HRP20020950A2 - Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same - Google Patents

Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Info

Publication number
HRP20020950A2
HRP20020950A2 HRP20020950A HRP20020950A2 HR P20020950 A2 HRP20020950 A2 HR P20020950A2 HR P20020950 A HRP20020950 A HR P20020950A HR P20020950 A2 HRP20020950 A2 HR P20020950A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hmg
agent
coa reductase
reductase inhibitor
pharmaceutical formulation
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Zlatko Pflaum
Janez Kery
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26318615&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20020950(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of HRP20020950A2 publication Critical patent/HRP20020950A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na novo stabilizirani inhibitor HMG-CoA reduktaze koji se koristi u farmaceutskoj formulaciji i naročito je prikladan za liječenje hiperkolesterolemije i hiperlipidemije.
Preciznije, predmetni izum odnosi se na stabiliziranu i vrlo homogenu kompozicijsku smjesu koja obuhvaća inhibitor HMG-CoA reduktaze kao atorvastatin, pravastatin, fluvastatin i cerivastatin ili njihove farmaceutski aktivne soli, kao i na čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže prethodno spomenutu čvrstu homogenu kompozicijsku smjesu kao aktivnu tvar.
Pozadina izuma
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin i cerivastatin i njihovi derivati i analozi poznati su kao inhibitori HMG - CoA reduktaze i upotrebljavaju se kao antihiperkolesterolemičnasredstva. Većina njih se proizvodi fermentacijom pomoću mikroorganizama različitih vrsta koji se identificiraju kao vrste što pripadaju rodovima Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolapsis, Mucor ili Penicillium, a neki se dobivaju obradom produkata fermentacije pomoću metode kemijske sinteze kao simvastatin ili su produkti potpune kemijske sinteze kao fluvastatin, atorvastatin i cerivastatin.
Čistoća aktivnog sastojka je važan faktor za proizvodnju sigurnih i efikasnih farmaceutskih formulacija. Maksimalna moguća čistoća produkta naročito je važna ako se farmaceutski produkt mora uzimati kroz duže vrijeme u tretmanu ili prevenciji visoku razine kolesterola u krvi. Nakupljanje nečistoća iz lijekova niže čistoće može uzrokovati niz stranskih efekata za vrijeme medicinskog tretmana. Uz nečistoće koje se ne mogu potpuno ukloniti u postupku preparacije aktivne tvari, degradacija produkata koja nastaje podvrgavanjem konačne farmaceutske formulacije različitim faktorima okoliša kao što je temperatura, vlaga, niski pH, ugljični dioksid iz zraka i svjetlost, može također predstavljati značajan problem. Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se javljaju u obliku soli u konačnoj farmaceutskoj formulaciji, kao što su atorvastatin, pravastatin, fluvastatin i cerivastatin, naročito su osjetljivi na kiselu okolinu u kojoj se hidroksi kiseline degradiraju u lakton.
Predmetni izum odnosi se na novi industrijski postupak za izolaciju inhibitora HMG - CoA reduktaze upotrebom takozvane kromatografije zamjene. Korištenje izuma omogućava da se dobije inhibitore HMG - CoA reduktaze visoke čistoće uz visoko iskorištenje, niže troškove proizvodnje i prikladnu ekološku ravnotežu.
Osim činjenice da prethodno spomenuta aktivna tvar se može destabilizirati faktorima okoliša, njihova degradacija može također biti ubrzana interakcijama s drugim farmaceutskim faktorima kao što su punila, veziva, sredstva za podmazivanje, sredstva za klizanje i sredstva za razgradnju. Prema tome, farmaceutski sastojci i postupak za preparaciju farmaceutske formulacije moraju se pažljivo izabrati da se izbjegnu prethodno spomenute neželjene interakcije i reakcije.
Stabilnost aktivne tvari u kiseloj sredini jedan je od glavnih problema u slučaju statina u obliku soli. Jedno od mogućih rješenja prethodno spomenutog problema je opisano u EP O 336 298, gdje izlaže stabilnu farmaceutsku formulaciju za pravastatin. Bit formulacije je da se održi alkalni okoliš tako da vodena disperzija farmaceutske formulacije postigne pH iznad 9, preferirano oko 10. Dodatno uz aktivnu tvar pravastatin kompozicija izuma uključuje bazično sredstvo, kao magnezij oksid, koje dovodi pH vodene disperzije prethodno spomenute formulacije iznad 9. U vidu stabilnosti aktivne tvari takva formulacija je djelotvorna. Međutim, lokalna alkalna okolina koja se događa na mjestu otapanja farmaceutske formulacije može imati negativan utjecaj na gastričnu sluznicu s njenim kiselim okruženjem, naročito stoga što je potrebna relativno visoka doza da osigura prihvatljivu stabilnost. Ovaj negativni utjecaj može biti naročito očit kod pacijenata s oštećenom gastričnom membranom sluznice gdje sluznica sama po sebi nije u stanju da osigura dovoljnu kiselost u želucu za normalno funkcionuranje probave. Naročito je to važno u kroničnim terapijama kao i u slučaju profilakse ili liječenja s inhibitorima HMG-CoA reduktaze.
Drugi pristup za ostvarivanje stabilne farmaceutske formulacije opisan je u prijašnjoj prijavi predmetnog prijavitelja PCT application No . PCT/IB99/01749.
Sažetak izuma
Cilj predmetnog izuma je da ostvari farmaceutsku formulaciju koja kao aktivnu tvar sadrži inhibitor HMG-CoA reduktaze i pokazuje izvrsnu stabilnost uz izbjegavanje prethodno spomenutih nedostataka. Naročiti je cilj da ostvari stabiliziranu aktivnu tvar kao takvu , tj. prije nego se formulira u farmaceutsku formulaciju gdje je inhibitor HMG-CoA reduktaze iz opreza zaštićen od degradacije.
Dalje je cilj da ostvari postupak za preparaciju stabiliziranog inhibitora HMG-CoA reduktaze koji pokazuje izvrsnu stabilnost uz izbjegavanje prethodno spomenutih nedostataka.
Ove i dalje ciljeve postiže predmetni izum.
Prema predmetnom izumu ostvaruje se kompozicija koja obuhvaća homogenu smjesu inhibitora HMG-CoA reduktaze sa puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom, koja kompozicija je dobivena ko-kristalizacijom i/ili zajedničkim taloženjem navedenog inhibitora HMG-CoA reduktaze i navedenog puferskog sredstva ili bazičnog sredstva.
Putem zajedničke kristalizacije i/ili zajedničkog taloženja sam dobiveni osušeni spoj inhibitor HMG-CoA reduktaze se miješa sa puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom u vrlo homogenom i fino raspoređenom obliku. Vjeruje se da je pufersko sredstvo ili bazično sredstvo fino raspoređeno oko kristala inhibitora HMG-CoA reduktaze te tako tvori neku vrstu zaštitne "mikrookoline". Zaštitni efekt je mnogo efikasniji kao u slučaju jednostavnog miješanja ili granuliranja početnih praškova, čak i u mokrom postupku, kako se probodi u EP A-O 336 298. Štoviše, s obzirom da je već inhibitor HMG-CoA reduktaze kao takav (u masi) zaštićen od štetnih faktora okoliša uslijed izvrsne homogene distribucije sa puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom, s inhibitorom HMG-CoA reduktaze može se postupati pogodnije i može se spremiti kao takav, ako se želi, prije dodavanja u farmaceutsku formulaciju. Određenije, homogena kompozicija prema predmetnom izumu je visoko otporna na negativno djelovanje ugljikovog dioksida i vlage iz zraka, i puno bolja zaštita od uvjeta niskog pH postiže se kada kompozicija koja sadrži inhibitor HMG-CoA reduktaze se inkorporira kao aktivna tvar u finalnu farmaceutsku formulaciju.
U skladu s tim, predmetni izum također omogućava novu stabiliziranu farmaceutsku formulaciju koja obuhvaća prethodne spomenutu specifičnu kompoziciju kao aktivnu tvar.
Prema predmetnom izumu, dalje se ostvaruje postupak za preparaciju stabiliziranog inhibitora HMG-CoA reduktaze koji obuhvaća korak kristalizacije i/ili taloženja inhibitora HMG-CoA reduktaze sa puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom.
Kratak opis crteža
Slika 1A je dijagram koji pokazuje porast težine uzorka pravastatina u kristalnom obliku i uzorka liofiliziranog pravastatina kada se izloži vlazi iz zraka.
Slika 1B pokazuje odgovarajuću razliku između početne težine i težine s vremenom.
Slika 2 je dijagram koji pokazuje pojavu pravastatina u laktonskom obliku kada se pravastatin otopi u različitim puferima s pH u rasponu između 7 i 11 (F = fosfat, C = citrat, B : borat).
Slika 3 je dijagram koji pokazuje nastajanje različitih produkata degradacije (nečistoća) kada se pravastatin otopi u različitim puferima s pH u rasponu između 7 i 11 (F = fosfat, C = citrat, B : borat) .
Detaljan opis preferiranih izvedbi
U istraživanjima izumitelja nađeno je da postoje tri glavna razloga za problem nestabilnosti u slučaju farmaceutske formulacije koja sadrži aktivnu tvar i u slučaju aktivne tvari u masi.
Prvo, aktivna tvar kao takva je vrlo higroskopna i nemoguće je ukloniti iz nje svu vodu. Ovo je ilustrirano sljedećim eksperimentom: 111.07 mg pravastatina u kristalnom obliku (prava izh) i 109.8 mg liofiliziranog pravastatina (prava lio) izloženo je vlazi iz zraka. Njihova težina je mjerena u različitim vremenskim intervalima. Porast težine oba uzorka i razlika između početne težine i težine s vremenom prikazane su na slikama 1A i 1B.
Drugo opažanje je da se ugljični dioksid iz zraka može ireverzibilno i reverzibilno vezati na aktivnu tvar i može uzrokovati pad pH. Ovo je ilustrirano sljedećim eksperimentom: 5 g pravastatin natrija otopljeno je u 30 ml metanola, pH je podešen na 10 3% vodenom otopinom NaOH. Dodano je 400 ml etilacetata i nastali su kristali pravastatin natrija. Kristali su filtrirani i osušeni i onda stavljeni u tri različite atmosfere: normalna zračna, atmosfera dušika i atmosfera ugljik dioksida. U normalnoj zračnoj i atmosferi dušika pH je ostao jednak kroz period 24 sata (normalni zrak: 9.2, dušik: 9.5), ali u atmosferi ugljik dioksida pH se spustio u prve dvije minute od 9.2 do 6.9. Nakon 12 minuta pH je bio 6.6 i nakon 1 sata pH je bio 6.5. Nakon toga, pH je ostao konstantan.
Treće opažanje je da se zadovoljavajuća stabilizacija aktivne tvari postiže već pri pH najmanje 7.0, ali korisno visoka stabilnost postiže se na pH najmanje 8.0. Opazili smo da je pri pH ispod 8 došlo do nastajanja laktona i također se povećala količina drugih nečistoća. Prisutnost vlage u zraku i atmosfera bogata ugljičnim dioksidom još pojačava negativan efekt niskog pH. Ovo je ilustrirano sljedećim eksperimentom:
Pravastatin je otopljen u različitim puferima s pH u rasponu između 7 i 11 (F = fosfat, C = citrat, B = borat). Pojava pravastatina u laktoskom obliku i nastajanje različitih produkata degradacije (nečistoća) mjerena je nakon l, 5, 13 i 28 dana.
Rezultati su prikazani na slikama 2 i 3.
U predmetnom izumu iznenađujuće smo našli da se zadovoljavajuća stabilnost aktivne tvari, koja je inhibitor HMG-CoA reduktaze preferirano u obliku soli, može također postići primjenom farmaceutske formulacije koja ne stvara značajnu alkalnu okolinu u vodenoj disperziji. Kako bi se postigla ova efikasnost, značajno je da inhibitor HMG-CoA reduktaze bude prisutan u homogenoj smjesi putem ko-kristali zacije i/ili zajedničkog taloženja sa puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom u kompoziciji prema predmetnom izumu, prije nego se smiješana kompozicija uključi u farmaceutsku formulaciju kao aktivna tvar. Kompozicija predmetnog izuma, koja je farmaceutski aktivna tvar, može se u osnovi sastojati samo od navedene homogene tvari ko-kristaliziranog ili zajedno istaloženog inhibitora HMG-CoA reduktaze i puferskog sredstva ili bazičnog sredstva, ali može sadržavati daljnje komponente i aditive po želji.
Drugo iznenađujuće otkriće je da se zadovoljavajuća stabilnost inhibitora HMG-CoA reduktaze u obliku soli u masi može postići čak i kada je količina puferskog sredstva ili bazičnog sredstva kristaliziranog ili istaloženog s inhibitorom HMG-CoA reduktaze niska. U uobičajenom konceptu stabilizacije opisanom u EP-AO 336 298, bazično sredstvo se dodaje u farmaceutsku formulaciju u količini od l do 75 tež.-%, i u primjerima omjer težine bazične tvari prema pravastatina je od 33 do 500%.
Prema predmetnom izumu, zaštitni efekt može se postići pri nižim omjerima puferskog sredstva ili bazičnog sredstva, kao što su oni ispod 30 tež. %, dok je ovaj omjer preferirano 10 tež.-% ili manje, više preferirano 5 tež.-% ili manje i određenije 1 tež.-% ili manje, prema količini ko-kristaliziranog ili zajedno istaloženog inhibitora HMG-CoA reduktaze. Donja granica uglavnom ovisi o uvjetima okoline i vrsti i količini drugih komponenata koje se koriste u farmaceutskoj formulaciji, ali količina od najmanje 0.05 ili 0.1 tež.-% puferskog sredstva ili bazičnog sredstva prema količini inhibitora HMG-CoA reduktaze je općenito dovoljna da omogući željeni zaštitni efekt. Takvo dodavanje malih količina puferskih sredstava ili bazičnih sredstava izbjegava negativno djelovanje vode koja je već prisutna u masi tvari i vlage iz zraka, izbjegava negativno djelovanje niskog pH uzrokovanog sastojcima koji će biti umiješani u farmaceutsku formulaciju i izbjegava moguće snižavanje pH uzrokovano ugljikovim dioksidom. U skladu s tim, aktivna tvar i farmaceutska formulacija prema predmetnom izumu projektirane su da se izbjegne negativno djelovanje vode u masi tvari i u farmaceutskoj formulaciji, da se izbjegne negativno djelovanje niskog pH koji može biti uzrokovano drugim sastojcima farmaceutske formulacije i da se izbjegne moguće snižavanje pH uzrokovano ugljikovim dioksidom.
Dalje, uvidjeli smo da je zaštitno djelovanje, naročito otpornost prema negativnom djelovanju ugljičnog dioksida, bolje kada se pufersko sredstvo ili bazično sredstvo ko-kristalizira i/ili zajedno taloži radije nego samo umiješa miješanjem, mljevenjem ili granuliranjem, što se smatra da se povezuje s više homogenom, finom distribucijom u kompoziciji prema predmetnom izumu. U skladu s tim, odgovarajući stabilizirajući efekt može se postići s nižim količinama puferskog sredstva ili bazičnog sredstva.
Tako, moguće je da se inhibitor HMG-CoA reduktaze pomiješa s drugim sastojcima farmaceutske formulacije bez straha da se degradacija može uzrokovati kontaktom inhibitora HMG-CoA reduktaze s kiselim sastojcima, jer je mikrookolina inhibitora HMG-CoA reduktaze efektivno učinjena lagano bazičnom ili zamjetno bazičnom dodavanjem puferskog sredstva ili bazičnog sredstva. Ovo dodavanje puferskog sredstva ili bazičnog sredstva je također važno za lakše postupanje s kompozicijom inhibitora HMG-CoA reduktaze u masi bez posebnih zahtjeva za atmosferu bez ugljičnog dioksida.
Dalje, našli smo da za stabilnost i probavljivost farmaceutska formulacije treba preferirano podesiti i pH nastao formuliranjem u vodenoj sredini (obično je disperzija) i pH aktivne tvari (tj. same kompozicije koja sadrži inhibitor HMG-CoA reduktaze).
Najviše prihvatljiva stabilnost aktivne tvari u formulacijama postiže se gornjom kompozicijom kao aktivnom tvari koja je sposobna da postigne pH u rasponu od 7 to 12 i preferirano od 8 to 11. pH vrijednost je ona koja se dobije kada bi se mjerio pH vodenog medija koji sadrži navedenu kompoziciju. U stabilnoj farmaceutskoj formulaciji prema predmetnom izumu, bazični pH aktivne tvari ima minimalni utjecaj na pH formulacije. Lokalnim stvaranjem okoline oko aktivne tvari koja pruža najbolju stabilnost za aktivnu tvar, potencijal negativnog djelovanja drugih sastojaka kompozicije farmaceutske formulacije se smanjuje i moguće reakcije između aktivne tvari i ostalih sastojaka farmaceutske formulacije su također manje povoljne. U skladu s tim, specifična kompozicija ili aktivna tvar se održava u stabilnom obliku kada se aktivna tvar koja je sposobna za postizanje pH u vodenom mediju u rasponu od 7 do 12 i preferirano u rasponu od 8 do 11 dodaje u farmaceutsku formulaciju.
Inhibitor HMG-CoA reduktaze upotrijebljen za dobivanje specifične kompozicije ili aktivne tvari predmetnog izuma općenito je u obliku soli i može se izabrati iz grupe koja sadrži pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin. S obzirom da'stabilizirajuće djelovanje postaje naročito izražen u ovim slučajevima inhibitor HMG-CoA reduktaze je preferirano kalcijeva sol atorvastatina (atorvastatin Ca) i najviše preferirana je natrijeva sol pravastatina (pravastatin Na). Podjednako, stabilnost se može popraviti u skladu s predmetnim izumom također u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze.
Postupak pogodan za preparaciju prije spomenute specifične kompozicije koja uključuje stabilizirani inhibitor HMG-CoA reduktaze će sada biti dalje opisan. Karakteristični korak je kristalizacija i/ili taloženje inhibitora HMG-CoA reduktaze i puferskog sredstva ili bazičnog sredstva u istom mediju. Ovaj korak može se provesti kao završni korak u toku uobičajenog izoliranja i pročišćavanja inhibitora HMG-CoA reduktaze, ali također se može provesti korištenjem već izoliranog inhibitora HMG-CoA reduktaze koji pogodno ima (HPLC) čistoću najmanje 98%, preferirano najmanje 99.5%. Prvo, priredi se otopina ili disperzija inhibitora HMG-CoA reduktaze i puferskog sredstva ili bazičnog sredstva. Za pripremanje ove otopine ili disperzije, može se upotrijebiti uobičajeno otapalo ili medij, na primjer niži alkil alkoholi kao metanol, etanol, propanol i izopropil alkohol, niži alkil ketone kao aceton i metil etil keton, niži alkil glikol eteri kao metil glikol, etil glikol, propil glikol i etil diglikol i dipolarna aprotička otapala kao N, N-dimetilformamid (DMF), N, N-dimetilacetamid (DMA) i dimetil sulfoksid (DMSO), uključivši smjese ovih otapala. Pre-ferirani su aceton i niži alkilni alkoholi kao metanol. Onda se doda anorgansko otapalo u kojem su spojevi manje ili teško topljivi tako da se omogući da inhibitor HMG-CoA reduktaze i pufersko sredstvo ili bazično sredstvo kristaliziraju i/ili se talože zajedno.
Primjeri za organska otapala uključuju: više alkilne alkohole kao butanol, izobutanol amil alkohol, heksanol, 2-etilheksanol, benzilni alkohol i cikloheksanol, više alkil ketone kao metilbutil ketone, metil izobutil keton i cikloheksanon, estere kao metil acetat, etil acetat, n-propil (i izopropil) acetat, n-butil (i izo-butil ili sek-butil) acetat i amil acetat, etere kao dietil eter i diizopropil eter, klorirane ugljikovodike kao metilen klorid i klorform, acetonitril i slično, uključujući smjese ovih otapala.
Etil acetat je naročito preferiran kao organsko otapalo.
pH kompozicije (aktivna tvar) se podesi, preferirano unutar gore naznačenog područja, pomoću ko-kristaliziranog ili zajedno istaloženog puferskog sredstva ili bazičnog sredstva u prethodno spomenutim količinama.
Pufersko sredstvo ili agens se pogodno izabere iz grupe koja sadrži soli anorganskih kiselina, soli organskih baza ili soli organskih kiselina. Primjeri soli anorganskih kiselina uključuju natrij ili kalij citrat, natrij ili kalij fosfat ili hidrogen fosfat, dvobazični natrij fosfat, natrij, kalij, magnezij ili kalcij karbonat ili hidrogen karbonat, sulfat ili smjese takvih puferskih sredstava, ili slično; preferiran je karbonatni pufer ili fosfatni pufer, kao natrij karbonat ili natrij fosfat. Primjeri za soli organskih baza uključuju aminogvanidin karbonat ili hidrogen karbonat, gvanidin karbonat ili hidrogen karbonat, sukcinimid karbonat ili hidrogen karbonat, ladamantil amin karbonat ili hidrogen karbonat, N, N'-bis (2-hidroksietil) etilendiamin karbonat ili hidrogen karbonat, tris (hidroksimetil) aminometan karbonat ili hidrogen karbonat, D(-)-N-metilglukamin karbonat ili hidrogen karbonat, ili slično. Primjeri za soli organskih kiselina uključuju kalij ili natrij soli octene kiseline, limunsku kiselinu, mliječnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, feniloctenu kiselinu, benzojevu kiselinu, lauril sulfatnu kiselinu, ili slično.
Bazično sredstvo ili agens se pogodno izabere iz grupe koja sadrži metalne okside, anorganske baze, organske baze i organske kiseline s bazičnim karakterom. Primjeri metalnih oksida uključuju magnezij oksid i alumij oksid. Primjeri anorganskih baza uključuju hidroksid alkalnog metala kao natrij hidroksid, kalij hidroksid, hidroksid zemnoalkalnog metala kao kalcij hidroksid ili magnezij hidroksid. Primjeri organskih baza uključuju sukcinimid, 1-adamantil amin, N, N'-bis(2-hidroksietil) etilendiamin, tris (hidroksimetil) aminometan, D(-)-N-metilglukamin ili slično. Primjeri organskih kiselina s bazičnim karakterom uključuju 3-(N-morfolino)propansulfonsku kiselinu, 4-[cikloheksil amino]-1-butansulfonsku kiselinu, 4-[cikloheksil amino]-1-etansulfonsku kiselinu i soli alkalnih metala ili soli zemnoalkalnih metala ovih kiselina, arginin, ornitin, lizin ili slično.
Pufersko sredstvo ili agens se može također napraviti u neposrednoj reakciji, na primjer dodavanjem hidroksida alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala u otopinu i onda upuhavanjem ugljičnog dioksida u otopinu dok se ne podesi željeni pH.
Kompozicija ili aktivna tvar predmetnog izuma opisana gore se onda doda u konačnu farmaceutsku formulaciju pomoću odgovarajućeg formulacijskog postupka. Osim kompozicije (farmaceutski aktivna tvar) prema predmetnom izumu, farmaceutska formulacija prema predmetnom izumu može dalje obuhvaćati najmanje jedan sastavni dio izabran iz grupe koja sadrži punilo, vezivo, sredstvo za razgradnju, sredstvo za klizanje, pufersko sredstvo; po izboru dalje obuhvaća najmanje jedan sastavni dio izabran od sredstava za bojanje, lakiranje, aroma, sredstava za adsorpciju, sredstava za stvaranje filma i sredstava za plastificiranje.
Putem dodavanja daljnjih puferskih sredstava ili bazičnih sredstava u formulaciju može se efikasno poboljšati i održavati otpornost konačne formulacije na ugljični dioksid uslijed neutralizacije njegovog kiselog djelovanja. Bilo koji od gore opisanih puferskih ili bazičnih sredstava može se dodatno koristiti za farmaceutsku formulaciju. Kako bi se izbjeglo negativni utjecaj na gastričnu sluznicu pacijenta za vrijeme davanja farmaceutske formulacije, preferirano je da se upotrijebi dodatno pufersko sredstvo i da se podesi pH formulacije, tj. nastali pH kada se farmaceutska formulacija dovede u otopinu ili disperziju, na područje ispod 9, preferirano ispod 8.5, gdje je donja granica pH nastalog farmaceutskim formuliranjem pogodno je 6, preferirano 7. Količina dodatnog puferskog sredstva ili bazičnog sredstva može biti 20 tež.-% ili manje, više preferirano 10 tež.-% po težini ili manje temeljeno na ukupnoj težini tablete.
Farmaceutska formulacija predmetnog izuma može uključivati, dodatno uz inhibitor HMG-CoA reduktaze koji je osjetljiv na nizak pH okoline, jedno ili više punila, kao mikrokristalinična celuloza, laktoza, šećeri, škrob, modificiran škrob, manitol, sorbitol i drugi polioli, dekstrin, dekstran i maltodekstrin, kalcij karbonat, kalcij fosfat i/ili hidrogen fosfat, sulfat, jedno ili više veziva kao laktoza, škrob, modificiran škrob, dekstrin, dekstran i maltodekstrin, mikrokristalinična celuloza, šećeri, polietilen glikoli, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metiIceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, metiIceluloza, karboksimetil celuloza, želatina, akacia guma, tragakant, polivinilpirolidon, magnezij aluminij silikat, jedno ili više sredstava za razgradnju kao kroskarmeloza natrij, unakrsno povezan polivinilpirolidon, unakrsno povezan karboksimetil škrob, škrob i mikrokristalinična celuloza, magnezij aluminij silikat, poliakrilin kalij, jedno ili više različitih sredstava za klizanje kao magnezij stearat, kalcij stearat, cink stearat, kalcij behenat, natrij stearil fumarat, talk, magnezij trisilikat, stearinska kiselina, palmitinska kiselina, karnauba vosak, silicij dioksid, jedno ili više puferskih sredstava kao natrij ili kalij citrat, natrij fosfat, dibazični natrij fosfat, kalcij karbonat, hidrogen fosfat, fosfat, sulfat, natrij ili magnezij karbonat, natrij askorbinat, benzoaf, natrij ili kalij hidrogen karbonat, lauril sulfat ; ili smjese takvih puferskih sredstava.
Ako je potrebno, formulacija može također uključivati sredstva za smanjenje napetosti površine i druge uobičajene sastojke za čvrste farmaceutske formulacije kao sredstva za bojanje, lakiranje, arome i sredstva za adsorpciju. Kao sredstva za smanjenje napetosti površine mogu se upotrijebiti sljedeća: ionski surfaktanti, kao natrij lauril sulfat ili ne-ionski surfaktanti kao različiti poloksameri (polioksietilen i polioksipropilen kopolimeri), prirodni ili sintetički lecitini, esteri sorbitana i masnih kiselina (kao Špan®, proizvodi Atlas Chemie), esteri polioksietilenesorbitana i masnih kiselina (kao Tween®, proizvodi Atlas Chemie), po lioksietilirano hidrogenirano ricinusovo ulje (kao Cremophor®, proizvodi BASF), polioksietilen stearati (kao Brij®, proizvodi Atlas Chemie), dimetiIpolisiloksan ili bilo koja kombinacija gore spomenutih sredstava za smanjenje napetosti površine.
Ako je čvrsta farmaceutska formulacija u obliku presvučenih tableta, presvlaka se može prirediti od najmanje jednog sredstva za stvaranje filma kao hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza, najmanje jedno od sredstava za plasti ficiranje kao polietilen glikoli, dibutil sebakat, trietil citrat i druga farmaceutska pomoćna sredstva uobičajena za filmske presvlake kao pigmenti, punila i druga.
Čvrste farmaceutske formulacije prema predmetnom izumu mogu se prirediti kao što je dolje opisano:
Smjesa aktivne tvari, punila, veziva, puferskog sredstva, sredstva za razgradnju i ako je potrebno sredstva za smanjenje napetosti površine i drugih uobičajenih sastojaka za čvrsto farmaceutsko formuliranje se homogenzira upotrebom prikladnih miksera. Sredstva za klizanje i/ili sredstva za podmazivanje se dodaju i smjesa se ponovo homogenizira. Nastala smjesa se preša u tablete ili puni u kapsule. Ako treba, tablete se mogu presvući filmom.
Smjesa aktivne tvari, punila, veziva, puferskog sredstva, sredstva za razgradnju i ako je potrebno sredstva za smanjenje napetosti površine i drugih uobičajenih sastojaka za čvrsto farmaceutsko formuliranje se homogenzira upotrebom prikladnih miksera, granulira sa pogodnim otapalom kao što je voda, etanol, metanol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, aceton, dietil eter, etil acetat, izopropil acetat, metil acetat, diklormetan i metanol te smjese ovih otapala kao etanol i aceton, metanol i aceton, diklormetan i metanol, i njihove smjese. Nastala granulacija se suši u prikladnim sušionicima kao standardni pločasti sušionici, sušionici s tekućim podnožjem, vakuumski i mikrovalni sušionici. U osušenu granulaciju dodaju se sredstva za klizanje i/ili sredstva za podmazivanje i ako je potrebno drugi uobičajeni sastojci za čvrste farmaceutske formulacije. Nastala smjesa se ponovo homogenizira i preša u tablete ili puni u kapsule. Po izboru, tablete su presvučene filmom.
