HRP20040185A2 - 1h-imidazole derivatives having cb<sub>1</sub> agonistic, cb<sub>1</sub> partial agonistic or cb<sub>1</sub> antagonistic activity - Google Patents

1h-imidazole derivatives having cb<sub>1</sub> agonistic, cb<sub>1</sub> partial agonistic or cb<sub>1</sub> antagonistic activity Download PDF

Info

Publication number
HRP20040185A2
HRP20040185A2 HR20040185A HRP20040185A HRP20040185A2 HR P20040185 A2 HRP20040185 A2 HR P20040185A2 HR 20040185 A HR20040185 A HR 20040185A HR P20040185 A HRP20040185 A HR P20040185A HR P20040185 A2 HRP20040185 A2 HR P20040185A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
whose
groups
substituted
imidazole
Prior art date
Application number
HR20040185A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis
Josephus
Arnoldus
Herman
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of HRP20040185A2 publication Critical patent/HRP20040185A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Prisutan izum odnosi se na skupinu novih derivata 1H-imidazola, na metode priprave tih spojeva i na farmaceutske pripravke koji kao aktivan sastojak sadrže jedan ili više takvih spojeva.
Derivati 1H-imidazola su jaki agonisti kanabinoid-CB1 receptora, parcijalni agonisti ili antagonisti korisni u liječenju psihijatrijskih i neuroloških poremećaja, kao i ostalih bolesti koje su vezane uz kanabinoidnu neurotransmisiju.
Kanabiniodi su prisutni u indijskoj konoplji Cannabis sativa i već se stoljećima upotrebljavaju kao medicinski agensi (Mechoulam, R. i Feigenbaum J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Tek su u zadnjih desetak godina istraživanja na području kanabinoida otkrila važne informacije o kanabinoidnim receptorima i njihovim (endogenim) agonistima i antagonistima. Otkriće i kasnije kloniranje dva različita podtipa kanabinoidnih receptora (CB1 i CB2) potaknulo je na istraživanje novih antagonista kanabinoidnih receptora (Munro, S. i ostali, Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A. i Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. 1995, 117, Academic Press, London). Nadalje, farmaceutske su kompanije postale zainteresirane za razvoj kanabinoidnih lijekova za liječenje bolesti koje su vezane uz poremećaje kanabinoidnog sustava (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458. Pertwee, R.G., Progress in Neurobiology 2001, 63, 569). Do sada je poznato nekoliko antagonista CB1 receptora. Sanofi iznosi njihove diarilpirazolne analoge kao selektivne antagoniste CB1 receptora. Reprezentativni primjer je SR-141716A (Dutta, A.K. i ostali, Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R. i ostali, J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M. i ostali, CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). CP-272871 je derivat pirazola, kao i SR141716A, no slabiji i manje podtip-selektivan od SR141716A (Meschler, J.P. i ostali, Pharmacol. 2000, 60, 1315). Otkriveno je da su aminoalkilindoli antagonisti CB1 receptora. Reprezentativni primjer je lodopravadolin (AM-630), predstavljen 1995. AM-630 je srednje aktivan antagonist CB1 receptora, no ponekad se ponaša kao slabi parcijalni agonist (Hosohata, K. i ostali, Life Sc. 1997, 61, PL115). Istraživači iz Eli Lily opisuju aril-aroil supstituirane benzofurane kao selektivne antagoniste CB1 receptora (npr. LY-320135) (Felder, C.C. i ostali, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). 3-alkil-5,5'-difenilimidazolidindioni opisani su kao ligandi kanabinoidnog receptora, za koje se navodi da su kanabinoidni antagonisti (Kanyonyo, M. i ostali, Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Aventis Pharma polagala je pravo na diarilmetilenazetidinske analoge kao antagoniste CB1 receptora (Mignani, S. i ostali, patent FR 2783246, 2000; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982). Sanofi-Synthelabo je polagao pravo na tricikličke pirazole kao CB1 antagoniste (Barth, F. i ostali, patent WO 0132663; Chem. Abstr. 2001, 134, 340504). Zanimljivo, opisano je da se mnogi antagonisti CB1 receptora ponašaju kao inverzni agonisti in vitro (Landsman, R.S. i ostali, Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Pirazolni kanabinoidi opisani su kao parcijalni agonisti CB1 receptora pokazujući kanabimimetičke učinke in vivo (Wiley, J.L. i ostali, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013). Poznat je određeni broj skupina agonista CB1 receptora kao što su, na primjer, klasični kanabinoidi (npr. Δ9-THC), neklasični kanabinoidi, aminoalkilindoli i eikosanoidi (npr. anandamid). Časopisi omogućuju precizan pregled područja istraživanja kanabinoida (Mechoulam, R. i ostali, Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R. i ostali, Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1. Williamson, E.M. i Evans, F.J. Drugs 2000, 60, 1303. Pertwee, R.G. Addiction Biology 2000, 5, 37. Robson, P. Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107. Pertwee, R.G. Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569. Goya, P; Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529. Pertwee, R.G. Gut 2001, 48, 859).
Sada je neočekivano otkriveno da su novi derivati 1H-imidazola formule (I), njihovi prolijekovi i soli, jaki agonisti, parcijalni agonisti ili antagonisti kanabinoidnih CB1 receptora
[image]
pri čemu
R predstavlja fenil, tienil, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil, čije skupine mogu biti supstituirane s 1, 2, 3 ili 4 supstituenata Y, koji mogu biti isti ili različiti, iz skupine C1-3-alkila ili alkoksi-skupine, hidroksi-skupine, halogena, trifluormetila, trifluormetiltio-skupine, trifluormetoksi-skupine, nitro-skupine, amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amido-skupine, (C1-3)-alkoksikarbonila, karboksila, cijano-skupine, karbamoila i acetila, ili R predstavlja naftil uz uvjet da kada je R 4-piridinil R4 predstavlja halogeni atom ili cijano-skupinu, karbamoil, formil, acetil, trifluoracetil, fluoracetil, propionil, sulfamoil, metansulfonil, metilsulfanil ili razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili bromom, klorom, jodom, cijano-skupinom ili hidroksi-skupinom,
R1predstavlja fenil ili piridinil, čije skupine mogu biti supstituirane s 1-4 supstituenata Y, koji mogu biti isti ili različiti, pri čemu Y ima ranije spomenuto značenje, ili R1 predstavlja pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil, čije skupine mogu biti supstituirane s 1-2 supstituenta Y, koji mogu biti isti ili različiti ili R1 predstavlja peteročlani aromatski, heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma iz skupine (N, O, S), čiji heteroatomi mogu biti isti ili različiti, čiji peteročlani aromatski, heterociklički prsten može biti supstituiran s 1-2 supstituenta Y, koji mogu biti isti ili različiti ili R1 predstavlja naftil,
R2 predstavlja H, razgranati ili nerazgranati C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 alkenil, C5-8 cikloalkenil čije skupine mogu sadržavati atom sumpora, kisika ili dušika,
R3 predstavlja razgranati ili nerazgranati C2-8 alkil, C1-8 alkoksi-skupinu, C5-8 cikloalkoksi-skupinu, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, C3-8 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu izborno sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane hidroksi-skupinom, 1-2 C1-3 alkilne skupine ili 1-3 atoma fluora, ili R3 predstavlja benzilnu ili fenetilnu skupinu čiji aromatski prsteni mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z, koji mogu biti isti ili različiti, iz skupine C1-3-alkila ili alkoksi-skupine, hidroksi-skupine, halogena, trifluormetila, trifluormetiltio-skupine, trifluormetoksi-skupine, nitro-skupine, amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amido-skupine, (C1-3)-alkilsulfonila, dimetil-sulfamido-skupine, C1-3-alkoksikarbonila, karboksila, trifluormetinilsulfonila, cijano-skupine, karbamoila, sulfamoila i acetila, ili R3 predstavlja fenilnu ili piridinilnu skupinu, čije su skupine supstituirane s 1-4 supstituenata Z, pri čemu je Z prethodno definiran,
ili R3 predstavlja piridinilnu skupinu, ili R3 predstavlja fenilnu skupinu, uz uvjet da R4 predstavlja halogeni atom ili cijano-skupinu, karbamoil, formil, acetil, trifluoracetil, fluoracetil, propionil, sulfamoil, metansulfonil, metilsulfanil ili C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili bromom, klorom, jodom, cijano-skupinom ili hidroksi-skupinom,
ili R3 predstavlja skupinu NR5R6 uz uvjet da R2 predstavlja atom vodika ili metilnu skupinu, pri čemu
R5 i R6 su isti ili različiti i predstavljaju razgranati ili nerazgranati C1-4 alkil, ili R5 i R6 - zajedno s atomom dušika na koji su vezani - formiraju zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku heterocikličku skupinu koja sadrži 4 do 10 atoma u prstenu čija heterociklička skupina sadrži jedan ili dva heteroatoma iz skupine (N, O, S), čiji heteroatomi mogu biti isti ili različiti, čija heterociklička skupina može biti supstituirana C1-3 alkilnom skupinom ili hidroksi-skupinom, ili R2 i R3 - zajedno s atomom dušika na koji su vezani – formiraju zasićenu ili nezasićenu heterocikličku skupinu koja sadrži 4 do 10 atoma u prstenu čija heterociklička skupina sadrži jedan ili dva heteroatoma iz skupine (N, O, S), čiji heteroatomi mogu biti isti ili različiti, čija heterociklička skupina može biti supstituirana C1-3 alkilnom skupinom ili hidroksi-skupinom,
R4 predstavlja atom vodika ili halogena ili cijano-skupinu, karbamoil, formil, acetil, trifluoracetil, fluoracetil, propionil, sulfamoil, metansulfonil, metilsulfanil ili razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili bromom, klorom, jodom, cijano-skupinom ili hidroksi-skupinom.
Zbog jake CB1 agonističke, parcijalne agonističke ili antagonističke aktivnosti, spojevi prema izumu su prikladni za upotrebu u liječenju psihijatrijskih poremećaja, kao što su psihoza, tjeskoba, depresija, pomanjkanja pozornosti, poremećaji pamćenja, kognitivni poremećaji, poremećaji prehrane, pretilost, ovisnost, ovisnost o lijekovima i neuroloških poremećaja, kao što su neurodegenerativni poremećaji, demencija, distonija, mišićni spazam, tremor, epilepsija, multipla skleroza, traumatska ozljeda mozga, moždani udar, Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, epilepsija, Huntingtonova bolest, Touretteov sindrom, cerebralna ishemija, cerebralna apopleksija, kraniocerebralna trauma, moždani udar, ozljeda leđne moždine, neuroupalni poremećaji, plaque-skleroza, virusni encefalitis, poremećaji vezani uz demijelinizaciju, kao i u liječenju poremećaja boli, uključujući neuropatične poremećaje boli, te ostalih bolesti koje obuhvaćaju kanabinoidnu neurotransmisiju, uključujući liječenje septičkog šoka, glaukoma, karcinoma, dijabetesa, povraćanja, mučnine, astme, respiratornih bolesti, gastrointestinalnih poremećaja, želučanih čireva, proljeva i kardiovaskularnih poremećaja.
Afinitet spojeva izuma za kanabinoidne receptore CB1 određen je upotrebom membranskih preparata jajnih stanica kineskih hrčaka (CHO) u koje je stabilno transfektiran humani kanabinoidni receptor CB1 zajedno s radioligandom [3H]CP-55,940. Nakon inkubacije svježe pripravljenog preparata stanične membrane s [3H]-ligandom, sa ili bez dodatka spojeva izuma, odvajanje vezanog i slobodnog liganda izvedeno je filtracijom preko filtera od staklene vune. Radioaktivnost na filteru izmjerena je tekućinskim scintilacijskim brojanjem.
Kanabinoidna CB1 antagonistička aktivnost spojeva izuma određena je funkcionalnim istraživanjima upotrebom CHO stanica u kojima su humani kanabinoidni CB1 receptori stabilno eksprimirani. Adenilil-ciklaza stimulirana je upotrebom forskolina, te je izmjerena kvantitativnim određivanjem količine nakupljenog cikličkog AMP. Popratna aktivacija CB1 receptora agonistima CB1 receptora (npr. CP-55,940 ili (R)-WIN-55,212-2) može smanjiti nakupljanje cAMP koje je potaknuto forskolinom načinom ovisnim o koncentraciji. Odgovor kojim posreduje CB1 receptor može biti antagoniziran antagonistima CB1 receptora kao što su spojevi izuma.
Kanabinoidna agonistička ili parcijalno agonistička aktivnost spojeva izuma može se odrediti prema objavljenim metodama, kao što je određivanje kanabimimičkih učinaka in vivo (Wiley, J.L i ostali, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013).
Izum se odnosi na racemate, smjese dijastereomera i pojedinačne stereoizomera spojeva formule (I).
Spojevi izuma mogu se dobiti u oblicima prikladnim za primjenu pomoću uobičajenih postupaka upotrebom pomoćnih tvari i/ili tekućih ili krutih nosača.
Prikladni sintetski putovi spojeva izuma su slijedeći:
Sintetski put A
Korak 1: esterska hidroliza spoja formule (II), pri čemu R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu
[image]
Ovom reakcijom nastaje spoj formule (III)
[image]
pri čemu R, R1 i R4 imaju značenja jednaka ranije opisanim.
Međuprodukti formule (II), pri čemu R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu mogu se dobiti poznatim metodama, na primjer:
a) I.K. Khanna i ostali, J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185
b) N. Kudo i ostali, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868
c) K. Tsuji i ostali, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 987-995
d) I.K. Khanna i ostali, J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647
e) M. Guillemet i ostali, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 547-548
Korak 2: Reakcija spoja formule (II) sa spojem formule R2R3NH, pri čemu R2 i R3 imaju značenja jednaka ranije opisanim, preko metoda aktivacije i spajanja, kao što je nastajanje aktivnog estera, ili u prisutnosti reagensa za spajanje, kao što su DCC, HBTU, BOP ili slični. Reakcijom nastaje željeni 1H-imidazolni derivat formule (I).
(Za dodatne informacije o metodama aktivacije i spajanja vidi: M. Bodanszky i A. Bodanszky: "The Practice of Peptide Syntheseis", Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7).
Alternativno, spoj formule (III) reagira s agensom za halogeniranje, na primjer tionil-kloridom (SOCl2). Reakcijom nastaje odgovarajući karbonil-klorid (IV).
[image]
Reakcijom spoja formule (IV) sa spojem formule R2R3NH, pri čemu R2 i R3 imaju značenja jednaka ranije opisanim, nastaje 1H-imidazolni derivat formule (I). Ova se reakcija preferirano provodi u prisutnosti organske baze kao što je, na primjer, diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin.
Alternativno, spoj formule (II) reagira u amidacijskoj reakciji sa spojem formule R2R3NH, pri čemu R2 i R3 imaju značenja jednaka ranije opisanim, za dobivanje 1H-imidazolnog derivata formule (I).
Sintetski put B
Reakcija spoja formule (II), pri čemu R4 predstavlja vodik i pri čemu R, R1 i R7 imaju značenja jednaka ranije opisanim za spoj (II), sa spojem opće formule R4'-X, pri čemu X predstavlja izlaznu skupinu, a R4' predstavlja C1-4 alkilnu skupinu, čija alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili pri čemu R4' predstavlja cijano-, formilni, acetilni, trifluoracetilni, fluoracetilni, metilsulfanilni ili propionilni dio, ili pak atom halogena. Ova se reakcija provodi u prisutnosti jake, nenukleofilne baze kao što je litijev diizopropilamid (LDA), preferirano pod bezvodnim uvjetima u inertnom organskom otapalu, na primjer tetrahidrofuranu, te daje spoj formule (II)
[image]
pri čemu R, R1 i R7 imaju značenja jednaka ranije opisanim, a R4 predstavlja C1-4 alkilnu skupinu, čija alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili pri čemu R4 predstavlja cijano-skupinu, formilnu, acetilnu, trifluoracetilnu, fluoracetilnu, metilsulfanilnu ili propionilnu skupinu, ili pak atom halogena.
Spojevi opće formule (II), dobiveni sintetskim putem B, mogu se prevesti u spojeve opće formule (I) analogno postupcima opisanim u sintetskom putu A, koraku 1 puta A ili koraku 2 puta A (vidi prije).
Sintetski put C
Spojevi formule (II)
[image]
pri čemu R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 supstituenta fluora i pri čemu R i R1 imaju ranije dana značenja, a R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu, mogu se sintetizirati reakcijom spoja formule (V) ili njegovog tautomera
[image]
pri čemu R i R1 imaju ranije dana značenja, sa spojem formule (VI)
[image]
pri čemu R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora, R8 predstavlja izlaznu skupinu, na primjer supstituent broma, a R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu. Reakcija se preferirano provodi u organskom otapalu, na primjer 2-propanolu ili N-metil-2-pirolidinonu (NMP). Dodatak kiseline tijekom reakcije, kao što je trifluoroctena kiselina, može povećati nastajanje spoja formule (II).
(Za dodatne informacije o izlaznim skupinama vidi: M.B. Smith i J. March: "Advanced organic chemistry", str. 275, peto izdanje, (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0).
Spojevi opće formule (II), dobiveni sintetskim putem C, mogu se prevesti u spojeve opće formule (I) analogno postupcima opisanim u sintetskom putu A, koraku 1 puta A ili koraku 2 puta A (vidi prije).
Spojevi izuma formule (VI) mogu se dobiti poznatim metodama, na primjer: P. Seifert i ostali, Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 725.
Sintetski put D
Reakcijom spoja formule (II)
[image]
pri čemu R4 predstavlja metilnu skupinu, R i R1 imaju ranije dana značenja, a R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu, s regioselektivnim spojem za bromiranje, kao što je N-brom-sukcinimid (NBS), u organskom otapalu, kao što je CCl4, u prisutnosti slobodnog radikala kao inicijatora, kao što je dibenzoil-peroksid, nastaje spoj formule (VII)
[image]
pri čemu R, R1 i R7 imaju ranije dana značenja. Reakcijom spoja formule (VII) (analogno metodama opisanim u Mathews, W.B. i ostali, J. Label. Compds. Radiopharm., 1999, 42, 589) sa npr. KCl, KI, KF ili KCN nastaje spoj formule (VIII)
[image]
pri čemu R, R1 i R7 imaju ranije dana značenja, a Nu predstavlja klor, jod, fluor ili cijano-skupinu. Reakcija se preferirano provodi u prisutnosti slabe baze kao što je NaHCO3 ili u prisutnosti krunastog etera ili kriptanda. (Za dodatne informacije o krunastim eterima i kriptandima vidi: M.B. Smith i J. March: "Advanced organic chemistry", str. 105, peto izdanje, (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0).
Spojevi opće formule (VII) ili (VIII), dobiveni sintetskim putem D, mogu se prevesti u spojeve opće formule (I) analogno postupcima opisanim u sintetskom putu A, koraku 1 puta A ili koraku 2 puta A (vidi prije).
Primjer 1
Prvi dio: 1M otopini natrijevog bis(trimetilsilil)-amida u THF-u (70 mL) doda se kap po kap otopina 4-kloranilina (8,86 g, 69,5 mmola) u bezvodnom THF-u pod atmosferom dušika. Nakon što se smjesa miješa 20 minuta, doda joj se otopina 2,4-diklorbenzonitrila (12 g, 70 mmola) u THF-u. Dobivena smjesa miješa se preko noći, izlije u smjesu leda i vode (400 mL) i ekstrahira diklormetanom, zatim se osuši nad Na2SO4 i koncentrira in vacuo da se postigne dobivanje žutog ulja (15,7 g). Kristalizacija iz smjese diklormetan/heptan, te zatim ispiranje metil-t-butil-eterom daje N-(4-klorfenil)-2,4-diklorbenzenkarboksamidin (8,66 g, 42% iskorištenje) u obliku žute krutine. Točka taljenja (MP): 93-95°C.
Analogno je pripravljen:
N-(4-bromfenil)-2,4-diklorbenzenkarboksamidin. MP: 117-119°C.
Drugi dio: Smjesa N-(4-klorfenil)-2,4-diklorbenzenkarboksamidina (2,00 g, 6,68 mmola), etil-3-brom-2-oksopropanoata (2,65 g, 13,6 mmola) i NaHCO3 (1,12 g, 13,3 mmola) u 2-propanolu miješa se pri temperaturi refluksa 20 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se koncentrira in vacuo, a ostatak se suspendira u dikormetanu, ispere vodom (3 x 50 mL) i vodenom otopinom natrijevog klorida (3 x 50 mL). Vodeni slojevi ekstrahiraju se diklormetanom. Spojeni organski slojevi osuše se nad Na2SO4 i koncentriraju in vacuo da se postigne dobivanje nepročišćenog smeđeg produkta (2,0 g). Produkt se zatim pročisti kolonskom kromatografijom (silikagel, heptan/EtOAc = 90/10 (v/v)) za dobivanje etilnog 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (0,759 g, 29% iskorištenje) u obliku žutog ulja koje se polagano skrućuje stajanjem. Točka taljenja: 150-152 °C; MS: 395 (MH+). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ� 7,91 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 4H), 7,07 (dt, J = 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 4,44 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,42 (t, J =7 Hz, 3H).
Treći dio: Etilni 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilat (0,810 g, 2,06 mmola) i LiOH (0,173 g, 7,20 mmola) otope se u smjesi H2O/THF (20 mL/20 mL) i miješaju se 16 sati pri 50 °C. Smjesa se koncentrira in vacuo da se postigne dobivanje 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline. Zatim se doda tionil-klorid (60 mL) i smjesa se zagrijava pri temperaturi refluksa 1 sat, te se koncentrira in vacuo da se postigne dobivanje nepročišćenog 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karbonil-klorida.
Četvrti dio: Nepročišćeni 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karbonil-klorid (919 mg, ~2,39 mmola), 1-aminopiperidin (0,469 g, 4,69 mmola) i trietilamin (0,363 g, 3,59 mmola) otope se u diklormetanu i miješaju jedan sat pri sobnoj temperaturi. Smjesa se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x 20 mL), osuši nad Na2SO4 i koncentrira in vacuo, te se zatim pročisti kolonskom kromatografijom (etil-acetat, silikagel) da se postigne dobivanje 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamida (356 mg, 26% iskorištenje (bazirano na etilnom 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilatu). Masena spektrometrija (MS): 449.
Analogno su pripravljeni:
2. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(pirolidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid; MS: 435.
3. N-(t-butoksi)-1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid; MS: 438.
4. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid; MS: 442.
5. 1-(4-klorfenil)-N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid; MS: 448.
6. N-(benzil)-1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-metil-1H-imidazol-4-karboksamid; MS: 470.
7. 1-[1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-4-(1H-imidazolil)karbonil]-heksahidro-1H-azepin; MS: 448.
8. 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid (pripravljen iz 2,4-dikloranilina i 4-klorbenzonitrila); MS: 449.
9. N-(t-butoksi)-2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid (pripravljen iz 2,4-dikloranilina i 4-klorbenzonitrila); MS: 438.
Primjer 10
Prvi dio: Diizopropilamin (2,30 g, 22,8 mmola) se doda kap po kap u bezvodni THF (100 mL) u atmosferi dušika pri 0°C. Zatim se doda kap po kap n-BuLi (7,34 mL, 2,5 M otopina u heksanu, 18,4 mmola). Dobivena otopina se ohladi na -78°C. Zatim se doda kap po kap otopine etilnog 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (6,0 g, 15,2 mmola) u bezvodnom THF-u. Boja otopine se mijenja iz žute u grimiznosmeđu. Izmiješana smjesa se zagrije na -40°C, ohladi na -78°C i ostavi stajati 30 minuta. Doda se kap po kap metil-jodida (6,44 g, 45,4 mmola), dobivena otopina miješa se 30 minuta pri -78°C, a zatim se ostavi da postigne sobnu temperaturu. Reakcija se zaustavi vodenom otopinom NH4Cl, doda se dietil-eter, a organski sloj se osuši nad MgSO4, profiltrira i koncentrira in vacuo da se postigne dobivanje ulja (6,4 g). Ulje se pročisti kolonskom kromatografijom (toluen/EtOAc = 10/2 (v/v), silikagel) da se postigne dobivanje čistog etilnog 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilata (5,3 g, 85% iskorištenje) u obliku žutog ulja.
Drugi dio: Etilni 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (0,250 g, 0,61 mmola) i LiOH (0,052g, 2,17 mmola) otope se u smjesi H2O/THF (1:1 (v/v); 50 mL) i smjesa se miješa jedan sat pri 50°C. Smjesa se koncentrira da se postigne dobivanje nepročišćene 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline. U smjesu se doda SOCl2 (50 mL), a dobivena smjesa se zagrijava jedan sat pri temperaturi refluksa. Smjesa se koncentrira da se postigne dobivanje 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karbonil-klorida.
Treći dio: 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karbonil-klorid (1,5 g, 3,75 mmola), 1-aminopiperidin (0,725 g, 7,25 mmola) i trietilamin (0,549 g, 5,44 mmola) otope se u diklormetanu i miješaju jedan sat pri sobnoj temperaturi. Smjesa se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši nad Na2SO4 i koncentrira in vacuo, te se zatim pročisti kolonskom kromatografijom (heptan/etil-acetat = 1/1 (v/v), silikagel) da se postigne dobivanje 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamida (0,220 g, 13% iskorištenje) u obliku bijele pjene. MS: 463.
Analogno su pripravljeni:
11. N-(t-butoksi)-2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid: MS: 452.
12. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid: MS: 463. Točka taljenja: 165-167oC.
13. N-(t-butoksi)-2-(2,4-diklorfenil)-1-(4-klorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid: MS: 452.
14. N-(t-butoksi)-1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-1H-imidazol-4-karboksamid: Amorfan. MS: 468.
15. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid: MS: 477.
16. 1-(4-bromfenil)-N-(t-butoksi)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid: Amorfan.
17. 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid: MP: > 204oC. TLC (silikagel, EtOAc) Rf = 0.3.
18. 1-(4-bromfenil)-N-(t-butoksi)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-1H-imidazol-4-karboksamid: Amorfan. TLC (silikagel, CH2Cl2/aceton = 9/1 (v/v)) Rf = 0.45.
19. 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid: MP: > 140oC. TLC (silikagel, EtOAc) Rf = 0.4.
20. 1-(4-bromfenil)-N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-1H-imidazol-4-karboksamid: Točka taljenja > 135-140oC.
21. 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid: Sirup. TLC (silikagel, CH2Cl2/aceton = 19/1 (v/v)) Rf = 0.4.
Primjer 22
Prvi dio: U promiješanu otopinu etilnog 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (6,10 g, 0,0139 mola) u THF-u (70 mL) doda se LiOH (0,67 g, 0,0278 mola), a zatim voda (70 mL). Dobivena smjesa miješa se 16 sati pri 50°C da se postigne dobivanje bistre otopine. Nakon hlađenja do sobne temperature, doda se HCl (1N otopina, 28 mL) da se postigne dobivanje uljanog taloga koji se potpuno skrućuje kontinuiranim miješanjem i dodatkom vode (70 mL). Talog se sakupi filtracijom, ispere vodom i osuši in vacuo da se postigne dobivanje 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (4,92 g, 86% iskorištenje). Točka taljenja: 138-142°C.
Drugi dio: U promiješanu suspenziju 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (1,23 g, 2,99 mmola) u suhom acetonitrilu (40 mL) jedan za drugim se dodaju diizopropiletilamin (DIPEA) (1,15 mL, 6,6 mmola), o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluorfosfat (HBTU) (1,36 g, 3,6 mmola) i 1-aminopiperidin (0,39 mL, 3,6 mmola). Nakon 16 sati miješanja, dobivena smjesa se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u etil-acetatu, te se doda vodena otopina NaHCO3. Etil-acetatni sloj se sakupi, ispere vodom i vodenom otopinom natrijevog klorida, osuši nad Na2SO4, profiltrira i koncentrira in vacuo da se postigne dobivanje nepročišćene krutine. Krutina se zatim pročisti prekristalizacijom iz acetonitrila da se postigne dobivanje 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamida (830 mg, 56% iskorištenje). Točka taljenja: 219-221 °C.
Analogno su pripravljeni:
23. N-(t-butoksi)-1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Amorfan. TLC (silikagel, Et2O) Rf = 0.3.
24. 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(pirolidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 238-240oC.
25. N-(azepan-1-il)-1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 201-204oC.
26. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 475.
27. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(4-fluorbenzil)-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 474.
28. 1-(4-klorfenil)-2-(2-metoksi-4-klorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 220oC.
29. 1-(4-klorfenil)-N-cikloheksil-2-(2-metoksi-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 177-179oC.
30. 1-(4-klorfenil)-2-(2-fluor-4-klorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 217-218oC.
31. 2-(2,4-diklorfenil)-1-(4-fluorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 175-176oC.
32. N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1-(4-fluorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 184-185oC.
33. N-cikloheksil-2-(2-fluor-4-klorfenil)-1-(4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 157-159oC.
34. 1-(4-klorfenil)-2-(2-metoksi-4-klorfenil)-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 115oC.
35. 2-(2,4-diklorfenil)-1-(4-metoksifenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 178-179oC.
36. N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 175-176oC.
37. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N,N-dietil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 177-179oC.
38. 1-(4-klorfenil)-N-cikloheksil-2-(2-trifluormetil-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 172oC.
39. 1-(4-klorfenil)-N-(piperidin-1-il)-2-(2-trifluormetil-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 219oC.
40. N-(1-adamantil)-1-(4-klorfenil)-2-(2-trifluormetil-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 288 oC.
41. 1-(4-klorfenil)-N-(2,2,2-trifluoretil)-2-(2-trifluormetil-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 149oC.
42. 2-(2,4-diklorfenil)-1-(piridin-3-il)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 165-170oC.
43. N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 195oC.
44. 2-(2,4-diklorfenil)-1-(piridin-3-il)-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 117oC.
Primjer 45
Prvi dio: 2,4-diklorbenzoil-klorid (40,0 g, 0,19 mola) otopi se u tetrahidrofuranu (1L). U dobivenu, promiješanu otopinu dodaju se jedan za drugim diizopropiletilamin (DIPEA), (73,4 mL, 2,2 molarni ekvivalent) i 4-(triflurmetil)fenilamin (30,7 g, 0,19 mola). Nakon jednog sata smjesa se koncentrira in vacuo da se postigne dobivanje ulja. Ulje kristalizira iz etanola da se postigne dobivanje čistog 2,4-di-klor-N-(4-(trifluormetil)fenil)benzamida (53,2 g, 83% iskorištenje). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ� 10,90 ( br s, 1H), 7,91 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,63-7,77 (m, 4H), 7,57 (dt, J = 8 Hz, J= 2 Hz, 1H).
Drugi dio: 2,4-diklor-N-(4-(trifluormetil)fenil)benzamid (19,0 g, 0,057 mola) otopi se u benzenu (150 mL) i doda se PCl5 (13,0 g, 1,1 molarni ekvivalent). Dobivena smjesa zagrijava se dva sata pri temperaturi refluksa, a zatim se ostavi hladiti do sobne tomperature i koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u bezvodnom THF-u, ohladi na 0°C i prenese u autoklav. Brzo se doda suvišak NH3 iz spremnika i smjesa se miješa 50 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda smjesa etil-acetata i vodene otopine NaHCO3. Etil-acetatni sloj se sakupi, osuši nad Na2SO4, profiltrira i koncentrira in vacuo. Dobiveno ulje se pročisti kolonskom kromatografijom (dietil-eter/petroleter = 1/1 (v/v), silikagel) da se postigne dobivanje čistog 2,4-diklor-N-(4-(trifluormetil)fenil)benzenkarboksamidina (16,9 g, 89% iskorištenje). Točka taljenja: 108-109°C.
Treći dio: 2,4-diklor-N-(4-(trifluormetil)fenil)benzenkarboksamidin (15,0 g, 0,045 mola) otopi se u 2-propanolu, te se jedan za drugim dodaju etil-3-brom-2-oksobutanoat (20,8 g, 2 molarni ekvivalent) i NaHCO3. Dobivena smjesa zagrijava se 40 sati pri temperaturi refluksa i ostavi hladiti do sobne temperature. 2-propanol se ukloni in vacuo, u ostatak se doda etil-acetat, a dobiveni organski sloj se ispere s NaHCO3 (5% vodena otopina). Etil-acetatni sloj se sakupi, osuši nad Na2SO4, profiltrira i koncentrira in vacuo. Dobiveno ulje se pročisti kolonskom kromatografijom (dietil-eter/petroleter = 1/3 (v/v), silikagel), a zatim prekristalizacijom iz cikloheksana da se postigne dobivanje etilnog 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (10,45 g, 52% iskorištenje) u obliku žute krutine. Točka taljenja: 160-162°C.
Četvrti dio: Dobiveni etilni 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksilat prevede se u 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksilnu kiselinu (točka taljenja 224-226°C), koja se zatim prevede u 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksamid (točka taljenja: 173-174°C) prema postupku opisanom u primjeru 22.
Analogno su pripravljeni:
46. 2-(2,4-diklorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: >200oC (raspad).
47. N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 178-179oC.
48. N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 199-200oC.
Primjer 49
Prvi dio: N-(4-metoksifenil)-2,4-diklorbenzenkarboksamidin (15,0 g, 50,8 mmola) otopi se u 2-propanolu, te se jedan za drugim dodaju etil-3-brom-2-oksobutanoat (23,5 g, 2 molarna ekvivalenta) i NaHCO3 (8,5 g, 2 molarna ekvivalenta). Dobivena smjesa zagrijava se 40 sati pri temperaturi refluksa i ostavi hladiti do sobne temperature. 2-propanol se ukloni in vacuo, u ostatak se doda etil-acetat, a dobiveni organski sloj se ispere s NaHCO3 (5% vodena otopina). Etil-acetatni sloj se sakupi, osuši nad Na2SO4, profiltrira i koncentrira in vacuo. Dobiveno ulje se pročisti kolonskom kromatografijom (dietil-eter/petroleter = 1/3 (v/v), silikagel) da se postigne dobivanje etilnog 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (8,61 g, 42% iskorištenje) u obliku krutine. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ�7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 6,85 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,43 (t, J =7 Hz, 3H).
Drugi dio: U promiješanu otopinu etilnog 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (8,00 g, 0,0198 mola) u THF-u (80 mL) doda se LiOH (0,59 g, 2 molarna ekvivalenta) i voda (80 mL). Dobivena smjesa miješa se 16 sati pri 80°C. Nakon hlađenja do sobne temperature doda se HCl (2N otopina, 12,3 mL) da se postigne dobivanje uljanog taloga. Nakon dodatka vode i ekstrakcije etil-acetatom, etil-acetatni sloj se sakupi, osuši nad Na2SO4, profiltrira i koncentrira in vacuo. Ostatak kristalizira iz diizopropil-etera, te se osuši da se postigne dobivanje 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (4,04 g, 87% iskorištenje) u obliku svjetlosive krutine. Točka taljenja: 189-191°C.
Treći dio: U 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-karboksilnu kiselinu (1,00 g, 2,65 mmola) u suhom acetonitrilu (25 mL) jedan za drugim se dodaju diizopropiletilamin (DIPEA) (1,02 mL, 2,2 molarna ekvivalenta) i o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluorfosfat (HBTU) (1,21 g, 1,2 molarna ekvivalenta), a dobivena otopina miješa se 15 minuta. Zatim se doda cikloheksilamin (0,36 mL, 1,2 molarna ekvivalenta). Nakon 50 sati miješanja dobivena smjesa se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u diklormetanu i doda se vodena otopina NaHCO3. Diklormetanski sloj se sakupi, osuši nad Na2SO4, profiltrira i koncentrira in vacuo. Ostatak se zatim pročisti kolonskom kromatografijom (gradijent: diklormetan ⇒ diklormetan/metanol = 99/1 (v/v), silikagel) da se postigne dobivanje N-(1-cikloheksil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-karboksamida (1,03 g, 85% iskorištenje). Točka taljenja: 160-161°C.
Analogno su pripravljeni:
50. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N,N-5-trimetil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 101-104 oC.
51. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 464 (MH+).
52. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(4-morfolinil)-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 466 (MH+).
53. N-(1-azepanil)-1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 478 (MH+).
54. 1-(4-klorpiridin-2-il)-N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 463.
55. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 451.
56. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(4-fluorbenzil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. MS: 489. Točka taljenja: 123-126 oC.
57. 1-(4-klorfenil)-N-cikloheksil-5-metil-2-(2-trifluormetil-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 212oC.
58. 1-(4-klorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-2-(2-trifluormetil-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 165oC.
59. 1-(4-klorfenil)-2-(2-metoksi-4-klorfenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 131oC.
60. 1-(4-klorfenil)-2-(2-metoksi-4-klorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: > 256oC.
61. N-cikloheksil-1-(4-klorfenil)-2-(2-metoksi-4-klorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 201oC.
62. 2-(2,4-diklorfenil)-1-(4-fluorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 223-224oC.
63. 2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1-(4-metoksifenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: > 90oC (raspad).
64. N-cikloheksil-1-(4-fluorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 229-230oC.
65. 1-(4-klorfenil)-5-metil-N-(n-pentil)-2-(2-trifluormetil-4-klorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Amorfan.
66. 1-(4-klorfenil)-2-(2-fluor-4-klorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 195oC.
67. 1-(4-klorfenil)-2-(2-fluor-4-klorfenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 115oC.
68. 1-(4-klorfenil)-N-(cikloheksil)-2-(2-fluor-4-klorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 188oC.
69. 1-(4-klorfenil)-N-(cikloheksil)-2-(1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 188-189oC.
70. 1-(4-klorfenil)-2-(1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 208-210 oC.
71. 2-(2-klorfenil)-1-(3-fluorfenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 236-238oC.
72. 2-(2-klorfenil)-1-(3-fluorfenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 97-102oC.
73. 2-(2-klorfenil)-N-cikloheksil-1-(3-fluorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 180-182,5oC.
74. 2-(2-klorfenil)-1-(3-fluorfenil)-N-(2-(4-fluorfenil)etil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 123,5-126oC.
75. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 146oC.
76. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-N-(4-morfolinil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 223oC.
77. N-(1-Azepanil)-1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 177oC.
78. 1-(4-klorpiridin-2-il)-N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 149oC.
79. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: Ulje.
80. 1-(4-klorpiridin-2-il)-2-(2,4-diklorfenil)-5-etil-N-(4-fluorfenilmetil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: amorfan.
81. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(heksahidrociklopenta-[c]pirol-2(1H)-il)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 143-146oC.
82. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 91-95 oC.
83. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 128-133oC.
84. N-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 194-195oC.
85. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(2-fluoretil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 128-133oC.
86. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 160oC (raspad).
87. 1-{[1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]karbonil}-4-hidroksipiperidin. Točka taljenja: Amorfan.
88. 1-{[1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin. Točka taljenja: 143-146oC.
89. N-(endo-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 194-195oC.
90. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-N-(4-fluorbenzil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 165-166oC.
91. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Ulje.
92. N-(azepan-1-il)-1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 147-149oC.
93. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(pirolidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 205-206oC.
94. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(morfolin-4-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 225oC (raspad).
95. 2-(2,5-diklorfenil)-5-metil-1-fenil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 227oC.
96. N-cikloheksil-2-(2,5-diklorfenil)-5-metil-1-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 236oC.
97. N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1-(2,5-difluorfenil)-5-etil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 144-146oC.
98. N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1-(2,5-difluorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 206-208oC.
99. N-cikloheksil-2-(1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-5-etil-1-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 195-196 oC.
100. N-cikloheksil-2-(2,5-diklorfenil)-5-etil-1-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 198-199 oC.
101. 2-(2,5-diklorfenil)-5-etil-1-fenil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 207-208oC.
102.1-(4-klorfenil)-5-metil-2-(3-metilpiridin-2-il)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 211-213oC.
103.1-(4-klorfenil)-N-cikloheksil-5-metil-2-(3-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 188-190oC.
104.1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(3-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 177oC.
105.1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(3-(trifluormetil)benzil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 138-140oC.
106.1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-N-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 232oC.
107.1-(4-klorfenil)-N-ciklopentil-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 172oC.
108.1-(4-klorfenil)-N-cikloheptil-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 154-156oC.
Primjer 109
Prvi dio: Etilni 1-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilat prevede se u etilni 1-(4-bromfenil)-5-klor-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilat analogno objavljenom postupku (N. Kudo i ostali, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868) upotrebom suviška SO2Cl2 u diklormetanu, 50 sati pri temperaturi refluksa.
Drugi dio: Etilni 1-(4-bromfenil)-5-klor-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilat prevede se u 1-(4-bromfenil)-5-klor-2-(2,4-diklorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid (točka taljenja: > 150 °C; Rf (silikagel, EtOAc) ~ 0,35) analogno postupku opisanom u primjeru 22. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ�7,85 (br s, 1H), 7,52 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,01 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 2,85-2,92 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 1,40-1,44 (m, 2H).
Primjer 110
Prvi dio: U promiješanu otopinu 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (18,38 g, 50,0 mmola) u toluenu (200 mL) u atmosferi dušika doda se N,N-dimetilformamidni di-tert-butil-acetal (50 mL) i dobivena smjesa zagrijava se 4 sata pri 80°C. Nakon hlađenja do sobne temperature reakcijska smjesa se koncentrira, te se doda dietil-eter. Dobivena otopina se dvaput ispere vodom, osuši nad MgSO4, profiltrira i koncentrira in vacuo. Ostatak kristalizira iz diizopropil-etera da se postigne dobivanje čistog tert-butilnog 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (10,35 g, 49% iskorištenje). Točka taljenja: 179-181 °C.
Drugi dio:
Litijev diizopropilamid (LDA) (5,25 mL 2M otopine u THF-u, 0,0105 mola) doda se kap po kap u ohlađenu otopinu (-70°C) tert-butilnog 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (4,24 g, 0,010 mola) u bezvodnom THF-u (80 mL) u atmosferi dušika i dobivena smjesa miješa se jedan sat. Zatim se, kap po kap, doda otopina p-toluensulfonil-cijanida (1,88 g, 0,011 mola) u bezvodnom THF-u, dobivena crvena otopina miješa se jedan sat pri -70°C i zatim se ostavi da postigne sobnu temperaturu. Zatim se doda dietil-eter, reakcija se zaustavi vodom, a reakcijska smjesa se profiltrira. Organski sloj se sakupi i ispere vodom, osuši nad MgSO4, profiltrira i koncentrira in vacuo da se postigne dobivanje ulja. Ulje se pročisti kolonskom kromatografijom (diklormetan, silikagel) da se postigne dobivanje 3,4 g tert-butilnog 1-(4-klorfenil)-5-cijano-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilata. Prekristalizacija iz dietil-etera daje kristalični tert-butilni 1-(4-klorfenil)-5-cijano-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilat (2,57 g, 57% iskorištenje). Točka taljenja 210-212 °C.
Analogno je pripravljen:
Tert-butilni 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-karboksilat. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ�7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
Treći dio:
U otopinu tert-butilnog 1-(4-klorfenil)-5-cijano-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (2,57 g, 5,73 mmola) u diklormetanu (40 mL) doda se trifluoroctena kiselina, dobivena otopina miješa se 20 sati pri sobnoj temperaturi i koncentrira in vacuo. Ostatak kristalizira iz diizopropil-etera da se postigne dobivanje čiste 1-(4-klorfenil)-5-cijano-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (1,95 g, 87% iskorištenje). Točka taljenja: 200-202°C (raspad).
Četvrti dio:
1-(4-klorfenil)-5-cijano-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina prevede se u 1-(4-klorfenil)-5-cijano-2-(2,4-diklorfenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid u 60% iskorištenju, analogno postupku opisanom u primjeru 22, drugi dio. Točka taljenja: 231-233,5°C.
Analogno su pripravljeni:
111. 1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)-5-jod-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja : 196-201oC.
112. 1-(4-klorfenil)-N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-5-jod-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 226-230oC.
1-(4-klorfenil)-5-cijano-N-cikloheksil-2-(2,4-diklorfenil)-1H-imidazol-4-karboksamid. Točka taljenja: 157-158oC.

Claims (10)

1. Spoj formule (I) [image] naznačen time, da R predstavlja fenil, tienil, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil, čije skupine mogu biti supstituirane s 1, 2, 3 ili 4 supstituenata Y, koji mogu biti isti ili različiti, iz skupine C1-3-alkila ili alkoksi-skupine, hidroksi-skupine, halogena, trifluormetila, trifluormetiltio-skupine, trifluormetoksi-skupine, nitro-skupine, amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amido-skupine, (C1-3)-alkoksikarbonila, karboksila, cijano-skupine, karbamoila i acetila, ili R predstavlja naftil uz uvjet da kada je R 4-piridinil R4 predstavlja halogeni atom ili cijano-skupinu, karbamoil, formil, acetil, trifluoracetil, fluoracetil, propionil, sulfamoil, metansulfonil, metilsulfanil ili razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili bromom, klorom, jodom, cijano-skupinom ili hidroksi-skupinom, R1predstavlja fenil ili piridinil, čije skupine mogu biti supstituirane s 1-4 supstituenata Y, koji mogu biti isti ili različiti, pri čemu Y ima ranije spomenuto značenje, ili R1 predstavlja pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil, čije skupine mogu biti supstituirane s 1-2 supstituenta Y, koji mogu biti isti ili različiti ili R1 predstavlja peteročlani aromatski, heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma iz skupine (N, O, S), čiji heteroatomi mogu biti isti ili različiti, čiji peteročlani aromatski, heterociklički prsten može biti supstituiran s 1-2 supstituenta Y, koji mogu biti isti ili različiti ili R1 predstavlja naftil, R2 predstavlja H, razgranati ili nerazgranati C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 alkenil, C5-8 cikloalkenil čije skupine mogu sadržavati atom sumpora, kisika ili dušika, R3 predstavlja razgranati ili nerazgranati C2-8 alkil, C1-8 alkoksi-skupinu, C5-8 cikloalkoksi-skupinu, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, C3-8 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu izborno sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane hidroksi-skupinom, 1-2 C1-3 alkilne skupine ili 1-3 atoma fluora, ili R3 predstavlja benzilnu ili fenetilnu skupinu čiji aromatski prsteni mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z, koji mogu biti isti ili različiti, iz skupine C1-3-alkila ili alkoksi-skupine, hidroksi-skupine, halogena, trifluormetila, trifluormetiltio-skupine, trifluormetoksi-skupine, nitro-skupine, amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amino-skupine, mono- ili dialkilne (C1-2)-amido-skupine, (C1-3)-alkilsulfonila, dimetil-sulfamido-skupine, C1-3-alkoksikarbonila, karboksila, trifluormetinilsu-lfonila, cijano-skupine, karbamoila, sulfamoila i acetila, ili R3 predstavlja fenilnu ili piridinilnu skupinu, čije su skupine supstituirane s 1-4 supstituenata Z, pri čemu je Z prethodno definiran, ili R3 predstavlja piridinilnu skupinu, ili R3 predstavlja fenilnu skupinu, uz uvjet da R4 predstavlja halogeni atom ili cijano-skupinu, karbamoil, formil, acetil, trifluoracetil, fluoracetil, propionil, sulfamoil, metansulfonil, metilsulfanil ili C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili bromom, klorom, jodom, cijano-skupinom ili hidroksi-skupinom, ili R3 predstavlja skupinu NR5R6 uz uvjet da R2 predstavlja atom vodika ili metilnu skupinu, pri čemu R5 i R6 su isti ili različiti i predstavljaju razgranati ili nerazgranati C1-4 alkil, ili R5 i R6 - zajedno s atomom dušika na koji su vezani - formiraju zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku heterocikličku skupinu koja sadrži 4 do 10 atoma u prstenu čija heterociklička skupina sadrži jedan ili dva heteroatoma iz skupine (N, O, S), čiji heteroatomi mogu biti isti ili različiti, čija heterociklička skupina može biti supstituirana C1-3 alkilnom skupinom ili hidroksi-skupinom, ili R2 i R3 - zajedno s atomom dušika na koji su vezani - formiraju zasićenu ili nezasićenu heterocikličku skupinu koja sadrži 4 do 10 atoma u prstenu čija heterociklička skupina sadrži jedan ili dva heteroatoma iz skupine (N, O, S), čiji heteroatomi mogu biti isti ili različiti, čija heterociklička skupina može biti supstituirana C1-3 alkilnom skupinom ili hidroksi-skupinom, R4 predstavlja atom vodika ili halogena ili cijano-skupinu, karbamoil, formil, acetil, trifluoracetil, fluoracetil, propionil, sulfamoil, metansulfonil, metilsulfanil ili razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora ili bromom, klorom, jodom, cijano-skupinom ili hidroksi-skupinom, i njegovi prolijekovi, stereoizomeri i soli.
2. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da kao aktivan sastojak sadrže farmakološki aktivnu količinu najmanje jednog spoja prema zahtjevu 1.
3. Metoda priprave farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 2, naznačena time, da se spoj prema zahtjevu 1 dobiva u obliku prikladnom za primjenu.
4. Postupak za pripravu spojeva formule (I), naznačen time, da se spoj, pri čemu R, R1-R3 imaju značenja dana u zahtjevu 1, a R4 predstavlja vodik, atom halogena ili cijano-skupinu, karbamoilnu, formilnu, acetilnu, trifluoracetilnu, propionilnu, sulfamoilnu, metansulfonilnu, metilsulfanilnu ili C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora, pripravlja reakcijom spoja formule (II), (III) ili (IV) sa spojem formule R2R3NH.
5. Postupak za pripravu spojeva formule (II) [image] pri čemu R4 predstavlja C1-4 alkilnu skupinu, čija alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 supstituenta fluora, ili pri čemu R4 predstavlja atom halogena ili cijano-skupinu, formilnu, acetilnu, trifluoracetilnu, fluoroacetilnu, propionilnu ili metilsulfanilnu skupinu, naznačen time, da se spoj, pri čemu R i R1 imaju značenja dana u zahtjevu 1, a R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu, pripravlja reakcijom spoja formule (II), pri čemu je R4 atom vodika, sa spojem formule R4'-X, pri čemu X predstavlja izlaznu skupinu, a R4' predstavlja C1-4 alkilnu skupinu, čija alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 supstituenta fluora ili pri čemu R4' predstavlja atom halogena ili cijano-skupinu, formilnu, acetilnu, trifluoracetilnu, fluoracetilnu, metilsulfanilnu ili propionilnu skupinu, u prisutnosti jake nenukleofilne baze.
6. Postupak za pripravu spoja formule (II) [image] pri čemu R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija C1-4 alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 supstituenta fluora, naznačen time, da se spoj, pri čemu R i R1 imaju značenja dana u zahtjevu 1, a R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu, pripravlja reakcijom spoja formule (V) ili njegovog tautomera [image] pri čemu R i R1 imaju značenja dana u zahtjevu 1, sa spojem formule (VI) [image] pri čemu R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-4 alkilnu skupinu, čija alkilna skupina može biti supstituirana s 1-3 atoma fluora, R8 predstavlja takozvanu izlaznu skupinu, a R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu (C1-4) ili benzilnu skupinu.
7. Spojevi formule (IX) [image] naznačeni time, da R i R4 imaju značenja dana u zahtjevu 1 i pri čemu R1 predstavlja fenilnu ili piridinilnu skupinu, čije su skupine supstituirane s 1-4 supstituenata Y, koji mogu biti isti ili različiti, ili R1 predstavlja pirimidinilnu, pirazinilnu, piridazinilnu ili triazinilnu skupinu, čije su skupine supstituirane s 1-2 supstituenta Y, koji mogu biti isti ili različiti ili R1 predstavlja peteročlani aromatski heterociklički dio koji sadrži jedan ili dva heteroatoma iz skupine (O, N, S), čiji heteroatomi mogu biti isti ili različiti, čiji peteročlani aromatski heterociklički dio može biti supstituiran s 1-2 supstituenta Y, koji mogu biti isti ili različiti ili R1 predstavlja naftil, a R9 predstavlja hidroksi-skupinu, razgranatu ili nerazgranatu (C1-4) alkoksi-skupinu, benziloksi-skupinu ili supstituent klora.
8. Spojevi formule (X) i njihovi tautomeri [image] naznačeni time, da R predstavlja 4-klorfenilnu skupinu, 4-bromfenilnu skupinu ili 4-(trifluormetil)fenilnu skupinu.
9. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog pripravka za liječenje poremećaja koji obuhvaćaju kanabinoidnu neurotransmisiju.
10. Upotreba prema zahtjevu 9, naznačena time, da su navedeni poremećaji psihijatrijski poremećaji, kao što su psihoza, tjeskoba, depresija, pomankanja pozornosti, poremećaji pamćenja, kognitivni poremećaji, poremećaji prehrane, pretilost, ovisnost, ovisnost o lijekovima i neurološki poremećaji, kao što su neurodegenerativni poremećaji, demencija, distonija, mišićni spazam, tremor, epilepsija, multipla skleroza, traumatska ozljeda mozga, moždani udar, Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, epilepsija, Huntingtonova bolest, Touretteov sindrom, cerebralna ishemija, cerebralna apopleksija, kraniocerebralna trauma, moždani udar, ozljeda leđne moždine, neuroupalni poremećaji, plaque-skleroza, virusni encefalitis, poremećaji vezani uz demijelinizaciju, kao i za liječenje poremećaja boli, uključujući neuropatične poremećaje boli, te ostalih bolesti koje obuhvaćaju kanabinoidnu neurotransmisiju, uključujući liječenje septičkog šoka, glaukoma, karcinoma, dijabetesa, povraćanja, mučnine, astme, respiratornih bolesti, gastrointestinalnih poremećaja, želučanih čireva, proljeva i kardiovaskularnih poremećaja.
HR20040185A 2001-09-21 2004-02-25 1h-imidazole derivatives having cb<sub>1</sub> agonistic, cb<sub>1</sub> partial agonistic or cb<sub>1</sub> antagonistic activity HRP20040185A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203851 2001-09-21
PCT/EP2002/010434 WO2003027076A2 (en) 2001-09-21 2002-09-17 1h-imidazole derivatives having cb1 agonistic, cb1 partial agonistic or cb1- antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040185A2 true HRP20040185A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=8181044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040185A HRP20040185A2 (en) 2001-09-21 2004-02-25 1h-imidazole derivatives having cb<sub>1</sub> agonistic, cb<sub>1</sub> partial agonistic or cb<sub>1</sub> antagonistic activity

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20040235854A1 (hr)
EP (1) EP1438296B1 (hr)
JP (1) JP4393869B2 (hr)
KR (1) KR100950431B1 (hr)
CN (2) CN101538244A (hr)
AR (1) AR036597A1 (hr)
AT (1) ATE415391T1 (hr)
AU (1) AU2002337106B2 (hr)
BR (1) BR0212481A (hr)
CA (1) CA2457444C (hr)
DE (1) DE60230054D1 (hr)
DK (1) DK1438296T3 (hr)
ES (1) ES2318045T3 (hr)
HR (1) HRP20040185A2 (hr)
HU (1) HUP0402150A3 (hr)
IL (2) IL160522A0 (hr)
MX (1) MXPA04002669A (hr)
NO (1) NO20041171L (hr)
PL (1) PL367998A1 (hr)
PT (1) PT1438296E (hr)
RU (1) RU2299200C2 (hr)
SI (1) SI1438296T1 (hr)
TW (1) TWI231757B (hr)
UA (1) UA77440C2 (hr)
WO (1) WO2003027076A2 (hr)
ZA (1) ZA200402188B (hr)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
EP1430032A2 (en) * 2001-09-24 2004-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides for the treatment of neurological disorders
HN2002000266A (es) 2001-09-24 2003-11-16 Bayer Corp Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad.
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7294644B2 (en) 2003-01-02 2007-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. CB 1 receptor inverse agonists
DE602004015408D1 (de) * 2003-01-23 2008-09-11 Us Genomics Inc Verfahren zur analyse von polymer-populationen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
PL377848A1 (pl) 2003-02-07 2006-02-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodne pirazoli
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004094407A1 (ja) * 2003-04-21 2004-11-04 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. ５員複素環誘導体
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
AU2004283903B2 (en) * 2003-10-20 2010-12-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200524908A (en) * 2003-10-20 2005-08-01 Solvay Pharm Bv 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
BRPI0415851A (pt) * 2003-10-24 2007-01-02 Solvay Pharm Gmbh utilizações médicas de compostos que apresentam atividade antagonìstica de cb1 e tratamento de combinação envolvendo os referidos compostos
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
MXPA06004642A (es) 2003-11-05 2006-06-27 Hoffmann La Roche Derivados de heteroaril como activadores de los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (ppar).
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
FR2866340B1 (fr) * 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
US7173044B2 (en) * 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
ES2315851T3 (es) * 2004-02-19 2009-04-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1.
AR047613A1 (es) * 2004-02-19 2006-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1
GB0404105D0 (en) * 2004-02-24 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1938023A (zh) * 2004-03-08 2007-03-28 惠氏公司 离子通道调节剂
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
CA2560417C (en) * 2004-04-03 2011-04-19 Astrazeneca Ab 1,2-diarylimidazole-4-carboxamide derivatives
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US7524867B2 (en) 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity
TW200608968A (en) * 2004-05-28 2006-03-16 Solvay Pharm Bv Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity
BRPI0510564A (pt) * 2004-05-28 2007-11-20 Solvay Pharm Bv compostos e tautÈmeros, estereoisÈmeros, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas, método para preparar composições farmacêuticas, e, uso de um composto
JP2008505965A (ja) 2004-07-12 2008-02-28 カディラ ヘルスケア リミティド カンナビノイド受容体修飾因子としての三環式ピラゾール誘導体
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
MX2007004889A (es) 2004-10-25 2007-09-11 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados.
WO2006060190A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives
WO2006060203A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
WO2006060202A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
NZ555320A (en) * 2004-12-03 2010-11-26 Schering Corp Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2006067428A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab 1, 2-diphenyl-imidazole derivatives and their use as cb1 receptor ligands
EP2368881A1 (en) * 2005-01-10 2011-09-28 University of Connecticut Heteropyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US20110144128A1 (en) * 2005-01-10 2011-06-16 Exelixis, Inc. Heterocyclic Carboxamide Compounds as Steroid Nuclear Receptors Ligands
US8937184B2 (en) 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
PL1902034T3 (pl) 2005-06-02 2011-09-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe ligandy receptorów kanabinoidowych, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz proces ich wytwarzania
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
WO2007024744A2 (en) * 2005-08-21 2007-03-01 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
GB0518817D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR100694181B1 (ko) * 2005-11-25 2007-03-12 연세대학교 산학협력단 근원세포 또는 근섬유로부터 신경세포 분화를 유도하는화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 신경세포 분화를유도하는 방법 및 신경세포 분화를 유도하는 화합물을검색하는 스크리닝 방법
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
JP2009528266A (ja) * 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
EA016507B1 (ru) 2007-01-04 2012-05-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
ATE523507T1 (de) 2007-01-04 2011-09-15 Prosidion Ltd Piperidin-gpcr-agonisten
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
LT2963031T (lt) 2007-11-30 2019-04-10 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Tetrahidrokanabinolio provaistai, provaistus apimančios tetrahidrokanabinolio kompozicijos ir jų panaudojimo būdai
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
ES2927660T3 (es) 2008-06-16 2022-11-10 Univ Tennessee Res Found Compuestos para el tratamiento del cáncer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR20120130777A (ko) 2010-03-01 2012-12-03 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN106459004B (zh) 2014-06-06 2020-09-15 研究三角协会 爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途
AU2016366310C1 (en) 2015-12-09 2021-09-09 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
JP7104690B2 (ja) 2016-10-12 2022-07-21 リサーチ トライアングル インスティテュート 複素環式アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニスト及びそれらの使用
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CN111148734B (zh) * 2017-08-28 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN113166068A (zh) * 2018-11-20 2021-07-23 上海科技大学 MmpL3抑制剂、组合物及其用途
CN112558265B (zh) * 2019-09-26 2022-04-19 张家港梓阳电子科技有限公司 一种用于气体准分子激光器镜头的锁定装置
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
WO2024009283A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 University Of Southern California At2 antagonists for non-addictive pain relief

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD140966A1 (de) * 1978-12-28 1980-04-09 Doerthe Creuzburg Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
US4813998A (en) * 1986-02-27 1989-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1H-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
UA74367C2 (uk) 2000-03-23 2005-12-15 Сольве Фармас'Ютікалз Б.В. ПОХІДНІ 4,5-ДИГІДРО-1Н-ПІРАЗОЛУ, ЩО ВИЯВЛЯЮТЬ АНТАГОНІСТИЧНУ АКТИВНІСТЬ ЩОДО СВ<sub>1</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЇЇ ВИГОТОВЛЕННЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ (ВАРІАНТИ)
ATE284872T1 (de) 2001-03-22 2005-01-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer wirkung
US7109216B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
HN2002000266A (es) 2001-09-24 2003-11-16 Bayer Corp Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad.
AU2003209388A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7524867B2 (en) * 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity

Also Published As

Publication number Publication date
PL367998A1 (en) 2005-03-21
ZA200402188B (en) 2005-04-29
EP1438296A2 (en) 2004-07-21
CA2457444C (en) 2010-03-30
TWI231757B (en) 2005-05-01
AR036597A1 (es) 2004-09-22
NO20041171L (no) 2004-06-21
RU2004111979A (ru) 2005-03-27
IL160522A (en) 2009-12-24
US8729101B2 (en) 2014-05-20
ES2318045T3 (es) 2009-05-01
US20090181949A1 (en) 2009-07-16
UA77440C2 (en) 2006-12-15
PT1438296E (pt) 2009-03-06
WO2003027076A3 (en) 2003-11-20
HUP0402150A3 (en) 2005-08-29
RU2299200C2 (ru) 2007-05-20
KR100950431B1 (ko) 2010-04-02
SI1438296T1 (sl) 2009-04-30
BR0212481A (pt) 2004-08-24
ATE415391T1 (de) 2008-12-15
CN1556703A (zh) 2004-12-22
AU2002337106B2 (en) 2007-05-17
WO2003027076A2 (en) 2003-04-03
HUP0402150A2 (hu) 2005-02-28
US20040235854A1 (en) 2004-11-25
DK1438296T3 (da) 2009-03-30
JP4393869B2 (ja) 2010-01-06
MXPA04002669A (es) 2004-06-18
EP1438296B1 (en) 2008-11-26
CN101538244A (zh) 2009-09-23
CA2457444A1 (en) 2003-04-03
DE60230054D1 (de) 2009-01-08
KR20040035847A (ko) 2004-04-29
JP2005504805A (ja) 2005-02-17
IL160522A0 (en) 2004-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040185A2 (en) 1h-imidazole derivatives having cb&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt; agonistic, cb&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt; partial agonistic or cb&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt; antagonistic activity
US7109216B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AU2002337106A1 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1- antagonistic activity
CA2753061C (en) Novel hetero pyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
HRP20040085A2 (en) Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb-1 agonistic activity
JP2004500401A (ja) Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
CZ20031795A3 (cs) Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
AU2006328483A1 (en) 4,5-dihydro- (1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
TW200934497A (en) Heterocyclic derivatives
KR20130143141A (ko) 피라졸리딘-3-온 유도체
EP1675833B1 (en) 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
KR20100072037A (ko) 칸나비노이드 ｃｂ₁수용체 효능제로서의 5-아릴-4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸
US8410135B2 (en) 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
Lange et al. 4, 5 Dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Modulators
AU2008263915A1 (en) 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
TW200916442A (en) 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators
TW200524908A (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200305411A (en) Thiazole derivatives having CB-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100906

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn