UA70410C2 - Pharmaceutical formulation comprising hmg-coa redupharmaceutical formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor (variants), method for preparing sctase inhibitor (variants), method for preparing stabilized hmg-coa reductase inhibitor tabilized hmg-coa reductase inhibitor - Google Patents
Pharmaceutical formulation comprising hmg-coa redupharmaceutical formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor (variants), method for preparing sctase inhibitor (variants), method for preparing stabilized hmg-coa reductase inhibitor tabilized hmg-coa reductase inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- UA70410C2 UA70410C2 UA2002119464A UA2002119464A UA70410C2 UA 70410 C2 UA70410 C2 UA 70410C2 UA 2002119464 A UA2002119464 A UA 2002119464A UA 2002119464 A UA2002119464 A UA 2002119464A UA 70410 C2 UA70410 C2 UA 70410C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- coa reductase
- reductase inhibitor
- specified
- substance
- nmo
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 43
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 38
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 32
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 26
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 26
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 11
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 claims description 10
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 8
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 7
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 7
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 19
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 14
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 14
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 13
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 13
- -1 alkyl ketones Chemical class 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N (R)-homocamptothecin Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanol Substances CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical class O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-1-propanamine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182691 Echinochloa frumentacea Species 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000022563 Rema Species 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQWVHROHDZXRS-UHFFFAOYSA-N [1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azanium;carbonate Chemical compound OC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO GYQWVHROHDZXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- MNGAYODFWMSCMV-UHFFFAOYSA-N adamantan-1-amine;carbonic acid Chemical compound OC([O-])=O.C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 MNGAYODFWMSCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOCSVWZTHPBBQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OC(O)=O.O=C1CCC(=O)N1 RSOCSVWZTHPBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M potassium lauryl sulfate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116985 potassium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового стабілізованого інгібітору НМО-СоА редуктази, що використовується у 2 фармацевтичній суміші, яка, зокрема, застосовується для лікування гіперхолестеринемії і гіперліпідемії. Більш конкретно, даний винахід стосується стабілізованої і дуже гомогенної композиції - суміші, що містить інгібітор НМО-СоА редуктази, такий як аторвастатин, правастатин, флувастатин і церивастатин або їх фармацевтично активні солі, а також твердих фармацевтичних сумішей, що містять зазначену вище гомогенну суміш в якості активної речовини. 70 Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин і церивастатин, їх похідні і аналоги відомі як інгібітори НМО-СоА редуктази та застосовуються як антигіперхолестеринемічні агенти.
Більшість їх одержують у спосіб ферментації з використанням мікроорганізмів різних видів, які визначаються як види, що належать до роду Азрегаоїіїи5, Мопазсив, Мосагайїа, Атусоіаїрзіз, Мисог або РепісійШт. Деякі одержують шляхом обробки продуктів ферментації з використанням методів хімічного синтезу, такі як 79 симвастатин, або вони повністю є продуктами хімічного синтезу, наприклад, флувастатин, аторвастатин і церивастатин.
Чистота активної речовини є важливим фактором у приготуванні безпечної і ефективної фармацевтичної суміші. Максимальна можлива чистота продукту має особливо важливе значення, якщо фармацевтичний препарат будуть приймати протягом тривалого строку для лікування чи запобігання високим рівням холестерину у крові. Накопичення забруднювачів з ліків нижчого рівня чистоти може викликати цілу гаму побічних дій при лікуванні. Окрім забруднювачів, яких неможливо повністю усунути в процесі приготування активної речовини, продукти розпаду, що утворюються при дії на кінцеву фармацевтичну суміш різних факторів навколишнього середовища, таких як температура, волога, низький рівень рН, вуглекислий газ з повітря та світло, також можуть являти собою значну проблему. Інгібітори НМО-СоА редуктази, що трапляються у формі солей у кінцевій с фармацевтичній суміші, наприклад, аторвастатину, правастатину, флувастатину і церивастатину, особливо (3 чутливі до кислотного навколишнього середовища, в якому оксикислоти деградують на лактон.
Окрім того, що зазначена вище активна речовина може дестабілізуватись факторами навколишнього середовища, її розпад може прискорюватись взаємодією з іншими фармацевтичними інгредієнтами, такими як наповнювачі, зв'язувальні, змащувальні речовини, речовини, що сприяють ковзанню та розпаданню. Отже, о фармацевтичні інгредієнти та спосіб приготування фармацевтичної суміші слід вибирати скрупульозно, щоб «- запобігти зазначеним небажаним взаємодіям та реакціям.
Стабільність активної речовини у кислотному середовищі є одною з основних проблем для статинів у формі З солей. Одне з можливих рішень названої вище проблеми описане в ЕР 0 336 298, що розкриває стабільну «з фармацевтичну суміш правастатину. Ідея суміші полягає у підтримуванні лужного середовища так, що водна 3о дисперсія фармацевтичної суміші сягає рН понад 9, більш прийнятно, близько 10. Окрім активної речовини в правастатину, композиція відповідно до цього винаходу включає підлуговуючий агент, такий як оксид магнію, який піднімає значення рН водної дисперсії зазначеної вище суміші понад 9. З огляду на стабільність активної речовини така суміш є ефективною. Однак, місцеве лужне середовище, що утворюється в місці розчинення « фармацевтичної суміші може спричинити негативний вплив на слизову оболонку шлунка, для якої нормальним є З кислотне середовище, особливо з огляду на те, що для забезпечення прийнятної стабільності потрібна велика с кількість підлуговуючого агента. Цей негативний вплив може особливо виявлятись у пацієнтів з ПоШКОДЖеНною з» слизовою оболонкою шлунка, у яких слизова само по собі не здатна створити достатньо кислотне середовище всередині шлунка для нормальної травної функції. Це особливо важливо при постійній терапії, як у випадку лікування і профілактики з використанням інгібіторів НМО-СоА редуктази.
Ще один підхід до забезпечення стабільної фармацевтичної суміші описаний у більш ранній РСТ заявці це. даного Заявника МОРСТ/В99/01749, ав | Мета даного винаходу полягає в забезпеченні фармацевтичної суміші, що містить в якості активної речовини інгібітор НМО-СоА редуктази, яка має відмінну стабільність та позбавлена зазначених вище недоліків. Більш т- конкретною ціллю є забезпечення стабілізованої активної речовини як такої, тобто до введення до складу -к 70 фармацевтичної суміші, в якій інгібітор НМО-СоА редуктази превентивно захищений від розпаду.
