601627A1 (de) * 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2259927A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP0920421B1 (en) * 1996-08-21 2002-11-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
ATE293609T1 (de) 1997-05-30 2005-05-15 Upjohn Co Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19802239A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO1999037630A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
MY122454A (en) * 1998-06-05 2006-04-29 Upjohn Co Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery
BR9910971A (pt) 1998-06-05 2001-02-13 Astrazeneca Ab Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica
EP1096934B1 (en) 1998-07-14 2005-09-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinones to treat eye infections
US6420349B1 (en) 1998-08-24 2002-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
JP2002535680A (ja) 1999-01-27 2002-10-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 延長因子ｐ活性モジュレーターのアッセイ方法
DE19905278A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Bayer Ag Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6720315B2 (en) 2000-06-15 2004-04-13 Pharmacia Corporation Dihydrostilbene alkanoic acid derivatives
US6465456B2 (en) 2000-06-29 2002-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
ATE301474T1 (de) 2000-06-30 2005-08-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Zusammensetzungen zur behandlung baktrieller infektionen, welche ein oxazolidinonderivat, sulbactam und ampicillin enthalten
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
WO2002018354A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Oxazolidinones and their use as antibacterial agents
PE20020578A1 (es) 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
EP1349853B1 (en) 2000-12-21 2006-03-08 Pharmacia & Upjohn Company LLC Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
DE60206154T2 (de) * 2001-04-17 2006-06-29 Merck & Co., Inc. Bicyclo[3,1,0]hexan als strukturelement enthaltende oxazolidinon-antibiotika und deren derivate
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
WO2003072141A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
MXPA04009356A (es) * 2002-03-29 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc Administracion parenteral, intravenosa y oral de oxazolidinonas para tratar infecciones de pie diabetico.
WO2004009587A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
CA2491287A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
ATE344036T1 (de) * 2002-11-21 2006-11-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5- carbonsäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel
EP1587473A4 (en) * 2002-12-27 2008-08-13 Novartis Vaccines & Diagnostic THIOSEMICARBAZONES ANTIVIRAL AND IMMUNOSTIMULANTS
US20040170686A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-02 Fredrickson Jennifer K. Suspension vehicle for coated drug particles
WO2004069832A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial agents
JP2006516989A (ja) * 2003-02-07 2006-07-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗菌剤として使用するための二環式環によりｎ−置換されたオキサゾリジノン誘導体
US8007893B2 (en) 2003-03-31 2011-08-30 Ocv Intellectual Capital, Llc Reinforcement structures and processes for manufacturing same
US20040191326A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CN101429170B (zh) * 2003-06-03 2015-05-13 梅林塔医疗有限公司 联芳基杂环化合物的制备和用途
AR045690A1 (es) * 2003-06-03 2005-11-09 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos biaril heterociclicos y metodos para preparar y utilizar los mismos
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
WO2005005422A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
KR20060113625A (ko) * 2003-07-02 2006-11-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체
CA2529293A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
EP1660465B1 (en) * 2003-07-29 2014-12-17 Melinta Therapeutics, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
ES2536001T3 (es) * 2003-07-29 2015-05-19 Melinta Therapeutics, Inc. Procedimiento para la síntesis de biariloxazolidinonas
EP1664001A2 (en) * 2003-07-29 2006-06-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic amines, amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
BRPI0413838A (pt) * 2003-08-25 2006-10-24 Warner Lambert Co compostos de ariloxazolidinona antimicrobianos
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2005061468A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2575702A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxindole oxazolidinones as antibacterial agents
AU2006231919A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents
JP4766914B2 (ja) * 2005-05-10 2011-09-07 関東電化工業株式会社 Ｓを含む環状イオン液体およびその製造方法
EP1893212B1 (en) * 2005-05-13 2013-10-16 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds and methods of their use
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
CA2714033A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
GEP20247590B (en) * 2019-12-27 2024-02-12 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Antibacterial quinolines
CN115677679A (zh) * 2021-07-26 2023-02-03 沈阳药科大学 含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5036092A (en) * 1987-10-09 1991-07-30 Du Pont Merck Pharmaceutical Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ATE112773T1 (de) * 1988-09-15 1994-10-15 Upjohn Co 5-indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(nitrogen- substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolid n-2-one.
US5330996A (en) * 1991-10-29 1994-07-19 G. D. Searle & Co. Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
US5480899A (en) * 1992-04-30 1996-01-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
DZ1912A1 (fr) 2002-02-17
PE35496A1 (es) 1996-10-14
JPH0841056A (ja) 1996-02-13
US5627181A (en) 1997-05-06
AU2498595A (en) 1996-02-01
NO304468B1 (no) 1998-12-21
AU699940B2 (en) 1998-12-17
YU49295A (sh) 1998-12-23
FI953477A0 (fi) 1995-07-18
KR960004344A (ko) 1996-02-23
EE9500045A (et) 1996-02-15
MA23620A1 (fr) 1996-04-01
CO4410194A1 (es) 1997-01-09
BG99790A (en) 1996-04-30
SV1995000041A (es) 1996-03-28
NO952865L (no) 1996-01-22
US5843967A (en) 1998-12-01
IL114626A (en) 1999-08-17
HU9502173D0 (en) 1995-09-28
FI953477A (fi) 1996-01-21
NO952865D0 (no) 1995-07-19
NZ272597A (en) 1997-01-29
CA2154025A1 (en) 1996-01-21
DE4425612A1 (de) 1996-04-04
CZ187295A3 (en) 1996-02-14
EP0694543A1 (de) 1996-01-31
ZA956018B (en) 1996-03-13
TNSN95082A1 (fr) 1996-02-06
CN1119647A (zh) 1996-04-03
RO115262B1 (ro) 1999-12-30
HUT75035A (en) 1997-03-28
PL309686A1 (en) 1996-01-22
IL114626A0 (en) 1995-11-27
SK91795A3 (en) 1996-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP950408A2 (en) 6-membered n-heteroaryloxazolidinones
US5827857A (en) Pyrido-fused thienyl- and furanyl-oxazolidinones
US5861413A (en) 2-oxo- and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones
US5684023A (en) Benzofuranyl -and benzothienyloxazolidinones
EP0693491A1 (de) 5-Gliedrige-heteroaryl-oxazolidinone als antibakterielle Arzneimittel
JPH101480A (ja) 新規なヘテロアリール−オキサゾリジノン類
MXPA97000885A (es) Nuevas heteroariloxazolidinonas
JPH09202787A (ja) ヘテロ原子を含有するシクロペンタノピリジル−オキサゾリジノン類
SK15897A3 (en) Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
CA2608072A1 (en) Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
JP5957537B2 (ja) 複素環式ウレア化合物
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate
MXPA97000419A (en) 2-oxo and -tio-1, 2-dihydroquinolinyl-oxazolidine
MXPA97000421A (en) Tienil- and furanil- oxazolidinones piridocondensa

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn