KR20100072037A - 칸나비노이드 ｃｂ₁수용체 효능제로서의 5-아릴-4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칸나비노이드 CB1 수용체 효능제로서의 5-(헤테로)아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(피라졸린) 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 합성 방법, 이들의 합성에 유용한 신규한 중간체의 제조방법 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 특히 CB1 수용체가 관련되거나 이들 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 장애에서 치료학적 효과를 달성하기 위해 환자에게 이들을 투여하는 데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이기도 하다. 당해 화합물은 다음 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
라디칼들은 명세서에 정의한 의미를 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
라디칼들은 명세서에 정의한 의미를 갖는다.
Description
색인 영문 페이지
발명의 명칭 1
색인 1
기술 분야 1
배경기술 1
발명의 내용 2
정의 9
실시예 1: 분석 방법 14
실시예 2: 합성의 일반적인 양태 15
실시예 3: 중간체의 합성 및 스펙트럼 데이타 18
실시예 4: 특정 화합물의 합성 26
실시예 5: 약리학적 방법 75
실시예 6: 약리학적 시험 결과 77
실시예 7: 약제학적 제제 77
참고 문헌 80
특허청구범위 82
요약서 88
본 발명은 약제학적 및 유기 화학 분야에 관한 것이고, 5-(헤테로)아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(피라졸린) 유도체, 중간체, 제형 및 방법에 관한 것이다.
내인성 칸나비노이드 수용체 효능제인 아난드아미드는 너무 불안정하여 약물로서 실용적인 가치를 갖지 못한다. 기타 엔도칸나비노이드, 예를 들어, 2-아라키도노일-글리세롤 및 놀라딘 에테르에 대해서도 진정으로 동일하다. Δ9-테트라하이드로칸나비놀(Δ9-THC, 드로나비놀, MarinolR) 및 나빌론(CesametR)을 제외하고, 어떤 기타 칸나비노이드 수용체 효능제도 약물로서 등록되지 않았다. 또한, SativexR(칸나비스 사티바 엘.(Cannabis sativa L.) 식물로부터의 추출물)은 최근에 처방약으로서 승인되었다(참조: Barnes , 2006). CP 55,940 및 WIN 55,212-2와 같은 화합물은 등록되지 않은 약물이지만, 약리학적 도구로서 사용되었고, 여전히 사용되고 있다.
카나비노이드 CB1 수용체는 2개의 상이한 상태: 효능제가 결합하는 활성 'R*-상태' 및 길항제 또는 역 효능제- 예를 들어, 리모나반트-가 결합하는 불활성 'R-상태'로 발생할 수 있다고 가정되어 왔다. 두 상태는 상당히 상이한 3차원 기하학을 갖는다. 칸나비노이드-CB1 수용체 모델(소 로돕신의 팔처브스키(Palczewski) X-선 구조를 기준으로 하여)에서의 중요한 상호 작용은, 예를 들어, CB1 수용체 역 효능제 리모나반트의 카보닐 그룹과 CB1 수용체의 LYS192 잔기 사이의 수소 결합이다. 이 수소 결합은 트랜스멤브레인 나선 3 및 6의 세포내 말단의 Lys192-Asp366 염 브릿지에 대한 안정화 효과를 갖는다. 이 특이적 염 브릿지의 존재는 CB1 수용체 효능제 결합에 의해 안정화된 활성 R*-상태에서가 아니라 수용체의 불활성 R-상태에서 존재하는, 트랜스멤브레인 나선 6 중의 Pro 358에서 뚜렷한 꼬임(kink)에 의해 유도된다(참조: Hurst , 2002; Shim , 2002; Reggio , 2003; Pertwee , 2005 and Lange , 2005). 따라서, 공지된 CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제의 구조적 특색을 신규한 CB1 수용체 효능제를 간단하게 도안하는데 적용할 수 없다.
칸나비노이드 수용체 효능제가 식욕 자극제, 항구토제(enti-emetics), 진통제, 녹내장 치료제(참조: Croxford , 2003; Drysdale , 2003), 종양 성장 억제제(참조: Ligresti , 2003) 및 다발성 경화증 및 알츠하이머병을 포함하는 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 제제(참조: Smith , 2004; Croxford , 2004)로서의 치료 가능성을 갖는다는 충분한 증거가 있다.
본 발명의 목적은 공지된 칸나비노이드 수용체 효능제와 구조적으로 관련되지 않는, CB1 수용체 효능제 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개시
놀랍게도, 국제공개공보 제WO 2005/074920호, 제WO 2005/077911호 또는 제WO 2007/009689호에 기술된 4,5-디하이드로-피라졸 CB1 수용체 길항제에서 1-아릴 또는 1-헤테로아릴 그룹을 임의로 치환된 알킬 잔기로 치환하면 CB1 수용체에 대한 친화도가 높은 신규한 화합물을 유도한다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물 중의 다수는 CB1 수용체에서 완전 또는 부분 효능제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 대부분의 화합물은 또한 CB2 수용체에 대한 친화도를 나타냈다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 직쇄 알킬 그룹, C4-10 측쇄 알킬 그룹, C4 -10 알케닐 그룹, C4 -10 알키닐 그룹, C3 -10-헤테로알킬 그룹, C5 -8-사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹, C5 -8-헤테로사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R1은 아릴-C1 -3-알킬 그룹, 헤테로아릴-C1 -3-알킬 그룹, 아릴-C1 -3-헤테로알킬 그룹 또는 헤테로아릴-C1 -3-헤테로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1 -2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1 -2)-아미도, (C1 -3)-알킬 설포닐, 디메틸설파미도, C1 -3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일, 페닐 및 아세틸로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환되거나,
R1은 2-시아노-에틸이고,
R2는 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 Y는 상기한 의미를 갖고,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C3 -10 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5 -10 비사이클로알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹 또는 C8 -11 테트라사이클로알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C3 -8 사이클로알킬 그룹이고, 여기서 치환체 Y는 상기한 의미를 갖거나,
R3은 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-플루오로에틸 그룹이거나,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹, C6 -10 비사이클로헤테로알킬 그룹, C7 -10 트리사이클로헤테로알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C3 -8 사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹, C5 -10-비사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C3-8 헤테로사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹, C5 -10 비사이클로헤테로알킬-C1 -3-알킬 그룹, C6-10 트리사이클로헤테로알킬-C1 -3-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 Y는 상기한 의미를 갖거나,
R3은 아릴-C1 -5-알킬 그룹, 헤테로아릴-C1 -5-알킬 또는 디아릴-C1 -5-알킬 그룹이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환되고, 여기서 Y는 상기한 의미를 갖거나,
R3은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C4-8 알케닐 또는 C4 -8 알키닐 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 C2 -10 헤테로알킬 그룹이고,
R4는 수소 원자 또는 C1 -4 알킬 그룹이고,
R5는 수소 원자 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1-2 알킬 그룹이고,
R6은 수소 원자 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1-2 알킬 그룹이다.
본 발명은 또한, 일부 양태에서,
R1이 메틸, 에틸, 시아노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 직쇄 알킬 그룹, C4 -10 측쇄 알킬 그룹, C5 -8-사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R1이 아릴-C1 -3-알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로-메톡시, 니트로, 시아노 및 페닐로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환되거나,
R1이 2-시아노-에틸이고,
R2가 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, CF3, OCH3 또는 OCF3으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고,
R3이 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 플루오로 또는 아릴로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C3 -10 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5 -10 비사이클로알킬 그룹 또는 C6 -10 트리사이클로알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3이 치환되지 않거나 메틸, 에틸 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹이거나,
R3이 치환되지 않거나 메틸, 에틸 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C3 -8 사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹, C5 -10-비사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3이 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노 또는 페닐로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이거나,
R3이 아릴-C1 -5-알킬 그룹, 헤테로아릴-C1 -5-알킬 또는 디아릴-C1 -5-알킬 그룹이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노 또는 페닐로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나,
R3이 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 C2 -10-헤테로알킬 그룹이고,
R4, R5 및 R6이 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
기타 양태는
R1이 시아노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -8 직쇄 알킬 그룹, C4 -8 측쇄 알킬 그룹, C5 -6-사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R1이 아릴-C1 -3-알킬 그룹이거나
R1이 2-시아노-에틸이고,
R2가 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, CF3, OCH3 또는 OCF3으로 치환된 페닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고,
R3, R4, R5 및 R6이 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 양태는
R1이 2-시아노-에틸, n-프로필, n-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, n-펜틸, 사이클로헥실메틸 또는 펜에틸로부터 선택되고,
R2가 2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 벤조티엔-3-일, 피리드-2-일, 티엔-3-일 또는 페닐로부터 선택되고,
R3이 3-(트리플루오로메틸)벤질, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸, 1-페닐-1-메틸-에틸, 1-페닐-에틸, 2-인다닐, 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디페닐에틸, 2,2-디페닐프로필, 2-메톡시벤질, 2-페닐-프로필, 2-페닐-트랜스-사이클로프로필, 2-트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 5-메틸-티아졸-2-일, 아다만트-1-일, 아다만트-2-일, 아다만틸메틸, 벤질, 사이클로헵틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로옥틸, 엔도-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 인단-2-일, N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일, 나프트-1-일, 나프탈렌-1-일-메틸, 노라다만트-1-일, 피리딘-3-일메틸, 퀴놀린-3-일, 3급-부틸, (1-에틸)프로필, (1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1.]헵탄-2-메틸, (3-디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필, (푸란-2-일)메틸, (피리딘-3-일)-메틸, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸, 1-(아다만트-1-일)-에틸, 1-페닐-1-메틸-에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(7-메틸-인돌-3-일)에틸, 2-(인돌-3-일)에틸, 2-(티엔-2-일)에틸, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 3,3-디페닐프로필, 3,4-디플루오로벤질, 4-(트리플루오로메틸)벤질, 엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프탈렌-1-일-메틸, 벤질, 사이클로헥실메틸, 사이클펜틸, 메틸-N-(나프탈렌-1-일-메틸) 또는 페닐로부터 선택되고,
R4가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R5가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R6이 수소 원자인 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 하나의 양태에서, 본 발명은 광학적 활성 에난티오머인 화학식 I의 화합물 또는 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I의 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 약리학적으로 허용되는 이의 염은 칸나비노이드 CB1 수용체 효능제 활성을 갖는다. 이들은 칸나비노이드 수용체가 관련되거나 이들 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 만성 통증, 신경병증 통증, 급성 통증 및 염증성 통증을 포함하는 통증, 골다공증, 식이 장애, 간질, 알츠하이머병, 투렛 증후군, 뇌경색 및 위장 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 기타 양태는
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 예를 들어, 칸나비노이드 CB1 수용체를 활성화시켜 치료할 수 있는 장애 또는 상태 치료용 약제학적 조성물;
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 칸나비노이드 CB1 수용체를 활성화시켜 치료할 수 있는 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 CB1 수용체를 활성화시켜 치료할 수 있는 장애 또는 상태를 치료하는 방법;
예를 들어, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 만성 통증, 신경병증 통증, 급성 통증 및 염증성 통증을 포함하는 통증, 골다공증, 식이 장애, 간질, 알츠하이머병, 투렛 증후군, 뇌경색 및 위장 장애로부터 선택된 장애 또는 상태 치료용 약제학적 조성물;
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 본원에서 나열된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 본원에서 나열된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하는 방법;
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 본원에서 나열된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태 치료용 약제학적 조성물;
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 칸나비노이드 CB1 수용체를 활성화시켜 치료할 수 있는 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 CB1 수용체를 활성화시켜 치료할 수 있는 장애 또는 상태를 치료하는 방법;
화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 CB1 수용체를 길항시키는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이 동시에 또는 순차적으로 또는 다른 치료제 또는 치료제들과 병용 제제로서 투여되는, 하나 이상의 나열된 상태를 치료하기 위한 병용 치료법에 관한 것이다. 이러한 기타 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 화합물과 동시에 또는 화합물의 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 CB1 수용체를 활성화시켜 치료할 수 있는 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법 및 이들 방법에 사용되는 중간체를 제공한다.
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 분리 및 정제는, 경우에 따라, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 수행할 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 예는 제조방법 및 실시예로부터 취할 수 있다. 그러나, 기타 등가 분리 또는 단리 절차가 물론 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 발생할 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 (4,5-디하이드로피라졸 환의 5-위치에) 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 추가의 비대칭 중심이 분자 상의 각종 치환체의 특성에 따라 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성하고, 혼합물로서 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 가능한 광학 이성체 및 부분입체이성체 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 시스 및 트랜스 이성체는 또한 본 발명의 범주내에 있고, 이는 또한 화학식 I의 화합물의 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 적용된다.
화합물의 몇몇 결정 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 그 자체는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 몇몇의 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
PET 또는 SPECT에 의해 감지될 수 있는 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물을 포함하여 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염도 또한 본 발명의 범주 내에 포함되며, [13C]-. [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- 또는 수용체 결합 또는 대사 연구에 적절한 기타 동위원소가 풍부한 원자로 표지된 화학식 I의 화합물에 동일하게 적용된다.
본 발명의 화합물은 또한 신경학적 기능, 기능 장애 및 질환의 생화학적 연구에서 시약 또는 표준 물질로서 사용될 수 있다.
정의
본원에 기술된 화합물의 상세한 설명에서 사용된 일반적 용어는 이들의 통상의 의미를 포함한다. 본원에 사용된 용어 알킬은 1가의 포화된 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 기술되지 않는 한, 이러한 쇄들은 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 대표적인 이러한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다. '저급'으로 한정하면, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 것이다. 동일한 탄소 함량은 모체 용어 '알칸' 및 유도체 용어, 예를 들어, '알콕시'에 적용된다. 각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 함량은 잔기 중의 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 접두사로 지시되고, 즉 접두사 Cx-Cy는 정수 "x"에서 정수 "y"를 포함하여 제공된 탄소 원자의 수를 나타낸다. '알킬(C1 -3)'은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미하고, '알킬(C1 -4)'는 '메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸'을 의미한다. 용어 '알케닐'은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 비닐, 알릴, 부테닐 등을 나타내고, 예를 들어, (C2 -4)알케닐을 나타낸다. '알키닐' 그룹에서, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들어, 에티닐, 프로파길, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 갖고, 예를 들어, (C2 -4)알키닐을 나타낸다. 달리 기술되지 않는 한, '알케닐' 및 '알키닐' 쇄는 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
용어 '아실'은 알킬(C1 -3) 카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-알킬(C1-3)카보닐을 포함한다. '아릴'은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 인데닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 펜안트레닐, 나프타세닐 및 아줄레닐을 포함하여 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 그룹을 포함한다. '헤테로아릴'은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소-퀴놀리닐, 인다닐, 인데닐, 벤조[b]티에닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤조티아졸릴, 벤조[1,2,5]티아-디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하여 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로-방향족을 포함한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, '헤테로알킬, 헤테로방향족' 등에서의 '헤테로'는 하나 이상의 N, O 또는 S원자를 함유함을 의미한다. '헤테로알킬'은 임의의 위치에 헤테로원자를 갖는 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 N-결합, O-결합 또는 S-결합 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 그룹 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 함유함을 의미한다. 임의의 그룹이 다수의 치환체를 수반할 수 있고 각종 가능한 치환체가 제공될 경우, 치환체는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요가 없다. 용어 "치환되지 않은"은 특정 그룹이 치환체를 전혀 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 치환체를 참조하여, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 상기 치환체가 가능하면, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
'C3 -8-사이클로알킬'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미하고; 'C5 -8 헤테로사이클로알킬'은 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐을 포함하나 이에 제한되지 않는 헤테로원자 함유 환을 의미하고; 'C5 -10 비사이클로알킬 그룹'은 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.3.0]옥타닐 또는 비사이클로[3.1.1]헵타닐 그룹을 포함하나 이에 제한되지 않는 카보-비사이클릭 환 시스템을 의미하고; 'C6 -10 트리사이클로알킬 그룹'은 1-아다만틸, 노르아다만틸 또는 2-아다만틸 그룹을 포함하나 이에 제한되지 않는 카보-트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 약어 'C8 -11 테트라사이클로알킬 그룹'은 큐빌, 호모큐빌 또는 비스호모큐빌 그룹을 포함하나 이에 제한되지 않는 카보-테트라사이클릭 환 시스템을 의미한다.
본원에서 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "옥시", "티오" 및 "카보"는 각각 2개의 그룹, 예를 들어, 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카복시알킬 등의 사이의 링커로서 작용하는 산소 원자, 황 원자 및 카보닐(C=O) 그룹을 지칭한다. 본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 '아미노'는 말단 또는 2개의 기타 그룹들 사이의 링커일 수 있는 질소 원자를 의미하고, 이때 그룹은 1급, 2급 또는 3급(각각 질소 원자에 2개의 수소 원자가 결합된 것, 질소 원자에 1개의 수소 원자가 결합된 것, 질소 원자에 수소 원자가 결합되지 않은 것) 아민일 수 있다. 본원에서 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 '설피닐' 및 '설포닐'은 각각 -SO- 또는 -SO2- 그룹을 의미한다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 용어 '화합물' 또는 '화합물들'은 또한 명백하게 언급되지 않을 경우, 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "이탈 그룹"(L)은 치환 또는 이동 반응 동안 이탈하는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 그룹을 의미한다. 당해 용어는 친핵체, 예를 들어, 아민, 티올 또는 알콜 친핵체로 용이하게 치환가능한 그룹을 의미한다. 이러한 이탈 그룹은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다(참조: Smith, 2001). 이의 예는 N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할라이드(Br, Cl, I), 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기한 화합물의 N-옥사이드는 본 발명에 속한다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사를 일으킬 수도 그렇지 않을 수도 있다. N-산화가 발생하는 정도는 미량으로부터 거의 정량적 전환까지 가변적이다. N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 더욱 활성일 수 있거나 덜 활성일 수 있다. N-옥사이드는 화학적 방법에 의해 이들의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원될 수 있는 반면에, 인체에서는 다양한 정도로 발생된다. 몇몇의 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로의 거의 정량적 환원성 전환을 경험하며, 다른 경우에는 상기 전환은 단순한 미량 반응이거나 심지어는 완전히 부재한다(참조: Bickel, 1969).
'형태'는 모든 고체: 다형체, 용매화물, 무정형 형태를 포함하는 용어이다. '결정 형태'는 동일 화합물의 각종 고체 형태, 예를 들어, 다형체, 용매화물 및 무정형 형태를 의미한다. '공결정'은 중성 화합물로 생성된 신규한 화학종인 독특한 격자를 갖는 다수성분 결정이다. '무정형 형태'는 긴 범위의 차수가 없고 일반적으로 특이한 분말 X-선 회절 패턴을 제공하지 않는 비결정성 물질이다. 결정 형태는 일반적으로 문헌[참조: Byrn(1995) and Martin(1995)]에 기재되어 있다. '다형체"는 화합물이 상이한 결정 충전 배열로 결정화할 수 있고, 모두 동일한 원소 조성을 갖는 결정 구조물이다. 다형성은 몇몇 결정화 조건, 예를 들어, 온도, 과포화 수준, 불순물의 존재, 용매의 극성, 냉각 속도에 의해 영향을 받는 빈번하게 발생하는 현상이다. 상이한 다형체는 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 고체 상태 NMR 스펙트럼, 적외선 또는 라만 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자는 하나의 결정 형태가 두드러지게 할 수 있다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에서 제시된 몇몇의 정량적 표현은 용어 "약"으로 정량화되지 않는다. 용어 "약"이 명료하게 사용되든 아니든 본원에서 제시된 모든 양은 실제 제시된 값을 지칭하는 것을 의미하며, 또한 이는, 제시된 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건에 기인한 근사치를 포함하여, 당해 분야의 통상의 기술에 근거하여 합리적으로 추론되는 제시된 값에 대한 근사치를 의미한다.
본 명세서의 발명의 내용 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다" 및 당해 단어의 변형태, 예를 들어, "포함하는" 및 "~들을 포함한다"는 기타 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도하지 않는다.
화학식 I의 화합물을 화학 원료로서 투여할 수 있지만, 이들을 '약제학적 조성물'로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가의 국면에 따라, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 담체 및 임의로 하나 이상의 기타 치료 성분과 함께 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 기타 성분과 상용되고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 면에서 '허용가능'해야 한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정된 성분을 소정량 또는 소정 비율로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 성분을 특정량으로 배합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여, 이 용어는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라 2개 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분리로부터 또는 하나 이상의 성분의 기타 형태의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 함께 균일하고 긴밀하게 한 다음, 필요할 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약제학적 조성물은 질환의 진행 또는 상태에 목적하는 효과를 생성하기 위한 충분한 활성 대상 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 상용되어야 하고, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원의 문맥 내에서, 용어 "병용 제제"는 하나의 제제로, 예를 들어, 정제 또는 주입 유체로 물리적으로 병용된 화학식 I의 화합물 및 기타 약제뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 및 다른 약제를 별도의 투여 형태로 사용하기 위한 지침서와 함께, 임의로 성분 화합물의 투여에의 순응을 촉진시키기 위한 추가의 수단, 예를 들어, 라벨 또는 도안과 함께 포함하는 '키트-오브-파츠(kit-of-parts)'를 의미하는 진정한 병용물 모두를 포함한다. 진정한 병용물로, 정의에 의한 약물치료는 자발적이다. '키트-오브-파츠'의 함량은 동시에 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 동시 또는 순차 치료는 사용되는 기타 약물의 특성, 작용의 개시 및 지속과 같은 특성, 혈장 수준, 청정 뿐만 아니라 질환, 이의 단계 및 개별 환자의 특성 등에 좌우된다.
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 후술한 바와 같이 결정된다. 주어진 화학식 I의 화합물에 대해 측정된 결합 친화도로부터 이론적 최저 유효 투여량을 추산할 수 있다. 측정된 Ki-값의 두배와 동일한 화합물의 농도에서, 칸나비노이드 CB1 수용체의 거의 100%를 당해 화합물이 차지하게 될 것이다. 농도를 환자 1kg 당 화합물의 mg으로 변환하면 이론적 최저 유효 투여량을 수득하여 이상적인 생체이용성을 추정한다. 약물동력학, 약력학 및 기타 고려사항으로 인해 실제 투여되는 투여량을 보다 높거나 낮은 값으로 변경할 수 있다. 투여되는 화합물의 투여량은 관련 증상, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따르며, 의사가 결정할 수 있다. 투여량은 바람직하게는 0.01mg/kg 내지 10mg/kg의 범위내이다. 활성 성분의 통상적인 1일 투여량은 광범위한 범위내에서 가변적이고, 각종 인자, 예를 들어, 관련 증상, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따르며, 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 환자에게 단일 또는 개별 투여량으로 총 1일 용량 투여량은, 예를 들어, 1일 체중 1kg당 총 활성 성분의 0.001 내지 10mg/kg, 보다 일반적으로 0.01 내지 1,000mg의 양일 수 있다. 이러한 용량은 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1 내지 3회 또는 효능에 필요한 만큼 자주 및 2달 이상 동안, 보다 통상적으로 6개월 이상 동안 또는 만성적으로 투여될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료가능한 상태를 치료하기 위한 치료제의 양을 의미한다. 그 양은 조직 시스템, 동물 또는 사람에게서 감지가능한 치료적 또는 개선적 반응을 나타내기에 충분한 양이다. 효과는, 예를 들어, 본원에서 나열된 상태를 치료함을 포함할 수 있다. 대상에 대한 정확한 유효량은 대상의 크기 및 건강상태, 치료되는 상태의 성질 및 정도, 치료하는 의사(연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의)의 권고 및 투여를 위해 선택된 치료법 또는 치료법의 병용에 따를 것이다. 따라서, 사전에 정확한 유효량을 특정하는 것은 유용하지 않다.
"약제학적 염"은 동일한 결정 구조에 추가의 무독성 분자 종과 함께 활성 약제학적 성분(API)을 함유하는 산:염기 착물을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염들을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 널리 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 최종 분리하고 정제하는 경우 동일 반응계에서, 또는 본 발명의 화합물을, 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다(참조: Berge, 1977). 약제학적으로 허용되는 염에 사용되는 통상의 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 메실레이트, 에실레이트, 이소티아네이트, 토실레이트, 냅실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 파모에이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 데카노에이트, 스테아레이트, 올레에이트, 아스파테이트 및 글루타메이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염에서 카운터이온으로서 사용되는 통상의 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 아연, 알루미늄, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 트리에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인 및 벤자틴을 포함한다.
'유리 염기' 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 도구로 분리함으로써 재생될 수 있다. 당해 화합물의 모 형태는 특정 물리적 성질, 예를 들어, 극성 용매 중의 용해도가 각종 염 형태와 상이하지만, 다르게는 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태와 등가이다.
본원에서 사용된 용어 "치료'는 포유동물, 예를 들어, 사람 상태 또는 질환의 치료를 지칭하며, (1) 질환 또는 상태의 억제, 즉 이의 전개를 억제하고, (2) 질환 또는 상태의 완화, 즉 상태의 퇴보를 유도하거나, (3) 질환의 증상을 정지시키는 것을 포함한다. 용어 '억제한다'는 진행, 중증도 또는 생성되는 증상을 억제하고, 완화하고, 개선시키고, 늦추고, 정지시키거나 역전시킴을 포함하는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "의학적 치료법"은 사람 또는 기타 포유류에 대해 생체 내 또는 생체 외에서 수행되는 진단적 및 치료학적 섭생을 포함하도록 의도된다. '포유동물'은 경제적으로 중요한 동물, 예를 들어, 소, 양 및 돼지 동물, 특히 고기를 생산하는 것들 뿐만 아니라 가축, 스포츠 동물, 동물원 동물 및 사람을 포함하고, 후자가 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 지칭한다.
실시예 1: 분석 방법
1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로 하여 DMSO-d6 또는 CDCl3를 용매로서 사용하여 배리언(Varian) UN400 장치(400 MHz)에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 ppm(δ 규모) 다운필드(downfield)로 제시된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 나타낸다. 플래시 크로마토그래피를 실리카 겔 60(0.040 내지 0.063mm, 머크(Merck)사)을 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 60(0.063 내지 0.200mm, 머크 사)을 사용하여 수행하였다. 세파코어(Sepacore) 크로마토그래피 분리는 슈펠코(Supelco) 장비, 버사플래시(VersaFLASH™) 컬럼, 버사팩(VersaPak™) 실리카 카트리지, 뷔히(Buchi) UV 모니터 C-630, 뷔히 펌프 모듈 C-605, 뷔히 분획 수집기 C-660 및 뷔히 펌프 관리기 C-615를 사용하여 수행하였다. 융점은 뷔히 B-545 융점 장치에서 기록하거나 DSC(시차 주사 열량계) 방법으로 측정하였다. 광학 회전([α]D)은 광학 활성 편광계에서 측정했다. 고유 광회전도는 deg/dm으로서 제시되고, 농도 값은 특정 용매 100mL 당 g으로서 기록되고, 달리 기술되지 않는 한 23℃에서 기록했다.
실시예 2: 일반적인 합성 국면
피라졸린 유도체는 공개된 방법(참조: Bach , 1994)으로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에 개요된다. 활성화 및 아민의 카복실산으로의 커플링 방법에 대한 추가의 정보는 문헌(참조: Bodanszky , 1994; Akaji , 1994; Albericio, 1997; Montalbetti , 2005)에서 찾을 수 있다.
반응식 1
R1이 상기한 의미를 갖고 R7이 C1 -3 알킬 그룹, 예를 들어, 에틸 그룹인 화학식 II의 하이드라존 유도체는 화학식 R1NHNH2 및 에틸글리옥살레이트로부터 수득할 수 있다. 화학식 II의 하이드라존 유도체를 불활성 용매 중에서 염소화제, 예를 들어, 3급-부틸 하이포클로라이트 또는 N-클로로석신이미드(NCS)와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. R1이 상기한 의미를 갖고 R7이 C1 -3 알킬 그룹인 화학식 III의 화합물을 R2, R5 및 R6이 상기한 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R5, R6 및 R7이 상기한 의미를 갖는 화학식 V의 화합물을 수득한다. 화학식 V의 화합물을 염기, 예를 들어, 수성 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 반응시켜 R1, R2, R5 및 R6이 상기한 의미를 갖는 화학식 VI의 카복실산 유도체 또는 이의 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 세슘 염을 수득한다. 화학식 VI의 화합물을 불활성 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 활성화제 또는 커플링제, 예를 들어, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(CIP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)의 존재하에 R3 및 R4가 상기 의미를 갖는 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시켜 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기(DIPEA)를 이러한 반응에 첨가할 수 있다.
또는, 화학식 V의 에스테르 유도체를 소위 바인렙 아미드화 반응(Weinreb amidation reaction)으로 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이러한 바인렙 아미드화 반응은 트리메틸알루미늄 Al(CH3)3의 사용으로 촉진될 수 있다[에스테르의 아미드로의 알루미늄-매개된 전환에 대한 더 많은 정보를 위해 문헌을 참조한다(참조:Levin , 1982)].
다른 대안은 화학식 VI의 카복실산 유도체를 염소화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드(SOCl2) 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 R8이 염소원자인 화학식 Va의 상응하는 산 클로라이드로 염소화시키는 것이다. 이어서, 형성된 산 클로라이드 유도체를 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시켜 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 Va의 화합물은 신규하다.
[화학식 Va]
상기 화학식 Va에서,
R1, R2, R5 및 R6은 상기한 의미를 갖고,
R8은 그룹 O-R7(여기서, R7은 C1 -3 알킬 그룹이다)이거나,
R8은 염소원자이고,
단, R2가 페닐이고, R1이 벤질 그룹이면, R7은 에틸 그룹이 아니다.
이러한 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
화학식 VI의 화합물 또는 이의 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 세슘 염도 또한 신규하다.
[화학식 VI]
상기 화학식 VI에서,
R1, R2, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖고,
단, R2가 페닐일 경우, R1은 벤질 그룹이 아니다.
이러한 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
반응식 2
또는, R5 및 R6이 수소 원자이고, R1, R2, R3 및 R4가 상기한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 기술된 경로에 따라서 제조할 수 있다. R2가 상기한 의미를 갖는 화학식 IX의 화합물은 용매, 예를 들어, 에탄올 중의 염기, 예를 들어, 수성 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 화학식 VII의 알데히드 및 화학식 VIII의 화합물로부터 수득할 수 있다(참조: Annan , 1989). 형성된 화학식 IX의 2-옥소-부텐-3-오산 유도체를 활성화제 또는 커플링제, 예를 들어, HBTU의 존재하에 불활성 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 화학식 R3R4NH의 화합물과 반응시켜 R2, R3 및 R4가 상기한 의미를 갖는 화학식 X의 아미드 유도체를 수득할 수 있다. 바람직하게는, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기(DIPEA)를 이러한 반응에 첨가할 수 있다. 화학식 X의 화합물을 R1이 상기한 의미를 갖는 화학식 R1NHNH2의 하이드라진 유도체 또는 이의 수화물 R1NHNH2 .H2O 또는 이의 염과 반응시켜 R1, R2, R3 및 R4가 상기한 의미를 갖고, R5 및 R6이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 R1NHNH2(XI)의 하이드라진은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서 하이드라진 또는 하이드라진 수화물 또는 이의 염 및 화학식 R1-L(XII)의 화합물(여기서, L은 '이탈 그룹', 예를 들어, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드이다)로부터 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다(참조: Chem . Ber . 1965). 또는, R1이 상기한 의미를 갖는 화학식 R1NHNH2의 하이드라진(XI) 또는 이의 수화물 R1NHNH2.H2O 또는 이의 염은 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중의 화학식 R1-L(XII)의 화합물로부터 보호된 하이드라진 유도체, 예를 들어, 3급-부틸카바제이트와의 반응으로 제조하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한 다음, 이 화학식 XIII의 화합물을 불활성 유기 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중의 산, 예를 들어, 염산과 반응시킨다.
R2가 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖고, R3이 수소 원자이고, R4가 메틸, 에틸, 하이드록실, 아미노 또는 플루오르로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 C6 -10 비사이클로알킬 그룹 또는 C7 -10 트리사이클로알킬 그룹으로부터 선택되거나, R4가 페닐 그룹이 1 내지 5개의 치환체 Y(여기서, Y는 상기한 의미를 갖는다)로 치환될 수 있는 2-페닐-1,1-디메틸-에틸 또는 1-페닐-1-메틸-에틸 그룹으로부터 선택되는 화학식 X의 화합물은 신규하고, 이 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
특정 합성 경로의 선택은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들어, 작용성 그룹과 사용된 시약의 상용성, 보호 그룹의 사용 가능성, 촉매, 활성화 및 커플링 시약 및 제조될 최종 화합물에 존재하는 최종 구조적 특징에 좌우된다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 익히 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들어, 무기 산, 예를 들어, 염산, 또는 유기 산, 예를 들어, 푸마르산과 혼합하여 수득할 수 있다.
이러한 절차에 따라, 이하 기술된 화합물을 제조했다. 이들은 본 발명을 보다 상세하게 추가로 예시하고자 하고, 따라서 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다. 본 발명의 기타 양태는 본원에 기술된 본 발명의 명세서 및 실행을 고려하여 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명하다. 따라서, 명세서 및 실시예는 단순히 예시로서 간주되고자 한다.
실시예 3: 중간체의 합성 및 스펙트럼 데이터
중간체 II-1
에탄올(450ml) 중의 옥소-아세트산 에틸 에스테르(35.08ml, 177mmol; 톨루엔 중의 50% 용액)의 자기 교반된 용액에 n-펜틸하이드라진(21.7g, 212mmol)을 첨가하고, 생성되는 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 수득된 혼합물을 실온이 되게 하고, 농축시켰다. 생성되는 잔사를 에틸아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 분리한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (펜틸하이드라조노)아세트산 에틸 에스테르(중간체 II-1)(32.2g, 93% 수율)를 자주색 오일로서 수득했다.
중간체 II-2
중간체(II-2)를 1.2몰 당량의 휘니그 염기(DIPEA)의 존재하에 옥소-아세트산 에틸 에스테르 및 4,4,4-트리플루오로부틸하이드라진.HCl.H2O(중간체 XI-3)로부터 중간체(II-1)의 제조와 유사하게 94% 수율로 수득했다.
중간체 V-1
에틸아세테이트(450ml) 중의 (펜틸하이드라조노)아세트산 에틸 에스테르(중간체 II-1)(35.16g, 179mmol)의 자기 교반된 용액에 N-클로로석신이미드(NCS)(26.34g, 197mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물에 스티렌(41.1ml, 359mmol) 및 중탄산칼륨(89.8g, 897mmol) 및 물(8ml)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열했다. 생성되는 혼합물을 실온이 되게 하고, 진공하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 세파코어 장치(용출액: 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v)를 사용하여 크로마토그래피로 분리하여 에틸 1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실레이트(중간체 (V-1)(12.1g, 22% 수율)를 오일로서 수득했다.
중간체 V-2
중간체(V-2)는 N-클로로석신이미드(NCS)에 의한 연속적 염소화 및 트랜스-베타-메틸스티렌에 의한 처리를 통해 (부틸하이드라조노)아세트산 에틸 에스테르로부터 중간체(V-1)의 제조와 유사하게 조악한 중간체 (V-3)으로 수득했다. 세파코어 장치(용출액: 석유 에테르(40-60)/에틸아세테이트 = 9/1 v/v))를 사용하여 크로마토그래피 정제하여 에틸 1-(n-부틸)-트랜스-4-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실레이트(중간체(V-2))를 14% 수율로 수득했다.
중간체 V-3
중간체(V-3)을 N-클로로석신이미드(NCS) 및 스티렌과의 연속 반응을 통해 (4,4,4-트리플루오로부틸하이드라조노)아세트산 에틸 에스테르(중간체 II-2)로부터 중간체(V-1)의 제조와 유사하게 조악한 중간체(V-3)으로 수득했다. 이 조악한 물질을 플래시 크로마토그래피(용출액 구배: 석유 에테르(40-60)/에틸아세테이트 = 95/5 => 석유 에테르(40-60)/에틸아세테이트 = 93/7 (v/v))를 사용하여 크로마토그래피 정제하여 에틸 1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실레이트(중간체(V-3)(34% 수율)를 수득했다.
중간체 VI-1
테트라하이드로푸란(100ml) 및 물(100ml) 중의 에틸 1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실레이트(중간체 (V-1)(11.76g, 38.74mmol)의 자기 교반된 용액에 수산화리튬(1.86g, 77.5mmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 디에틸 에테르(200ml) 및 진한 염산(7ml)을 첨가했다. 유기 층을 분리시키고, 물 및 염수로 3회 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실산(중간체 (VI-1)(7.9g, 74% 수율)을 오일로서 수득했다.
중간체 IX-1
에탄올(50ml) 중의 에틸 2-플루오로벤즈알데히드(11.7ml, 110mmol) 및 에틸글리옥살레이트(11.1ml, 100mmol)의 자기 교반된 용액에 질소 대기하에 온도를 0 내지 10℃로 유지시키면서 수산화나트륨 용액(50ml의 물 중의 4.4g(110mmol))을 서서히 첨가하였다. 추가로 45분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과 수집하고, 연속적으로 에탄올 및 1N HCl 용액(200ml)으로 세척한 다음, 건조시켜 E-2-옥소-4-(2-플루오로페닐)-부트-3-엔산을 수득했다(11.1g, 57% 수율). 융점: 100-102.5℃.
중간체 X-1
디클로로메탄(100ml) 중의 시판되는 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산(4.40g, 25mmol)의 자기 교반된 용액에 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸아민(3.83g, 25mmol), N-에틸디이소프로필아민(DIPEA)(8.56ml, 50mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(9.48g, 25mmol)를 연속적으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 [1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]아미드(중간체 X-1)를 오일로서 수득했다. 세파코어 장치(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 95/5 (v/v))를 사용하여 추가로 크로마토그래피 정제하여 중간체 X-1을 정치시 서서히 고화되는 오일로서 수득했다(5.15g, 65% 수율).
중간체 X-2
중간체 X-2(E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로-[2.2.1]헵트-2-일아미드])를 중간체 X-1에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 및 엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민(CAS 32511-34-5)으로부터 수득했다.
중간체 X-3
중간체 X-3(E-2-옥소-4-(2-플루오로페닐)-부트-3-엔산[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미드])은 중간체 X-1에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-(2-플루오로페닐)-부트-3-엔산(중간체 IX-1) 및 엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민으로부터 수득했다.
중간체 X-4
중간체 X-4(E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 [2-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-에틸]아미드는 중간체 X-1에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 및 2-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-에틸아민으로부터 수득했다.
중간체 X-5
중간체 X-5(E-2-옥소-4-(4-클로로페닐)-부트-3-엔산 [1-페닐-1-메틸-에틸]아미드는 중간체 X-1에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-(4-클로로페닐)-부트-3-엔산 및 1-페닐-1-메틸-에틸아민으로부터 수득했다.
중간체 X-6
중간체 X-6(E-2-옥소-4-(3-메톡시페닐)-부트-3-엔산 [1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]아미드는 중간체 X-1에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-(3-메톡시페닐)-부트-3-엔산 및 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸아민으로부터 수득했다.
중간체 XI-1
하이드라진 수화물(243ml, 5 mol)의 자기 교반된 용액에 온도를 20℃로 유지시키면서 에탄올(50ml) 중의 1-브로모펜탄(62ml, 0.50 mol)의 용액을 매우 서서히 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 디에틸 에테르 추출물을 농축시키고, BaO(5g)를 잔사에 첨가했다. 진공하에 증류시켜 30 내지 40mbar 압력에서 72 내지 78℃에서 n-펜틸하이드라진(중간체 XI-1)을 수득했다(30.36g, 48% 수율).
중간체 XI-2
단계 A: 무수 아세토니트릴(300ml) 중의 3급-부틸카바제이트(47.5g, 359mmol)의 자기 교반된 용액에 DIPEA(휘니그 염기)(37.6ml, 216mmol) 및 1-브로모부탄(19.3ml, 180mmol)을 연속적으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 생성되는 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 진공하에 농축시키고, 추가로 세파코어 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르 40-60/ 에틸아세테이트 = 4/1 (v/v))로 정제하여 N'-부틸하이드라진-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체 XIII-1)(13.2g, 39%)를 담황색 오일로서 수득했다:
단계 B: 1,4-디옥산(100ml) 중의 N'-부틸하이드라진-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체 XIII-1)(13.17g, 70mmol)의 자기 교반된 용액에 과량(12mol 당량)의 염산(12N)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 생성되는 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 n-부틸하이드라진.HCl.H2O(중간체 XI-2)를 수득했다(9.63g, 92% 수율).
중간체 XI-3
단계 A: 중간체(XI-3)는 중간체(XI-2)에 대해 기술된 절차와 유사하게 N'-(4,4,4-트리플루오로부틸)하이드라진-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체 XIII-2)를 통해 3급-부틸카바제이트 및 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄으로부터 수득했다: 중간체 XIII-2:
단계 B: N'-(4,4,4-트리플루오로부틸)하이드라진-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체 XIII-2)를 과량의 염산을 사용하여 중간체 XI-2(파트 B)의 제조에 대해 기술된 바와 유사하게 중간체(XI-3)(4,4,4-트리플루오로부틸하이드라진.HCl.H2O)로 전환시켰다. 중간체(XI-3):
실시예 4: 특정 화합물의 합성
화합물 1
N-(아다만트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
디클로로메탄(40ml) 중의 1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실산(중간체 (VI-1)(0.70g, 2.55mmol)의 자기 교반된 용액에 2-아다만탄아민.HCl(480mg, 2.55mmol), N-에틸디이소프로필아민(DIPEA)(1.78ml, 10.22mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(CIP)(853mg, 3.07mol) 를 연속적으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 2회 연속적으로 세척하고, 수성 시트르산(0.5M)으로 2회, NaHCO3(5% 수용액)로 2회 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 N-(아다만트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(1.26g)를 오렌지색 오일로서 수득했다. 세파코어 장치(용출액: 석유 에테르/디에틸 에테르 = 85/15 (v/v))를 사용하여 추가로 크로마토그래피 정제하여 화합물 1(750mg, 67% 수율)을 오일로서 수득했다.
유사하게 화합물 2 내지 100을 제조했다.
화합물 2
N-페닐-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 3
N-(4-메톡시페닐)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 4
N-(나프트-1-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 5
N-(2-트리플루오로메틸)페닐-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 6
N-(나프탈렌-1-일메틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 7
N-(피리딘-3-일메틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 8
N-(사이클로헥실메틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 9
N-(2,2-디페닐에틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 10
N-(벤질)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 11
N-[(1-에틸)프로필]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 12
N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 13
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 14
N-(1-페닐-에틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(1:1 부분입체이성체 혼합물)
화합물 15
N-(아다만틸메틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 16
N-[(1-에틸)프로필]-1-(n-부틸)-5-(3-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 17
N-(사이클로옥틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 18
N-(2,2-디페닐프로필)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 19
N-(사이클로헵틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 20
N-(퀴놀린-3-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 21
N-(2-페닐-트랜스-사이클로프로필)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 22
N-[3-(트리플루오로메틸)벤질)]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 23
N-(2,2-디메틸프로필)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 24
N-(2-인다닐)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 25
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1.]헵탄-2-메틸]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)((-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)으로부터)
화합물 26
N-[(3-디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 27
N-(아다만틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 28
N-(1-페닐-1-메틸-에틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 29
N-(N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 30
N-메틸-N-(나프탈렌-1-일-메틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 31
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-펜틸)-5-(피리드-2-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 32
N-(1-페닐-1-메틸-에틸)-1-(n-펜틸)-5-(피리드-2-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 33
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-(3-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 1)
화합물 33 및 34를 플래시 크로마토그래피(실리카겔)로 상응하는 부분입체이성체 혼합물로부터 분리했다. 용출액: 석유 에테르(40-60)/디에틸 에테르 = 4/1 v/v).
화합물 34
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-(3-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 2)
화합물 35
N-(1-페닐-1-메틸-에틸)-1-(n-부틸)-5-(3-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 36
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-(n-부틸)-5-(3-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 37
N-(1-페닐-1-메틸-에틸)-1-(n-부틸)-트랜스-4-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
세파코어 크로마토그래피 정제를 적용하여 조악한 화합물 37을 정제하였다: 용출액: 디클로로메탄.
화합물 38
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-트랜스-4-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
2개의 연속적 세파코어 크로마토그래피 정제를 적용하여 조악한 반응 혼합물로부터 화합물 38을 분리했다: 분리 A: 용출액: 석유 에테르(40-60)/디에틸 에테르 = 80/20. 분리 B: 용출액: 석유 에테르(40-60)/에틸아세테이트 = 90/10.
화합물 39
N-(엔도-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 40 내지 43
화합물 12는 제조용 키랄 HPLC에 의해 4개의 개별적 입체이성체(각각 화합물 40, 41, 42 및 43)로 분리했다.
N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(화합물 40)(입체이성체 1; 제1 용출 부분입체이성체; 체류 시간 = 10.29분; 부분입체이성체적 과량 = 97%): [α25 D] = +147o, c = 0.9, 메탄올.
N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(화합물 41)(입체이성체 2; 제2 용출 부분입체이성체; 체류 시간 = 12.57분; ; 부분입체이성체적 과량 > 99%): [α25 D] = +158o, c = 1.1, 메탄올.
N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(화합물 42)(입체이성체 3; 제3 용출 부분입체이성체; 체류 시간 = 13.71분; 부분입체이성체적 과량 > 99%) : [α25 D] = -173 o, c = 1.0, 메탄올.
N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(화합물 43)(입체이성체 4; 제4 용출 부분입체이성체; 체류 시간 = 23.01분; 부분입체이성체적 과량 > 99%): [α25 D] = -162 o, c = 0.9, 메탄올.
제조용 키랄 HPLC 방법: 제1 단계: A 250 x 30mm 컬럼이 사용되었다. 정지상: CHIRALPAKRAD=H 5㎛. n-헵탄/이소프로판올 = 95/05 (v/v)가 이동상으로서 사용되었다. 유속: 40ml/분. 온도: 21.5℃. 검출 UV 325㎚. 제2 단계: A 250 x 30mm 컬럼이 사용되었다 정지상: CHIRALPAKRIA 5㎛. n-헵탄/에틸아세테이트 = 85/15 (v/v)가 이동상으로서 사용되었다. 유속: 40ml/분. 온도: 주위 온도. 검출 UV 325㎚.
분석적 HPLC 모니터링 시스템: A 250 x 4.6mm 컬럼이 사용되었다. 정지상: CHIRALPAKRIA-H 5㎛. n-헵탄/에틸아세테이트 = 80/20 (v/v)이 이동상으로서 사용되었다. 유속: 1ml/분. 온도: 25℃. 검출: UV 300㎚.
화합물 44 및 45
라세미 화합물 22(1.88g)를 제조용 키랄 HPLC에 의해 2개의 개별적 에난티오머(각각 화합물 44 및 45)로 분리했다.
(+)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질)]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(화합물 44)
(-)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질)]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(화합물 45)
제조용 키랄 HPLC 방법: 250 x 76mm 컬럼이 사용되었다. 정지상: CHIRALPAKRIA 20㎛. n-헵탄/디클로로메탄 = 75/25 (v/v)이 이동상으로서 사용되었다. 유속: 270ml/분. 온도: 25℃. 검출 UV 300㎚
분석적 HPLC 모니터링 시스템: 250 x 4.6mm 컬럼이 사용되었다. 정지상: CHIRALPAKRIA-H 5㎛. n-헵탄/디클로로메탄 = 75/25 (v/v)이 이동상으로서 사용되었다. 유속: 1ml/분. 온도: 25℃. 검출: 다이오드 배열 검출 (DAD) 254 및 300㎚.
에난티오머적 과량: > 98 %
화합물 46
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 47
N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1-(n-펜틸)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 48
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-(n-펜틸)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 49
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-(n-펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 50
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-(n-프로필)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 51
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 1).
화합물 51 및 52는 플래시 크로마토그래피 정제(실리카겔)를 통해 상응하는 부분입체이성체 혼합물로부터 수득했다. 용출액: 석유 에테르(40-60)/에틸아세테이트 = 90/10 (v/v). 화합물 52: 두번째로 (느린) 용출 부분입체이성체: 화합물 51: 첫번째로 (빠른) 용출 부분입체이성체.
화합물 52
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 2).
화합물 53
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-프로필-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 1).
화합물 53 및 54는 플래시 크로마토그래피 정제(실리카겔)를 통해 상응하는 부분입체이성체 혼합물로부터 수득했다. 용출액 구배: 석유 에테르(40-60)/에틸아세테이트 = 95/5 => 석유 에테르(40-60)/에틸아세테이트 = 90/10 (v/v). 화합물 53: 두번째로 (느린) 용출 부분입체이성체: 화합물 54: 첫번째로 (빠른) 용출 부분입체이성체.
화합물 54
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-프로필-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 2).
화합물 55
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 56
N-사이클로헥실메틸-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 57
N-(인단-2-일)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 58
N-(엔도-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 59
N-(사이클로헵틸)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 60
N-[3,4-디플루오로벤질]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 61
N-[나프탈렌-1-일메틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 62
N-[2-(인돌-3-일)에틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 63
N-[(피리딘-3-일)메틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 64
N-[2-(티엔-2-일)에틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 65
N-[3,3-디페닐프로필]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 66
N-[(푸란-2-일)메틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 67
N-벤질-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 68
N-사이클로펜틸-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 69
N-(4-메톡시벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 70
N-(2-메톡시벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 71
N-[(1-에틸)프로필]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 72
N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 73
N-(4-클로로벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 74
N-(1-페닐-에틸)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(1:1 부분입체이성체 혼합물)
화합물 75
N-(아다만틸메틸)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 76
N-(3,4-디메톡시벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 77
N-(3-플루오로벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 78
N-(2-페닐-프로필)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(1:1 부분입체이성체 혼합물)
화합물 79
N-[2-(7-메틸-인돌-3-일)에틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 80
N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 81
N-(사이클로옥틸)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 82
N-(3급-부틸)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 83
N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 84
N-(5-메틸-티아졸-2-일)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 85
N-(3-메톡시벤질)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 86
N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 87
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1.]헵탄-2-메틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체의 혼합물)((-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)으로부터)
화합물 88
N-(아다만트-1-일)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 89
N-[1-페닐-1-메틸-에틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 90
N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 91
N-[1-(아다만트-1-일)-에틸]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 92
N-(노라다만트-1-일)-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 93
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-(벤조티엔-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 1)
화합물 93 및 94는 세파코어 컬럼(40x150mm) 크로마토그래피 정제를 통해 상응하는 부분입체이성체 혼합물로부터 수득했다. 용출액 구배: 석유 에테르(40-60)/디에틸 에테르 = 90/10 => 석유 에테르(40-60)/디에틸 에테르 = 80/20 (v/v)). 화합물 93: 첫번째로 (빠른) 용출 부분입체이성체: 화합물 94: 두번째로 (느린) 용출 부분입체이성체:
화합물 94
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-(벤조티엔-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 2)
화합물 95
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-펜틸)-5-(티엔-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 96
N-(1-페닐-1-메틸-에틸)-1-(n-펜틸)-5-(티엔-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 97
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-프로필)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 1)
화합물 97 및 98은 세파코어 컬럼(40x150mm) 크로마토그래피 정제를 통해 상응하는 부분입체이성체 혼합물로부터 수득했다. 용출액 구배: 석유 에테르(40-60)/디에틸 에테르 = 90/10 => 석유 에테르(40-60)/디에틸 에테르 = 60/40 (v/v)). 화합물 97: 두번째로 (느린) 용출 부분입체이성체: 화합물 98: 첫번째로 (빠른) 용출 부분입체이성체.
화합물 98
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-프로필)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 2)
화합물 99
N-(1-페닐-1-메틸-에틸)-1-(n-프로필)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
1
화합물 100
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-펜틸)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(1:1 부분입체이성체 혼합물)
화합물 101
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-펜틸)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
에탄올(50ml) 중의 E-2-옥소-4-(2-플루오로페닐)-부트-3-엔산 [엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미드](중간체 X-3)(1.5g, 4.83mmol)의 자기 교반된 용액에 아세트산(660ml, 11.58mmol) 및 n-펜틸하이드라진(중간체 XI-1)(1.45ml, 9.65mmol)을 연속적으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 질소 대기에서 오일 욕 중에서 60℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 세파코어 장치(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 95/5 (v/v))를 사용하여 추가로 크로마토그래피 정제하여 화합물 101(940mg, 46% 수율)을 오일로서 수득했다.
화합물 102
N-(1-페닐-1-메틸-에틸)-1-(n-부틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 102는 화합물 101에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 [1-페닐-1-메틸-에틸]아미드 및 n-부틸하이드라진으로부터 수득했다.
화합물 103
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 103은 화합물 101에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 [엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미드] (중간체 X-2) 및 n-부틸하이드라진으로부터 수득했다.
화합물 104
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 104는 화합물 101에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 [엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미드] (중간체 X-2) 및 n-펜틸하이드라진(중간체 XI-1)으로부터 수득했다.
화합물 105
N-(1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 6은 화합물 101에 대해 기술된 방법과 유사하게 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 [1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]아미드 및 n-펜틸하이드라진(중간체 XI-1)으로부터 수득했다.
화합물 106
N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-1-(n-펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 106은 화합물 101에 대해 기술된 절차와 유사하게 E-2-옥소-4-페닐-부트-3-엔산 [2-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-에틸]아미드(중간체 X-4) 및 n-펜틸하이드라진(중간체 XI-1)으로부터 수득했다.
추가로, 화합물 107 내지 118은 화합물 101에 대해 기술된 방법과 유사하게 수득했다.
화합물 107
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-이소부틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 108
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-사이클로헥실메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 109
N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸]-1-펜에틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 110
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-이소부틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 111
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-사이클로헥실메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 112
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(2-시아노-에틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 113
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-펜에틸-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 혼합물)
화합물 114
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 1)
화합물 114 및 115는 플래시 크로마토그래피 정제를 통해 상응하는 부분입체이성체 혼합물로부터 수득했다. 용출액: 석유 에테르(40-60)/디에틸 에테르 = 75/25. 화합물 115: 첫번째로 (빠른) 용출 부분입체이성체): 화합물 114: 두번째로 (느린) 용출 부분입체이성체.
화합물 115
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 2)
화합물 116
N-[1-페닐-1-메틸-에틸]-1-n-부틸-5-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 117
N-(1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸)-1-(n-부틸)-5-(3-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드
화합물 118
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(n-부틸)-5-(3-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(1:1 부분입체이성체 혼합물)
실시예 5: 약리학적 방법
칸나비노이드-CB1 수용체에 대한 시험관내 친화도
칸나비노이드-CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 사람의 칸나비노이드 CB1 수용체가 방사선리간드로서의 [3H]CP-55,940과 함께 안정적으로 감염되는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포막 제제를 사용하여 측정할 수 있다. 새롭게 제조된 세포막 제제를 본 발명의 화합물을 첨가하거나 하지 않고 [3H]-리간드와 함께 항온배양한 후, 유리섬유 필터로 여과하여 결합 리간드와 유리 리간드를 분리하였다. 필터에 대한 방사능은 액체 섬광 계수로 측정하였다.
칸나비노이드-CB2 수용체에 대한 시험관내 친화도
칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 사람의 칸나비노이드 CB2 수용체가 방사선리간드로서의 [3H]CP-55,940과 함께 안정적으로 감염되는 CHO 세포의 막 제제를 사용하여 측정할 수 있다. 새롭게 제조된 세포막 제제를 본 발명의 화합물을 첨가하거나 하지 않고 [3H]-리간드와 함께 항온배양한 후, 유리섬유 필터로 여과하여 결합 리간드와 유리 리간드를 분리하였다. 필터에 대한 방사능은 액체 섬광 계수로 측정하였다.
시험관 내 칸나비노이드-CB1 수용체 (길항)효능작용
시험관 내 CB1 수용체 길항작용/효능작용은 CHO 세포 내에서 복제된 사람의 CB1 수용체로 평가할 수 있다. CHO 세포는, 10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청으로 보충된 둘베코 개질된 이글 배지(DMEM) 배양 배지 내에서 성장시켰다. 배지를 흡인시키고, 태아 송아지 혈청이 없으나 [3H]-아라키돈산을 함유하는 DMEM으로 대체하고, 세포 배양 스토브(5% CO2/95% 공기; 37℃; 물-포화된 대기) 내에서 밤새 항온배양시켰다. 이 기간 동안 [3H]-아라키돈산은 막 인지질 내로 혼입된다. 시험 날에, 배지를 흡인시키고, 세포는 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 DMEM 0.5ml를 사용하여 3회 세척했다. CB1 효능제 자극에 의해 PLA2를 활성화시킨 다음, 배지 내로 [3H]-아라키돈산을 방출시킨다. 이러한 CB1 효능제-유도 방출은 CB1 수용체 길항제, 예를 들어, 리모나반트에 의해 농도-의존적으로 길항된다.
시험관내 칸나비노이드-CB2 수용체 (길항)효능작용
칸나비노이드 CB2 수용체에서 작용 활성은 포르스콜린(forskolin)-자극된 cAMP 축적 검정을 사용하여 평가했다. 화합물의 아데닐레이트 사이클라제 활성을 자극하고 억제하는 능력은 사람의 CB2(유로스크린(Euroscreen), 브뤼셀) 수용체를 발현하는 CHO K1 세포 내에서 평가했다. CHO 세포는, 37℃의 93% 공기/5% CO2 중에서 10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청, 2mM 글루타민, 하이그로마이신 B 400㎍/mL 및 G418 500㎍/mL로 보충된 CHO-S-SFM-II 배양 배지 내에서 성장시켰다. 시험 화합물로 항온배양하기 위해, 24 웰 플레이트에서 성장시킨 합류 배양물이 사용되었다. 각각의 조건 및 물질을 통상적으로 4회 반복 시험하였다. 세포에는 웰당 배지 0.5mL 중의 [3H]-아데닌 1mCi를 로딩했다. 2시간 후, 배양물을 IBMX 1mM을 함유하는 PBS 0.5mL로 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 IBMX 1mM 및 포르스콜린 3 x 10-7M을 함유하는 PBS 0.5mL로 20분 동안 항온배양하였다. 시험 화합물의 길항 효과는 0.1μM JWH-133-감소된 [3H]cAMP 형성의 억제율로서 측정하였다. 흡인 후, 반응을 트리클로로아세트산(5% w/v) 1mL로 정지시켰다. 세포 추출물 중에 형성된 [3H]-ATP 및 [3H]-cAMP를 다음과 같이 분석하였다: 추출물 0.8mL의 용적을 다우웩스(Dowex)(50WX-4200-400 메시) 및 산화알루미늄 컬럼을 통과시키고, 물과 0.1M 이미다졸(pH=7.5)로 용출시켰다. 용출액을 울티마-플로(Ultima-Flo)[AP] 7ml와 혼합하고, β-방사능을 액체 섬광 계수기로 계산하였다. [3H]-ATP의 [3H]-cAMP로의 전환은 cAMP 및 ATP 분획 모두 중의 합쳐진 방사능과 비교하여 cAMP 분획 중의 방사능의 퍼센트 비로서 표현되고, 기저 활성을 공제하여 자발적 활성에 대해 보정하였다. 칸나비노이드 CB2 수용체 매개된 아데닐레이트 사이클라제 활성을 평가하기 위해 사용된 참조 화합물은 전체 칸나비노이드 CB2 수용체 효능제 JWH-133[참조: Huffman, 1999b] 및 WIN 55,212-2[참조: Huffman, 1999a] 및 역 효능제 또는 길항제 SR-144528[참조: Rinaldi-Carmona, 1998]이었다. 화합물은 10-10M 내지 10-6M의 농도 범위에서 연구했다. pEC50 및 pA2는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식에 따라 계산했다[참조: Cheng and Prusoff, 1973]. 두개의 독립적인 실험을 3회 수행했다.
실시예 6 : 약리학적 시험 결과
상기 화합물들은 칸나비노이드-CB1 및 CB2 수용체에 대한 고친화도를 갖고, CB1 수용체에 대한 효능제이다. 이는 놀라운 것인데, 그 이유는 효능제를 포함하는 정의인 칸나비노이드 CB1 수용체 '조절'제로서의, 예를 들어, 국제공개공보 제WO 2005/074920호, 제WO 2005/077911호 및 제WO 2007/009689호에 기재된 1,3,5-삼치환된 피라졸린 유도체가 반드시 길항제인 것으로 나타났었기 때문이다.
실시예 7: 약제학적 제조
임상적 용도를 위해, 화학식 I의 화합물은, 상기 화합물들, 더욱 특별하게는 본원에 개시된 특정 화합물들을 함유하는 이유로 본 발명의 중요하고도 신규한 양태들인 약제학적 조성물로 제형화된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 형태는 정제, 저작성 정제, 캡슐제(마이크로캡슐제를 포함), 용액, 비경구용 용액, 연고(크림 및 젤), 좌제, 현탁액, 및 본원에서 개시되거나 명세서 및 당해 기술 분야의 일반 지식으로부터 당업자에게 명백한 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 활성 성분은, 예를 들어, 사이클로덱스트린, 이들의 에테르 또는 이들의 에스테르 중의 포괄 착물 형태로 존재할 수도 있다. 당해 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 비강내, 폐, 경피, 협측, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식으로 사용된다. 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 활성 성분의 총량은 적절하게는 제형의 약 0.1%(w/w) 내지 약 95%(w/w)의 범위 내이며, 적절하게는 0.5% 내지 50%(w/w)이고, 바람직하게는 1% 내지 25%(w/w)이다.
본 발명의 화합물은 보조 물질, 예를 들어, 액체 또는 고체, 분말화 성분, 예를 들어, 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질을 사용하는 일반적인 공정으로 투여하기에 적합한 형태로 만들 수 있다. 빈번히 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 및 기타 당 또는 당 알콜, 활석, 락토단백질, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물성 오일, 예를 들어, 생선 간유, 해바라기 오일, 땅콩유 또는 참기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들어, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예를 들어, 글리세롤 및 붕해제 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스를 포함한다. 이어서, 혼합물을 과립으로 가공하거나 정제로 압착시킬 수 있다. 정제는 이하 성분을 사용하여 제조된다:
성분을 블렌딩하고 압축시켜 각각 230mg으로 칭량되는 정제를 형성한다.
혼합하여 제형을 형성시키기 전에, 활성 성분을 다른 비-활성 성분과 개별적으로 예비혼합시킬 수 있다. 또한, 비-활성 성분과 혼합하여 제형을 형성시키기 전에, 활성 성분을 서로 혼합할 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐제는 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐을 위한 다른 적합한 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 또한 활성 성분을 고체 분말 성분, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 함께 함유할 수 있다.
직장 투여용 투여 단위는 (i) 중성 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제 형태; (ii) 활성 물질을 식물성 오일, 파라핀유 또는 젤라틴 직장 캡슐용으로 적합한 기타 적합한 비히클과의 혼합물로 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제 형태; (iii) 기성 미세관장제 형태; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매 중에서 재구성되는 무수 미세관장제 제형 형태로 제조될 수 있다.
액체 제제는 시럽, 엘릭시르, 농축 점적제 또는 현탁액, 예를 들어, 활성 성분 및, 예를 들어, 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 잔여물을 함유하는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 경우에 따라, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 방부제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 액체 제제는 또한 사용 직전에 적합한 용매로 재구성되는 무수 분말 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 약제학적으로 허용되는 용매 중의 본 발명의 제형의 용액으로서 제조될 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화 성분, 방부제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용전 적합한 용매로 재구성되는 무수 제제로서 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 의학적 치료법에 사용하기 위한, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 1개 이상의 용기를 포함하는 제형 및 '키트-오브-파츠'가 제공된다. 이러한 용기(들)와 함께 다양한 기록물, 예를 들어, 사용 지침서 또는 약제학적 생산품의 제조, 용도 또는 판매를 통제하는 정부기관에 의해 처방된 형태의 주의사항이 포함될 수 있으며, 상기 주의사항에는 정부기관에 의해 사람 또는 동물 투여를 위한 제조, 용도 또는 판매의 승인이 반영되어 있다. 본 발명은 칸나비노이드 CB1 수용체의 활성화가 필수적이거나 바람직한 상태의 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 제형의 용도, 및 의학적 치료 방법 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적으로 유효한 전체 양을 칸나비노이드 CB1 수용체의 활성화가 필수적이거나 바람직한 상태로부터 고통받거나 이에 민감한 환자에게 투여하는 방법을 포함한다.
예로써 및 제한 없이, 전신 사용 또는 국소 적용용으로 바람직한 활성 화합물을 포함하는 몇몇 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 기타 화합물 또는 이의 배합물이 상기 화합물 대신 (또는 이와 함께) 사용될 수 있다. 활성 성분의 농도는 본원에서 논의된 바와 같이 광범위한 범위로 가변적일 수 있다. 포함될 수 있는 성분의 양 및 형태는 당해 분야에 공지되었다.
참조문헌
다음 참조 문헌은 당해 기술 분야의 숙련가에게 유용한 정도로 또는 본 발명을 보다 완전히 기술하기 위해 본원에 참조로 인용된다. 이들도 본원에 인용된 기타 문헌 또는 인용문, 임의의 참조문헌에서의 인용문도 선행 문헌 또는 인용문에서 허용되지 않았다.
Claims (13)
- 화학식 I의 화합물 또는 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 직쇄 알킬 그룹, C4 -10 측쇄 알킬 그룹, C4 -10 알케닐 그룹, C4 -10 알키닐 그룹, C3 -10-헤테로알킬 그룹, C5 -8-사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹, C5 -8-헤테로사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R1은 아릴-C1 -3-알킬 그룹, 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹, 아릴-C1 -3-헤테로알킬 그룹 또는 헤테로아릴-C1 -3-헤테로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1 -2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1 -2)-아미도, (C1 -3)-알킬 설포닐, 디메틸설파미도, C1 -3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일, 페닐 및 아세틸로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환되거나,
R1은 2-시아노-에틸이고,
R2는 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환되는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 Y는 상기한 의미를 갖고,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C3 -10 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5 -10 비사이클로알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹 또는 C8 -11 테트라사이클로알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C3 -8 사이클로알킬 그룹이고, 여기서 치환체 Y는 상기한 의미를 갖거나,
R3은 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-플루오로에틸 그룹이거나,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹, C6 -10 비사이클로헤테로알킬 그룹, C7 -10 트리사이클로헤테로알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C3 -8 사이클로알킬-C1 - 3알킬 그룹, C5 -10-비사이클로알킬-C1 - 3알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 - 3알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C3-8 헤테로사이클로알킬-C1 - 3알킬 그룹, C5 -10 비사이클로헤테로알킬-C1 - 3알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로헤테로알킬-C1 - 3알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 Y는 상기한 의미를 갖거나,
R3은 아릴-C1 -5-알킬 그룹, 헤테로아릴-C1 -5-알킬 또는 디아릴-C1 -5-알킬 그룹이고, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환되고, 여기서 Y는 상기한 의미를 갖거나,
R3은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C4-8 알케닐 또는 C4 -8 알키닐 그룹으로부터 선택되거나,
R3은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 측쇄 또는 직쇄 C2 -10-헤테로알킬 그룹이고,
R4는 수소 원자 또는 C1 -4 알킬 그룹이고,
R5는 수소 원자 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1 -2 알킬 그룹이고,
R6은 수소 원자 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1-2 알킬 그룹이다. - 제1항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸, 시아노 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 직쇄 알킬 그룹, C4 -10 측쇄 알킬 그룹, C5 -8-사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R1이 아릴-C1 -3-알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 그룹은 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로-메톡시, 니트로, 시아노 및 페닐로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환되거나,
R1이 2-시아노-에틸이고,
R2가 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, CF3, OCH3 또는 OCF3으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고,
R3이 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 플루오로 또는 아릴로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C3 -10 알킬 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, C5 -10 비사이클로알킬 그룹 또는 C6 -10 트리사이클로알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3이 치환되지 않거나 메틸, 에틸 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹이거나,
R3이 치환되지 않거나 메틸, 에틸 또는 플루오로로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C3 -8 사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹, C5 -10-비사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -3-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R3이 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노 또는 페닐로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이거나,
R3이 아릴-C1 -5-알킬 그룹, 헤테로아릴-C1 -5-알킬 또는 디아릴-C1 -5-알킬 그룹이고, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 C1 -3-알킬 또는 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노 또는 페닐로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나,
R3이 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 측쇄 또는 직쇄 C2 - 10헤테로알킬 그룹이고,
R4, R5 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화합물 또는 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
R1이 시아노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -8 직쇄 알킬 그룹, C4 -8 측쇄 알킬 그룹, C5 -6-사이클로알킬-C1 -5-알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R1이 아릴-C1 -3-알킬 그룹이거나
R1이 2-시아노-에틸이고,
R2가 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, CF3, OCH3 또는 OCF3으로 치환된 페닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고,
R3, R4, R5 및 R6이 제2항에 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화합물 또는 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염. - 제3항에 있어서,
R1이 2-시아노-에틸, n-프로필, n-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, n-펜틸, 사이클로헥실메틸 또는 펜에틸로부터 선택되고,
R2가 2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 벤조티엔-3-일, 피리드-2-일, 티엔-3-일 또는 페닐로부터 선택되고,
R3이 3-(트리플루오로메틸)벤질, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸, 1-페닐-1-메틸-에틸, 1-페닐-에틸, 2-인다닐, 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디페닐에틸, 2,2-디페닐프로필, 2-메톡시벤질, 2-페닐-프로필, 2-페닐-트랜스-사이클로프로필, 2-트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 5-메틸-티아졸-2-일, 아다만트-1-일, 아다만트-2-일, 아다만틸메틸, 벤질, 사이클로헵틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로옥틸, 엔도-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 인단-2-일, N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일, 나프트-1-일, 나프탈렌-1-일-메틸, 노르아다만트-1-일, 피리딘-3-일메틸, 퀴놀린-3-일, 3급-부틸, (1-에틸)프로필, (1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1.]헵탄-2-메틸, (3-디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필, (푸란-2-일)메틸, (피리딘-3-일)-메틸, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-에틸, 1-(아다만트-1-일)-에틸, 1-페닐-1-메틸-에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(7-메틸-인돌-3-일)에틸, 2-(인돌-3-일)에틸, 2-(티엔-2-일)에틸, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 3,3-디페닐프로필, 3,4-디플루오로벤질, 4-(트리플루오로메틸)벤질, 엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프탈렌-1-일-메틸, 벤질, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 메틸-N-(나프탈렌-1-일-메틸) 또는 페닐로부터 선택되고,
R4가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R5가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R6이 수소 원자인 화합물 또는 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 광학적 활성 에난티오머인 화학식 I의 화합물 또는 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 이외에, 약리학적 활성량의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 통증, 식이 장애, 간질, 알츠하이머병, 투렛 증후군, 뇌경색 또는 위장 장애 치료용 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 만성 통증, 신경병증 통증, 급성 통증 및 염증성 통증을 포함하는 통증, 골다공증, 식이 장애, 간질, 알츠하이머병, 투렛 증후군, 뇌경색 및 위장 장애로부터 선택된, 칸나비노이드 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 상태 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 하나의 단일 단계(I)로 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 Va의 화합물.
화학식 Va
상기 화학식 Va에서,
R1, R2, R5 및 R6은 제1항에 정의한 바와 동일한 의미를 갖고,
R8은 그룹 O-R7이고, 여기서, R7은 C1 -3 알킬 그룹이고, 또는
R8은 염소
원자이고,
단, R2가 페닐이고 R1이 벤질 그룹이면, R7은 에틸 그룹이 아니다. - 하나의 단일 단계(I)로 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 세슘 염.
화학식 VI
상기 화학식 VI에서,
R1, R2, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖고,
단, R2가 페닐일 경우, R1은 벤질 그룹이 아니다. - 하나의 단일 단계(I)로 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 X의 화합물.
화학식 X
상기 화학식 X에서,
R2는 제1항에 정의한 바와 같은 의미를 갖고,
R4는 수소 원자이고,
R3은 메틸, 에틸, 하이드록실, 아미노 또는 플루오르로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 C6 -10 비사이클로알킬 그룹 또는 C7 -10 트리사이클로알킬 그룹으로부터 선택되거나,
R4는 페닐 그룹이 1 내지 5개의 치환체 Y(여기서, Y는 제1항에서 정의된 의미를 갖는다)로 치환될 수 있는 2-페닐-1,1-디메틸-에틸 또는 1-페닐-1-메틸-에틸 그룹으로부터 선택된다.
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