Predmetni izum je ilustriran ali ni u kojem slučaju nije ograničen sljedećim primjerima.
PRIMJERI
U primjerima je upotrijebljena sljedeća instrumentacija:
LDC HPLC sistem: kolona (30 x 4,6) mm Lichrospher, detektor 236 nm, uzorak ≈500 mg/L injektor 5 μL, mobilna faza A: 15% ACN, mobilna faza B: 90% ACN, gradient 0' : 100% A, 3,5' 100% B, protok 2,8 ml/min; pH metar: Iskra MA 5741
(I) Stabiliziranje inhibitora HMG-CoA reduktaze dodavanjem soli anorganskih kiselina
Primjer 1:
Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem natrij karbonata
Pravastatin natrij (1-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (1%)/7, 7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je natrij karbonat (10 mg, otopljen u 0.15 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etiiacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,6 % i pH je bio 9,5 (1%) / 9,8 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
Primjer 2:
Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem natrij hidrogen karbonata
Pravastatin natrij (1-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (1%) / 7,7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je natrij hidrogen karbonat (10 mg, otopljen u 0.15 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,4 g bila je 99,6 % i pH je bio 9,2 (1%) / 9,6 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
Primjer 3:
Stabiliziranje dodavanjem di-natrij hidrogen fosfata
Pravastatin natrij (I-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (1%)/7,7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je di-natrij hidrogen fosfat (10 mg, otopljen u 0,15 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,6 % i pH je bio 8,0 (1%)/8, 4 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
Primjer 4:
Stabiliziranje natrij hidroksidom i ugljičnim dioksidom
Pravastatin natrij (1-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (l%)/7, 7
(5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je natrij hidroksid da se postigne pH = 9,5, u otopinu je upuhan ugljični dioksid da se postigne pH 8,3 (ravnoteža) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40 °C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,6 % i pH je bio 7,7 (1%) / 8,3 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
(II) Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem soli organske baze
Primjer 5:
Stabiliziranje dodavanjem aminogvanidin hidrogen karbonata
Pravastatin natrij (I-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (1%) / 7,7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je aminogvanidin hidrogen karbonat (10 mg, otopljen u 1 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,2 g bila je 99,6 % i pH je bio 8,1 (1%) / 8,8 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
(III) Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem soli organskih kiselina
Primjer 6:
Stabiliziranje dodavanjem natrij acetata
Pravastatin natrij (1-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (1%) / 7,7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je natrij acetat (10 mg, otopljen u 0,15 ml vode) i konačno dodan je etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,6 % i pH je bio 7,9 (1%) / 8,3 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
(IV) Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem anorganske baze
Primjer 7:
Stabiliziranje dodavanjem magnezij oksida (ili hidroksida)
Pravastatin natrij (1-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (1%) / 7,7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je magnezij oksid (10 mg) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,6 % i pH je bio 8,7 (1%) / 9,3 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
(V) Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem organske baze
Primjer 8:
Stabiliziranje dodavanjem L-arginina
Pravastatin natrij (1-172261 O3B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 £ i pH 7,4 (l%)/7,7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je L-arginine (10 mg, otopljen u 0,15 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40 °C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,6 % i pH je bio 8,9 (1%) / 9,3 (5%).
Rezultati mjerenja stabilnosti prikazani su u tablici 1.
(VI) Rezultati primjera 1 do 8
Tablica 1
[image]
(VII) Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem soli organskih kiselina s bazičnim .karakterom
Primjer 9:
Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem natrijeve soli 3- (N-morfolino) propansulfonske kiseline (MOPS)
Pravastatin natrij (I-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (l%)/7,7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodana je natrijeva sol 3-(N-morfolino) propansulfonske kiseline (50 mg, otopljena u 0.3 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml koji sadrži 2 vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,5 % i pH je bio 8,1 (1%) / 8,5 (5%).
(VIII) Stabiliziranje pravastatin natrija dodavanjem organske baze
Primjer 10:
Stabiliziranje dodavanjem tris (hidroksimetil) aminometana
Pravastatin natrij (1-17226103B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (l%)/7, 7 (5%-) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je tris (hidroksimetil) aminometan (50 mg, otopljen u 0,4 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g bila je 99,6 % i pH je bio 8,0 (1%) / 8,3 (5%).
Primjer 11:
Stabiliziranje dodavanjem N, N'-bis (2- hidroksietil) etilendiamina
Pravastatin natrij (I-l 72261 O3B, 5 g) kromatografske čistoće 99,5 % i pH 7,4 (l%)/7, 7 (5%) otopljen je u metanolu (30 ml), dodan je N, N'-bis (2-hidroksietil) etilendiamin (50 mg, otopljen u 0,4 ml vode) i konačno je dodan etilacetat (400 ml, koji sadrži 2% vode). Nakon 1 sata nastali kristali su filtrirani, oprani svježim etilacetatom (50 ml) i sušeni na 40°C 6 sati u vakuumu.
Kromatografska čistoća nastalih kristala (4,3 g) bila je 99,6 % i pH je bio 8,3 (1%) / 8,9 (5%).
IX) Rezultati primjera 9 do 11
Tablica 2
[image]
(X) Zaključak
Glavni uzrok nestabilnosti inhibitora HMG-CoA reduktaze u masi, kao što je pravastatin natrij, je ugljični dioksid iz zraka i prateće snižavanje pH aktivne tvari. Rezultat snižavanja pH je pretvaranje pravastatin natrija u laktonski oblik.
Korištenjem različitih pufera ili bazičnih sredstava u zajedničkom taloženju i/ili ko-kristalizaciji s inhibitorom HMG-CoA reduktaze može se načiniti vrlo homogena kompozicija farmaceutski aktivne tvari gdje je inhibitor HMG-CoA reduktaze efikasno zaštićen od destabilizacije, vidi rezultate prikazane u tablicama l i 2. Istovremeno, pH aktivne tvari u masi može se podesiti na odgovarajuću vrijednost kako se želi. Na primjer, pravastatin natrij je naročito stabilan na pH između 8 i 10.
U gornjim primjerima koristi se 0.2 tež.-% puferskog ili bazičnog sredstva relativno prema pravastatin natriju, ali niže ili više količine također djeluju efikasno.
Kompozicije prema predmetnom izumu dobivene kako je gore opisano mogu se ugraditi u tipičnim količinama u farmaceutsku formulaciju, na primjer kako je opisano u ranijoj PCT prijavi No. PCT/IB99/01749 uključene ovdje putem reference, gdje se aktivna tvar nadomjesti kompozicijom prema predmetnom izumu.

Claims (26)

1. Kompozicija naznačena time da obuhvaća homogenu smjesu inhibitora HMG-CoA reduktaze s puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom dobivena zajedničkom kristalizacijom i/ili zajedničkim taloženjem navedenog inhibitora HMG-CoA reduktaze i navedenog puferskog sredstva ili bazičnog sredstva.
2. Kompozicija prema zahtjevu 1 naznačena time da se navedeno pufersko sredstvo ili bazično sredstvo nalazi u homogenoj tvari u količini od 10 tež.-% ili manje, u odnosu prema količini inhibitora HMG-CoA reduktaze.
3. Kompozicija prema zahtjevu 1 naznačena time da se navedeno pufersko sredstvo ili bazično sredstvo nalazi u homogenoj tvari u količini od l tež.-% ili manje, u odnosu prema količini inhibitora HMG-CoA reduktaze.
4. Kompozicija prema zahtjevu 1 naznačena time da se u biti sastoji samo od navedene homogene smjese.
5. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4 naznačena time da se navedeno pufersko sredstvo upotrijebljeno za zajedničku kristalizaciju i/ili zajedničko taloženje izabere iz grupe koja sadrži soli anorganskih kiselina, soli organskih baza i soli organskih kiselina.
6. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4 naznačena time da se navedeno bazično sredstvo upotrijebljeno za zajedničku kristalizaciju i/ili zajedničko taloženje izabere iz grupe koja sadrži metalne okside, anorganske baze, organske baze i organske kiseline s bazičnim karakterom.
7. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6 naznačena time da može omogućiti pH u rasponu od 7 do 12.
8. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6 naznačena time da može omogućiti pH u rasponu od 8 do 11.
9. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8 naznačena time da je navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze upotrijebljen za zajedničku kristalizaciju i/ili zajedničko taloženje u obliku soli.
10. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9 naznačena time da se navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze izabere iz grupe koja sadrži pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10 naznačena time daje navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze upotrijebljen za zajedničku kristalizaciju i/ili zajedničko taloženje čistoće najmanje 98%.
12. Kompozicija naznačena time da obuhvaća homogenu smjesu pravastatin natrija s puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom dobivena zajedničkom kristalizacijom i/ili zajedničkim taloženjem navedenog pravastatin natrija i navedenog puferskog sredstva ili bazičnog sredstva.
13. Farmaceutska formulacija naznačena time da kao aktivnu tvar obuhvaća kompoziciju kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11.
14. Farmaceutska formulacija naznačena time da kao aktivnu tvar obuhvaća kompoziciju koja sadrži pravastatin natrij kako je definirano u zahtjevu 12.
15. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 13 ili 14 naznačena time da može omogućiti pH u rasponu od 6 do 9.
16. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 13 ili 14 naznačena time da može omogućiti pH u rasponu od 7 do 8.5.
17. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 13 do 15 naznačena time da dalje obuhvaća dodatnu količinu puferskog sredstva.
18. Kompozicija prema bilo kojem od zahtjeva 13 do 16 naznačena time da dalje obuhvaća najmanje jedan sastojak izabran iz grupe koja sadrži punilo, vezivo, sredstvo za razgradnju, sredstvo za klizanje, pufersko sredstvo; po izboru dalje obuhvaća najmanje jedan sastojak izabran iz grupe koja sadrži sredstva za bojanje, sredstva za lakiranje, arome, adsorbense, sredstva za stvaranje filma i sredstva za plastificiranje.
19. Postupak za preparaciju stabiliziranog inhibitora HMG-CoA reduktaze naznačen time da obuhvaća korak kristalizacije i/ili taloženja navedenog inhibitora HMG-CoA reduktaze zajedno s puferskim sredstvom ili bazičnim sredstvom.
20. Postupak prema zahtjevu 19 naznačen time da korak kristalizacije i/ili taloženja obuhvaća postizanje otopine koja sadrži navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze i navedeno pufersko sredstvo ili bazično sredstvo i zatim dodavanje organskog otapala u otopinu da se postigne da navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze i navedeno pufersko sredstvo ili bazično sredstvo kristalizira i/ili se taloži.
21. Postupak prema zahtjevu 19 ili 20 naznačen time da se navedeno pufersko sredstvo izabere iz grupe koja sadrži soli anorganskih kiselina, soli organskih baza i soli organskih kiselina.
22. Postupak prema zahtjevu 19 ili 20 naznačen time da se navedeno bazično sredstvo izabere iz grupe koja sadrži metalne okside, anorganske baze, organske baze i organske kiseline s bazičnim karakterom.
23. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da je organsko otapalo etil acetat.
24. Postupak prema bilo kojem .od zahtjeva 19 do 23 naznačen time da je navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze upotrijebljen za zajedničku kristalizaciju i/ili zajedničko taloženje u obliku soli.
25. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 19 do 24 naznačen time da se navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze izabere iz grupe koja sadrži pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
26. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da je naveden inhibitor HMG-CoA reduktaze natrijeva sol pravastatina (pravastatin Na) ili kalcijeva sol atorvastatina ( atorvastatin Ca).
HRP20020950 2000-06-09 2002-12-02 Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same HRP20020950A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/591,322 US6531507B1 (en) 2000-06-09 2000-06-09 Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
PCT/IB2000/000773 WO2001093860A1 (en) 2000-06-09 2000-06-09 Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020950A2 true HRP20020950A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=26318615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020950 HRP20020950A2 (en) 2000-06-09 2002-12-02 Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6531507B1 (hr)
EP (1) EP1292293B1 (hr)
JP (1) JP2004501121A (hr)
AT (1) ATE260101T1 (hr)
AU (2) AU2000249434B2 (hr)
BG (1) BG107360A (hr)
CA (1) CA2412326A1 (hr)
CZ (1) CZ20023826A3 (hr)
DE (1) DE60008608T2 (hr)
ES (1) ES2215050T3 (hr)
HR (1) HRP20020950A2 (hr)
HU (1) HUP0301325A3 (hr)
NO (1) NO20025784L (hr)
PL (1) PL362764A1 (hr)
RU (1) RU2246943C2 (hr)
SI (1) SI1292293T1 (hr)
SK (1) SK16982002A3 (hr)
UA (1) UA70410C2 (hr)
WO (1) WO2001093860A1 (hr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110196039A9 (en) * 1994-10-05 2011-08-11 Kaesemeyer Wayne H Controlled release arginine formulations
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
US6806290B2 (en) * 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
EP1345903A1 (en) * 2000-12-21 2003-09-24 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of cerivastatin sodium
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
GB0111077D0 (en) 2001-05-04 2001-06-27 Biochemie Gmbh Organic compounds
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
CA2450001A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin
WO2003013607A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF FENOFIBRATE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
WO2003055467A1 (en) * 2001-12-18 2003-07-10 Synthon B.V. Simvastatin dosage forms
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
DE60323835D1 (de) * 2002-06-13 2008-11-13 Novartis Ag Calciumsalze von statinen aus indol
US20060029668A1 (en) * 2002-10-24 2006-02-09 Ron Eyal S Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
CA2503284A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
DE60319877T2 (de) 2002-12-20 2009-04-30 Pfizer Products Inc., Groton Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
AU2004279298B2 (en) * 2003-09-29 2009-01-29 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
US20080242725A1 (en) * 2004-03-01 2008-10-02 Janez Kerc Pharmaceutical Composition
NO330092B1 (no) 2004-03-17 2011-02-14 Ranbaxy Lab Ltd Fremgangsmate for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form
US7491263B2 (en) * 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
US20090149533A1 (en) * 2004-08-06 2009-06-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
NZ552389A (en) * 2004-08-06 2009-05-31 Transform Pharmaceuticals Inc Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
US20090208539A1 (en) 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
EP1846037A4 (en) * 2005-01-24 2008-03-12 Palmetto Pharmaceuticals Llc METHODS OF TREATING VARIOUS CONDITIONS BY ADMINISTERING L-ARGININE WITH PROLONGED RELEASE
WO2006123358A2 (en) * 2005-02-22 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stabilized atorvastatin-containing formulation
US20060229277A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
JP4813841B2 (ja) * 2005-07-25 2011-11-09 キユーピー株式会社 プラバスタチンナトリウムの製造方法
WO2007016757A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orbus Pharma Inc. Stabilized extended release pharmeceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
EP1818049A3 (en) * 2006-02-10 2008-11-19 LifeCycle Pharma A/S Stabilized Atorvastatin
JP2009527577A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム医薬組成物
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
IN2014CN04119A (hr) 2011-11-15 2015-07-10 Reddys Lab Ltd Dr
KR101466617B1 (ko) * 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES493726A0 (es) * 1979-07-27 1981-06-16 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de sales y esteres, de monacolina k utiles como agentes antitlipercolesteremicos.
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
EP0680320B1 (en) * 1993-01-19 1999-04-14 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
HUP9601808A3 (en) 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DK0848705T3 (da) 1995-07-17 2002-02-04 Warner Lambert Co Krystallinsk [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1- heptansyre-hemicalciumsalt (atorvastatin)
CZ288545B6 (cs) 1995-12-22 2001-07-11 Kowa Company, Ltd. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové
SI20070A (sl) 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301325A2 (hu) 2003-11-28
US6531507B1 (en) 2003-03-11
PL362764A1 (en) 2004-11-02
NO20025784D0 (no) 2002-12-02
SI1292293T1 (en) 2004-06-30
UA70410C2 (en) 2004-10-15
RU2246943C2 (ru) 2005-02-27
SK16982002A3 (sk) 2003-04-01
NO20025784L (no) 2002-12-02
ES2215050T3 (es) 2004-10-01
CZ20023826A3 (cs) 2003-04-16
AU2000249434B2 (en) 2006-02-02
BG107360A (bg) 2003-11-28
AU4943400A (en) 2001-12-17
EP1292293B1 (en) 2004-02-25
CA2412326A1 (en) 2001-12-13
DE60008608T2 (de) 2004-12-30
WO2001093860A1 (en) 2001-12-13
ATE260101T1 (de) 2004-03-15
DE60008608D1 (de) 2004-04-01
JP2004501121A (ja) 2004-01-15
HUP0301325A3 (en) 2004-03-01
EP1292293A1 (en) 2003-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020950A2 (en) Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
AU2000249434A1 (en) Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US6680341B1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising a HMG-CoA reductase inhibitor
JP2004501121A5 (hr)
SI21402A (sl) Obloženi delci in farmacevtske oblike
AU2008277444B2 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising one or more HMG-CoA reductase inhibitors
US6806290B2 (en) Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
SI21400A (sl) Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze
EP1296672B2 (en) Stable pharmaceutical product and formulation

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060503

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn