HRP20010524A2 - Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors - Google Patents

Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20010524A2
HRP20010524A2 HR20010524A HRP20010524A HRP20010524A2 HR P20010524 A2 HRP20010524 A2 HR P20010524A2 HR 20010524 A HR20010524 A HR 20010524A HR P20010524 A HRP20010524 A HR P20010524A HR P20010524 A2 HRP20010524 A2 HR P20010524A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl
phenylamino
phenyl
Prior art date
Application number
HR20010524A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Alexander James Bridges
Haile Tecle
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HRP20010524A2 publication Critical patent/HRP20010524A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Izum se odnosi na benzoheterociklične spojeve kao što su benzoheteroarili koji imaju farmakološku aktivnost.
Dosadašnje spoznaje
Enzimi MEK su kinaze dualne specifičnosti i obuhvaćeni su primjerice u imunomodulaciji, inflamaciji i proliferativnim bolestima kao što je karcinom i restenoza.
Proliferativne bolesti uzrokovane su poremećajem sustava intracelularne signalizacije ili mehanizma prijenosa signala nekih proteina. Poremećaji uključuju promjenu unutarnje aktivnosti ili stanične koncentracije jednog ili više signalnih proteina u kaskadi signalizacije. Stanice mogu stvarati faktor rasta koji se vezuje na vlastite receptore, pri čemu nastaje autokrina petlja koja kontinuirano stimulira proliferaciju. Mutacije ili prekomjerne ekspresije intracelularnih signalnih proteina mogu voditi lažnim mitogenim signalima unutar stanice. Do nekih uobičajenih mutacija dolazi u genima koji kodiraju proteina poznate kao Ras, koji je G-protein i aktiviran je kad je vezan na GTP, a inaktiviran kada je vezan na GDP. Gore spomenuti receptori faktora rasta i mnogi drugi mitogeni receptori pri aktivaciji vode tome da je Ras preveden iz stanja u kojem je vezan na GDP u stanje u kojem je vezan na GTP. Taj signal je apsolutno neophodan za proliferaciju većine tipa stanica. Poremećaj u sustavu signalizacije, posebice u deaktivaciji Ras-GTP kompleksa je čest u karcinomima i vodi tome da je kaskada signalizacije ispod Ras kronično aktivirana.
Aktivirani Ras vodi aktivaciji kaskade serin/treonin kinaza. Jedna skupina kinaza za koje je poznato da im je neophodan aktivni Ras-GTP za samoaktivaciju je Raf obitelj. Oni zatim aktiviraju MEK (MEK1 i MEK) koji zatim aktivira MAP kinazu, ERK (ERK1 i ERK). Izgleda da je aktivacija MAP kinaze mitogenima neophodna za proliferaciju, aktivacija te kinaze koja slijedi je dovoljna za indukciju stanične transformacije. Blokada nizvodno od Ras signalizacije, primjerice upotrebom dominantnog negativnog Raf-1 proteina može potpuno inhibirati mitogenezu, bez obzira je li induciran sa staničnih površina ili iz onkogenih Ras mutanata. Mada sam Ras nije protein kinaza, sudjeluje u aktivaciji Raf i ostalih kinaza, najvjerojatnije mehanizmom fosforilacije. Kad je jedanput aktiviran, Raf ili ostale kinaze fosoriliraju MEK na dvama bliskom susjednim serinskim ostacima, S218 i S222 u slučaju MEK-1, što je uvjet za aktivaciju MEK kao kinaze. MEK potom fosforilira MAP kinazu na tirozinskom Y185 i treoninskom ostaku T183 koji su odijeljeni jednom aminokiselinom. Ta dvostruka fosforilacija aktivira MAP kinazu najmanje 100 puta. Aktivirana MAP kinaza se zatim može katalizirati fosforilaciju velikog broja proteina, uključujući nekoliko tanskripcijskih faktora i ostale kinaze. Mnogi od tih fosforilacija MAP kinaza su mitogenski aktivirani za ciljni protein kao što je kinaza, transkripcijski faktor ili ostali stanični proteini. Uz Raf-1 i MEKK, ostale aktivirane MEK kinaze i sam MEK postaju kinaze koje sudjeluju u putu signalizacije. Sadašnje spoznaje upućuju da je MEK visoko specifičan za fosforilaciju MAP kinaze. U stvari, do danas nije poznato postojanje supstrata za MEK koji osim MEK kinaze, ERK, a MEK ne fosforilira peptide zasnovana na fosforilacijskoj sekvenciji MAP kinaze ili čak fosforilira denaturiranu MAP kinazu. MEK je također snažno povezan s MAP kinazom prije nego ga fosforilira, upućujući da fosforilacija MAP kinaze s MEK može zahtjevati prethodnu jaku interakciju između dvaju proteina. Oba ova zahtjeva i uobičajena specifičnost MEK upućuju na to da može postojati dovoljna razlika u mehanizmu njegovog djelovanja prema ostalim kinazama koji selektivno inhibiraju MEK, i da bi se moglo utvrditi da djeluje alosteričkim mehanizmima umjesto putem uobičajene blokade mjesta vezivanja ATP.
Sažetak izuma
Izum prikazuje spoj koji ima donju formulu (I):
[image]
U Formuli (I)
W je OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB, ili NR2(CH2)2-4NRARB.
R1 je H, C1-8 alkil, C3-8 alkenil, C3-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, fenil, (fenil) C1-4 alkil, (fenil) C3-4 alkenil, (fenil) C3-4 alkinil, (C3-8 cikloalkil) C1-4 alkil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkenil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkinil, C3-8 heterociklični radikal, (C3-8 heterociklični radikal) C1-4 alkil, (C3-8 heterociklični radikal) C3-4 alkenil, (C3-8 heterociklični radikal) C3-4alkinil, ili (CH2)2-4NRCRD.
R2 je H, C1-4 alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, C3-6 heterociklični radikal ili (C3-6 cikloalkil) metil.
ra je H, C1-6 alkil, C3-8 alkenil, C3-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, fenil, (C3-8 cikloalkil) C1-4 alkil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkenil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkinil, C3.8 heterociklični radikal, (C3.8 heterociklični radikal) C1-4 alkil, (aminosulfonil)-fenil, [(aminosulfonil)fenil]C1-4 alkil, (aminosulfonil)C1-6 alkil, (aminosulfonil)-C3.6 cikloalkil, [(aminosulfonil)C3-6]cikloalkil]C1-4alkil, ili (CH2)2-4NRCRD.
rb je H, C1-8 alkil, C3-8 alkenil, C3-8 alkinil, C3-6 cikloalkil, ili fenil.
Q je jedan od sljedećih formula (i)-(iii):
[image]
R3 je H ili F;
R4 je halogen, NO2, SO2NRO(CH2)2-4NRERF ili (CO)T.
T je C1-8 alkil, C3.8 cikloalkil, (NRERF)C1-4 alkil, ORF, -NRO(CH2)2.4NRERF ili NRERF;
Z je jedan od sljedećih formula (iv)-(viii):
[image]
Jedan od R5 i R6 je H ili metil, a drugi od R5 i R6 je H i C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2.6 alkinil, fenil, benzil ili -M-E-G.
M je O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH, ili CH2.
E jeste (CH2)1-4 ili (CH2)mO(CH2)p pri čemu 1≤s(svaki od m i p)≤3, te 2≤s(m+p)≤;4; ili E nedostaje.
G je RK, ORI ili NRIRK s tim da ako p=1 tada G jeste H.
R7 je H, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (CH2)1-2Ar gdje Ar jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK.
X1je O, S, NR8 ili CHR9;
X2 je O, S, ili CHR9; te
X3 jeste O ili S.
U jednoj cjelini ako X1 ili X2 jeste CHR9, prikazani spoj može također tautomerizirati u indol.
R8jeste H, C1-4 alkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (CH2)1-2Ar gdje Ar jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, ili (C2-4 alkil)NRLRM s tim da R7 i R8 zajedno nemaju više od 14 atoma ugljika, ne računajući rl, rm, rj i rk.
RG je C1-4 alkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, C3-4 alkenil, C3-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, (CO)ORP, (C2-4 alkil)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM ili (CH)1-2Ar gdje Ar jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil.
R9je C1-4 alkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, (CO)ORP, (C2-4 alkil)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM ili (CH2)1-2Ar’ gdje Ar’ jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil.
rp je H, C1-6 alkil, fenil, C3-4 alkenil, C3-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, ili (CH2)2-4 NRLRM;
r10je H, metil, halogen ili NO2;
r11je H, metil, halogen ili NO2.
Svaki od rc, rd, re, RF, ri, rj, rk, rl i rm su neovisno odabrani od H, C1-4 alkil, C3-4 alkenil, C3-.4 alkinil, C3-6 cikloalkil, te fenil; svako od NRCRD, NRERF, NRJRK, te NRLRM, mogu također neovisno biti morfolinil, piperiazinil, pirolidinil ili piperadinil.
Svako od rh, rn i ro neovisno jeste H, metil ili etil.
Konačno, svaki gornji ugljikovodični radikal ili heteociklični radikal može biti supstituiran s između 1 i 3 supstituentima koji su neovisno odabrani od sljedećih: halogen, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, fenil, hidroksi, amino(amino)sulfonil i NO2, pri čemu svaki alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil ili fenil supstituent zatim može biti supstituiran s između 1 i 3 supstituentima koji su neovisno odabrani od sljedećih: halogen, C1-2 alkil, hidroksi, amino i NO2. Uz gornje spojeve, izum također prikazuje farmaceutski prihvatljive soli ili njihove C1-7 estere.
Izum se također odnosi na farmaceutske pripravke uključujući (a) benzoheterocilične spojeve (npr. formule I), te (b) farmaceutski prihvatljive nosače.
Izum se nadalje odnosi na metode tretmana proliferativnih bolesti, kao što je karcinom, restenoza, psorijaza, autoimuna bolest i ateroskleroza. Ostali aspekti izuma uključuju metode tretmana čvrstih i hematopoietičnih karcinoma povezanih s MEK (uključujući one povezane s ras). Primjeri uključuju karcinom kolorektuma, dojke, jajnika, mozga, akutnu leukemiju, karcinom želuca, ne-malih stanica pluća, pankreasa i karcinom bubrega. Daljnji aspekti izuma uključuju metode tretmana ili smanjivanja simptoma odbacivanja ksenografta (presađivanje stanica(e), organa, uda, koža ili koštane srži) osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, cistične fibroze, komplikacija od dijabetesa (uključujući dijabetičnu retiopatiju ili dijabetičnu nefropatiju) hepatomegaliju, kadiomegaliju, udar (kao što je akutni fokalni ishemijski udar i globalna cerebralna ishemija), zatajenje srca, septički šok, astma i Alzheimerova bolest. Spojevi iz izuma su također korisna antivirusna sredstva za tretman virusnih infekcija kao što je HIV, hepatitis (B) virus (HBV), humani papiloma virus (HPV), citomegalovirus (CMV) i Epstein-Barr virus (EBV). Ove metode uključuju korak davanja pacijentu koji ima potrebu za tretmanom ili pati od takvih bolesti, farmaceutski učinkovitu količinu prikazanog spoja ili farmaceutski pripravak od njega. Preferirano, u gornjim metodama tretmana, spoj iz izuma je selektivni inihibitor MEK.
Izum također prikazuje metode kombinacijske terapije, kao što je metoda tretmana karcinoma, pri čemu metoda daljnje uključuje radijacijsku terapiju ili kemoterapiju, primjerice s inhibitorima mitoze kao što je taxan ili vinca alkaloid. Primjeri inhibitora mitoze uključuju paclitaxel, docetaxel, vinblastin, vincristin i vinorelbin. Ostale terapijske kombinacije uključuju inhibitore MEK iz izuma i antikancerogena sredstva kao što je cisplatin, 5-fluoruracil (5FU), flutamid i gemcitabin.
Kemoterapija ili radijacijska terapija se može davati prije, za vrijeme ili nakon davanja prikazanog spoja, a prema potrebama pacijenata.
Izum također prikazuje metode sinteze ovdje prikazanih međuprodukata.
Ostali aspekti izuma su prikazani u opisima, primjerima i donji zahtjevima.
Detaljni opis izuma
Izum prikazuje benzoheterociklične spojeve, farmaceutske pripravke koji ih sadrže i metode upotrebe spojeva i pripravaka.
Prema jednom aspektu izuma, spojevi su inhibitori MEK. Test inhibicije MEK uključuje kaskadu testova za inhibiciju puta MAP kinaze opisane od kolone 6, redu 36 do kolone 7 reda 4 U. S. Patenta br. 5,525,625 i in vitro test MEK u koloni 7 redovima 4-27 istog patenta, a cijeli taj prikaz urađen je vitiaom (vidi također donje Primjere 22-25).
A. Termini
Neki ovdje korišteni termini su dolje definirani prema upotrebi u cijelom prikazu.
Alkilne skupine označuje alfatski (tj. uljikovodični radikal koji se sastoji od vodika i atoma uljika) sa slobodnom valencijom. Podrazumijeva se da alkilne skupine imaju ravne ili razgranate strukture. Primjeri uključuju metil, etil, izopropil, butil, n-butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, 2,3-dimetilpropil, heksil, 2,3-dimetilheksil, 1,1-dimetilpentil, heptil i oktil. Cikloalkilne skupine uključuju ciklopropil, cikobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Alkilne skupine mogu biti supstituirane s 1, 2, 3 ili više skupina koji su neovisno odabrane od: halogen (fluor, klor, brom, ili jod) hidroksi, amino, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, ariloksi, arilalkiloksi, heterociklični radikal ili (heterociklični radikal)oksi. Specfičini primjeri uključuju: fluormetil, hidroksietil, 2,3-dihidroksietil, (2- ili 3-furanil)metil, ciklopropimetil, benziloksietil, (3-piridinil)metil, (2- ili 3-furanil)metil, (2-tienil)etil, hidroksipropil, aminocikloheksil, 2-dimetiaminobutil, metoksimetil, N-piridiniletil, dietilaminoetil i ciklobutilmetil.
