CN115677679A - 含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN115677679A CN202110843141.XA CN202110843141A CN115677679A CN 115677679 A CN115677679 A CN 115677679A CN 202110843141 A CN202110843141 A CN 202110843141A CN 115677679 A CN115677679 A CN 115677679A
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赵燕芳
侯云雷
齐银良
刘玖玉
王昆
宫平
刘亚婧
秦铭泽
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及应用。化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5及环A具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗中作为抗菌药的用途，特别是在治疗革兰阳性菌感染、阴性菌及结核杆菌感染中的用途。

Description

含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及应用。
背景技术：
近年来，抗菌药物的广泛使用甚至滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升。在临床上，细菌的耐药性问题日益严重，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、耐万古霉素的肺炎肠球菌(VRE)。一些非致病菌变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，为临床治疗带来极大的困难。现有的抗菌药物已不能满足临床上得需要，因此，开发新型抗耐药的抗菌药物尤其是具有新型作用机制的抗菌药物显得尤为迫切。
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药之后又一种结构全新的化学全合成抗菌药药物。噁唑烷酮类化合物是细菌蛋白质合成抑制剂，对DNA和RNA的正常功能没有影响。抗菌药物主要抑制细菌tRNA翻译的蛋白质肽链的起始、延长和结束3个阶段。噁唑烷酮类抗菌药能与细菌核糖体50S亚甲基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，与其他抗菌药物很少出现交叉耐药性。1987年杜邦公司报道了2个全新的噁唑烷酮类抗菌药化合物DuP721和DuP105。这两个化合物是新型噁唑烷酮类抗菌药的代表，但在Ⅰ期临床试验中，由于毒性和安全性的原因而停止研发，但这两个化合物为早期构效关系的研究以及该类化合物的进一步发展奠定了基础。在此基础上，美国普强公司成功研发了第一个噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)，该药物于2000年4月在美国批准上市，用于治疗多重耐革兰阳性菌引起的感染。特地唑胺(Tedizolid)是第二个上市的噁唑烷酮类抗菌药，于2014年6月经美国FDA批准上市用于治疗皮肤感染。Radezolid(Rx-1741)是由Rib-X制药公司开发一种联芳基噁唑烷酮类化合物。其不仅对革兰阳性菌具有优良的抑制活性，对革兰阴性菌也有较好的抑制作用。该化合物对于非复杂性皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)，以及社区获得性肺炎(CAP)的治疗已于2008年进入Ⅱ期临床研究。
Figure BDA0003179783750000011
然而自上市以来，随着它们的广泛使用，其耐药性问题已出现，需要对其做进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以克服耐药性。现有技术中未见有人制备含有联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物。
发明内容：
本发明的主要目的在于提供可作为抗菌药的含腙结构的联芳基噁唑烷酮类化合物及其制备方法和其作为抗菌药在制备治疗感染性疾病中的应用。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物，化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure BDA0003179783750000021
其中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢、卤素或(C1-C6)卤代烷基；
R3选自-NHCOCH3或-OH；
A环为1-3个R6取代的芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R4为H或(C1-C4)烷基；
R5选自
Figure BDA0003179783750000022
Figure BDA0003179783750000023
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、未取代或被至少一个下述基团取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基或(C1-C6)烷氨基甲酰基；下述基团为羟基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6烷基)；
R7、R8、R9、R10分别可相同不同的选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
优选，所述化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
式中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢或卤素；且，R1和R2中至少一个为卤素；
R3选自-NHCOCH3或-OH；
A环为1-3个R6取代的芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R4为H或(C1-C4)烷基；
R5选自
Figure BDA0003179783750000031
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R7、R8、R9、R10分别可相同不同的选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。
进一步优选，所述化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
式中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢或氟,且，R1和R2中至少一个为氟；
R3为-NHCOCH3；
A环为任意被1-3个R6取代的苯基或5-6元芳杂环基，其中，杂芳基含有1-2个杂原子，杂原子为N、O或S；
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
R4为H或(C1-C4)烷基；
R5选自
Figure BDA0003179783750000032
R7、R8、R9、R10分别相同或不同的选自氢、羟基、硝基、氰基或氨基。
再进一步优选，所述化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
式中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢或氟,且，R1和R2中至少一个为氟；
R3为-NHCOCH3；
R4选自H或CH3；
A环为任意1-3个R6取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；
R5选自
Figure BDA0003179783750000033
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
最优选所述，化合物为
(S)-N-[(3-{4-[6-(胍基亚氨基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-[(3-{4-[5-(胍基亚氨基乙基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{4-[6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-[(3-{4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基乙基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-[(3-{4-[6-(硫脲基亚氨基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{4-[5-(胍基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-2-[(5-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}吡啶-2-基)亚甲基]肼-1-羧酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-{4-[5-(硫脲基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-1,1'-联苯-4-基]亚甲基)肼-1-羧酰胺；
(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2',3-二氟-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺；
(S)-2-[(6-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}吡啶-3-基)亚甲基]肼-1-羧酰胺；
(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-3-羟基-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-3-甲基-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺。
所述通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
一种化合物的应用，所述通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，或所述化合物形成的盐在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
一种药物组合物，其特征在于：所述组合物含通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，或所述化合物形成的盐。
一种药物组合物，所述组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
一种组合物制剂，制剂为活性成分与药学上可接受的助剂；其中，活性成分为以通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，或所述化合物形成的盐，或所述组合物中的一种或几种；活性成分占制剂质量的0.1-99％。
一种组合物制剂，所述组合物制剂在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
所述的微生物感染是细菌感染。
所述的细菌感染是革兰氏阳性球菌感染、革兰氏阴性球菌感染或结核杆菌感染。
本发明还包括通式I化合物的溶剂化物，如乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括通式I化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还包括通式I化合物的外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物，它们具备本发明所述的有用性质。本发明通式Ⅰ化合物含有手性中心(噁唑烷酮环的C-5位)，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明涉及有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、吲哚基、萘基等。
“或被羟基化、氨基化或卤代”是指取代基中的一个或多个氢原子被羟基、氨基或卤素代替。
按照本发明的通式Ⅰ化合物的制备，下面的合成路线A描述了本发明的通式Ⅰ的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
Figure BDA0003179783750000071
路线A化合物I的合成
路线A中，取代苯胺与氯甲酸甲酯发生酰化制得中间体L1，继而在叔丁醇锂的存在下，中间体L1与(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺反应制得中间体L2，中间体L2与联硼酸频那醇酯反应生成中间体L3。中间体L3与不同取代的醛或酮反应得中间体L4，中间体L4与不同取代的R5-NH2反应得I。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式Ⅰ化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还包括其在制备用于治疗哺乳动物微生物特别是细菌感染的药物中的应用。该应用方法给以有效量的通式Ⅰ化合物，可以将化合物在药物组合物中对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。
本发明的通式Ⅰ的噁唑烷酮类化合物具有抗微生物感染特别是抗细菌活性。进一步的，本发明的通式Ⅰ的噁唑烷酮类化合物可以显示对包括革兰阳性菌如葡萄球菌(Staphylococi)、肠道球菌(Enterococci)和链球菌(Streptococi)，厌氧菌如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)以及结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)在内的人和动物病原菌的有力抗菌活性。因此，它可以用作制备治疗哺乳动物细菌感染的药物，根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
治疗微生物特别是细菌感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
哺乳动物表示人或动物。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
本发明所具有的优点：
本发明化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗革兰阳性菌感染、革兰氏阳性球菌感染及结核杆菌感染中具有突出的效果，与现有药物利奈唑胺和雷得唑来相比具有更好的抗菌活性，更低的MAO-A抑制，具有更好的安全性。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
Figure BDA0003179783750000081
表1
Figure BDA0003179783750000091
Figure BDA0003179783750000101
Figure BDA0003179783750000111
实施例1(S)-N-[(3-{4-[6-(胍基亚氨基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
1.1(S)-N-[(3-{4-[6-(胍基亚氨基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
1.1.1(4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸甲酯制备
将30.00g(158.76mmol)4-溴-3-氟苯胺溶于150mL干燥的DCM中,冰盐浴下,缓慢滴加12.54g(158.76mmol)吡啶,搅拌10min；滴加20.58g(190.52mmol)氯甲酸甲酯,同时控制温度低于5℃,30min内滴加完毕,室温下反应4h。反应完毕,向反应液中加入300mL水,分液,水层用DCM萃取两次(100mL×2),合并有机层,后用1M盐酸洗涤两次(100mL×2),分出有机层,无水硫酸钠干燥,蒸干,得白色固体40.27g,收率97.2％。MS(ESI)m/z(％):248.28[M+H]+。
1.1.2(S)-N-{[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的制备
将40.00g(153.27mmol)(4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸甲酯、36.82g(459.80mmol)叔丁醇锂加入300mL干燥的DMF中，升温至35℃搅拌1h。将反应液冷却至5～10℃,滴加14.12g(306.53mmol)无水甲醇，室温搅拌1.5h。向反应液中缓慢滴加59.17g(306.53mmol)(S)-1-乙酰氨基-3-氯丙烷-2-基乙酸酯的50mL DMF溶液，滴毕，室温反应20h。反应完毕,将反应液降温至0～5℃，向反应液中滴加40mL饱和氯化铵水溶液,并控制滴加速度使温度不超过10℃，滴毕，0～5℃下搅拌2h，有白色固体析出。将该混合物倒入600mL水中，搅拌30min,抽滤,滤饼水洗、干燥，将所得固体加入40mL DCM中，室温搅拌2h，抽滤，干燥得白色固体42.08g，收率83.2％。MS(ESI)m/z(％):353.4[M+Na]+
1.1.3 N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺的制备
室温下,将19.8g(60mmol)(S)-N-{[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺、30.5(120mmol)联频哪醇硼酸酯和17.7g(180mmol)乙酸钾依次加入400mL无水1,4-二氧六环,脱气，加入2.1g(3mmol)Pd(PPh3)2Cl2,升温至90℃反应15h。反应完毕,反应液垫硅藻土趁热抽滤，滤饼用200mL热1,4-二氧六环洗涤,滤液减压浓缩。向残余物中加入60ml***，室温搅拌30min，抽滤，滤饼用***洗涤，干燥，得白色固体33.09g，收率72.2％。MS(ESI)m/z(％):401.3[M+Na]+。
1.1.4(S)-N-({3-[3-氟-4-(6-甲酰基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺的制备
室温下，将1g(2mmol)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺、0.73(3.9mmol)5-溴-2-吡啶甲醛和1.1g(8mmol)碳酸钠依次加入(10mL/1mL)的DMF/水(10:1)的混合溶液中，脱气，N2保护下加入0.09g(0.13mmol)Pd(PPh3)2Cl2，90℃反应12h。反应毕，反应液冷却至室温，向其中加入100mL水，DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相,柱层析后得浅黄色固体0.5g，收率40.5％。MS(ESI)m/z(％):358.3[M+H]+。
1.1.5(S)-N-[(3-{4-[6-(胍基亚氨基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.1g(0.28mmol)(S)-N-({3-[3-氟-4-(6-甲酰基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺、0.03g(0.28mmol)氨基胍盐酸盐，依次加入无水乙醇中，80℃反应6h，反应完毕，抽滤得0.092g固体产物，收率80％。MS(ESI)m/z(％):414.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),8.83(s,1H),8.29(t,1H),8.25(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝13.5,2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.79(dt,J＝11.6,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.82(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.78(s,4H),3.46(t,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.85(s,1H).
实施例2(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺的制备
以4-溴苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基胍盐酸盐合成(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:285.0-287.4℃；MS(ESI),m/z(％):413.30[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.31(t,J＝5.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.64–7.60(m,2H),7.44(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),4.78(dt,J＝11.6,5.3Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,3H).
实施例3(S)-N-[(3-{4-[5-(胍基亚氨基乙基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺的制备
以2-溴-5-乙酰基吡啶为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基胍盐酸盐合成(S)-N-[(3-{4-[5-(胍基亚氨基乙基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。M.p:267.1-270.3℃；MS(ESI),m/z(％):462.00[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.68(s,1H),8.85(s,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(t,J＝5.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.87–4.70(m,1H),4.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.83(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.45(t,J＝5.7Hz,2H),2.49(s,3H),1.85(s,3H).
实施例4(S)-N-[(3-{4-[6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺的制备
以2-肼基-4,5-二氢-1咪唑氢溴酸盐为原料,按照实施例1中的1.1.5的合成方法合成(S)-N-[(3-{4-[6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。M.p:282.7-283.1℃；MS(ESI),m/z(％):440.14[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),8.83(s,1H),8.29(t,1H),8.25(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝13.5,2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.79(dt,J＝11.6,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.82(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.78(s,4H),3.46(t,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.85(s,1H).
实施例5(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴苯甲醛为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与2-肼基-4,5-二氢-1咪唑氢溴酸盐合成(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:249.8-254.5℃；MS(ESI),m/z(％):473.03[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.33(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(dd,J＝20.1,11.0Hz,4H),7.44(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.78(td,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.82(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.75(s,4H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,3H).
实施例6(S)-N-[(3-{4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基乙基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
以2-溴-5-乙酰基吡啶为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与2-肼基-4,5-二氢-1咪唑氢溴酸盐合成(S)-N-[(3-{4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基乙基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。M.p:309.2-312.3℃；MS(ESI),m/z(％):454.25[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.82(s,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(t,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝13.5,2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.79(dt,J＝11.6,5.4Hz,1H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.86–3.80(m,1H),3.79(d,J＝4.9Hz,4H),3.45(dd,J＝8.1,3.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例7(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-氟苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法合成(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:284.5-286.5℃；MS(ESI),m/z(％):457.09[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.43(s,1H),8.28(t,J＝5.9Hz,1H),8.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝13.7,2.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.78(dt,J＝11.6,9.0,5.3Hz,1H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.77(s,4H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.84(s,3H)。
实施例8(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-氟苯甲醛为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与2-肼基-4,5-二氢-1咪唑氢溴酸盐合成(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:284.5-286.5℃；MS(ESI),m/z(％):457.09[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.43(s,1H),8.28(t,J＝5.9Hz,1H),8.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝13.7,2.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.78(dt,J＝11.6,9.0,5.3Hz,1H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.77(s,4H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.84(s,3H)。
实施例9(S)-N-[(3-{4-[6-(硫脲基亚氨基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
按照实施例1中的1.1.5的合成方法，以硫代氨基胍为原料与1.1.4获得中间体反应合成(S)-N-[(3-{4-[6-(硫脲基亚氨基甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。M.p:259.1-262.5℃；MS(ESI),m/z(％):429.11[M-H]-；452.93[M+Na]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.76(s,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,2H),8.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(t,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝13.5,2.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.78(td,J＝11.5,5.2Hz,1H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.45(t,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例10(S)-N-[(3-{4-[5-(胍基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
以2-溴-5-醛基吡啶为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法合成(S)-N-[(3-{4-[5-(胍基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。M.p:278.4-282.3℃；MS(ESI),m/z(％):414.24[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),9.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.31(t,J＝5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.09(t,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.79(dt,J＝11.6,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.83(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.45(t,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,3H).
实施例11(S)-N-[(3-{4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
以2-溴-5-醛基吡啶为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与2-肼基-4,5-二氢-1咪唑氢溴酸盐合成(S)-N-[(3-{4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。M.p:272.3-277.2℃；MS(ESI),m/z(％):440.20[M+H]+；438.25[M-H]-；462.00[M+Na]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.23–8.20(m,2H),8.02(t,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.72(dt,J＝11.7,5.4Hz,1H),4.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.75(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.70(s,4H),3.38(t,J＝5.5Hz,2H),1.78(s,3H)。
实施例12(S)-2-[(5-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}吡啶-2-基)亚甲基]肼-1-羧酰胺
按照实施例1中的1.1.5的合成方法，以氨基脲为原料与1.1.4所得中间体合成(S)-2-[(5-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}吡啶-2-基)亚甲基]肼-1-羧酰胺。M.p:199.3-211.2℃；MS(ESI),m/z(％):415.69[M+H]+；436.93[M+Na]+；413.11[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.83(s,1H),8.36(s,2H),8.31(t,J＝5.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.78(t,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.79(td,J＝11.4,5.5Hz,1H),4.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.82(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.45(t,J＝5.7Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例13(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴苯甲醛为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与硫代氨基胍合成(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:299.1-301.5℃；MS(ESI),m/z(％):429.93[M+H]+；428.10[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.26(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(dt,J＝21.3,8.5Hz,4H),7.43(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.77(dt,J＝11.5,5.2Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例14(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-氟苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与硫代氨基胍合成(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2,3'-氟-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:263.1-268.4℃；MS(ESI),m/z(％):448.02[M+H]+；446.06[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.33(t,J＝8.0Hz,2H),8.30(s,1H),8.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.69(t,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝13.7,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝12.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),4.77(dt,J＝11.5,5.2Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.84(s,3H)。
实施例15(S)-N-(3-{4-[5-(硫脲基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以2-溴-5-醛基吡啶为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与硫代氨基胍合成(S)-N-(3-{4-[5-(硫脲基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:301.7-303.1℃；MS(ESI),m/z(％):431.00[M+H]+；429.05[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.27(t,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(dd,J＝15.9,6.9Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.86–4.72(m,1H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例16(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-羟基苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法合成(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:281.3-284.6℃；MS(ESI),m/z(％):429.68[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),10.35(s,1H),8.47(s,1H),8.30(t,J＝5.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(dd,J＝13.5,2.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.77(dt,J＝11.6,5.3Hz,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.78(dt,J＝46.4,23.3Hz,1H),3.45(t,2H),1.85(s,3H)。
实施例17(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-羟基苯甲醛为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与硫代氨基胍合成(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:282.2-289.3℃；MS(ESI),m/z(％):444.11[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),10.07(s,1H),8.39(s,1H),8.26(t,J＝5.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.60(dd,J＝10.6,3.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.1,5.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.77(dt,J＝11.5,5.3Hz,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例18(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-羟基苯甲醛为原料,按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与2-肼基-4,5-二氢-1咪唑氢溴酸盐合成(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-3'-羟基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:264.4-267.3℃；MS(ESI),m/z(％):455.01[M+H]+；453.06[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),10.21(s,1H),8.45(s,1H),8.22(t,J＝5.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(dd,J＝10.0,3.7Hz,1H),7.52(t,J＝6.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.71(dt,J＝9.1,5.3Hz,1H),4.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.73(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.67(s,4H),3.37(t,J＝5.5Hz,2H),1.78(s,3H)。
实施例19(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-1,1'-联苯-4-基]亚甲基)肼-1-羧酰胺
以4-溴苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基脲合成(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-1,1'-联苯-4-基]亚甲基)肼-1-羧酰胺。M.p:299.1-301.5℃；MS(ESI),m/z(％):429.93[M+H]+；428.10[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.26(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(dt,J＝21.3,8.5Hz,4H),7.43(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.77(dt,J＝11.5,5.2Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例20(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2',3-二氟-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺
以4-溴-2-氟苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基脲合成(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2',3-二氟-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺。M.p:281.4-284.8℃；MS(ESI),m/z(％):430.06[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),8.21(t,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.67(t,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝13.7,2.1Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.44-7.40(m,2H),4.77(td,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.84(s,3H)。
实施例21(S)-2-[(6-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}吡啶-3-基)亚甲基]肼-1-羧酰胺
以2-溴-5-醛基吡啶为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基脲合成(S)-2-[(6-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}吡啶-3-基)亚甲基]肼-1-羧酰胺。M.p:271.3-272.9℃；MS(ESI),m/z(％):415.25[M+H]+；413.11[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.02(s,1H),8.39(d,J＝6.1Hz,1H),8.30(t,J＝5.8Hz,1H),8.06(t,J＝8.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝14.1,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.90–4.68(m,1H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.82(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.45(t,J＝5.5Hz,2H),1.84(s,3H)。
实施例22(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-3-羟基-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺
以4-溴-2-羟基苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基脲合成(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-3-羟基-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺。M.p:296.4-306.7℃；MS(ESI),m/z(％):430.06[M+H]+；428.10[M-H]-,452.05[M+Na]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(s,3H),4.77(dt,J＝11.5,5.2Hz,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),1.84(s,3H)。
实施例23(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基胍盐酸盐合成(S)-N-({3-[4'-(胍基亚氨基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:251.6-255.4℃；MS(ESI),m/z(％):427.03f[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.49(s,1H),8.30(t,J＝5.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.61(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),7.45(d,J＝11.2Hz,2H),7.43(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.77(td,J＝11.5,5.4Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),3.34(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例24(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与2-肼基-4,5-二氢-1咪唑氢溴酸盐合成(S)-N-({3-[4'-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-肼基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:277.9-280.5℃；MS(ESI),m/z(％):453.37[M+H]+；451.17[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.51(s,1H),8.28(t,J＝5.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(dd,J＝10.4,3.3Hz,1H),7.47(d,J＝6.7Hz,2H),7.43(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.77(td,J＝11.4,5.5Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.75(s,4H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),2.49(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例25(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
以4-溴-2-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与硫代氨基胍合成(S)-N-({3-[4'-(硫脲基亚氨基甲基)-2-氟-3'-甲基-1,1'-联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。M.p:276.3-280.8℃；MS(ESI),m/z(％):443.98[M+H]+；442.09[M-H]-；465.91[M+Na]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.42(s,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.42(dd,J＝7.0,3.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),4.77(td,J＝11.4,5.3Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例26(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-3-甲基-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺
以4-溴-2-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1中的1.1.4的合成方法合成关键中间体,再按照实施例1中的1.1.5的合成方法与氨基脲合成(S)-2-({4'-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2'-氟-3-甲基-1,1'-联苯-4-基}亚甲基)肼-1-羧酰胺。278.7-283.1℃；MS(ESI),m/z(％):426.09[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.26(t,J＝5.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.49(m,1H),7.41(dt,J＝18.1,7.0Hz,1H),6.47(s,1H),4.77(td,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例27以实施例8化合物为活性成分片剂(250mg/片)的制备
取实施例8化合物250g、淀粉30g、2％HPMC水溶液80mL、羧甲基淀粉钠15g、硬脂酸镁2g,按照以下步骤:
a、配制2％HPMC溶液适量,备用；
b、将原、辅料适当干燥,分别过100目筛,备用；
c、按处方量称取原、辅料。将实施例1化合物、淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀后,加入2％HPMC溶液制成软材,用20目筛制湿颗粒；
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时,干燥后稍放凉,加入硬脂酸镁,用20目筛整粒；测定含量,计算片重；
e、选用10mm浅凹型冲头压片,制得1000片；
f、成品检验,合格后,包装入库。
实施例28以实施例8化合物为活性成分胶囊(125mg/粒)的制备
取如下组分:实施例8化合物125g、淀粉15g、乳糖15g、2％HPMC水溶液约40mL、羧甲基淀粉钠7.5g、硬脂酸镁1g。按照以下步骤进行:
a、配制2％HPMC溶液适量,备用。
b、将原、辅料适当干燥,分别过100目筛,备用。
c、按处方量称取原、辅料。将实施例2化合物、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀后,加入2％HPMC溶液制软材,用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时,干燥后稍放凉,加入硬脂酸镁,用20目筛整粒。测定含量,计算装量。
e、选用2#胶囊壳灌装颗粒,得胶囊1000粒。
f、将胶囊剂抛光、除尘。
g、成品检验,合格后,包装入库。
实施例29以实施例8化合物为活性成分分散片(250mg/粒)的制备
取如下组分:实施例8化合物250g、预胶化淀粉50g、微晶纤维素50g、羧甲基淀粉钠20g、2％HPMC水溶液约90ml、微粉硅胶20g、甜叶菊糖甙18g、硬脂酸镁2g,按照如下步骤进行制备:
a、配制2％HPMC溶液适量,备用。
b、将原、辅料适当干燥,分别过100目筛,备用。
c、按处方量称取原、辅料。将实施例4化合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、甜叶菊糖甙混合均匀后,加入2％HPMC溶液制成软材,用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥3小时,干燥后稍放凉,加入微粉硅胶、硬脂酸镁,用20目筛整粒。测定含量,计算片重。
e、选用11mm浅凹型冲头压片,得1000片。
f、成品检验,合格后,包装入库。
实施例30以实施例8化合物为活性成分氯化钠注射液(100mL∶250mg)的制备
取如下组分:实施例8化合物250g、氯化钠825g、枸椽酸6.5g、注射用水加至100L,按照以下步骤进行:
a、称取处方量的实施例4化合物、氯化钠和枸椽酸。
b、将主、辅料溶于约占配制总量90％的注射用水(80℃左右)中,搅拌使完全溶解。
c、加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭,搅拌,静置15分钟。
d、用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后,补加注射用水至全量。
对本发明的化合物进行了体外抗菌活性研究,结果如下:
以上述实施例制备的化合物作为供试样品除菌后用M-H肉汤对倍稀释成一系列浓度,最高浓度为128mg/L。在96微孔稀释板每排第12孔中加入100μLM-H肉汤培养基作为空白对照,第11孔加入50μLM-H肉汤,按照从低至高的顺序从第10孔至第1孔依次加入50μL样品供试液。
挑取适量受试菌及标准菌株接种在适合其生长的Mueller-Hinton(M-H)营养肉汤培养基中,于37℃培养16-18h,生长后的菌液用生理盐水校正浓度至0.5麦氏比浊标准,再用M-H肉汤1∶100(v/v)稀释,此液作为供试菌液。然后在第1～11孔接种50μL试验菌液,振摇混合后置于垫有湿纱布的有盖方盘内,37℃培养18-20h。
在有黑色背景的光源下观察结果,有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀,无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。试验结果见表2。
表2部分实施例化合物对革兰阳性菌及结核杆菌的活性MIC:ug/mL
Figure BDA0003179783750000221
注S.aureus为标准金黄色葡萄球菌(29213)，MRSA为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,LREF为利奈唑胺耐药的粪肠球菌,VRE为万古霉素耐药的屎肠球菌，GBS为无乳链球菌，Steptococcus pneumoniae为肺炎链球菌
而后，以本发明实施例8、16和19所得化合物进一步对MAO-A抑制作用进行检测(参见表3)。
表3 MAO-A抑制作用(30μM,％)
化合物 抑制率
实施例8 52.9
实施例16 52.3
实施例19 63.5
利奈唑胺 68.3
雷得唑来 96.2
由上述表2和3初步的体外抗菌活性测试结果表明,本发明中的化合物具有比利奈唑胺及雷得唑来更为优良的抗菌活性,且对耐药菌抗菌活性显著,同时具有更低的MAO-A抑制，更好的安全性。

Claims (10)

1.一种含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物，其特征在于：化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure FDA0003179783740000011
其中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢、卤素或(C1-C6)卤代烷基；
R3选自-NHCOCH3或-OH；
A环为1-3个R6取代的芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R4为H或(C1-C4)烷基；
R5选自
Figure FDA0003179783740000012
Figure FDA0003179783740000013
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、未取代或被至少一个下述基团取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基或(C1-C6)烷氨基甲酰基；下述基团为羟基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6烷基)；
R7、R8、R9、R10分别可相同不同的选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
2.按权利要求1的化合物，其特征在于：化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
式中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢或卤素；且，R1和R2中至少一个为卤素；
R3选自-NHCOCH3或-OH；
A环为1-3个R6取代的芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个杂原子，杂原子为N、O或S；
R4为H或(C1-C4)烷基；
R5选自
Figure FDA0003179783740000021
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R7、R8、R9、R10分别可相同不同的选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。
3.按权利要求1的化合物，其特征在于：化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
式中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢或氟,且，R1和R2中至少一个为氟；
R3为-NHCOCH3；
A环为任意被1-3个R6取代的苯基或5-6元芳杂环基，其中，杂芳基含有1-2个杂原子，杂原子为N、O或S；
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
R4为H或(C1-C4)烷基；
R5选自
Figure FDA0003179783740000022
R7、R8、R9、R10分别相同或不同的选自氢、羟基、硝基、氰基或氨基。
4.按权利要求3的化合物，其特征在于：化合物为通式所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
式中，
R1和R2分别相同或不同的选自氢或氟,且，R1和R2中至少一个为氟；
R3为-NHCOCH3；
R4选自H或CH3；
A环为任意1-3个R6取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；
R5选自
Figure FDA0003179783740000023
R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
5.按权利要求1～4任何一项的化合物，其特征在于：所述通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
6.一种5所述化合物的应用，其特征在于：所述权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，或权利要求5所述化合物形成的盐在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，或权利要求5所述化合物形成的盐。
8.一种权利要求7所述药物组合物，其特征在于：所述组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
9.一种组合物制剂，其特征在于：制剂为活性成分与药学上可接受的助剂；其中，活性成分为以权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，或权利要求5所述化合物形成的盐，或权利要求7所述组合物中的一种或几种；活性成分占制剂质量的0.1-99％。
10.一种权利要求9所述组合物制剂，其特征在于：所述组合物制剂在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
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