Ще однією метою даного винаходу є забезпечення способу приготування стабілізованого інгібітору НМО-СоА мк редуктази, який має відмінну стабільність та позбавлений зазначених вище недоліків.
Ці та інші цілі досягаються даним винаходом.
Відповідно до цього винаходу забезпечується композиція, що містить гомогенну суміш інгібітору НМО-СоА 25 редуктази з буферною або підлуговуючою речовиною, причому композицію одержують шляхом спільної
ГФ) кристалізації і/або спільного осадження зазначеного інгібітору НМО-СоА редуктази та зазначеної буферної або підлуговуючої речовини. о Шляхом спільної кристалізації і/або спільного осадження одержана висушена сполука інгібітору НМО-СоА редуктази змішується з буферною речовиною або підлуговуючою речовиною з утворенням дуже однорідної та 60 добре розподіленої форми. Вважається, що буферна речовина або підлуговуюча речовина добре розподілена навколо кристалів інгібітору НМоО-СоА редуктази, утворюючи таким чином дещо типу захисного "мікросередовища". Захисний ефект ще більш дієвий, ніж у випадку простого змішування або гранулювання вихідних порошків, навіть при використанні вологого процесу, як це здійснено у ЕР-А-О 336 298. Крім того, оскільки інгібітор НМО-СоА редуктази сам по собі (в масі) вже ефективно захищений від шкідливих факторів бо середовища завдяки відмінному гомогенному розподілу з буферною або підлуговуючою речовиною, інгібітор
НМО-СоА редуктази є сам по собі більш зручним і стійким у зберіганні, якщо це потрібно, перед додаванням до фармацевтичної суміші. Зокрема, гомогенна композиція відповідно до цього винаходу дуже стійка до негативного впливу вуглекислого газу і вологи з повітря, і забезпечується набагато кращий захист від стану низького рН,
Коли композиція, що містить інгібітор НМО-СоА редуктази, вводиться в якості активної речовини в кінцеву фармацевтичну суміш.
Відповідно, даний винахід також забезпечує нову стабілізовану фармацевтичну суміш, що містить в якості активної речовини зазначену вище композицію.
Відповідно до цього винаходу також забезпечується спосіб приготування стабілізованого інгібітору НМО-СоА /о редуктази, який включає етап кристалізації і/або осадження інгібітору НМО-СоА. редуктази із буферною або підлуговуючою речовиною.
Фігура ТЛА є схемою, що зображує збільшення ваги зразку правастатину у кристалічній формі і зразку ліофілізованого правастатину при піддаванні їх дії вологи повітря. На Фігурі 18 зображено відповідну різницю між початковою вагою та вагою через певний час.
На Фігурі 2 подано схему, на якій зображено виявлення правастатину у лактонній формі при розчиненні правастатину у різних буферах з рН в діапазоні від 7 до 11 (Ехфосфат, С-цитрат, В-борат).
На Фігурі З подано схему, на якій зображено утворення різних продуктів розпаду (забруднювачів) при розчиненні правастатину у різних буферах з рН в діапазоні від 7 до 11 (Ехфосфат, С-цитрат, В-борат).
В ході досліджень винахідника було виявлено, що існує три основні причини нестабільності у випадку фармацевтичної суміші, яка містить активну речовину і у випадку маси активної речовини.
По-перше, активна речовина сама по собі дуже гігроскопічна, та вилучити усю воду з неї неможливо. Це можна проілюструвати таким експериментом: 111,07мг правастатину у кристалічній формі (ргама і2п) і 109,8мг ліофілізованого правастатину (ргама Іс) піддавали дії вологи повітря. їх вагу вимірювали через різні інтервали часу. Збільшення ваги обох зразків та різниця між початковою вагою та вагою через певний час с зображені на Фігурах 1А та 18.
Інше спостереження полягає в тому, що вуглекислий газ з повітря може необоротно і оборотно зв'язуватись з і) активною речовиною і спричиняти падіння рН. Це можна проілюструвати таким експериментом: 5г правастатину натрію розчиняли в ЗОмл метанолу, рН доводили до 10395 водним розчином МаоН. Додавали 4О0Омл етилацетату, утворювались кристали правастатину натрію. Кристали відфільтровували і висушували, а потім су зо приміщували в три різні атмосфери: нормальне повітря, атмосфера азоту і атмосфера вуглекислого газу. У нормальному повітрі і в атмосфері азоту рН залишався однаковим протягом 24 годин (нормальне повітря: 9,2, -- азот: 9,5), а в атмосфері вуглекислого газу рН зменшувався у перші дві хвилини з 9,2 до 6,9. Через 12 хвилин «г рН становив 6,6, а через 1 годину рН дорівнював 6,5. Потім рН залишався сталим.
Трете спостереження полягало в тому, що достатня стабілізація активної речовини досягається при рн, о принаймні, 7,0, але більш висока стабільність спостерігається при рН, принаймні, 8,0. Нами було помічено, що ї- при рН нижчому від 8 відбувалось утворення лактону, і кількість інших забруднювачів збільшувалась. Наявність вологи у повітрі і насиченій вуглекислим газом атмосфері ще посилює негативний вплив низького рівня рН. Це можна проілюструвати таким експериментом: Правастатин розчиняли у різних буферах з рН в діапазоні від 7 до 11 (Ефосфат, С-цитрат, В-борат). Наявність правастатину в лактонній формі і утворення різних продуктів « розпаду (забруднювачів) вимірювали через 1, 5, 13 і 28 днів. Результати подані на Фігурах 2 і 3. з с У цьому винаході ми несподівано виявили, що достатня стабільність активної речовини, яка є інгібітором
НМО-СоА редуктази, більш прийнятно, у формі солі, також може забезпечуватись з використанням ;» фармацевтичної суміші, яка не створює явно лужного середовища у водній дисперсії. Для дієвого забезпечення цього важливо, щоб інгібітор НМО-СоА редуктази був присутній у гомогенній суміші, яку одержують шляхом спільної кристалізації мМабо спільного осадження з буферною або підлуговуючою речовиною, в композиції -І відповідно до цього винаходу, перш ніж змішану композицію вводять у фармацевтичну суміш в якості активної речовини. Композиція відповідно до цього винаходу, що є фармацевтично активною речовиною, може по суті о складатись лише з зазначеного гомогенного, спільно кристалізованого або спільно осадженого |інгібітору їх НМО-СоА редуктази та буферної або підлуговуючої речовини, однак може містити і інші компоненти та домішки, 5о як це необхідно. - Ще одним несподіваним винайденням було то, що достатня стабільність інгібітору НМО-СоА редуктази у о формі солі в масі досягається, навіть якщо кількість буферної або підлуговуючої речовини, що кристалізується або осаджується з інгібітором НМО-СоА редуктази, мала. У звичайній концепції стабілізації, описаній в ЕР-А-0 336 298, підлуговуюча речовина додається до фармацевтичної суміші в кількості від 1 до 75ваг.9о, і у Прикладах ов вагове відношення підлуговуючої речовини до правастатину становить від ЗЗ до 500905.
Відповідно до цього винаходу захисний ефект може досягатись при найменших відношеннях буферної або (Ф) підлуговуючої речовини, таких як менше ЗОваг.95, хоча, більш прийнятно, це відношення дорівнює 1Оваг.95 або ка менше, відносно до кількості спільно кристалізованого або спільно осадженого інгібітору НМО-СоА редуктази.
Нижня межа в основному залежить від умов навколишнього середовища, типу та кількості інших компонент, що бо використовуються у фармацевтичній суміші, але, принаймні, 0,05 або 0,1ваг.9о - це та кількість буферної або підлуговуючої речовини відносно кількості інгібітору НМО-СоА редуктази, котра, як правило, є достатньою для забезпечення бажаного захисного ефекту. Таке додання невеликих кількостей буферних або підлуговуючих речовин дає змогу уникнути негативного впливу води, вже наявної у самій речовині, і вологи з повітря, запобігає негативному впливу низького рН, спричиненого іншими інгредієнтами, що домішуються до 65 фармацевтичної суміші, а також запобігає можливому зменшенню рН, викликаному вуглекислим газом.
Відповідно, активна речовина та фармацевтична суміш відповідно до цього винаходу були розроблені так, щоб уникнути негативного впливу води, наявної у самій речовині та у фармацевтичній суміші, запобігти негативному впливу низького рН, що може спричинятись іншими інгредієнтами фармацевтичної суміші, а також запобігти можливому зменшенню рН, викликаному вуглекислим газом.
Крім того, нами було виявлено, що захисний ефект, особливо стійкість до негативного впливу вуглекислого газу, є кращим, коли буферну або підлуговуючу речовину спільно кристалізують і/або спільно осаджують, а не просто домішують шляхом перемішування, перемелювання або гранулювання. Припускається, що це відбувається завдяки більш гомогенному, тонкому розподілу композиції відповідно до цього винаходу. Отже, відповідний стабілізуючий ефект можна досягти при менших кількостях буферної або підлуговуючої речовини. 70 Таким чином, можна змішати інгібітор НМО-СоА редуктази з іншими інгредієнтами фармацевтичної суміші, не побоюючись, що контакт інгібітору НМО-СоА редуктази з кислими інгредієнтами викличе розпад, оскільки мікросередовище інгібітору НМО-СоА редуктази дієво зроблено дещо основним або явно основним завдяки додаванню невеликих кількостей буферної або підлуговуючої речовини. Таке додавання буферної або підлуговуючої речовини також важливе для полегшення поводження з композицією інгібітору НМО-СоА /5 редуктази у масі, без висування спеціальних вимог щодо атмосфери, яка не містить вуглекислого газу.
Крім того, нами було виявлено, що для стабільності та легкотравності фармацевтичної суміші, більш прийнятно, слід скорегувати і рН, що забезпечується сумішшю у водному середовищі (як правило, дисперсія), і рН активної речовини (тобто самої композиції, що містить інгібітор НМО-СоА редуктази).
Найбільш прийнятна стабільність активної речовини в сумішах одержується з зазначеною вище композицією,
В якості активної речовини, що здатна забезпечити рН в діапазоні від 7 до 12, більш прийнятно, від 8 до 11.
Значення рН - це величина, одержана шляхом вимірювання рН водного середовища, що містить зазначену композицію. У стабільній фармацевтичній суміші відповідно до цього винаходу основне рН активної речовини, справляє мінімальний вплив на рН суміші. Шляхом місцевого створення середовища навколо активної речовини, яке забезпечує кращу стабільність активної речовини, потенціальний негативний вплив інших інгредієнтів сч ов Композиції у фармацевтичній суміші зменшується, немає сприяння і можливим реакціям між активною речовиною і рештою інгредієнтів композиції у фармацевтичній суміші. Відповідно, композиція або активна і) речовина підтримується у стабільній формі, якщо до фармацевтичної суміші додається активна речовина, здатна забезпечити у водному середовищі рН в діапазоні від 7 до 12, більш прийнятно, від 8 до 11.
Інгібітор НМО-СоА редуктази, що використовується для одержання тієї чи іншої композиції або активної о зо речовини відповідно до цього винаходу, як правило має форму солі і може вибиратись в групи, яка складається з правастатину, аторвастатину, флувастатину, церивастатину. Оскільки стабілізуючий ефект стає особливо Її" вираженим у цих випадках, інгібітор НМО-СоА редуктази є, більш прийнятно, кальцієвою сіллю аторвастатину «г (аторвастатин Са) і, найбільш прийнятно, натрієвою сіллю правастатину (правастатин Ма) . Проте, відповідно до цього винаходу стабільність можна покращити і у випадку інших інгібіторів НМО-СоА редуктази. о
Тепер буде більш докладно описаний спосіб, що підходить для приготування зазначеної вище композиції, яка ї- містить стабілізований інгібітор НМО-СоА редуктази. Характерним етапом є кристалізація та/або осадження і інгібітору НМО-СоА редуктази, і буферної або підлуговуючої речовини з одного и того самого середовища. Цей етап може виконуватись як останній етап в ході звичайного виділення та очищення інгібітору НМО-СоА редуктази, однак може також здійснюватись з використанням вже виділеного інгібітору НМО-СоА редуктази, « який, підхоже, має (РХВТ) чистоту, принаймні, 9895, більш прийнятно - принаймні, 99,595. Спочатку з с забезпечується розчин або дисперсія інгібітору НМО-СоА редуктази і буферної або підлуговуючої речовини. Для
Й забезпечення цього розчину або дисперсії може використовуватись спільний розчинник або середовище, и? наприклад, нижчі алкілові спирти, такі як метанол, етанол, пропанол та ізопропіловий спирт, нижчі алкілові кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, нижчі алкілгліколеві складні ефіри, такі як метилгліколь, етилгліколь, пропілгліколь і етилдигліколь, та диполярні апротонні розчинники, такі як М,М-диметил-формамід -І (ОМЕ), М,М- диметилацетамід (ОМА) і диметил-сульфоксид (ОМ5О), включаючи суміші названих розчинників.
Ацетон і нижчі алкілові спирти, такі як метанол, є більш прийнятними. Далі додається органічний розчинник, в о якому сполуки є менш або важко розчинними чи нерозчинними, для того, щоб інгібітор НМО-СоА редуктази та їх буферна або підлуговуюча речовина разом кристалізувались і/або випали в осад. Приклади таких органічних 5о розчинників включають: вищі алкілові спирти, такі як бутанол, ізобутаноламіловий спирт, гексанол, - 2-етилгексанол, бензиловий спирт і циклогексанол, вищі алкілові кетони, ., такі як метилбутилкетон, о метилізобутилкетон і циклогексанон, складні ефіри, такі як метилацетат, етилацетат, н-пропіл (та ізопропіл) ацетат, н-бутил (та ізобутил або втор-бутил) ацетат і амілацетат, прості ефіри, такі як діетиловий ефір та діізопропіловий ефір, хлоровані вуглеводні, такі як метиленхлорид і хлороформ, ацетонітрил і т.і., включаючи в буміші цих розчинників. Етилацетат є особливо прийнятним в якості органічного розчинника. рН композиції (активної речовини) регулюється, більш прийнятно, в зазначеному вище діапазоні, за
Ф) допомогою спільно кристалізованої або спільно осадженої буферної чи підлуговуючої речовини у зазначених ка вище кількостях.
Буферна речовина чи агент підхоже вибирається з групи, яка складається з солей неорганічних кислот, солей бор органічних основ або солей органічних кислот. Приклади солей неорганічних кислот включають цитрат натрію або калію, фосфат або воденьфосфат натрію чи калію, гідроортофосфат натрію, карбонат чи воденькарбонат, сульфат натрію, калію, магнію або кальцію або суміші цих буферних агентів чи т.і; більш прийнятним є карбонатний буфер або фосфатний буфер, такий як карбонат натрію або фосфат натрію. Приклади солей органічних основ включають аміногуанідину карбонат або воденькарбонат, гуанідину карбонат або 65 воденькарбонат, сукциніміду карбонат або воденькарбонат, 1-адамантиламіну карбонат або воденькарбонат,
М,М'-біс(2-гідроксіетил)іетилендіаміну карбонат або воденькарбонат, трис(гідроксиметил)амінометану карбонат,
або воденькарбонат, О(-)-М-метилглукаміну карбонат або воденькарбонат чи т.ї. Приклади солей органічних кислот включають калієві або натрієві солі оцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, аскорбінової кислоти, малеїнової кислоти, фенілоцтової кислоти, бензойної кислоти, лаурилсірчаної кислоти чи т.).
Підлуговуюча речовина чи агент підхоже вибирається з групи, яка складається з оксидів металів, неорганічних основ, органічних основ та органічних кислот, що мають основну природу. Приклади оксидів металів включають оксид магнію та оксид алюмінію. Приклади неорганічних основ включають гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид кальцію або гідроксид магнію. Приклади органічних основ включають сукцинімід, 1-адамантиламін, 70 М,М'-біс(2-гідроксіетил)іетилендіамін, трис(гідроксиметил)амінометан, 0(-)-М-метилглукамін або т.і. Приклади органічних кислот з основною природою включають /З3-(М-морфоліно)пропансульфонову кислоту, 4-(циклогексиламіно)|-1-бутансульфонову кислоту, 4-(циклогексиламіно|-1-етансульфонову кислоту і солі лужних чи лужноземельних металів та цих кислот, аргінін, орнітин, лізин чи т.ї.
Буферна або підлуговуюча речовина може також утворюватись іп зйшШ, наприклад шляхом додавання 7/5 гідроксиду лужного або лужноземельного металу до розчину і потім продування вуглекислого газу крізь розчин, доки не буде одержане бажане значення рН.
Композиція або активна речовина відповідно до цього винаходу, як описано вище, потім додається до кінцевої фармацевтичної суміші у відповідний спосіб утворення суміші. Окрім композиції (фармацевтично активної речовини) згідно з цим винаходом, фармацевтична суміш відповідно до цього винаходу може також Містити, принаймні, одну складову, що вибирається з групи, яка складається з наповнювача, зв'язувальної речовини, агента, що сприяє розпаданню, речовини, що сприяє ковзанню, буферного агента; і необов'язково містить ще, принаймні, одну складову, яку вибирають з-поміж забарвлюючих агентів, лаків, ароматизаторів, адсорбентів, речовин, що утворюють плівку, та пластифікаторів.
Шляхом додавання додаткових буферних чи підлуговуючих речовин до суміші можна дієво покращити і сч ов Підтримувати стійкість кінцевої суміші до вуглекислого газу Через нейтралізацію кислотної його дії. Будь-яка з описаних вище буферних або підлуговуючих речовин може додатково використовуватись у фармацевтичній і) суміші. Щоб уникнути негативного впливу на слизову оболонку шлунка пацієнта під час прийому фармацевтичної суміші, більш прийнятно, використовують додаткову буферну речовину і регулюють рН суміші, тобто рН, що забезпечується при утворенні розчину чи дисперсії з фармацевтичною сумішшю, до рівня нижче 9, більш о зо прийнятно, нижче 8,5, у той час як нижча межа рН, що забезпечується фармацевтичною сумішшю становить б, більш прийнятно - 7. Кількість додаткової буферної або підлуговуючої речовини може становити 2Оваг.9о або - менше, більш прийнятно - 1Оваг.9о5 від ваги чи менше, виходячи з загальної ваги таблетки. «
На додаток до інгібітору НМО-СоА редуктази, чутливого до низького рН середовища, фармацевтична суміш відповідно до цього винаходу може включати один чи кілька наповнювачів, таких як мікрокристалічна целюлоза, о
Зв лактоза, цукри, крохмалі, модифікований крохмаль, маніт, сорбіт та інші поліоли, декстрин, декстран та ї- мальтодекстрин, карбонат кальцію, фосфат і/або воденьфосфат, сульфат кальцію, одну чи кілька зв'язувальних речовин, таких як лактоза, крохмалі, модифікований крохмаль, декстрин, декстран та мальтодекстрин, мікрокристалічна целюлоза, цукри, поліетиленгліколі, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, желатин, аравійська камедь, « трагакант, полівінілпіролідон, магнійалюмінійсилікат, один чи кілька агентів, що сприяють розпаданню, таких з с як натрійкроскармелоза, зшитий полівінілпіролідон, зшитий кармоксиметиловий крохмаль, крохмалі і мікрокристалічна целюлоза, магнійалюмінійсилікат, поліакрилін калію, одну чи кілька речовин, що сприяють ;» ковзанню, таких як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, бегенат кальцію, стеарилфумарат натрію, тальк, трисилікат магнію, стеаринова кислота, пальмітинова кислота, карнаубський віск, діоксид кремнію, один
ЧИ кілька буферних агентів, таких як цитрат натрію або калію, фосфат натрію, гідроортофосфат натрію, -І карбонат, воденьфосфат, фосфат, сульфат кальцію, карбонат натрію або магнію, аскорбінат, бензоат натрію, воденькарбонат, лаурилсульфат натрію або калію, або суміші зазначених буферних агентів. о Якщо необхідно, суміш може також включати поверхнево-активні речовини та інші звичайні для твердих їх фармацевтичних сумішей компоненти, такі як забарвлюючі агенти, лаки, ароматизатори і адсорбенти. В якості поверхнево-активних речовин можуть використовуватись: іонні поверхнево-активні речовини, такі як - лаурилсульфат натрію, або неіонні поверхнево-активні речовини, такі як різні полоксамери (співполімери о поліоксіетилену та поліоксіпропілену), природні або синтезовані лецитини, складні ефіри сорбіту та жирних кислот (такі як Зрап?У виробництва Айаз Спетіє), складні ефіри поліоксіетиленсорбіту та жирних кислот (такі як Тжмееп? виробництва Айаз Спетіє), поліоксіетилована гідрогенізована касторова олія (така як Стеторног У виробництва ВАЗРЕ), поліоксіеєтиленстеарати (такі як Вт? виробництва Айаз Спетіє), диметилполісилоксан або о будь-яке поєднання названих вище поверхнево-активних речовин.
Якщо тверда фармацевтична суміш має форму таблеток з покриттям, це покриття може готуватись, де принаймні, з однієї речовини, що утворює плівку, такої як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, принаймні, одного пластифікатора, такого як поліетиленгліколі, дибутилсебакат, 60 триетилцитрат, та інших фармацевтичних допоміжних речовин, які зазвичай використовуються для плівкових покрить, таких як пігменти, наповнювачі та інші.
Тверді фармацевтичні суміші відповідно до цього винаходу можуть готуватись як описано нижче:
Суміш активної речовини, наповнювача, зв'язувальної речовини, буферного агента, агента, що сприяє розпаданню, і, якщо потрібно, поверхнево-активної речовини та інших звичайних для твердої фармацевтичної б5 суміші інгредієнтів гомогенізується з використанням підхожих змішувальних апаратів. Додають речовини, що сприяють ковзанню, і/або змащувальні речовини, і суміш знову гомогенізують. Одержану суміш стискають з утворенням таблеток або заповнюють нею капсули. Якщо потрібно, на таблетки наносять плівкове покриття.
Суміш активної речовини, наповнювача, зв'язувальної речовини, буферного агента, агента, що сприяє розпаданню, і, якщо потрібно, поверхнево-активної речовини та інших звичайних для твердої фармацевтичної суміші інгредієнтів гомогенізується з використанням підхожих змішувальних апаратів, гранулюється з підхожим розчинником, таким як вода, етанол, метанол, ізопропіловий спирт, н-бутиловий спирт, ацетон, діетиловий ефір, етилацетат, ізопропілацетат, метилацетат, дихлорметан і метанол, та суміші цих розчинників, такі як етанол і ацетон, метанол і ацетон, дихлорметан і метанол, і їх сумішей. Одержані гранули висушуються у підхожих сушарках, таких як стандартні тарілчасті сушарки, сушарки з псевдозрідженим шаром, вакуумні та 7/0 Мікрохвильові сушарки. До висушених гранул додають речовини, що сприяють ковзанню, і/або змащувальні речовини та, якщо потрібно, інші звичайні для твердих фармацевтичних сумішей інгредієнти. Одержану суміш знову гомогенізують та стискають з утворенням таблеток або заповнюють нею капсули. Якщо потрібно, на таблетки наносять плівкове покриття.
Приклади
У прикладах використовуються такі прилади: Система ОС РХВТ: колонка (З30х4,6б)мм І іспгозрНег, датчик 23бнм, проба «500мг/л інжектор 5мкл, рухома фаза А: 1595 АСМ, рухома фаза В: 9095 АСМ, градієнт 0": 100905 А, 3,5 10090 В, потік 2,8мл/хвил; вимірювач рн: ІзКга МА 5741 (І) Стабілізація інгібітору НМО-СоА редуктази шляхом додавання солей неорганічних кислот
Приклад 1: Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання карбонату натрію
Правастатин натрію (І1-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(190) /7,7(590) розчиняли в метанолі (ЗОмл), додавали карбонат натрію (1Омг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин іп масио.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,695, а рН - 9,5(1905)/9,8(5905). с
Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1.
Приклад 2: Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання воденькарбонату натрію о
Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(1903/7,7(590) розчиняли в метанолі (ЗОмл), додавали воденькарбонат натрію (1Омг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 290 води). ав
Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин іп масио. -
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,4г) становила 99,695, а рН - 9,5(1905)/9,6(5905). «І
Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1.
Приклад 3: Стабілізація шляхом додавання вторинного кислого фосфату натрію -
Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,596 і рН - 7,4(1905)/7,7(595) розчинялив ра метанолі (ЗОмл), додавали вторинний кислий фосфат натрію (1Омг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (40О0мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 407С протягом 6 годин іп масио.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,695, а рН - 8,0(190)/8,4(5905). «
Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. шщ с Приклад 4: Стабілізація гідроксидом натрію та вуглекислим газом й Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(1903/7,7(590) розчиняли в и? метанолі (ЗОмл), додавали гідроксид натрію для досягнення рН-9,5, вуглекислий газ продували у розчин до досягнення рН-8,3 (рівновага) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 407С протягом -і 6 годин іп масцо.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,695, а рН - 7,7(1903)/8,9(5905). о Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. ї» (І) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання солей органічної основи
Приклад 5: Стабілізація шляхом додавання воденькарбонату аміногуанідину - Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(1903/7,7(590) розчиняли в о метанолі (ЗОмл), додавали воденькарбонат аміногуанідину (1Омг, розчинений у 1мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин іп масио.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,2г) становила 99,695, а рН - 8,1(19053)/8,8(5905).
Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. іФ) (І) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання солей органічних кислот ко Приклад 6: Стабілізація шляхом додавання ацетату натрію
Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(1903/7,7(590) розчиняли в бо метанолі (ЗОмл), додавали ацетат натрію (1Омг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин іп масио.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,695, а рН - 7,9(190)/8,9(5905).
Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. 65 (ІМ) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання неорганічної основи
Приклад 7: Стабілізація шляхом додавання оксиду (або гідроксиду) магнію
Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(1903/7,7(590) розчиняли в метанолі (ЗОмл), додавали оксид магнію (1Омг) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 290 води).
Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 407С протягом 6 годин іп масио.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,695, а рН - 8,7(190)/9,9(5905).
Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. (М) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання неорганічної основи
Приклад 8: Стабілізація шляхом додавання І -аргініну 70 Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(1903/7,7(590) розчиняли в метанолі (ЗОмл), додавали І -аргінін (1Омг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин іп масио.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6905, а рН - 8,9(190)/9,93(5905).
Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. ю
ПЕВ НС: УНН НС ЕНО НОСИ НОЯ НОЯ
Приледа /0000танооя 00000920 95000857
ПЕСЕН НИЗИН ПОСТИ НОСИ НО НАУ сч з о
Приєедв 00омкеуанто 00082088 0082000000089
Приєедє 00снсобма 0000790085000080000000084
Притада | сарінно 185183 | ве 1193 о «- (МІЇ) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання солей органічних кислот з основною природою
Приклад 9: Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання натрієвої солі 3-(М-морфоліно) в пропансульфонової кислоти (МОР5Б) о
Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 1,4(1903/7,7(590) розчиняли в метанолі (ЗОмл) , додавали натрієву сіль 3-"М-морфоліно) пропансульфонової кислоти (5Омг, розчинена у 0,Змл - води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин у вакуумі.
Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,595, а рН - 8,1(1903)/8,5(5905). « (МІ) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання органічної основи
Приклад 10: Стабілізація шляхом додавання трис(гідроксиметил)амінометану не) с Правастатин натрію (І1-17226103Б8, 5 г) з хроматографічною чистотою 99,596 і рН - 7,А4(190)/7,7(590) розчиняли з» в метанолі (ЗОмл), додавали трис(гідроксиметил)амінометан (5Омг, розчинений у О0,4мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2905 води).
Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин у вакуумі.
Ше Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,695, а рН - 8,0(1903)/8,9(5905). о Приклад 11: Стабілізація шляхом додавання М,М'-біс(2-гідроксіетил)етилендіаміну
Правастатин натрію (І-172261038, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5965 і рН - 7,4(1903/7,7(590) розчиняли в те метанолі (ЗОмл), додавали М,М'-біс(2-гідроксіетил)летилендіамін (5Омг, розчинений у 0,4мл води) і, нарешті, - 70 додавали етилацетат (40О0мл, що містить 295 води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (5Омл) та висушували при 40"С протягом 6 годин у вакуумі. с Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6905, а рН - 8,3(190)/8,9(5905). зв о т ролети 0001 м 7 10072007
Приклад Натевасльмогв 00018100 86080000 86 во Приклад о тис ідросиметиаміометан 80838083 (Приклад! |М.М-біс-ідроксіетилетилендіамін! 83 89 | 83 | вв 7. інгібітором НМО-СоА редуктази, можна приготувати дуже гомогенну композицію, як фармацевтично активну речовину, в якій інгібітор НМО-СоА редуктази дуже ефективно захищений від дестабілізації (див. результати, 65 наведені у Таблицях 1 і 2). У той самий час рН маси активної речовини може, якщо потрібно, встановлюватись на певному рівні. Наприклад правастатин натрію особливо стабільний при рН від 8 до 10.
У наведених вище прикладах використовували 0,2ваг.7о буферного або підлуговуючого агента відносно правастатину натрію, але й менша чи більша кількість також діє ефективно.
Композиції відповідно до цього винаходу, одержані як описано вище, можуть вводитись до складу фармацевтичної суміші у типових кількостях, наприклад, як описано у більш ранній РОСТ заявці
МоРСТ/899/01749, яку включено сюди шляхом посилання, де активна речовина заміняється композиціями відповідно до цього винаходу. 1/4
Фіг. 1А
І їй ін - 13 шр:-аУАЩ'ЯШИИИ - рема в
І що шт 1 с й и щі шо 5 - - . | | «в)
І. Ше - 0 5 У їв 20 25 0 З
Час (хвил.) чІ «в) 2/4 і -
Фіг. 1В ; « ян о с ; . й иа . -І о В - сама о -- Веяуа Сл щ» шк 20 , ж й ща ! и о а . - . ! 9 І о 5 ва 25 за 5 бо б5 з/ч
Фіг. 2: ПРАВАСТАТИН, при різних рН, лактон
Й і 70 лов -- п В-70Е
І шк 7т--у - ШЕ пово 1-5 -- ВЩ-ТВЕ -- 75 -- РН ВЕ
ВО -- Шиев5Е : - АБ / -- В-855 вола 3-7 е -- 3-08 020 р» з т вдо 2-5 ре славне ; сч дебо 5 тло ЛОЮ 2009 25 З0опо
Е (дні) о)
Фіг. З: ПРАВАСТАТИН, при різних рН, забруднювачі 120 а їй ма т -- 2 -7ДЕ - -- Ш-706 -- ШНАЇЛЕ о -- 2. Ш-ВЛЕ й Є - - всшв (р нт ооо -- 2 в-1808 : с: с-м НЕ тан -і вдо ЛИШ: с онаний - сту -- рАНОЄ ч
Її. : ші с г й 020 й і воо - бло БД "йо ЛО 7000 зл Зо ї (дні) («в) щ»
Claims (1)
- Формула винаходу - м) 1. Композиція, що містить гомогенну суміш інгібітора НМО-СоА редуктази з буферною або підлуговуючою речовиною, одержана шляхом спільної кристалізації і/або спільного осадження зазначеного інгібітора НМО-СоА редуктази та зазначеної буферної або підлуговуючої речовини. оо 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена буферна або підлуговуюча речовина міститься у ГФ! гомогенній суміші в кількості 10 ваг. 95 чи менше відносно кількості інгібітора НМО-СоА редуктази.3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена буферна або підлуговуюча речовина міститься у о гомогенній суміші в кількості 1 ваг.9о чи менше відносно кількості інгібітора НМО-СоА редуктази.4. Композиція за п. 1, яка по суті складається лише з зазначеної гомогенної суміші. 60 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що буферна речовина, яка використовується для спільної кристалізації і/або спільного осадження, вибирається з групи, яка складається з солей неорганічних кислот, солей органічних основ або солей органічних кислот.6. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що зазначена підлуговуюча речовина, яка використовується для спільної кристалізації і/або спільного осадження, вибирається з групи, яка складається з 65 оксидів металів, неорганічних основ, органічних основ та органічних кислот, що мають основну природу.7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що здатна забезпечувати рН в діапазоні від 7 до 12.8. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що здатна забезпечувати рН в діапазоні від 8 до 11.9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що зазначений інгібітор НМО-СоА редуктази, який використовується для спільної кристалізації і/або спільного осадження, має форму солі.10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що зазначений інгібітор НМО-СоА редуктази вибирається з групи, яка складається з правастатину, аторвастатину, флувастатину, церивастатину і їх фармацевтично прийнятних солей. 70 11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що зазначений інгібітор НМО-СоА редуктази, який використовується для спільної кристалізації і/або спільного осадження, має чистоту принаймні 9890.12. Композиція, що містить гомогенну суміш правастатину натрію з буферною або підлуговуючою речовиною, одержана шляхом спільної кристалізації і/або спільного осадження зазначеного правастатину натрію та зазначеної буферної або підлуговуючої речовини.13. Фармацевтична суміш, яка містить як активну речовину композицію за будь-яким з пп. 1-11.14. Фармацевтична суміш, яка містить як активну речовину композицію, що містить правастатин натрію, за п.12.15. Фармацевтична суміш за п. 13 або 14, що здатна забезпечувати рН в діапазоні від 6 до 9.16. Фармацевтична суміш за п. 13 або 14, що здатна забезпечувати рН в діапазоні від 7 до 8,5.17. Фармацевтична суміш за будь-яким з пп. 13-15, яка також містить додаткову кількість буферної речовини.18. Фармацевтична суміш за будь-яким з пп. 13-16, яка також містить принаймні одну складову, що вибирається з групи, яка складається з наповнювача, зв'язувальної речовини, агента, що сприяє розпаданню, речовини, що сприяє ковзанню, буферного агента, і необов'язково містить ще принаймні одну складову, яку вибирають з забарвлюючих агентів, лаків, ароматизаторів, адсорбентів, речовин, що утворюють плівку, та с ов пластифікаторів.19. Спосіб приготування стабілізованого інгібітора НМО-СоА редуктази, який включає етап кристалізації і) і/або осадження зазначеного інгібітора НМО-СоА редуктази разом із буферною або підлуговуючою речовиною.20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що етап кристалізації і/або осадження включає забезпечення розчину, що містить зазначений інгібітор НМО-СоА редуктази і зазначену буферну або підлуговуючу речовину, а о зо потім додавання органічного розчинника до розчину з метою забезпечення кристалізації і/або осадження зазначеного інгібітора НМО-СоА редуктази і зазначеної буферної або підлуговуючої речовини. --21. Спосіб за п. 19 або 20, який відрізняється тим, що зазначена буферна речовина вибирається з групи, яка «г складається з солей неорганічних кислот, солей органічних основ або солей органічних кислот.22. Спосіб за п. 19 або 20, який відрізняється тим, що зазначена підлуговуюча речовина вибирається з групи, о з5 яка складається з оксидів металів, неорганічних основ, органічних основ та органічних кислот, що мають ча основну природу.23. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що органічним розчинником є етилацетат.24. Спосіб за будь-яким з пп. 19-23, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор НМО-СоА редуктази, який використовується для спільної кристалізації і/або спільного осадження, має форму солі. «25. Спосіб за будь-яким з пп. 19-24, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор НМО-СоА редуктази пт) с вибирається з групи, яка складається з правастатину, аторвастатину, флувастатину, церивастатину і їх фармацевтично прийнятних солей. ;» 26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що інгібітор НМО-СоА редуктази є натрієвою сіллю правастатину (правастатин Ма) або кальцієвою сіллю аторвастатину (аторвастатин Са). -І Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. щ» - 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/591,322 US6531507B1 (en) | 2000-06-09 | 2000-06-09 | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| PCT/IB2000/000773 WO2001093860A1 (en) | 2000-06-09 | 2000-06-09 | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70410C2 true UA70410C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=26318615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002119464A UA70410C2 (en) | 2000-06-09 | 2000-09-06 | Pharmaceutical formulation comprising hmg-coa redupharmaceutical formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor (variants), method for preparing sctase inhibitor (variants), method for preparing stabilized hmg-coa reductase inhibitor tabilized hmg-coa reductase inhibitor |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6531507B1 (uk) |
| EP (1) | EP1292293B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004501121A (uk) |
| AT (1) | ATE260101T1 (uk) |
| AU (2) | AU4943400A (uk) |
| BG (1) | BG107360A (uk) |
| CA (1) | CA2412326A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20023826A3 (uk) |
| DE (1) | DE60008608T2 (uk) |
| ES (1) | ES2215050T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20020950A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0301325A3 (uk) |
| NO (1) | NO20025784L (uk) |
| PL (1) | PL362764A1 (uk) |
| RU (1) | RU2246943C2 (uk) |
| SI (1) | SI1292293T1 (uk) |
| SK (1) | SK16982002A3 (uk) |
| UA (1) | UA70410C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001093860A1 (uk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110196039A9 (en) * | 1994-10-05 | 2011-08-11 | Kaesemeyer Wayne H | Controlled release arginine formulations |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| US6806290B2 (en) * | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| EP1345903A1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-09-24 | Ciba SC Holding AG | Crystalline forms of cerivastatin sodium |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| GB0111077D0 (en) * | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| JP2005500307A (ja) * | 2001-06-21 | 2005-01-06 | アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | プラバスタチンを含む安定な徐放性薬剤組成物 |
| US20040180087A1 (en) * | 2001-06-21 | 2004-09-16 | Boyong Li | Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin |
| WO2003013607A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | Galephar M/F | ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF FENOFIBRATE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
| AU2002353659A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-07-15 | Synthon B.V. | Simvastatin dosage forms |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| JP2005532362A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-10-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドール誘導スタチンのカルシウム塩 |
| US20060029668A1 (en) * | 2002-10-24 | 2006-02-09 | Ron Eyal S | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| KR20050083827A (ko) * | 2002-10-24 | 2005-08-26 | 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도 |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| BR0317593A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-22 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem compreendendo um inibidor de cetp e um inibidor de hmg-coa reductase |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| JP2007521324A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-08-02 | エノス ファーマシューティカルズ， インク． | 徐放性ｌ−アルギニン調合物並びにその製造法及び使用法 |
| US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
| EP1737449A1 (en) * | 2004-03-01 | 2007-01-03 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition |
| CN1942439B (zh) | 2004-03-17 | 2011-12-21 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 |
| US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| CA2573316A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
| EP1786414A4 (en) * | 2004-08-06 | 2008-04-09 | Transform Pharmaceuticals Inc | NEW PHARMACEUTICAL STATIN COMPOSITIONS AND RELEVANT TREATMENT PROCEDURES |
| AU2005305460B2 (en) | 2004-11-22 | 2011-04-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| EP1846037A4 (en) * | 2005-01-24 | 2008-03-12 | Palmetto Pharmaceuticals Llc | METHODS OF TREATING VARIOUS CONDITIONS BY ADMINISTERING L-ARGININE WITH PROLONGED RELEASE |
| WO2006123358A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-11-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stabilized atorvastatin-containing formulation |
| US20060229277A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| JP4813841B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-11-09 | キユーピー株式会社 | プラバスタチンナトリウムの製造方法 |
| WO2007016757A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orbus Pharma Inc. | Stabilized extended release pharmeceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| US7772273B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-08-10 | Lifecycle Pharma A/S | Stabilized atorvastatin |
| MX2008010879A (es) * | 2006-02-24 | 2008-10-27 | Teva Pharma | Composiciones farmaceuticas de sodio de fluvastatina. |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| IN2014CN04119A (uk) | 2011-11-15 | 2015-07-10 | Reddys Lab Ltd Dr | |
| KR101466617B1 (ko) * | 2011-11-17 | 2014-11-28 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8105781A1 (es) * | 1979-07-27 | 1981-06-16 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de sales y esteres, de monacolina k utiles como agentes antitlipercolesteremicos. |
| US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| DE69324504T2 (de) * | 1993-01-19 | 1999-08-26 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
| NO318765B1 (no) | 1995-07-03 | 2005-05-02 | Sankyo Co | Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner. |
| DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
| PT814782E (pt) | 1995-12-22 | 2003-04-30 | Nissan Chemical Ind Ltd | Composicao farmaceutica estabilizada com um agente basico |
| SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
-
2000
- 2000-06-09 SI SI200030324T patent/SI1292293T1/xx unknown
- 2000-06-09 SK SK1698-2002A patent/SK16982002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 RU RU2002134764/15A patent/RU2246943C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 DE DE60008608T patent/DE60008608T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 AT AT00931486T patent/ATE260101T1/de active
- 2000-06-09 CZ CZ20023826A patent/CZ20023826A3/cs unknown
- 2000-06-09 CA CA002412326A patent/CA2412326A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 WO PCT/IB2000/000773 patent/WO2001093860A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-09 AU AU4943400A patent/AU4943400A/xx active Pending
- 2000-06-09 JP JP2002501433A patent/JP2004501121A/ja active Pending
- 2000-06-09 EP EP00931486A patent/EP1292293B1/en not_active Revoked
- 2000-06-09 ES ES00931486T patent/ES2215050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 PL PL00362764A patent/PL362764A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 AU AU2000249434A patent/AU2000249434B2/en not_active Ceased
- 2000-06-09 US US09/591,322 patent/US6531507B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 HU HU0301325A patent/HUP0301325A3/hu unknown
- 2000-09-06 UA UA2002119464A patent/UA70410C2/uk unknown
-
2002
- 2002-12-02 NO NO20025784A patent/NO20025784L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 HR HRP20020950 patent/HRP20020950A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-12-06 BG BG107360A patent/BG107360A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001093860A1 (en) | 2001-12-13 |
| HRP20020950A2 (en) | 2004-12-31 |
| SK16982002A3 (sk) | 2003-04-01 |
| RU2246943C2 (ru) | 2005-02-27 |
| CA2412326A1 (en) | 2001-12-13 |
| NO20025784D0 (no) | 2002-12-02 |
| AU4943400A (en) | 2001-12-17 |
| HUP0301325A2 (hu) | 2003-11-28 |
| DE60008608T2 (de) | 2004-12-30 |
| CZ20023826A3 (cs) | 2003-04-16 |
| BG107360A (bg) | 2003-11-28 |
| EP1292293B1 (en) | 2004-02-25 |
| HUP0301325A3 (en) | 2004-03-01 |
| US6531507B1 (en) | 2003-03-11 |
| DE60008608D1 (de) | 2004-04-01 |
| JP2004501121A (ja) | 2004-01-15 |
| NO20025784L (no) | 2002-12-02 |
| SI1292293T1 (en) | 2004-06-30 |
| AU2000249434B2 (en) | 2006-02-02 |
| EP1292293A1 (en) | 2003-03-19 |
| ATE260101T1 (de) | 2004-03-15 |
| PL362764A1 (en) | 2004-11-02 |
| ES2215050T3 (es) | 2004-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70410C2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising hmg-coa redupharmaceutical formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor (variants), method for preparing sctase inhibitor (variants), method for preparing stabilized hmg-coa reductase inhibitor tabilized hmg-coa reductase inhibitor | |
| AU2000249434A1 (en) | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same | |
| KR100638307B1 (ko) | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 안정한 약학적조제물 | |
| JP2004501121A5 (uk) | ||
| ES2361609T3 (es) | Formulación farmaceútica que comprende atorvastanina cálcica. | |
| SK282991B6 (sk) | Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)- 3,5-dihydroxy-7-[4'-4''-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'yl]- 6-hepténovej | |
| CA2692862C (en) | Stable compositions | |
| US6806290B2 (en) | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| JP2002302443A (ja) | シンバスタチン含有製剤 |