Alkenilne skupine su analogne alkilnim skupinama, ali imaju barem jednu dvostruku vezu (dva susjedna sp2 ugljikova atoma). Ovisno o smještaju dvostruke veze i supstituenata ako postoje, geometrija dvostrukih veza može biti entgegen (E) ili zusammen (Z), cis ili trans. Slično, alkilne skupine imaju barem jednu trostruku vezu (dva susjedna sp atoma ugljika). Nezasićene alkenilne ili alkinilne skupine mogu imati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, ili njihovu smjesu; kao i alkilne skupine, nezasićene skupine mogu biti ravni ili razgranati lanci, i mogu biti supstituirani kao što je gore opisano za alkilne skupine i kroz cijeli prikaz primjerima. Primjeri alkenilni, alkinilnih i supstituiranih oblika uključuju cis-2-butenil, 3-butilnil, 3-fenil-2-propinil, 3-(2'-fluorfenil)-2-propinil, 3-metil-(5-fenil)-4-pentenil, 2-hidroksi-2-propinil, 2-metil-2-propinil, 2-propenil, 4-hidroksi-3-butilnil, 3-(3-fluorfenil)-2-propinil i 2-metil-2-propienil. U formuli (I) alkenilne ili alkinilne skupine mogu biti, primjerice, C2-4 ili C2-8, a preferirano C3-4 ili C3-8.
Općenitiji oblici supstituiranih ugljikovodičnih radikala uključuju hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, hidroksicikloalkil, hidroksiaril i odgovarajuće oblike za prefikse amino-, halo- (npr. fluor-, klor- ili brom-), nitro-, alkil-, feni-, cikloalkil itd. ili kombinacije supstituenata. Prema formuli (I) stoga, supstituirani alkili uključuju hidroksialkil, aminoalkil, nitroalkil, haloalkil, alkilalkij (razgranati alkili kao što je metilpentil), (cikloalkil)alkil, fenilalkil, alkoksi, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, arilalkil, ariloksialkil, arilalkiloksialkil, (heterociklični radikal)alki, i (heterociklični radikal)oksialkil. R1 stoga uključuje hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, hidroksicikloalkil, hidroksiaril, aminoalkil, aminoalkenil, aminoalkinil, aminocikloalkil, aminoaril, alkilakenil, (alkilaril)alkil, (haloaril)alkil, (hidroksiaril)alkinil i tako dalje. Slično RA uključuje hidroksialkil i aminoaril, a RB uključuje hidroksialkil, aminoalkil i hidroksialkil(heterociklični radikal)alkil.
Heterociklični radikali, uključuju ali nisu na njih ograničeni: furil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, tiazolil, pironil, imidazolil, 1,3,4-tiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, indolil i njihove nearomatski derivati. Daljnji primjeri heterocikličnih radikala uključuju piperidil, kinolil, izotiazolil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuril, tetrahidropirolil, pirolidinil, oktahidroindolil, oktahidrobenzotiofuranil i oktahidrobenzofuranil.
Selektivni inhibitori MEK1 ili MEK2 su oni spojevi koji inhibiraju enzime MEK1 ili MEK2, bez značajne inhibicije ostalih enzima kao što su MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilazu kinaza, EGF i PDF receptor kinaze, te C-src. Općenito, selektivni inhibitori MEK1 i MEK2 imaju IC50 za MEK1 ili MEK2 koji je najmanje pedeseti dio (1/50) IC50 za jedan od gore navedenih enzima. Preferirano, selektivni inhibitor ima IC50 koji je najmanje 1/100, peferiranije 1/500 i još preferiranije 1/1000, 1/5000 ili manje od IC50 od jednog ili više gore imenovanih enzima.
B. Spojevi
Jedan aspekt izuma prikazuje spojeve predstavljene formulom (I) i Sažetku izuma. Cjeline iz izuma uključuju spojeve formule (I) u kojima
(a) Q jeste formule(i);
(b) R3 je H ili fluor;
(c) R4 je fluor, klor ili brom;
(d) R10 je H, metil, fluor ili klor;
(e) R11 je metil, klor, fluor, nitro ili vodik;
(f) R11 je H;
(g) R11 je fluor;
(h) svaki od R10 i R11 je fluor;
(i) R1 je metil, etil, propil, izopropil, izobutil, benzil, fenetil, aril, C3-5 alkenil, C3-6cikloalkil, (C3-5 cikloalkil)C1-2 alkil, (C3-5 heterociklični radikal)C1-2 alkil, ili (CH2)2-4NRCRD;
(j) R1 ili (C3-5 cikloalkil)C1-2 alkil;
(k) R2 je H ili metil;
(l) RA ima najmanje jedan hidroksilni supstituent;
(m) RA je H, metil, etil, izobutil, hidroksietil, fenil, 2-piperidin-1-il-etil, 2,3-dihidrokshpropil, 3-[4-(2-hidroksietil)-piperazin-1-il]-propil, 2-pirolidin-1-il-etil ili 2-dietilamino-etil; te RB jeste H ili i RA jeste fenil;
(n) W je NRARB ili NR2NRARB;
(o) W je NR2(CH2)2-4NRARB ili O(CH2)2-3NRARB;
(p) W jeste NR2OR1;
(q) W je OR1;
(r) Z je formula (v); ili
(s) X1 je NR8t te R7 jeste H; ili
(t) njihova kombinacija.
U formuli (I) vrijednosti za Z su pokazane s lijeva na desno ili obrnuto od kazaljke na satu na fenilnom prstenu od Q.
Prema jednom aspektu izuma spoj formule (I) ima strukturu u kojoj
Q ima formulu (i) ili (ii);
R3je H ili fluor;
R4 je fluor, klor ili brom;
R10je H, metil ili klor;
R11je klor, fluor ili vodik;
R1 je H, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, benzil, fenetil, aril, C3-5 alkenil, C3-6 cikloalkil, (C3-5 cikloalkil)C1-2 alkil, (C3-5 heterociklični radikal)C1-2 alkil, ili (CH2)2-4NRCRD;
R1je H ili (C3-5 cikloalkil)C1-2 alkil;
R2 je H ili metil; te
Z ima formulu (v) ili (vi).
Jedna cjelina tog aspekta, X1 je NR8. Primjer bi bio 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1-[2'-morfolinil)-etil]-2-(fenil)-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksiamid.
Cjeline izuma također uključuju spojeve u kojima R10 jeste H; R10 jeste metil ili klor, te u kojima R10 jeste klor. U nekim cjelinama R7 i R8 zajedno nemaju više od 14 atoma uljika, ne računajući RL, rm, rj i rk. Primjeri tih uključuju spojeve u kojima R7 i R8 zajedno nemaju više od 13 atoma uljika, nemaju više od 7, 8 ili 10 atoma uljika, između 4 i 8 atoma ugljika; između 1 i 8 atoma ugljika i ne više od 6 atoma ugljika.
Kada je jedan od R1, R2, ra, rb, rc, rd, re, rF, ri, rj, rk, rl, rm, rg, rh, rn, ro, te rp, alkenil ili alkilnil, preferirano je da njegova dvostruka ili trostruka veza nije na mjestu vezivanja skupine. Primjerice, kada W je NR2OR1, R2 je preferirano prop-2-inil ili but-2- ili 3-enil, a manje je preferiran prop-1-nil ili but-1-enil.
Dolje su navedeni preferirane strukture koje se mogu sintetizirati koristeći Sheme 1, 2, 10 i 11. Slobodne kiseline, slobodne hidroksamske kiseline i ciklopropilmetil hidroksamati su grupirani zajedno. Primjerice, spoj 1, 11 i 21 razlikuju se samo po "W" (kao što je definirano u zahtjevima); spojevi 2, 12 i 22 su na sličan način povezani. Preferirani spojevi također uključuju 2-klor (zamjenom 2-meti) analoga navedenih spojeva.
Primjeri spojeva uključuju: 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina (APK IC50=47±17 nM); 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroksietil)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-dimetilamino-etil)-1 H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1-acetil-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina; 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroksietil)-1H-benzotriazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-met[1-fenilamino)-2-(hidroksietil)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1-acetil-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroksietil)-1H-benzotriazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroksietil)-1 H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1-acetil-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; te 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroksietil)-1H-benzotriazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid.
Sijedi lista primjera koji predstavljaju Sheme 3-9. Kao i gore, slobodne kiseline, slobodne hidroksamske kiseline i ciklopropilmetil hidroksamati su grupirani zajedno. Primjerice, spojevi 31, 45 i 59 razlikuju se samo po "W" (kao što je definirano u zahtjevima); spojevi 32, 46 i 60 su na sličan način povezani. Preferirani spojevi također uključuju 2-klor (zamjenom 2-meti) analoga navedenih spojeva.
Primjeri spojeva jesu: 4-fluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-6-karboksilna kiselina; 4-fluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-6-karboksilna kiselina; 5-(2-klor-4-jod-fenilamino)-6,7-difluor-3H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina; 6,7-difluor-2-(2-hidroksi-etil)-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina; 6,7-difluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-4-karboksilna kiselina; 6,7-difluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-4-karboksilna kiselina; 7,8-difluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-5-karboksilna kiselina; 6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-8-nitro-kinoksalin-6-karboksilna kiselina; 5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-8-nitro-kinoksalin-6-karboksilna kiselina; 8-klor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina; 3-ciklopropil-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dikarboksilna kiselina 4-dimetilamid; 7-brom-4-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-5-karboksilna kiselina; 7-(2-klor-4-jod-fenilamino)-4-fluor-benzotiazol-6-karboksilna kiselina; 7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoksazol-5-karboksilna kiselina; 4-fluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-6-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-fluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-6-karboksilna kiselina hidroksiamid; 5-(2-klor-4-jod-fenilamino)-6,7-difluor-3H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 6,7-difluor-2-(2-hidroksi-etil)-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 6,7-difluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-4-karboksilna kiselina; 6,7-difluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7,8-difluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-8-nitro-kinoksalin-6-karboksilna kiselina hidroksiamid; 5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-8-nitro-kinoksalin-6-karboksilna kiselina hidroksiamid; 8-klor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina hidroksiamid; 3-ciklopropil-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dikarboksilna kiselina 4-dimetilamid 6-hidroksiamid; 7-brom-4-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-(2-klor-4-jod-fenilamino)-4-fluor-benzotiazol-6-karboksilna kiselina hidroksiamid; 7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoksazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-fluor-5-(4-]od-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 4-fluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 5-(2-klor-4-jod-fenilamino)-6,7-difluor-3H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 6,7-difluor-2-(2-hidroksi-etil)-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 6,7-difluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-4-karboksilna kiselina; 6,7-difluor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-4-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7,8-difluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-8-nitro-kinoksalin-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-8-nitro-kinoksalin-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 8-klor-5-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 3-ciklopropil-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dikarboksilna kiselina 4-dimetilamid 6-ciklopropilmetoksi-amid; 7-brom-4-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; 7-(2-klor-4-jod-fenilamino)-4-fluor-benzotiazol-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid; te 7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoksazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amid.
C. Sinteza
Prikazani spojevi se mogu sintetizirati prema sljedećih jedanaest Shema ili njihovih inačica. Te sintetske strategije su zatim prikazane u donjim Primjerima 1-22.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 3
[image]
Shema 4
[image]
Shema 5
[image]
Shema 6
[image]
Shema 7
[image]
Shema 8
[image]
Shema 9
[image]
Shema 10
[image]
Shema 11
[image]
D. Upotrebe
Prikazani pripravci su korisni kao profilaktična i terapeutska sredstva za bolesti ili stanja prikazana u Sažetku izuma, kao i za bolesti moduliranih kaskadom MEK. Primjeri uključuju udar, zatajenje srca, osteoartritis, reumatoidni artritis, odbacivanje transplantiranog organa i razne tumore kao što je tumor jajnika, pluća, pankreasa, mozga, prostate i debelog crijeva.
1. Doziranje
Stručnjaci će prema poznatim metodama moči odrediti pogodnu dozu za pacijenta, uzimajući u obzir faktore kao što su godine, težina, opće zdravlje, simptomi koji zahtijevaju tretman i prisutnost ostalih lijekova. Općenito, učinkovita količina će biti između 0.1 i 1000 mg/kg po danu, preferirano između 1 i 300 mg/kg težine po danu, a dnevna doza će biti između 10 i 5000 mg za odrasle osobe normalne težine. Kapsule, tablete ili ostale formulacije (kao što su tekućine i presvučene tablete) mogu biti između 5 i 200 mg, kao što je 10, 15, 25. 50 mg 60 mg, te 100 mg, a mogu se davati prema prikazanoj metodi.
2. Formulacije
Oblici jedinice doze uključuju tablete, kapsule, pilule, praške, granule, vodene i nevodene oralne otopine i suspenzije i parenteralne otopine pakirane u spremnike podešene za daljnje dijeljenje u pojedinačne doze. Oblici jedinice doze se također mogu podesiti za različite metode davanja, uključujući formulacije s kontroliranim oslobađanjem, kao što su subkutani implantati. Metode davanja uključuju oralno, rektalno, parenteralno (intravenozno, intramuskularno ili subkutalno), intracisternalno, intravaginalno, intraperitonalno, intravehiklano, lokalno (prašci, masti ili kapi) ili kao bukalni ili nazalni sprej.
Parenteralne formulacije uključuju farmaceutski prihvatljive vodene ili nevodene otopine, disperzije, suspenzije ili emulzije, te sterilne praške za njihovo pripravljanje. Primjeri nosača, razrjeđivača uključuju vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol i slično) i njihove pogodne smjese, biljna ulja i organske estere koji se mogu injektirati kao što je etilni oleat. Odgovarajuća tečnost se može održavati primjerice korištenjem presvlačenja kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom površinski aktivnih tvari. Nosači za čvrste oblike doza uključuju (a) filtere ili produljivače, (b) veziva, (c) humektante, (d) tvari koje potpomažu razgradnju, (e) podržavače otopine, (f) ubrzivače apsorpcije, (g) adsorbense, (h) lubrikante, (i) pufere i (f) ptopelante.
Pripravci također mogu sadržavati adjuvanse kao što su prezervativi, ovlaživači, emulgatori i sredstva za disperziju; antibakterijska i antifugala sredstava, primjerice paraben, klorbutanol, fenol, sorbičnu kiseline; izotonična sredstva kao što je primjerice šećer ili natrijev klorid; sredstva za produljenje apsorpcije kao što je aluminijevim monostearat i želatina; te sredstva za ubrzavanje apsorpcije.
3. Srodni spojevi
Izum prikazuje pripravke srodnih spojeva, farmaceutski prihvatljivih oblika prikazanih spojeva, kao što su soli, esteri, amidi, hidrati ili njihovi solvatizirani oblici, maskirani i zaštićeni oblici, racemične smjese i enantiometni ili optički čisti oblici.
Farmaceutski prihvatljive soli, esteri i amidi uključuju soli karboksilnih kiselina (npr. C1-8 alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili nearomatski heterociklil), soli nastale adicijom aminokiselina, estere i amide koji su farmakološki učinkoviti unutar razumnog omjera benefit/rizik i pogodni za korištenje jer u dodiru s tkivom nisu toksični, ne iritiraju i ne izazivaju alergijsku reakciju. Primjeri soli uključuju hidrobromide, hidrokloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oksalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, laktate, fosfate, tosilate, citrate, maleate, fumarate, sukcinate, tartarate, naftilate, mezilate, glukoheptonate, laktobinate i laurilsulfonatene. Mogu biti uključeni kationi alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, kao što je natrij, kalij, kalcij i magnezij, kao i netoksični amonijevi, kvaterni amonijevi i aminski kationi, kao što je tetrametiamonij, metilamin, trimetilamin, i etilamin. Vidi primjerice S. M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 što je ovdje uključeno u navodima. Primjeri farmaceutski prihvatljivih netoksičnih amida iz izuma uključuju amide izvedene iz amonijaka, primarnih C1-C6 alkilamina i sekundarnih di(C1-C6 alkil)amina. Sekundarni amini uključuju petero- ili šesteročlani heterociklični prsten koji sadrži barem jedan atom dušika i mogu imati između 1 i 2 dodatna heteroatoma. Preferirani amidi su izvedeni iz amonijaka, C1-3 alkilnih primarnih amina i di(C1-2 alkil)amina. Predstavnici farmaceutski prihvatljivih estera iz izuma uključuju C1-7 alkil, C5-7 cikloalkil, fenil, i fenil (C106)alkil estere. Preferirani esteri uključuju metilne estere.
Izum također uključuje spojeve koji imaju jedan ili više funkcionalnih skupina (npr. hidroksi, amino ili karbonil) maskiran zaštitnom skupinom. Neki od tih maskiranih ili zaštićenih spojeva su farmaceutski prihvatljivi; ostali su korisni međuprodukti. Sintetski međuprodukti i postupci ovdje prikazani i njihove male modifikacije su također unutar obujma izuma. Primjeri sintetskih međuprodukata iz izuma uključuju PD 202885, PD 203337, PD 218001, PD 254551 i PD 201601.
HIDROKSIDNE ZAŠTITNE SKUPINE
Hidroksidne zaštitne skupine uključuju: etere, estere i zaštitu za 1,2- i 1,3-diole. Eterske zaštitne skupine uključuju: metil, supstituirane metilne estere, siline etere i pretvorbu sililnih etera u ostale funkcionalne skupine,
Supstituirani metilni eteri
Supstituirani eteri uključuju: metoksimetil, metiltiometil, t-butiltiometil, (fenildtmetildiltl)metoksimetil, benziloksimetil, p-etoksibenziloksimetil, (4-metoksifenoksi)metil, gvaniklometil, t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, siloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-triklormetoksietil, bis(2-klor-etoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tetrahidropiranil, 3-bromtetrahidro-piranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metilcikloheksil, 4-metoksitetrahidro-piraniI, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiotiopiranil, S,S-dioksido, 1-[(2-klor-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il, 1,4-dioksian-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, te 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanobenzofuran-2-il.
Supstituirani etilni eteri
Supstituirani etil eteri uključuju 1-etoksietil, 1-(2-kloretoksi)etil, 1-metil-1-metoksietil, 1-meti-1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil, 2-trimetilsiiletil, 2-(fenitselenil)etil, t-butil, alil, p-klorfenil, p-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil i benzil.
Supstituirani benzilni eteri
Supstituirani benzilni eteri uključuju: p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenizil, p-halobenzil, 2,6-diklorbenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2- i 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksi, difenilmetil, p,p-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftil-difenilmetrl, p-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri-(p-metoksifenil)fenil-metil, 4-(4’-bromfenaciloksi)fenildifenilmetil, 4,4’,4’’-tris(4,5-diklorftalimido-fenil)metil, 4,4’,4’’-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4’,4’’-tris(benzioksifenil)metil, 3-imidazol-1-ilmetil)bis(4’,4’’-dimetoksifenil)-metil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-1-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzoditiolan-2-il i benzizotiazolo S,S-dioksido.
Silil eteri
Sili! eteri uključuju: trimetilsilil, trietilsilil, triizopropisilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetiletilsili t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, trobenzilsiil, tri-p-ksiilsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil i t-butilmetoksi-fenilsilil.
ESTERI
Estetske zaštitne skupine uključuju: estere, karbonate, asistirana cijepanja, različite estere i sulfonate.
Esteri
Primjeri zaštitnih estera uključuju: formijat, benzoformijat, acetat, kloracetat, dikloradeetat, tri kloracetat, trifluoracetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-klorfenoksiacetat, p-P-fenilacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat (levulinat), 4,4-(etilenditi) pentanoat, pivaloat, adamntoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-feniibenzoat i 2,4,6-trimetilbenzoat (mezitoat).
Karbonati
Karbonati uključuju: metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trikloretil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, 2-(trifenilfosfonio)etil, izobutil, vinil, alil, p-nitrofenil, benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, S-benzil tilkarbonat, 4-etoksi-1-naftil i dimetil ditilkarbonat.
Asistirano cijepanje
Skupine s asistiranim cijepanjem zaštite uključuju: 2-jodbenzoat, 4-azido-butirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibrommetil)benzoat, 2-formilbenzen-sulfonat, 2-(metiltiometoksi) etilni karbonat, 4-(metitilmetiloksimetil)-benzoat, te 2-(metiltiometoksometil)benzoat.
Različiti esteri
Uz gornje klase, različiti esteri uključuju: 2,6-diklor-4-metilfenoksiacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)-fenoksiacetat, klordifenilacetat, izobutirat, monosukcinat, (E)-2-meti-2-butenoat(tigloat), o-(metoksikarbonil)-benzoat, p-P-benzoat, α-naftoat, nitrat, alkil N,N,N’,N’-tetrametifosforodiamidat, N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil i 2,4-dinitrofenilsulfenat.
Sulfonati
Zaštitni sulfati uključuju: sulfat, metansulfonat (rnezilat), benzilsulfonat i tosilat.
ZAŠTITA ZA 1.2- I 1.3-DIOLE
Zaštita za 1,2- i 1,3-dioksne skupine uključuje: ciklične acetale i ketale, ciklične ortoestere i siline derivate.
Ciklični acetali i ketali
Ciklični acetali i ketali uključuju: metil, etiliden, 1-t-butiletiliden, 1-feniletiliden, (4-metoksifenil)-etiliden2 2,2,2-trikloetiliden, acetonid (izopropiliden), ciklopentiliden, cikoheksiliden, cikloheptiliden, benziliden, p-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden i 2-nitrobenziliden.
Ciklični ortoesteri
Ciklični ortoesteri uključuju: metoksimetil, etoksimeti, dimetoksimetil, 1-metoksietiliden, 1-etoksietiliden, 1,2-dimetoksietiliden, α-metoksibenziliden, derivat 1-(N,N-dimetilamino)etilidena i 2-oksaciklopentiliden.
ZAŠTITA ZA KARBOKSILNU SKUPINU
ESTERI
Esterske zaštitne skupine uključuju: estere, supstituirane metil estere, 2-supstituirane etilne estere, supstituirane benzilne estere, siline estere, aktivirane estere, različite derivate i stanilne estere.
Supstituirani metilni esteri
Supstituirani metilni esteri uključuju: 9-fluorenilmetil, metoksimetil, metiltiometil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsnil)etoksi-metil, benziloksimetil, fenacil, p-bromfenacil, α-metil-fenacil, p-metoksifenacil, karboksamidometil i N-ftalimidometil.
Supstituirani etilni esteri
Supstituirani etilni esteri uključuju: 2,2,2-trikloretil, 2-halogenetil, 1-kloralkil, 2-(trimetisilil)etil, 2-metiltioetil, 1,3-ditianil-2-metil, 2(p-nitrofenilsufenil)-etil, 2(p-nitrofenilsufonil)-etil, 2-(2’-piridil)etil, 2-(difenilfosfino)etil, 1-metil-1-feniletil, t-butil, ciklopentil, cikloheksil, alil, 3-buten-1-il, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-il, cinamil, α-metilcinamil, fenil, p-(metilmerkapto)-fenil, te benzil.
Supstituirani benzilni esteri
Supstituirani benzilni esteri uključuju: trifenilmetil, difenilmetil, bis(o-nitrofenil)metil, 9-antrilmetil, 2-(9,10-diokso)antrilmetil, 5-dibenzosubetil, 1-pirenilmetil, 2-(trifluormetil)-6-kiormilmetil, 2,4,6-trimetilbenzil, p-brombenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, 2,6-dimetoksibenzil, 4-(metilsulfinil)benzil, 4-dulfobenzil, piperonil, te 4-P-benzil.
Silini esteri
Sililni esteri uključuju: trimetilsilil, trietilsilii, t-butildimetilsilil, i-propil-dimetildilil, fenidimetilsilil i di-t-butilmetilsilil.
Razni derivati
Razni derivati uključuju: oksazole, 2-alkil-1,3-oksazoline, 4-alkil-5-okso-1,3-oksazolidini, 5-alkil-4-okso-1,3-dioksolani, orto estero. fenilna skupina i pentaaminokobalt(III) kompleks.
Stanilni esteri
Primjeru stanilnih estera uključuju: trietiletanil i tri-n-butilstanil.
AMIDI IHIDRAZIDI
Amidi uključuju: N,N-dimetil, pirololidinil, piperidinil, 5,6-dihidrofenentridinil, o-nitroanilidi, N-7-nitroindolil, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrokinolil i p-P-benzensulfonamidi. Hidrazini uključuju: N-fenil, N,N'-diizopropil i ostale dialkilne hidrazide.
ZAŠTITA ZA AMINO SKUPINU
KARBAMATI
Karbamati uključuju: karbamate, supstituirani etil, asistirano cijepanje, fotolitičko cijepanje, derivate tipa uree i razne karbamate.
Karbamati
Karbamati uključuju: metil i etil, 9-fluorenilmetil, 9-(2-sulfo)fluorenilmetil, 9-(2,7-dibrom)fluorenilmetil, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetra-hidrotioksantil)]metil, te 4-metoksifenacil.
Supstituirani etil
Supstituirane etilne zaštitne skupine uključuju: 2,2,2-trikloretil, 2-trimetil-sililetil, 2-feniletil, 1-(1-adamantil)-1-metiletil, 1,1-dimetil-2-haloetil, 1,1-dimetil-2m2-dibrometil, 1,1-dimetil-2,2,2-trikloretil, 1-metil-1-(4-bifenilil)-etil, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletil, 2-(2' i 4'-piridil)etil, 2-(N,N-cikloheksilkarbok-siamido)-etil, t-butil, 1-adamantil, vinil, alil, 1-izopropilalill, konamil, 4-nitro-cinamil, konolil, N-hidroksipiperidinil, alkilditio, benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, p-brombenzil, p-klorbenzil, 2,4-diklorbenzil, 4-metilsulfini-benzil, 9-antrilmetil i difenilmetil.
Asistirano cijepanje
Zaštita putem asistiranog cijepanja uključuje: 2-metiltioetil, 2-metilsulfonil-etil, 2-(p-toluensulfonil)etil, [2-(1,3-ditianil)]metil, 4-metiltiofenil, 2,4-dimetil-tiofenil, 2-fosfonioetil, 2-trifenil-fosfonioizopropil, 1,2-dimetil-2-cijanoetil, m-klor-p-aciloksibenizl, p-(dihidroksiboril)bnezil, 5-benzizoksazolmeti te 2-(trifluormetil)-6-kromonilmetil.
Fotolitičko cijepanje
Metoda fotolitičkog cijepanja koristi se za skupine kao što je: m-nitrofenil, 3,5-dimetoksibenizil, o-nitrobenzil, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil, te fenil(o-nitrofenil)metil.
Derivati tipa uree
Primjeri derivata tipa uree uključuju: derivat fenotiazinil-(10)-karbonila, te N'-fenilaminotiokarbonil.
Različiti karbamati
Uz gornje, razičiti karbamati uključuju: t-amil, S-benzil, tiokarbamat, p-cijanobenzil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, ciklopropilmetil, p-deciloksi-benzil, diizopropilmetil, 2,2-dimetoksikarbonilvinil, o-(N,N-dimetilkarboks-amido)-benzil, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilkarboksamido)propil, 1,1-dimetil-propinil, di(2-piridil)metil, 2-furanilmetil, 2-jodetil, izobornil, izobutil, izonikotinil, p(p-metoksifenilazo)benzil, 1-metilciklobutil, 1-metilcikloheksil, 1-metil-1-ciklopropilmeil, 1-metil-(3,5-dimetoksifenil)etil, 1-metil-1-(p-fenil-azofenil)-etil, 1-metil-1-feniletil, 1-metil-1-(4-piridil)etil, fenil, p-(fenilazo)-benzil, 2,4,6-tri-t-butilfenil, 4-(trimetilamino)benzil, te 2,4,6-trimetilbenzil.
AMIDI
Amidi uključuju: N-formil, N-acetil, N-kloracetil, N-trikoracetil, N-trifluoracetil, N-fenilacetil, N-S-fenilpropionil, N-pikolinil, N-3-piridi-karboksamid, derivat N-benzoilfenilalanila, N-benzoil, te N-p-fenilbenzoil.
Karbamati
Karbamati uključuju: metil i etil, 9-fluorenilmetil, 9-(2-sulfo)fluorenilmetil, 9-(2,7-dibrom)fluorenilrnetil, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetra-hidrotioksantil)]metil, te 4-metoksifenacil.
Asistirani cijepanje
Asistirano cijepanje grupa uključuje: N-o-nitrofenifacetil, N-o-nitrofenoksi-acetil, N-acetoacetil, (N’-ditiobenziloksikarbonilamino)acetil, N-3-(p-hidroksi-fenil)propionil, N-3-(o-nitrofenil)propionil, N-2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propionil, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoksi)propionil, N-4-klorbutiril, N-3-metil-3-nitrobutiril, N-o-nitrocinamoil, derivat N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoil, N-o-(benzoiloksimetil)benzoil, te 4,5-difenil-3-oksazolin-2-on.
Derivati cikličnog imida
Derivati cikličnog imida uključuju: N-ftalimid, N-ditiasukcinoil, N-2,3-difenil-maleoil, N-2,5-dimetilpirolil, N-1,1,4,4-tetrametil-disililazaciklopentanski adukt, 5-supstituirani 1,3-dimetil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 5-supstituirani 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, te 1-supstituirani 3,5-dinitro-4-piridonil.
SPECIJALNE -NH ZAŠTITNE SKUPINE
Zaštitne skupine za -NH uključuju: N-alkil i N-aril amini, derivate imina, derivate enamina i N-heteroatom derivate (kao što je N-metil, N-N, N-P, N-Si, te N-S), N-sulfenil, te N-sulfonil.
N-Alkilni i N-arilni amini
N-Alkilni i N-arilni amini uključuju: N-metil, N-alil, N-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil, N-3-acetoksipropil, N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-il), kvaterne amonijeve soli, N-benzi, N-di(4-metoksifenil)metil, N-5-dibenzosuberil, N-trifenilmetil, N-(4-metoksifenil)difenilmetil, N-9-fenil-fluorenil, N-2,7-diklor-9-fluoreniimetilen, N-ferocenilmetil, te N-2-pikolilamin N'-oksid.
Derivati imina
Derivati imina uključuju: N-1,2-dimetiltiometilen, N-benziiden, N-p-metoksibenziliden, N-difenilmetilen, N-[(2-piridil)meziril]metilen, N-(N',N'-dimetilaminometil), N,N-izopropiliden, N-p-nitrobenziliden, N-saliciliden, N-5-korsaliciliden, N-(5-klor-2-hidrosifenil)-fenimetilen, te N-cikloheksiliden.
Derivati enamina
Primjer derivata enamina je N-(5,5-p-dimetil-3-okso-1-cikloheksenil),
N-Heteroatom derivati
N-heteroatom derivati uključuju: derivate N-borana, derivate N-difenilborne kiseline, N-[fenil(pentakarbonilkromij ili tungsten)]karbenzil, te N-bakar ili N-cinkov kelat. Primjeri N-N derivata uključuju: N-nitro, N-nitrozo, te N-oksi. Primjeri N-P derivata uključuju: N-N derivata uključuju: N-difenilfisfinil, N-dimetiltiofosfinil, N-difeniltiofosfinil, N-dialkil fosforil, N-dobenzilzil fosforil i N-difenil fidforil. Primjeri N-sulfenil derivata uključuju: N-benzensulfenil, N-o-nitrobenzensulfenil, N-2,4-dinitrobenzendufenil, N-penatklobenzensulfenil, N-2-nitro-4-metoksibenzensulfenil, N-trifenilmetilsulfenil, te N-3-nitropiridin-sulfenil, N-sulfenilni derivati uključuju N-p-toluensulfonil, N-benzensufonil, N-2,3,6-trimetil-4-metoksibenzensulfonil, N-2,4,6-trometoksibenzensulfonil, N-2,6-dimetil-4-metoksi-benzensulfonil, N-pentametilbenzensulfonil, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoksibenzensulfonil, N-4--metobenzensulfonil, N-2,4,6-trietmilbenzensulfonil, N-2,6-dimetoksi-4-benzendulfonil, N-2,2,5,7,8-pentametilkroman-6-sulfonil, N-metansulfonil, N-β-trimetilsililetansulfonil, N-9-antracensufonil, N-4-(4’8’-dimetoksinaftilmetil)-benzensulfonil, N-benzil-sufonil, N-trifluormetosulfonil, te N-fenacilsulfonil.
Prikazani spojevi koji su maskirani ili zaštićeni mogu biti prolijekovi, spojevi metoboliziranjem ili na drugi nalin transformirani in vivo u prikazane spojeve, npr. prolazno tijekom metabolizma. Ta transformacija može biti hidrokliza ili oksidacija do koje dolazi zbog dodira s tjelesnim tekućinama kao što je krv ili djelovanjem kiseline, ili enzima jetre, gastointestinalno trakta ili ostalih enzima.
Karakteristike izuma su nadalje opisane u donjim primjerima.
E. PRIMJERI
PRIMJER 1
Priprava 7-fluor-6-jod-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (PD 205293) (APK IC50=14 nM< stanice debelog crijeva, IC50=>10 mikromolarno)
Korak a: Priprava 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzojeve kiseline
Koncentriranoj sumpornoj kiselini (50 mL) je uz lagano miješanje dodana dimeća dušična kiselina (3.4 mL, 0.076 mol). Izravno je u obrocima dodan čvrsta 2,3,4-trifIuorbenzojeva kiselina (10.00 g, 0.5565 mol). Nakon miješanja 45 minuta, reakcijska smjesa postaje narančasta homogena otopina koja je zatim izlivena u ohlađenu vodu (400 mL). Nastala vodena suspenzija je ekstrahirana dietilnim eterom (3 x 200 mL). Spojeni ekstrakti su sušeni s bezvodnim magnezijevim sulfatom i upareni u vakuumu, pri čemu nastaje 12,30 g svjetložute krutine. Prekristalizacijom iz kloroforma (50 mL) dobiveno je 9.54 g blijedožutog mikrokristaliničnog produkta, iskorištenje 78%,
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.29 (širok s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H);
13C (100 MHz; DMSO) δ 162.41, 154.24 (dd, JoF=270.1, 10.7 Hz), 148.35 (dd, JC-F=267.0, 9.2 Hz), 141.23 (dt, JoF=18.2, 3.8 Hz);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -120.50 do -120.63 (m), -131.133 do -131.27 (m), -153.63 do -153.74 (m).
Korak b: Priprava 4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzijeve kiseline
Kruta 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzojeva kiselina (0.75 g, 0.00339 mol) je otopljena u koncentriranom amonijevom hidroksidu (25 mL) i odmah nastaje žuta otopina. Talog se počinje stvarati unutar pet minuta, nakon kojeg vremena je smjesa zakiseljena do pH 0 koncentriranom klorovodičnom kiselinom. Žuta krutina je prana 10% vodenom otopinom klorovodične kiseline i sušena je uz otsisavanje, pri čemu je dobiveno 0.47 g žutog praška, iskorištenje 64%,
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.98 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -128.69 do -128.76 (m),-153.60 (d).
Korak c: Priprava metilnog 4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoata
Plinoviti klorovodik je otapan u bezvodnom metoanolu (30 mL) sve dok otopina nije bila vruća. U toj otopini je otopljena 4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzojeva kiselina (0.47 g, 0.00215 mol) i reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa uz intenzivno miješanje 23 sata u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je ostavljena da se polako ohladi na radnom stolu. Nastali žuti talog je izdvojen vakuumu filtracijom i sušen je uz otsisavanje pri čemu je dobiveno 0.35 g žutog mikreofilamenata, iskorištenje 70%, talište 183.5-184 °C;
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.36 (dd, 1H, J=7.3, 1.7 Hz), 8.06 (s, 2H); 3.78 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -128.85 do -128.92 (m), -153.29 (d).;
MS (APCI) 231 (M-1, 100);
IR (KBR) 3433, 3322, 1700, 1650, 1549, 1343, 1285 cm-1;
Mikroanaliza izračunato/nađeno za C8H6F2N2O4 C, 41,39/41.40; H, 2.61/2.50; N, 12.07/11.98; F, 16.37/16.58.
Korak d: Priprava metilnog 4-amino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoata
Kruti metilni 4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoata (0.087 g, 3.7x10-4 mol) je otopljen u o-toluidinu (3 mL, 0.028 mol). Reakcijska smjesa je miješana pri 200°C 35 minuta u atmosferi dušika. Smjesa je zatim razdijeljena između dietilnog etera (150 mL) i 10% vodene otopine klorovodične kiseline (150 mL). Eterska faza je sušena bezvodnim magnezijevim sulfatom i uparena je u vakuumu do sirove krutine. Sirovi produkt je otopljen u 5 mL diklormetana i filtriran je preko "flash" silikagene kolone. Eluiranjem s diktormetanom dobiveno je 0.0953 g žute krutine, iskorištenje 81%, talište 164-168 °C;
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.57 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02-6,98 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.21 (s 3H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-141.13 (s).;
MS (APCI+) 320 (M+1); (APCI-) 318 (M-1, 100);
IR (KBr) 3467, 3346, 1690, 1305 cm-1;
Mikroanaliza izračunato/nađeno za C15H14FN3O4·0.21 H2O C, 55.77/55.97; H, 4.50/4.55; N, 13.01/12.61; F, 5.88/5.95.
Korak e: Priprava metilnog 4,5-diamino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoata
U smjesu koja se sastoji od metilnog 4-amino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoata (2.52 g, 0.00789 mol), tetrahiđrofurana (50 mL), metoanola (50 mL) i pranog Raney nikla (0.5 g) je izložena plinovitom vodiku pod tlakom od 48.6 psi pri 30.0°C uz potresanje kroz 4 sata i 48 minuta. Smjesa je filtrirana i filtrat je uparen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 2.20 g amorfne krutine boje lososa, iskorištenje 96%;
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.73 (s 3H) 3.66 (s 3H), 2.21 (s 3H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -139.66 (s).
Korak f: Priprava metilnog 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzodiimidazol-5-karboksilata
Otopina koja se sastoji od metilnog 4,5-diamino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoata (1.78 g, 0.00615 mol) u mravljoj kiseli (Adrich 95-97%, 100 mL, 2.5 mol) je zagrijavana uz miješanje do refluksa kroz 3 sata, nakon čega je uparena u vakuumu do smeđe krutine. Sirovi produkt je razmuljen s kloroformom (40 mL) i zatim je izoliran vakuumu filtracijom. Krutina je sušena uz otsisavanje, pri čemu je dobiveno 1.09 g svijetlog praška boje lavande. Filtrat je uparen u vakuumu do sirove krutine koja je razmuljena u kloroform-diklormetanu. Ta krutina je izolirana vakuumu filtracijom, prana diklormetanom i sušena otsisavanjem, pri čemu je dobiveno još 0.55 g svijetlog praška boje lavnade (ukupno iskorištenje 1.64 g), iskorištenje 87%, talište 259-262 °C;
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (sm 1H), 9.7.93 (širok s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=7.0 Hz), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.75-6,71 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -132.84 (s).
MS (APCI+) 300 (M+1, 100; (APCI-) 298 (M-1, 100);
IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 cm-1;
Mikroanaliza izračunato/nađeno za C16H14FN3O4·0.32 H2O C, 62.99/63.01; H, 4.84/4.61; N, 13.77/13.70.
Korak h: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzodiimidazol-5-karboksilne kiseline
U otopinu koja se sastoji od 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzodiimidazol-5-karboksilata (0.2035 g, 4.786x10-4 mol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodan čvrsti kalijev trimetilsilanoat (0.315 g, 0.00246 mol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi u atmosferi argona kroz 16 sati. Dodano je još 0.082 g (6,39x10-4mol) kalijevog trimetilsilanoata i smjesa je miješana 30 minuta. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu na trećinu volumena i dodan je dietilni eter (50 mL). Nastali obojeni talog je izoliran vakuumu filtracijomm dajući higroskopnu krutinu. Vlažna krutina je otopljena u 4:1 (v/v) etilni acetat/metonolu (500 m). Otopina je prana s 0.084 M vodenom limunskom kiselinom (50 mL), sušena (MgSO4) i uparena u vakuumu do žute tekućine. Tekućina je ponovo otopljena u svježem eitnom acetat/metonolu. Otopina je prana otopinom soli, sušena (MgSO4) i uparena u vakuumu. Ostatak je ponovo otopljen u kloroformu u ponovo je uparen dajući 1,55 g viskoznog žutog ostatak koji sadrži uglavnom limnusku kiselinu. MS (APCI-) 191 (M-1, 100). ostatak je otopljen u vodi (50 mL). Netopljivi materijal je ekstrahiran u 1:1 (v/v) etilni acetat/dietilni eter (250 mL). Nakon odjeljivanja, vodena faza ostaje jako kisela (pH 0). Organska faza je prana svježim obrokom vode (150 mL). Nakon odjeljivanja bila je samo malo kisela (pH 4.5). Organska faza je sušena (MgSO4), uparena u vakuumu i obrađena kloroformom da se dobije polukrutina. Produkt je razmuljen s heksanu, filtracijom u vakuumu i sušenjem uz otsisavanje nastaje 0.0839 g tamnog praška. Dio produkta (0.050 g) je prekristaliziran iz vrijućeg etanola (1 mL). Za vrijeme hlađenja i laganog trljanja stvara se obojena krutina. Taj produkt je izoliran vakuum-filtracijom i sušen je pri visokom vakuumu (23°C) pri čemu je dobiveno 0.018 g obojenog praška, iskorištenje 9%, talište 247-248 °C iz raspadanje,
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -132.87 (s).
MS (APCI+) 412 (M+1, 100; (APCI-) 410 (M-1, 100);
IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 cm-1;
Mikroanaliza izračunato/nađeno za C15H11FIN3O2·0.61 C2H6O·0.59 H2O C, 43,30/43.30; H, 3.55/3.34; N, 9.34/9.15.
PRIMJER 2
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi amid (PD 254552 (APK IC50<10nM (n=2) stanice 26 debelog crijeva, IC50=20 nM)
Korak a: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina pentafuorfenilni ester (PD 254551 (APK IC50=120 nM (n=2))
Otopini koja se sastoji od 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (0.844 g, 2.05x10-3 mol) u etilnom acetatu (4 mL) je dodana otopina pentafluorfenola (0.375 g, 2.02x10-3 mol) u N,N-dirnetilfromamidu (10 mL). Zatim je dodan kruti cikloheksilkarbodiimid (0.415, 1.00x10-3 mol) i reakcijska smjesa je miješana 22 sata. Reakcijska smjesa je vakuum filtrirana da se ukloni nastali talog. Filtrat je razrijeđen etilnim acetatom (400 mL) i ta otopina je prana vodom (3x400 mL), sušena (MSO4) i koncentrirana u vakuumu pri čemu je dobiveno 1,7 žute pjene. Sirovi produkt je čišćen flash kolonskom kromatografijom na silikagelu. Eluiranjem s gradijentom CHCl3 do 0.5% metanola u CHCl3) dobiveno je 0.68 žutog amorfnog produkta, iskorištenje 60%;
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.2, 1.7 Hz), 6.57 (dd, 1H, J=8.4, 6.5 Hz), 2.31 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -132.02 (s),-152,35 (d, J=18.3 Hz), -157.26 (t, J=21.4 Hz), =161.96 (dd, J=21.3, 18.3 Hz);
MS (APCI+) 578 (M+1, 57), 394 (100), (APCI-) 576 (M-1, 44), 409 (100), 393 (95), 392 (82), 378 (55), 183 (97), 165 (68), 127 (53);
IR (KBr) 1731 cm-1 (C=O istezanje).
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4Hod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi amida (PD 254551 (APK 1650=120 nM (n=2))
Otopini koja se sastoji od 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline pentafuorfenilno estera (0.63 g, 1.09x10-3 mol) u bezvodnom tetrahifdrofuranu (5 mL) dodan je čvrsti ciklopropilmain hidroklorid (0.14 g, 1.13x10-3 mol) i diizopropiletilamin (0.6 mL, 3.4x10-3 mol). Reakcijska smjesa je miješana jedan tjedan. Otapalo je uklonjeno i ostatku dobivenom uparavanjem je dodana 10% vodena klorovodična kiselina (200 mL) i ekstrahirano je dietilnim eterom (200 mL). Nastala je dvofazna suspenzija i talog je izoliran vakuumu filtracijom. Sirovi produkt je prekristaliziran iz apsolutnog etanola pri čemu je dobiveno 0.18 g zelenožutog praška, iskorištenje 35%, talište 168-172 °C;
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (širok s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.03-5.97 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J=6.5 Hz), 2.04 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0,30-0.22 (m, 2481578 (M+1, 77), 409 (100), (APCI-) 480 (M-1, 22), 407 (100);
IR (KBr) 1659, 1632, 1493 cm-1;
Mikroanaliza izračunato/nađeno za C19H18FIN4O2·0.50l HCl C, 45.78/45.74; H, 3.74/3.84; N, 11.24/10.88.
PRIMJER 3
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid
Korak a: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metii-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamida
Otopini koja se sastoji od 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline, O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksil-amina (1.25 ekvivalenata), benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijevog heksafluiofosfata (1.25 ekviv.) i diizopropiletilamina (3 ekviv.) u 1:1 v/v tetrahidrofuran/diklormetanu je miješana 30 minuta. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je čišćen flash kromatografijom eluiranjem s diklormetanom dobiven je željeni produkt. Produkt se može prekristalizirati iz odgovarajućeg otapala kao što je metanol i dalje čistiti ako je potrebno.
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksil kiselina O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid je otopljen u odgovarajućem otapalu kao što je metanol ili etanol koje je zasićeno klorovodikom. Kad nastane homogena, otopina se upari u vakuumu pri čemu nastaje željeni produkt. Produkt se može razmuljiti s pogodnim otapalom kao što je kloroform ili dtklormetan, ako je daljnje čišćenje potrebno.
PRIMJER 4
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amida
Korak a: Priprava O-ciklopropilmetilhidroksilamin hidroklorida
Korak i: Priprava 2-ciklopropilmetoksi-izoindol-1,3-diona
Otopina/suspenziju koja sadrži N-hidroksiftalimid (Adrich, 57.15 g, 339.8 mmol), ciklopropanmetanol (Aldrich, 25.10 g, 341.1 mmol) i trifenilfosfin ("DEAD", Aldrich, 91.0 , 344 mmol) u 1.00 L tetrahidrofurana je uz miješanje u atmosferi dušika ohlađena na 6°C (temperatura unutarnje smjese) sa smjesom leda i vode, dokapavan je dietilni azodikarboksilat (Aldrich, 56 mL, 356 mmol) kroz 20 minuta preko lijevka za dodavanje. Temperatura reakcijske smjese je održavana ispod 20 °C tijekom dodavanja. Nakon dodatka DEAD, ledena kupelj je uklonjena i reakcijska smjesa je miješana 15 sati. Smjesa je uparena do paste pod sniženim tlakom. Dodan je kloroform (oko 300 mL) i smjesa je rotirana da se sakupi sva krutina. Filtrat je filtriran da se ukloni bijeli talog koji nastaje, pri čemu je dobiven bistri filtrat. Uparavanjem pod sniženim tlakom nastaje bistro ulje. Flash filtriranjem preko silikagela (100% kloroform) nastaje filtrat koji sadrži neodijeljeni produkt. Ti filtrati su spojeni i upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 127.4 bistrog ulja. Ulje je otopljeno u apsolutnom etanolu (400 mL) i otopina je čuvana 2 sata u hladnjaku. Bijela kristalinična krutina je taložena i izolirana valuumu filtracijom. Produkt je sušen u vakuum-sušioniku (60°C) pri čemu je dobiveno 42.66 (58%) željenog materijala, talište 71-77 °C,
1H-NMR (400 MHz; CDCl3"offset" sina na 6.96) δ 7.54-7.43 (m, 4H), 3.74 (d, 2H, J=7.6 Hz), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 1H), 0.04-0.00 (m, 1H).
Korak ii: Priprava O-ciklopropilihidroksilamin hidroklorida
U otopinu 2-ciklopropilmetoksi-izoindol-1,3-diona (42.64 g, 196.3 mmol) u 150 mL diklormetana je u sobnim uvjetima uz miješanje pažljivo dodan metilhidrazin (Aldrich, 10.7 m, 197 mmol). Bijeli talog se počinje stvarati skoro odmah. Nakon 15 minuta intenzivnog miješanja suspenzija je filtrirana u vakuumu. Filtrat je ponovo filtriran da se ukloni dodatni talog. Nastali bistri filtrat je pažljivo uparen (hapljivi produkt) pod sniženim tlakom pri čemu nastaje bistra smjesa tekućine/krutine. Filtrat je zakiseljen plinovitim klorovodikom pri čemu se talog odmah taloži. Izoliranjem krutine vakuum-filtracijom i sušenjem u vakuumu-sušioniku (55°C) dobiveno je 18.7 g (77%) bijelog praška, talište 165-168 °C,
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 10.77 (širok s, 2H), 3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.31-0.25 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 1H),
13CNMR (100 MHz: DMSO) δ 75.39, 5.52, 0.00.
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline ciklopropilmetoksi-amida
Otopini koja se sastoji od 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline, O-ciklopropilhidroksilamin hidroklorida (1.25 ekvivalenata), benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijevo heksa-fluorfosfata (1.25 ekviv.) i diizopropiletilamina (3 ekviv.) u 1:1 v/v tetrahidrofuran/diklormetanu je miješana 30 minuta. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je obrađen dietilnim eterom. Eterska faza je prana razrijeđenom vodenom klorovodičnom kiselinom, zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, otopinom soli, sušena je (MgSO4) i uparena je u vakuumu pri čemu nastaje željeni produkt. Produkt se može prekristalizirati iz odgovarajućeg otapala kao što je metanol ili kloroform i dalje čistiti ako je potrebno.
PRIMJER 5
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline
Korak a: Priprava 5-nitro-2.3.4-trifluorbenzojeve kiseline
Ista kao u Primjeri 1, korak a.
Korak b: Priprava 2.3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzojeve kiseline
Čvrsta 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzojeva kiselina (1.00 g, 0.00452 mol) je otopljena u 10% (mas.) vodenoj otopini natrijevog hidroksida. Smjesa je bistra tamnonarančaste boje. Nakon stajanja u sobnim uvjetima nekoliko minuta, smjesa je "ugašena" koncentriranom klorovodičnom kiselinom do jako kisele reakcije (pH 0). Bijeli čvrsti talog je izoliran vakuum-filtracijom i sušen otsisavanjem pri čemu nastaje 0.40 g obojene krutine. Krutina je prekristalizirana iz kloroforma (20 mL) pri čemu je dobiveno 0.22 g obojenog kristaliničnog praška, iskorištenje 22%;
MS (APCI-) 218 (M-1, 100).
Korak c: Priprava metilnog 2.3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzoata
Plinoviti klorovodik je otapan u bezvodnom metanu (50 mL) sve dok otopina nije bila vruća. Otopljena je mikrokristalinična 2,3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzojeve kiseline (0.22 g, 0.00100 mol) u metanolnoj otopini klorovodične kiseline. Reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa uz intenzivno miješanje 16 sata u atmosferi dušika. Smjesa je uparena u vakuumu pri čemu je dobivena bijela krutina. Produkt je sušen u visokom vakuumu i dobiveno je 0,213 g bijelog praška; iskorištenje 91%, talište 108-109.5 °C;
1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.25 (dd, 1H, J=7.7, 2.2 Hz), 8.38 (s, 3H); (CDCl3) 5 10.83 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J=7.0, 2.2 Hz), 3.98 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -127.85 do -154.32 (d, J=19.8 Hz),
(CDCl3) δ -118.31 do -118.37 (m), -152.38 (d, J=18.3);
MS (APCI-) 232 (M-1, 100);
IR (KBR)3265, 1731, 1640, 1546, 1307, 1286, 1160 cm-1.
Korak d: Priprava 1-adamantil 4-karboksimetil-2,3-difluor-6-nitrofenilkarbonata
U otopinu koja se sastoji od 1-adamantil fluorformijata (2.0 M) i piridina (2.0 M) u tetrahidrofuranu je uz miješanje dodana otopina metilnog 2,3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzoata (0.96 ekvivalenata, 0.384 M) u bezvodnom tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je miješana 6 sati i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je otopljen u diklormetanu. Organska otopina je prana razrijeđenom vodenom klorovodičnom kiselinom, razrijeđenom vodenom otopinom natrijevog karbonata, vodom, sušena je (MSO4) i uparena u vakuumu, pri čemu nastaje željeni produkt.
Korak e: Priprava 1-adamantil 4-karboksimetil-2,3-difluor-3-(2-metil-fenilamino)-6-nitrofenilkarbonata
Spoj 1-adamantil 4-karboksimetil-2,3-difluor-6-nitrofenilkarbonat je otopljen u suvišku o-toulidina. Reakcijska smjesa je miješana 6 sati pri 200 °C. Smjesa je ostavljena da se ohladi i otopljena je u dietilnom eteru. Organska faza je prana razrijeđenom vodenom klorovodičnom kiselinom, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, otopinom soli, sušena je (MgSO4) i uparena u vakuumu, pri temu nastaje željeni produkt. Produkt je čišćen flash kromatografijom kad je potrebno.
Korak f: Priprava metilnog 3-fluor-4-hidroksi-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoata
Spoj 1-adamantil 4-karboksimetil-2,3-difluor-3-(2-metil-fenilamino)-6-nitrofenilkarbonat je otopljen u suvišku trifluoroctene kiseline pri sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana 20 minuta. TFA je uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut vakuumu pumpi da se ukloni 1-adamantanol, pri čemu nastaje željeni produkt.
Korak g: Priprava metilnog 5-amino-3-fluor-4-hidroksi-2-(2-metil-fenilamino)-benzoata
Na spoj metilni 3-fluor-4-hidroksi-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoat je djelovano kao u Koraku e, Primjer 1.
Korak h: Priprava metilnog 7-fluor-6-(-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilata
Na spoj metilni 3-fluor-4-hidroksi-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoat je djelovano kao u Koraku f, Primjera 1. Produkt se može prekristalizirati iz otapala kao što je kloroform ili etanol, a ako je daljnje čišćenje potrebno.
Korak i: Priprava metilnog 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilata
Smjesa koja se sastoji od 7-fluor-6-(-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilata (0.042 M), benziltrimetilminojevog diklorjodinata (Aldrich 95%, 0.057 M, 1.36 ekviv.) i cinkovog klorida (0.070 M), 1.67 ekviv.) u ledenoj octenoj kiselini je uz miješanje refluksirana 15 minuta. Smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je obrađen dietilnim eterom. Eterska otopina je prana razrijeđenom vodenom klorovodičnom kiselinom, vodom i otopinom soli, sušena (MgSO4) i uparena u vakuumu pri čemu je dobiven željeni produkt. Produkt se može čistiti prekristalizacijom iz odgovarajućeg otapala kao što je etanol.
Korak j: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilne kiseline
Otopini koja se sastoji od metilnog 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilata (0.024 M), u tetrahidrofuranu je uz miješanje dodan čvrsti kalijev trimetilsilanolat (5.14 ekviv.). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi u atmosferi argona 16 sati. Dodan je još jedan ekvivalent kalijev trimetilsilanolata i smjesa je miješana 30 minuta. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je obrađen 1:1 (v/v) dietilnim eterom. Organska faza je prana razrijeđenom vodenom klorovodičnom kiselinom, vodom, otopinom soli, sušena je (MgSO4) i uparena u vakuumu, a sirovi produkt je dobiven istiskivanjem s kloroformom.
Prekristalizacijom iz odgovarajućeg otapala kao što je etanol nastaje pročišćeni željeni produkt.
PRIMJER 6
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Korak a: Priprava 7-fluor-6-f4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilna kiselina O-(tetrahidro-2H-piran-2-in-oksiamida
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku a Primjera 2.
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilnu kiselinu O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid je djelovano kao u Koraku b Primjera 2.
PRIMJER 7
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilna kiselina
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoksazol-5-karboksilna kiselina je djelovano kao u Koraku b Primjera 3.
PRIMJER 8
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilna kiselina
Korak a: Priprava 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzojeve kiseline
Ista kao u Primjeru 1, Korak a.
Korak b: Priprava 2.3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzojeve kiseline
Ista kao u Primjeru 4, Korak b.
Korak c: Priprava metilnog 2,3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzoata
Ista kao u Primjeru 4, Korak c.
Korak d: Priprava 4-dimetilkarbamoiloksi-2,3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzojeva kiselina metilnog estera
Otopini 2,3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzoata u N,N-dimetilformamidu je dodan jednomolarni ekvivalent cezijevog karbonata i zagrijano je na 85°C kroz 30 minuta. Smjesi je zatim brzo dokapana u malom suvišku otopina N,N-dimetiltiokarbamoilnog klorida u N,N-dimetilformamidu. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi jedan sat ili se može grijati preko parne kupelji jedan sat. Smjesa je zatim izlivena u vodu i ekstrahirana eitilnim acetatom. Organska faza je prana 5% vodenom otopinom natrijevog hidroksida, vodom i otopinom soli, te je sušena sa sredstvom za sušenje kao što je magnezijev sulfat ili natrijev sulfat Produkt je uklonjen u vakuumu pri čemu nastaje sirovi produkt. Spoj je pročišćen uobičajenom metodom kao što je kromatografija ili kristalizacija iz odgovarajućeg otapala.
Korak e: Priprava 4-dimetilkarbamoiloksi-3-difluor-5-nitro-2-o-tolilaminobenzojeve kiseline metinog estera
Spoj metilni ester 4-dimetilkarbamoiloksi-2,3-difluor-4-hidroksi-5-nitrobenzojeva kiselina je otopljena u suvišku o-toluidina. Smjesa je zagrijavana jedan sat pri 200 °C uz miješanje. Smjesa je zatim izlivena u 5% vodenu klorovodičnu kiselinu. Vodena smjesa je ekstrahirana dietilnim eterom. Organska faza je prana vodom i otopinom soli, sušena je iznad magnezijevog sulfata, te je uparena u vakuumu. Sirovi produkt je pročišćen uobičajenom metodom kao što je kromatografija ili kristalizacija iz odgovarajućeg otapala.
Korak f: Priprava metilnog 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilata
Na spoj 4-dimetilkarbamoiloksi-3-difluor-5-nitro-2-o-tolilaminobenzojeva kiselina metilni ester je djelovano kao u Koraku h, Primjer 4.
Korak g: Priprava metilnog 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilata
Na spoj metilni 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilat je djelovano kao u Koraku i, Primjer 4.
Korak h: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilne kiseline
Na spoj metilni 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilat je djelovano kao u Koraku j, Primjer 4.
PRIMJER 9
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamida
Korak a: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilna kiselina O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamida
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1 H-benzotiazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku a Primjera 2.
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilna kiselina hidroksiamid
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1 H-benzotiazol-5-karboksilnu kiselinu O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid je djelovano kao u Koraku b, Primjer 2.
PRIMJER 10
Priprava 7-fluor-6-(4"jod-2-meti1-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksi-amida
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku b, Primjer 3.
PRIMJER 11
Priprava 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina
Korak a: Priprava 8-fluor-7-(2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina
Spoj 4,5-diamino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-benzoat (iz Koraka e, Primjer 1) je otopljen u 2:1:1.2 v/v/v 0.2 M octena kiselina/4.0 M natrijev acetat/metanolu. Suspenzija je zagrijavana na 65°C (ili do homogenosti) i bistra otopina je izlivena u 0.078 M vodenu otopinu natrijevog glioksal-bisulfita (Aldrich, monohidrat, 1.05 ekviv.) koja je zagrijana do 70 °C. Reakcijska smjesa je lagano miješana između 55 i 75°C tijekom jednog sata, te je ohlađena na 12 °C u kupelji smjese leda i vode. U hladnu otopinu su dodani samljeveni listići natrijevog hidroksida (27 ekviv.). Smjesa je blago zagrijana na 30 °C i miješana 45 minuta. Temperatura je podignuta na 70 °C kroz 15 minuta. Smjesa je ostavljena da se ohladi i dodan je etilni acetat. Dvofaznoj smjesi je dodana koncentrirana klorovodična kiselina da bi se postigao pH 0 vodene faze. Organska faza je odijeljena, sušena (MgSO4) i uparena u vakuumu, pri čemu je dobiven željeni produkt. Produkt se može razmuljiti s pogodnim otapalom kao što je diklormetan ili prekristalizirati iz otapala kao što je etanol za dalje čišćenje ako je potrebno.
Korak b: Priprava 8-fluor-7-(2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina
Na spoj 8-fluor-7-(2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku i, Primjer 4.
PRIMJER 12
Priprava 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-feniiaminoVkinoksalin-6-karboksilna kiselina hidroksiamida
Korak a: Priprava 8-fluor-7-(2-metil-fenilamino)-kinoksatin-6-karboksilne kiseline O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamida
Na spoj 8-fluor-7-(2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku a, Primjer 2.
Korak b: Priprava 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina hidroksiamida
N a spoj 8-fluor-7-(2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilnu kiselinu O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid je djelovano kao u Koraku b, Primjer 2.
PRIMJER 13
Priprava 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina ciklopropilmetoksiamida
Na spoj 8-fluor-7-(2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku b, Primjer 3.
PRIMJER 14
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.51tiadiazol-5-karboksilne kiseline
Korak a: Priprava metilnog 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]tiadiazol-5-karboksilata
Otopini koja se sastoji od metilnog 4,5-diamino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-benzoata (iz Koraka e, Primjer 1) i diizopropilamina (2 ekviv.) u odgovarajućem otapalu kao što je dietilni eter ili toluen je uz miješanje dodan reagens kao što je N-tioanilin ili tionil-klorid (1.35 ekviv.). Reakcijska smjesa je refuksirana jedan sat. Smjesa je "ugašena" razrijeđenom klorovodičnom kiselinom. Organska faza je prana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopine soli, sušena je (MgSO4) i uparena u vakuumu, pri čemu nastaje željeni produkt. Produkt se može prekristalizirati iz pogodnog otapala kao što je kloroform ili etanol, ili može biti kromatografiran ako je daljnje čišćenje potrebno.
Alternativna metoda: Spoj metilni 4,5-diamino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-benzoat je dodan u otopinu sumpornog monoklorida (6 ekviv.) u N,N-dimetilformamidu uz miješanje i smjesa je postupno zagrijavana na 75-80°C. Nakon 5 sati, smjesa je ohlađena na 10 °C i polako je dodana voda. Smjesa je ekstrahirana otopalom kao što je dietilni eter ili diklormetan. Organski ekstrakt je sušen (MgSO4) i uparen u vakuumu, pri čem u nastaje željeni produkt. Produkt se može prekristalizirati iz pogodnog otapala kao što je kloroform ili etanol, ili može biti kromatografiran ako je daljnje čišćenje potrebno.
Korak b: Priprava metilnog 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]tiadiazol-5-karboksilata
Na spoj metilni 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilat je djelovano kao i Koraku i, Primjer 4.
Korak c: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]tiadiazol-5-karboksilne kiseline
Na spoj metilni 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilat je djelovano kao u Koraku j, Primjer 4.
PRIMJER 15
Priprava 7-fluor"6-(4-jod"2-metil"fenilamino)"benzo[1.2.5]tiadiazol'5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Korak a: Priprava 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.51tiadiazol-5-karboksilne kiseline O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku a, Primjer 2.
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.51tiadiazol-5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Na spoj 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilnu kiselinu O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid je djelovano kao u Koraku b, Primjer 2.
PRIMJER 16
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2,5]tiadiazol-5-karboksilne kiseline ciklopropilmetoksiamida
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku b, Primjer 3.
PRIMJER 17
Priprava 7-fluor"6-(4"jod-2-metil-fenilamino)"benzori.2t51oksadiazol-5-karboksilne kiseline
Korak a: Priprava metilnog 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]oksadiazol-5-karboksilat 2-oksida
Vidi Takakis, l. M.; Hadjimihalakis, P. M., J. Heterocyclic Chem., 27, 177 (1990).
Smjesa koja se sastoji od metilnog 4-amino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoata (iz koraka d, Primjer 1) i jodbenzen-diacetata (1.76 ekviv.) u benzenu je miješana pri sobnoj temperaturi 5 sati. Smjesa je uparena u vakuumu i ostatak je čišćen kolonskom kromatorafijom pri čemu nastaje željeni produkt.
Alternativna metoda: Otopina koja se sastoji od metilnog 4-amino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoata (0.86 M) u tetrahidorfuranu je diazotirana i diazonijevoj soli je in situ dodan natrijev azid, kao što je opisano od Smith, P. A. S.; Boyer, J. H. Or. Synth., 31, 14 (1951) i tamo navedene reference 4 i 8. Termolizom tog međuprodukta u etifen-glikolu pri 100-120°C tijekom jednog sata nastaje željeni produkt.
Korak b: Priprava metilnog 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]-oksadiazol-5-karboksilata
Otopina diazol-5-karboksilat 2-oksida i natrijevog azida (1,38 ekviv.) u etilnglikolu je zagrijavana na 140-150 °C 30 minuta pri čemu se nakon kolonske kromatografije dobiva željeni produkt
Korak c: Priprava metilnog 7-fluor-6-(4-iod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]oksadiazol-5-karboksilata
Na spoj metilni 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilat 2-oksid je djelovano kao u Koraku i, Primjer 4.
Korak d: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-mettl-fenilamino)-benzo[1.2.5]oksadiazol-5-karboksilne kiseline
Na spoj metilni 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilat je djelovano kao u Koraku j, Primjer 4.
PRIMJER 18
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]oksadiazol-5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Korak a: Priprava 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzof1.2.5]oksadiazol-5-karboksilne kiseline O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]toksadiazol-5-karboksinu kiselinu je djelovano kao u Koraku a, Primjer 2.
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1.2.5]oksadiazol-5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Na spoj metilni 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilnu kiselinu O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid je djelovano kao u Koraku b, Primjer 2.
PRIMJER 19
Priprava 7-fluor-6-(4-jod'-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2.5]oksadiazol-5-karboksilne kiseline ciklopropilmetoksiamida
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku b, Primjer 3.
PRIMJER 20
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline
Korak a: Priprava metilnog 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilata
Spoj 4,5-diamino-3-fluor-2-(2-metil-fenilamino)-benzoat (iz Koraka e, Primjer 1) je diazotiran uobičajenim metodama. Obradom nastaje željeni produkt.
Korak b: Priprava metilnog 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilata
Na spoj metilni 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1 H-benzotriazol-5-karboksilat je djelovano kao i Koraku i, Primjer 4.
Korak c: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline
Na spoj metilni 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilat je djelovano kao u Koraku j, Primjer 4.
PRIMJER 21
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Korak a: Priprava 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku a, Primjer 2.
Korak b: Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline hidroksiamida
Na spoj 7-fluor-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilnu kiselinu O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksiamid je djelovano kao u Koraku b, Primjer 2.
PRIMJER 22
Priprava 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline ciklopropilmetoksiamida
Na spoj 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilnu kiselinu je djelovano kao u Koraku b, Primjer 3.
PRIMJER 23
Kaskadni test inhibicije puta MAP kinaze
Ugradnja 32P u mielinski bazni protein (MBP) je testirana određivanjem prisutnosti fuzijskog proteina glutation S-transferaze koji sadrži p44MAP kinazu (GST-MAPK) i fuzijskog proteina glutation S-transferaze koji sadrži p45MEK kinazu (GST-MEK). Otopina za trest sadrži 20 mL HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 50 μM [γ21P]ATP, 10 μg GST-MEK, 0.5 μg GST-MAPK i 40 μg MBP konačnog volumena 100 μL Reakcije su zaustavljene nakon 20 minuta dodatkom trikloroctene kiseline i filtrirane su preko GF/C umetka filtera. 32P zadržan na umetku filtera je određen upotrebom 120S Betaplate. Spojevima je pri 10 μM određena njihova sposobnost inhibicije ugradnje 32P.
Da bi se utvrdilo inhibiraju li spojevi GSO-MEK ili GST-MAPK, korištena su dva dodatna protokola. U provom protokolu su spojevi dodani u epruvetu koja sadrži GST-MEK nakon dodatka GST-MAPK, MBP i [γ-21P]ATP. U drugom protokolu spojevi su dodani u epruvetu koja sadrži GST-MEK nakon dodatka GST-MAPK, nakon čega slijedi MBP i [γ-21P]ATP.
Spojevi koji pokazuju aktivnost u oba protokola su označeni kao inhibitori MAPK, dok su spojevi koji pokazuju aktivnost samo u prvom protokolu označeni kao inhibitori MEK.
PRIMJER 24
In vitro test MAP kinaze
Inhibitorska aktivnost se može potvrditi izravnim testom. Za MAP kinazu je 1 μg GST-MAPL inkubiran s 40 μm MBP kroz 15 minuta pri 30°C u konačnom volumenu od 50 μL koji sadrži 50 mM Tris (pH 7.5), 10 μM MgCl2, 1 μM EGTA i 10 μiM [γ21P]ATP. Reakcija je zaustavljena dodatkom Laemmli SDS uzorka pufera i fosforilirani MBP je odvojen elektroforezom na 10% poiiakrilamidnom gelu. Ugrađena radioaktivnost u MBP je određena autoradiografijom i scintilacijskim mjerenjem isječenih vrpci.
PRIMJER 25
In vitro test MEK
Za procjenu izravne aktivnosti MEK, 10 μg GST-MEK je inkubirano s 5 μg fuzijskog proteina glutation S-transferaze koji sadrži p44MAP kinazu s mutacijom lizina u alanin u položaju 71 (GST-MAPK-KA). Ta mutacija eliminira aktivnost kinaze MAPK, tako da ostaje samo aktivnost koja potječe od MEK. Inkubacije traju 15 minuta pri 30°C s konačnim volumenom od 50 μL koji sadrži 50 mM 50 mM Tris (pH 7.5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA i 10 μM [γ21P]ATP. Reakcija je zaustavljena dodatkom Laemmli SDS uzorka pufera.
Fosforilirani GST-MAPK-KA je odvojen elektroforezom na 10% poliakrilamidnom gelu. Urađena radioaktivnost u GST-MAPK-KA je određena autoradiografijom i provedeno je scintilacijsko mjerenje isječenih vrpci. Nadalje, korišten je umjetno aktivirani MEK koji sadrži mutaciju zamjene serina za glutamat u položajima 218 i 222 (GST-MAPK-KA). Kada su ta dva mjesta fosforilirana, aktivnost MEK raste. Fosforilacija tih mjesta može biti skrivena mutacijom serinskog ostatka glutamatom, Za taj test je 5 μg GST-MEK-2E inkubiran s 5 μg GST-MAPK-KA kroz 15 minuta pri 30°C u istoj reakciji kao što je gore opisano. Reakcije su prekinute i analizirane kao gore.
PRIMJER 26
Test MAP kinaze s cijelim stanicama
Da bi se odredilo blokiraju li spojevi aktiviranje MAP kinaze cijelih stanica, korišten je sljedeći protokol. Stanice su nanesene na pločicu s puno jažica i rasle su do konfluencije. Stanice i serum su ostavljeni preko noći. Stanice su izložene željenoj koncentraciji spoja ili vehikula (DMSO) kroz 30 minuta, nakon čega slijedi dodatak faktora rasta, primjerice PDGF (100 ng/mL). Nakon 5 minuta djelovanja faktora rasta, stanice su prane s PBS i podvrgnute liziranju u puferu koji se sastoji od 70 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM glicerol-fostata, te 1% Triton X-100. Lizat je pročišćen centrifugiranjem pri 13000xg kroz 10 minuta. Pet od petnaest mikrograma proteina iz dobivenog supernatanta su podvrgnuti SDS/PAE i Western blotingu za određivanje razine fosforilirane MAP kinaze.
PRIMJER 27
Rast jednosojnog sustava
Stanice su nanesene na pločicu s puno jažica pri koncentraciji 10 do 20000 stanica/mL Četrdeseosam sati nakon nanošenja, testirani spojevi su dodani u medij za rast stanica i inkubacija je nastavljena 2 dodatna dana. Stanice su zatim uklonjene iz jažica inkubacijom s tripsinom i brojane Coulter brojačem.
PRIMJER 28
Rast na mekom agaru
Stanice su nanesene u posude od 35 mm pri koncentraciji 5 do 10000 stanica/posudi korištenjem medija za rast koji sadrži 0.3% agar. Nakon hlađenja da agar očvrsne, stanice su prenesene u inkubator s 37°C. Nakon 7 do 10 dana rasta, vidljive kolonije su ručno određene pomoću mikroskopa.
PRIMJER 29
Artiritis u miševima induciran kolagenom
Artritis induciran kolagenom tipa II (CIA) u miševima je eksperimentalni model artritisa koji ima brojne patološke, imunološke i genetske karakteristike u običnom reumatoidnom artritisu. Bolest je inducirana imunizacijom DBN1 miševa s 100 μg tipa II kolagena koji je glavna komponenta zglobne hrskavice, unesen je intradermalno u Freunsovom kompletnom adjuvansu. Mogućnost oboljevanja je regulirana klasom II MHC lokus gena, koji je analogan sklopu reumatoidnog artritisa s HLA-DR4.
Progresivni upalni artritis se razvija u većini imuniziranih miševa, a karakteriziran je porastom širine šapice do 100%. Testirani spoj je dan miševima u raznim količinama, kao što je 20, 60, 100, i 200 mg/kg težine/danu. Trajanje testa može biti nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, kao što je 40, 60 ili 80 dana. Korišten je klinički indeks procjene da se utvrdi progresija bolesti prema eritemi i edemi (stupanj 1), deformacija zgloba (stupanj 2), ankiloza zgoba (stupanj 3). Bolest je promjenjiva i može pogoditi jednu ili sve šapice u životinji, tako da je ukupni maksitmalni rezultat 12 kod svakog miša. Histopatologija zglobova s artritisom pokazuje sinovitis, tvorbu panusa, te eroziju kosti i hrskavice. Sve mišje vrste koje mogu dobiti Cl A imaju visoku razinu antitijela koji odgovaraju na tip II kolagena, i postoji obilježeni stanični odgovor na CM.
PRIMJER 30
Artiritis u miševima induciran SCW
Artritis induciran kao što je opisano od Schwab et al., Infection and lmmunity, 59:4436-442 (1991) s malim modifikacijama. Štakori su primili 6 μg sonificiranog SCW [u 10 μL Dulbeccvog PBS (DPBS)] intraartikularnom injekcijom u desni tibularni zglob dana 0. Dana 21 DTH je iniciran s 100 μg SCW dan i.v. Za istraživanje oralnih pripravaka spoj je suspendiran u vehikulu (0.5% hidroksipropil-metilceuloza/0.2% Tween 80), sonificiran i dan dva puta dnevno (10 mL/kg volumena) počevši 1 h prije reaktivacije sa SCW. Spojevi su dani u količinama između 10 i 500 mg/kg tjelesne težine/danu, kao što je 20, 30, 60, 100, 200 i 300 mg/kg/dan. Mjerenje edema je dobiveno određivanjem bazne linije volumena senzitiranoj zadnjoj šapici prije reakctiviranja dana 21, te usporedbom s volumenima pri sljedećim mjerenjima kao dana 22, 23, 24 i 25. Volumen šapice je određen živinom pletizmografijom.
PRIMJER 31
Model mišjeg transplantata srca u uho
Fey, T. A. et al opisuju metode transplantacije podijeljenog neonatalnog srčanog transplanta u vanjsko uho miševa ili štakora (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Spojevi su otopljeni u otopini koja sadrži kombinaciju apsolutnog etanola, 0.2% hidrokispropil-metilcelulozu u vodi, propilenglikol, kromofor i dekstrozu, ili druga otapala ili suspendirani vehikul. Miševi su dozirani oralno ili intraperitonalno jedanput, dva puta ili tri puta na dan od dana transplantacije (dan 0) kroz 13 dana ili dok transplantat nije odbačen. Štakorima je dana doza dva puta, ili tri puta na dan od (dana 0) do dana 13. Svaka životinja je anestetizirana i rez je napravljen na dnu uha, rezanjem samo dorsalni epiderm i dermis. Rez je rastvoren ispod hrkavice paralelno s glavom, a dovoljno široko da se smjesi odgovarajući alat za tuneliranje štakora ili miša. Neonatalni miš ili štakorsko mladunče mlađe od 60 sati je anesteziran i vrat mu je zaokrenut. Srce je uklonjeno iz grudnog koša, isprano je fiziološkom otopinom, razrezano lonitudinalno na dva dijela sklapelom i isprano sterilnom fiziološkom otopinom. Fragment srca donora je smješten u tunel za izvođenje insercije s alatom za inserciju i pomoću zaostale tekućine je blago potisnut iz tunela laganim tlakom. Nije potrebna obrada šava, adhezivno vezivanje, zamatanje ili tretman antibioticoma.
Implanti su ispitivani uz 10-20 puta povećanje sa stereoskopnim mikroskopom, a bez anestezije. Primatelj čiji transpant nije vidljiv se može anestezirati i procijeniti prisutnost električne aktivnosti upotrebom Grass E-2 platinske subdrermalne iglene mikroelektrode smještene u vanjskom uhu ili izravno u transplantu i tahografu. Implanti se mogu ispitati 1-4 puta na dan kroz 10, 20, 30 ili više dana. Mogućnost testiranog spoja da ublaži simptome odbacivanja transplantacije se može usporediti s kontrolnim spojem kao što je ciklosporin ili oralno dan lefuonamid.
PRIMJER 32
Eozinofilija inducirana ovalbuminom laboratorijskih glodavaca
Ženke C57BL/6 su dobivene od Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Svim životinjama je dana voda ad libitum. Miševi su senzitizirani s jednom dozom i.p. injekcije OVA (stupanj V, Signa Chemcials Company, St. Louis, MO) adsorbirane na alum, (10 μg OVA+9 mg alum u 200 μL fiziološke otopine) ili vehikulom za kontrolu (9 mg alum u 200 μL fiziološke otopine) dana 0. Dana 14 su miševi podvrgnuti 12 minutnoj inhalaciji aerosola koji se sastoji od 1.5% OVA (masa/volumenu) u fiziološkoj otopini nastale raspršivanjem (generator malih čestica, model SPAG-2; ICN Pharmaceuti-cals, Gosta Mesa, CA). Grupa od osam miševa je doizrana oralnim vehikulom (0.5% hidroksipropilmetilceluloza/0.25% TWEEN-80) ili testirana spojem pri 10, 30, ili 100 mg/kg oralnog vehikula, 200 μL po mišu p.o. Doziranje je izvedeno jedanput na dan počevši od dana 7 ili dana 13, te trajući do dana 16.
Za određivanje plućne eozinofilije su tri dana nakon prvog izlaganja aerosolu OVA (dan 17) miševi anestetizirani i.p. inekcijom anestetika (Ketamin/Acepprozamln/Xylazin) i traheje su izložene i kanulirane. Pluća r gornji dišni putevi su isprani dva puta s 0.5 mL hladnog PBS. Obrok (200 μL) dobiven bronhoalveolarnim ispiranjem je brojan upotrebom Coulter brojača Model ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL). Ostatak BAL tekućine je zatim centrifugiran pri 300xg kroz pet minuta i stanice su ponovo suspendirane u 1 mL HBSS (Gibco BRL) koji sadrži 0.5% fetalni goveđi serum (HyClone) i 10 mM HEPES (Gibco BRL). Stanična suspenzija je centrifugirana u citospinu (American Scientific Products, McGravv Park, IL) da bi se razlikovali BAL leukociti u neutrofilnom, eozinofilinim, monocitinim ili lifocitnim podskupinama. Broj eoziofila u BAI tekućini je određen množenjem postotka eozinofila i ukupnog broja stanica.
PRIMJER 33
Ispitivanje Caco-2 stanica
Ispitivanja staničnog transporta su izvedena s Caco-2 stanicama koje su rasle na jažicama (Snapwells) između 22 do 28 dana nakon nanošenja. Tipično je korišten 10 mM MES pufer (pH 6.5) s 5 mM KĆl, 135 mM NaCl i 1.8 mM CaCl2 za gornju stranu, a 10 mM MOPS (pH 7.4) s 5 mM KCl, 132.5 mM NaCl i 1.8 mM CaCl2 s 5 mM D-glukozom je korišten za bazolateralnu stranu. Nakon pranja jednoslojnog sustava, pipetirani su odgovarajući puferi u odgovarajuće komore i stanice su uravnotežene pri 37°C najmanje 15 minuta. Na dan eksperimenta medij rasta je usisan i jednoslojni sustavi su uravnoteženi odgovarajućim puferima pri 37°C najmanje 15 minuta. Zatim su TEER mjerenja izvedena da bi se potvrdio sastav jednoslojnog sustava. Mjerenja tansepitelnog fluksa su izvedena nanošenjem jednoslojnih stanica u pokrajnu difuzijsku komoru (Precision Instrument Design, Tahoe City, CA). Temperatura je održavana pri 37°C uz cirkulirajuću vodu. Otopina je miješana s plinom koji cirkulira i sastoji se od 95% kisika i 5% ugljičnog dioksida. Donorska otopina s PD spojevima, [14C manitol (marker izlijevanja) i [3H] metoprolol (referentni spoj) su dodani u gornju komoru. Uzorci donora i primatelja su sakupljeni u odabranim vremenskim intervalima do 3 sata. Radioobilježeni manitol i metropolo! su analizirani korištenjem scintilacijskog brojača (TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL). PD spojevi su analizirani korištenjem LC/MS/MS metode. Opaženi koeficijent permeabilnosti je izračunat korištenjem sljedeće jednadžbe:
Papp=(V*dC)/(A·C0-dt)
gdje V=volumen primljene otopine u mL, A=površina područja u cm2, CO=početna donoska koncentracija u mM i dC/dt=promjena koncentracije lijeka u primajućoj komori tijekom vremena.

Claims (44)

1. Spoj sljedeće formule (l): naznačeno time da [image] W jeste OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB, ili NR2(CH2)2-4NRARB. R1 je H, C1-8 alkil, C3-8 alkenil, C3-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, fenil, (fenil) C1-4 alkil, (fenil) C3-4 alkenil, (fenil) C3-4 alkinil, (C3-8 cikloalkil) C1-4 alkil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkenil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkinil, C3-8 heterociklični radikal, (C3-8 heterociklični radikal) C1-4 alkil, (C3-8 heterociklični radikal) C3-4 alkenil, (C3-8 heterociklični radikal) C3-4alkinil, ili (CH2)2-4NRCRD. R2 je H, C1-4 alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, C3-6 heterociklični radikal ili (C3-6 cikloalkil) metil. ra je H, C1-6 alkil, C3-8 alkenil, C3-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, fenil, (C3-8 cikloalkil) C1-4 alkil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkenil, (C3-8 cikloalkil) C3-4 alkinil, C3.8 heterociklični radikal, (C3.8 heterociklični radikal) C1-4 alkil, (aminosulfonil)-fenil, [(aminosulfonil)fenil]C1-4 alkil, (aminosulfonil)C1-6 alkil, (aminosulfonil)-C3.6 cikloalkil, [(aminosulfonil)C3-6]cikloalkil]C1-4alkil, ili (CH2)2-4NRCRD. rb je H, C1-8 alkil, C3-8 alkenil, C3-8 alkinil, C3-6 cikloalkil, ili fenil. Q je jedan od sljedećih formula (i)-(iii): [image] R3 je H ili F; R4 je halogen, NO2, SO2NRO(CH2)2-4NRERF ili (CO)T. T je C1-8 alkil, C3.8 cikloalkil, (NRERF)C1-4 alkil, ORF, -NRO(CH2)2.4NRERF ili NRERF; Z je jedan od sljedećih formula (iv)-(viii): [image] jedan od R5 i R6 je H ili metil, a drugi od R5 i R6 je H i C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2.6 alkinil, fenil, benzil ili -M-E-G. M je O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH, ili CH2. E jeste (CH2)1-4 ili (CH2)mO(CH2)p pri čemu 1≤s(svaki od m i p)≤3, te 2≤s(m+p)≤;4; ili E nedostaje. G je RK, ORI ili NRIRK s tim da ako p=1 tada G jeste H. R7 je H, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (CH2)1-2Ar gdje Ar jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK. X1je O, S, NR8 ili CHR9; X2 je O, S, ili CHR9; te X3 jeste O ili S. U jednoj cjelini ako X1 ili X2 jeste CHR9, prikazani spoj može također tautomerizirati u indol; R8jeste H, C1-4 alkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (CH2)1-2Ar gdje Ar jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, ili (C2-4 alkil)NRLRM s tim da R7 i R8 zajedno nemaju više od 14 atoma ugljika, ne računajući rl, rm, rj i rk. RG je C1-4 alkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, C3-4 alkenil, C3-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, (CO)ORP, (C2-4 alkil)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM ili (CH)1-2Ar gdje Ar jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil. R9je C1-4 alkil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, (CO)ORP, (C2-4 alkil)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM ili (CH2)1-2Ar’ gdje Ar’ jeste fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil. rp je H, C1-6 alkil, fenil, C3-4 alkenil, C3-4 alkinil, C3-6 cikloalkil, ili (CH2)2-4 NRLRM; r10je H, metil, halogen ili NO2; r11je H, metil, halogen ili NO2. svaki od rc, rd, re, RF, ri, rj, rk, rl i rm su neovisno odabrani od H, C1-4 alkil, C3-4 alkenil, C3-.4 alkinil, C3-6 cikloalkil, te fenil; svako od NRCRD, NRERF, NRJRK, te NRLRM, mogu također neovisno biti morfolinil, piperiazinil, pirolidinil ili piperadinil; te svaki od rh, rn i ro neovisno jeste H, metil ili etil. pri čemu svaki ugljikovodični radikal ili heteociklični radikal može biti supstituiran s između 1 i 3 supstituentima koji su neovisno odabrani od sljedećih: halogen, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, fenil, hidroksi, amino (amino)sulfonil i NO2, pri čemu svaki alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil ili fenil supstituent zatim može biti supstituiran s između 1 i 3 supstituentima koji su neovisno odabrani od sljedećih: halogen, C1-2 alkil, hidroksi, amino i NO2; ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi C1-7esteri.
2. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da Q jeste formule (i).
3. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da R3 jeste H ili fluor.
4. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da R4 jeste fluor, klor ili brom.
5. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R10 jeste vodik, metil, fluor ili klor.
6. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da R11 jeste metil, klor, fluor, nitro ili vodik.
7. Spoj iz patentnog zahtjeva 6, naznačeno time da R11 jeste H.
8. Spoj iz patentnog zahtjeva 6, naznačeno time da R11 jeste fluor.
9. Spoj iz patentnog zahtjeva 5, naznačeno time da R10 i R11 jesu fluor.
10. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R1 jeste H, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, benzil, fenetil, alil, C3-5 alkenil, C3-6 cikloalkil, (C3-5 cikloalkil)C1-2 alkil, (C3-5 heterociklični radikal)C1-2 alkil ili (CH2)2-4NRCRD.
11. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da R1 jeste H ili (C3-4 cikloalkil)C1-2 alkil.
12. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R2 jeste H ili metil.
13. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da RA ima barem jedna hidroksilni supstituent.
14. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da RA jeste H, metil, etil, izobutil, hidroksietil, fenil, 2-piperidin-1-il-etil, 2,3-dihidroksi-propil, 3-[4-(2-hidroksietil)-piperazin-1-il]-propil, 2-pirolidin-1-il-etil ili 2-dietilamino-etil, a RB jeste H; ili RB jeste metil, a Ra jeste fenil.
15. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da W jeste NRARB ili NR2NRARB.
16. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da W jeste NR2(CH2)2-4NRARB ili O(CH2)2.4NRARB.
17. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da W jeste NR2OR1.
18. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da W jeste OR1.
19. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da Z ima formulu (v).
20. Spoj iz patentnog zahtjeva 19, naznačeno time da X1 jeste NR8, a R7 jeste H.
21. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je po strukturi 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina.
22. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je odabran od sljedećih: 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoksazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benztiazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroksi-etil)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenil-amino)-2-(dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina; 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1-acetil-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina; 8-fluor-7-(4-jod-2-metil-fenilamino)-kinoksalin-6-karboksilna kiselina; te 7-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-karboksilna kiselina; te odgovarajuće hidroksamske kiseline i ciklopropilmetil hidroksamati.
23. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
24. Metoda tretmana proliferativne bolesti, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
25. Metoda iz patentnog zahtjeva 24, naznačeno time da je rečena proliferativne bolest odabrana od sljedećih: psorijaza, restenoza, autoimuna bolest i ateroskleroza.
26. Metoda tretmana karcinoma, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
27. Metoda iz patentnog zahtjeva 26, naznačeno time da karcinom povezan s MEK.
28. Metoda iz patentnog zahtjeva 26, naznačeno time da se radi o karcinomu kolorektuma, dojke, jajnika, mozga, o akutnoj leukemiji, karcinomu želuca, ne-malih stanica pluća, pankreasa i karcinomu bubrega.
29. Metoda tretmana udara ili poboljšanje posljedica nakon udara, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
30. Metoda tretmana zatajenja srca ili poboljšanje posljedica nakon zatajenja srca, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
31. Metoda tretmana ili smanjivanja simptoma odbijanja ksenografta, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu kojem je transplantiran organ, ud, stanični transplant, transplant kože ili transplant koštane srži, farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
32. Metoda tretmana osteoartritisa, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
33. Metoda tretmana reumatoidnog artritisa, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
34. Metoda tretmana virusne infekcije, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
35. Metoda tretmana cistične fibroze, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
36. Metoda tretmana hepatomegalije, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
37. Metoda tretmana kardiomegalije, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
38. Metoda tretmana Alzheimerove bolesti, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
39. Metoda tretmana komplikacija od dijabetesa, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
40. Metoda tretmana septičnog šoka, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
41. Metoda tretmana astme, naznačeno time da rečena metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1.
42. Metoda tretmana karcinoma, naznačeno time da rečena metoda sadrži (a) davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom farmaceutski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1, te (b) davanje terapije koje je radijacija ili kemoterapija.
43. Metoda iz patentnog zahtjeva 42, naznačeno time da rečena kemoterapija sadrži inhibitor mitoze.
44. Metoda iz patentnog zahtjeva 42, naznačeno time da rečena kemoterapija sadrži inhibitor mitoze koji je odabran od sljedećih: paclitaxel, docetaxel, vinblastin, vincristin i vinorelbin.
HR20010524A 1999-01-13 2001-07-12 Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors HRP20010524A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587399P 1999-01-13 1999-01-13
US12255399P 1999-03-02 1999-03-02
PCT/US1999/030483 WO2000042022A1 (en) 1999-01-13 1999-12-21 Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010524A2 true HRP20010524A2 (en) 2002-08-31

Family

ID=26813662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010524A HRP20010524A2 (en) 1999-01-13 2001-07-12 Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6469004B1 (hr)
EP (1) EP1144385B1 (hr)
JP (1) JP4621355B2 (hr)
KR (1) KR20020002370A (hr)
CN (1) CN1177830C (hr)
AP (1) AP2001002224A0 (hr)
AT (1) ATE302193T1 (hr)
AU (1) AU2203700A (hr)
BG (1) BG105800A (hr)
BR (1) BR9916904A (hr)
CA (1) CA2355470C (hr)
CZ (1) CZ20012498A3 (hr)
DE (1) DE69926800T2 (hr)
EA (1) EA200100772A1 (hr)
EE (1) EE200100373A (hr)
ES (1) ES2247859T3 (hr)
GE (1) GEP20032922B (hr)
HK (1) HK1041697A1 (hr)
HR (1) HRP20010524A2 (hr)
HU (1) HUP0105113A3 (hr)
ID (1) ID30439A (hr)
IL (1) IL144214A0 (hr)
IS (1) IS5976A (hr)
MA (1) MA26771A1 (hr)
NO (1) NO20013452D0 (hr)
NZ (1) NZ513433A (hr)
OA (1) OA11746A (hr)
SK (1) SK9832001A3 (hr)
TR (1) TR200102030T2 (hr)
WO (1) WO2000042022A1 (hr)
YU (1) YU49401A (hr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE292462T1 (de) * 1999-01-07 2005-04-15 Warner Lambert Co Behandlung von asthma anhand von mek-inhibitoren
WO2001005390A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
DK1301472T3 (da) * 2000-07-19 2014-04-07 Warner Lambert Co Oxygenerede estere af 4-iod-phenylamino-benzhydroxamsyrer
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
KR100984613B1 (ko) * 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
AU2003220202A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-29 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US20050004186A1 (en) * 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
DE602004023207D1 (de) 2003-07-24 2009-10-29 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
DK1660090T3 (da) 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
KR101127201B1 (ko) 2003-09-22 2012-04-12 에스*바이오 피티이 리미티드 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용
NZ546011A (en) * 2003-10-21 2009-09-25 Warner Lambert Co Polymorphic form of N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1689387B1 (en) 2003-11-19 2011-09-14 Array Biopharma, Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of synthesis thereof
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
WO2005056547A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
JP2008516939A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
CN101065358B (zh) 2004-10-20 2015-03-11 默克雪兰诺有限公司 3-芳基氨基吡啶衍生物
ES2405785T3 (es) 2005-05-18 2013-06-03 Array Biopharma Inc. Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos
WO2007002157A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Array Biopharma Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
BRPI0612306A2 (pt) 2005-06-23 2010-11-03 Array Biopharma Inc processo snar para preparar composto de benzimidazol
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
EP1971601B1 (en) 2005-11-15 2009-10-21 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN101511842B (zh) 2006-07-06 2012-10-31 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶
AU2007269052B2 (en) 2006-07-06 2014-10-23 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [D] pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
DK2054418T3 (da) 2006-07-06 2012-02-27 Array Biopharma Inc Dihydrothieno-pyrimidiner som AKT-proteinkinase-inhibitorer
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
KR101428116B1 (ko) * 2006-08-21 2014-08-07 제넨테크, 인크. 아자-벤조푸라닐 화합물 및 사용 방법
AU2007286807B2 (en) * 2006-08-21 2013-03-21 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20080312307A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
KR20150089099A (ko) 2007-07-05 2015-08-04 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ES2533557T3 (es) 2007-07-05 2015-04-13 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de proteína cinasa AKT
RU2441004C1 (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Дженентек, Инк. 5-анилиноимидазопиридины и способы их применения
NZ586346A (en) 2008-01-09 2012-02-24 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
MX2011001127A (es) 2008-08-04 2011-03-21 Merck Patent Gmbh Compuestos novedosos de fenilamino-isonicotinamida.
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
JP2013508320A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
ES2714875T3 (es) 2010-03-09 2019-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer en pacientes que presentan o desarrollan resistencia a una primera terapia del cáncer
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2632899A1 (en) 2010-10-29 2013-09-04 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN104586861A (zh) 2011-04-01 2015-05-06 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
CA2836364C (en) 2011-05-25 2021-01-26 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
ES2396764B1 (es) 2011-11-02 2013-12-19 Universidad Autónoma de Madrid FÁRMACOS INHIBIDORES DE p38 Y APLICACIONES.
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
BR112014029338A2 (pt) 2012-05-31 2017-06-27 Bayer Pharma AG biomarcadores para determinação da resposta eficaz dos tratamentos de pacientes com carcinoma hepatocelular (hcc)
GEP201706690B (en) 2012-10-12 2017-06-26 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in treatment of cancer
HRP20240033T1 (hr) * 2012-10-19 2024-03-29 Array Biopharma, Inc. Formulacija koja sadrži inhibitor mek
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
CN104774188B (zh) * 2014-01-15 2019-10-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环类或苯并杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
AU2016370846B2 (en) * 2015-12-18 2022-08-25 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114478447A (zh) * 2020-11-13 2022-05-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并含氧环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
AU5610398A (en) * 1997-02-28 1998-09-18 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
ATE277895T1 (de) 1997-07-01 2004-10-15 Warner Lambert Co 4-brom or 4-iod-phenylamino- benzhydroxamsäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
JP2000204079A (ja) * 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
ES2247859T3 (es) 2006-03-01
BG105800A (en) 2002-03-29
CA2355470A1 (en) 2000-07-20
KR20020002370A (ko) 2002-01-09
YU49401A (sh) 2004-07-15
JP4621355B2 (ja) 2011-01-26
GEP20032922B (en) 2003-03-25
MA26771A1 (fr) 2004-12-20
NO20013452L (no) 2001-07-12
JP2002534510A (ja) 2002-10-15
NZ513433A (en) 2003-05-30
IL144214A0 (en) 2002-05-23
HUP0105113A3 (en) 2004-11-29
HK1041697A1 (zh) 2002-07-19
DE69926800D1 (de) 2005-09-22
ATE302193T1 (de) 2005-09-15
US6469004B1 (en) 2002-10-22
CA2355470C (en) 2008-09-30
HUP0105113A2 (hu) 2002-04-29
EA200100772A1 (ru) 2002-02-28
EE200100373A (et) 2002-10-15
CN1333754A (zh) 2002-01-30
EP1144385A1 (en) 2001-10-17
AU2203700A (en) 2000-08-01
TR200102030T2 (tr) 2002-01-21
CN1177830C (zh) 2004-12-01
DE69926800T2 (de) 2006-05-18
NO20013452D0 (no) 2001-07-12
IS5976A (is) 2001-06-22
EP1144385B1 (en) 2005-08-17
OA11746A (en) 2005-05-13
BR9916904A (pt) 2001-10-30
CZ20012498A3 (cs) 2002-08-14
WO2000042022A1 (en) 2000-07-20
SK9832001A3 (en) 2003-02-04
AP2001002224A0 (en) 2001-09-30
ID30439A (id) 2001-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010524A2 (en) Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
US6455582B1 (en) Sulohydroxamic acids and sulohyroxamates and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6440966B1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and their use as MEK inhibitors
US6545030B1 (en) 1-heterocycle substituted diarylamines
US7001905B2 (en) Substituted diarylamines as MEK inhibitors
JP2002534446A (ja) ４′ヘテロアリールジアリールアミン
JP2002534491A (ja) 選択的ｍｅｋ阻害剤としての４−アリールアミノ、４−アリールオキシ、及び４−アリールチオジアリールアミン及びそれらの誘導体
JP2003527379A (ja) Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
CA2377092A1 (en) Method for treating chronic pain using mek inhibitors
JP2000204079A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000212141A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2001055376A (ja) ジアリールアミン
JP2000212157A (ja) ジアリ―ルアミン
MXPA01006568A (es) Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn