FR3037798A1 - Composition comprenant au moins un compose selenie pour le traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation generalisee (sirs) ou cellulaire dommageable - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne le traitement du sep sis et de l'inflammation aigue généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) et plus particulièrement du choc septique et des états de SIRS donnant des tableaux similaire nécessitant le recours aux catécholamine après un remplissage ou lors de phase rapide de remplissage en cas d'aggravation très brutale. En particulier, la présente invention concerne une composition comprenant un - ou une combinaison de - composé(s) sélénié(s) pour le traitement du sepsis. La présente invention concerne également la vectorisation du composé sélénié afin de cibler spécifiquement les cellules de la réponse innée, plus particulièrement les cellules phagocytaires et plus particulièrement les polynucléaires neutrophiles hyperactivés les plus immatures et leur interaction avec l'endothélium activé. Enfin, dans un autre aspect, l'invention concerne un dispositif permettant l'administration ultra-rapide dudit composé sélénié, éventuellement vectorisé.

Description

1 COMPOSITION COMPRENANT AU MOINS UN COMPOSÉ SÉLÉNIÉ POUR LE TRAITEMENT DU SEPSIS ET/OU DE TOUTE HYPER-INFLAMMATION GÉNÉRALISÉE (SIRS) OU CELLULAIRE DOMMAGEABLE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne le traitement du sepsis et de l'inflammation aigue généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) et plus particulièrement du choc septique et des états de SIRS donnant des tableaux similaire nécessitant le recours aux catécholamine après un remplissage ou lors de phase rapide de remplissage en cas d'aggravation très brutale. En particulier, la présente invention concerne une composition comprenant un - ou une combinaison de - composé(s) sélénié(s) pour le traitement du sepsis. La présente invention concerne également la vectorisation du composé sélénié afin de cibler spécifiquement les cellules de la réponse innée, plus particulièrement les cellules phagocytaires et plus particulièrement les polynucléaires neutrophiles hyperactivés les plus immatures et leur interaction avec l'endothélium activé. Enfin, dans un autre aspect, l'invention concerne un dispositif permettant l'administration ultra-rapide dudit composé sélénié, éventuellement vectorisé. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Le sepsis correspond à une réponse inflammatoire généralisée excessive de l'organisme en réaction à une infection. Dans l'état de l'art actuel le sepsis est un syndrome et non une maladie. Le sepsis sévère est défini par la présence d'une ou plusieurs dysfonction ou défaillances d'organes et de signes d'hypo-perfusion périphérique, tandis que le choc septique est défini par la présence d'une hypotension persistant malgré un remplissage adéquat. Par adéquat, on retient généralement un remplissage de 20 à 30 mg/kg. Dans les deux cas, une réponse complexe de l'organisme excessive ou inadaptée, nécessite la mise en oeuvre de suppléances des grandes fonctions en réanimation pour éviter le décès. Ce déploiement complexe d'assistances de grande fonction permet à des 3037798 2 personnes qui décèderaient de survivre au sepsis ; toutefois malgré ces suppléances coûteuses, les taux de mortalité de ces patients, 1 et 2 mois après le début de l'épisode, sont respectivement d'environ 20 à 30 et 40 à 50%. De plus, le nombre de lits de réanimation disponibles pour les traiter efficacement est limité. Le sepsis entraîne ainsi 5 un nombre de décès très important, légèrement supérieur à ceux causés par l'infarctus du myocarde, et est la première cause de décès à l'hôpital et représente plus de 5% des dépenses hospitalières (0,5% du PIB). Il s'agit d'une des principales causes de mortalité dans le monde et serait la première en cas de pandémie. Il correspond à l'une des principales causes de dépenses de santé dans le monde en pratique courante. Par 10 ailleurs, il serait une cause de mortalité importante en cas de situation de pandémie - le sepsis est à l'origine des décès dans le cas des épidémies de pestes par exemple -, de désastre (associé aux syndromes d'écrasement), de bioterrorisme ou de guerre. Dans ce dernier cas, il sera volontiers associé à une autre cause d'inflammation généralisée que constituent les brûlures étendues qui représenteraient plus de 30% des victimes.

15 L'inflammation aigue est également un événement majeur chez les victimes d'irradiation qui ne décèderaient pas immédiatement. Actuellement, le traitement de cette urgence médicale consiste en l'administration dans l'heure d'antibiotiques, associée à un remplissage, à une oxygénation, à l'introduction de catécholamines et à la prise en charge en réanimation en l'absence de traitement 20 spécifique. Par ailleurs, le patient peut se voir administrer des corticoïdes à faible dose mais cela reste très controversé et d'efficacité - s'il y a lieu - limité. Des recommandations ont été établies au niveau mondial dans le cadre de la surviving sepsis campaign travail collaboratif au niveau mondial comprenant les principales sociétés de réanimation dont américaines et européennes. Néanmoins, il n'existe pas à l'heure 25 actuel de traitement spécifique de cette réaction excessive de défense de l'organisme et l'essentiel des traitement proposés est d'essayer de permettre à l'organisme de survivre à cette situation d'auto-agression par la mise en place la plus judicieuse possible de suppléance en attendant la fin de cette réaction, tout en ayant traité l'origine de ce qui a déclenché celle-ci (activation des toll-récepteurs) infectieuse dans le cadre du sepsis (PAMPS), dégâts cellulaires dans le cadre des syndromes inflammatoires aigus généralisés (DAMPS).

3037798 3 Au niveau de la microcirculation, l'interaction des cellules phagocytaires et de l'endothélium, succédant à la mise en alerte très rapide des cellules de la réponse innée secondaire à l'activation des récepteurs Toll, participe à la modification de l'endothélium (flip-flap) passant d'un endothélium non-adhérent, non inflammatoire et 5 non coagulant à un endothélium adhérent, inflammatoire et coagulant puis lésé avec abrasion de l'endothélium surface layer (ESL), formation de dérivée réactif nitro-oxygéné - comme le peroxynitrite par l'action conjointe des polynucléaires adhérents (émission d'anion surperoxyde) et des cellules endothéliales activée (émission de NO), émission de microparticules, et ouverture des jonctions sérés et souffrance de 10 l'endothélium. Ce dysfonctionnement de la microcirculation et cette souffrance de l'endothélium sont considérés comme un -ou l'- élément majeur dans la survenue des défaillances viscérales secondaires au sepsis sévère et au choc septique. Ces défaillances viscérales peuvent conduire au décès malgré les suppléances en réanimation qui permettent à des patients qui auraient dû décéder de survivre 15 transitoirement ou non, et conduisent au décès en l'absence de ces soins de réanimation. On a pu considérer (modélisation mathématique appliquée à la biologie) que cette situation consistait en une situation de chaos. L'objectif de la réanimation est alors de ramener le patient, une fois l'épisode aigu passé, vers l'attracteur de survie en le libérant progressivement des attracteurs liés aux 20 suppléances. Cet état hyper-inflammatoire peut entraîner une défaillance immunitaire acquise qui va faire le lit de nouvelles infections, éventuellement avec des pathogènes non dangereux chez un patient non-immunodéprimé et pouvant entraîner de nouveau une réaction de sepsis. L'évolution risque fort de se faire alors de choc septique en choc septique vers un épuisement du patient dans un tableau de marasme et de dénutrition 25 majeure conduisant le plus souvent à une limitation thérapeutique devant une situation dépassée ou le retour à une situation sans suppléance ne semble plus possible et correspond à de l'acharnement. Les dérivés réactifs de l'oxygène (respiratory burst des polynucléaires, hyperactivation des cellules endothéliales avec la synthèse de NO, phénomènes d'ischémie-reperfusion 30 et souffrance mitochondriale) générés par la lutte contre les agents infectieux ont un rôle 3037798 4 majeur dans la dysfonction endothéliale, première étape vers les défaillances multiviscérales et le décès. Le sélénium est un atome bivalent en physiopathologie. Sur le plan physicochimique, il appartient à la colonne VI à qui est celle de l'oxygène (famille chimique des chalcogènes). De fait, sur le plan chimique et biochimique, les petits 5 composés séléniés sont souvent des molécules oxydantes toxiques. Ainsi la toxicité du sélénite de sodium est l'un des composés séléniés les plus toxiques et sa toxicité est similaire à celle des sels d'arsenic. Une concentration de 10 p.mol/L entraîne une destruction cellulaire pour des cellules détachées (Stewart MS, Free Radic Biol Med.

1999 Jan;26(1-2):42-8). La concentration en sélénium de 18 p.mol/L est observée dans 10 les cas d'intoxication mortelle (Nuttall KL, Ann Clin Lab Sci.

2006 Autumn ; 36(4):409-20). La dose létale chez l'homme semble être de l'ordre de 1,5 à 3 mg/kg. Le sélénite de sodium va réagir préférentiellement avec les ponts disulfures. Sa toxicité est plus importante sur les cellules libres, que sur les tapis cellulaires, et également beaucoup plus importante sur les cellules hyper-activées que sur les cellules 15 quiescentes. In vitro, on a démontré son activité cytotoxique particulièrement sur des cellules cancéreuses pour des concentrations au-delà de 2 à 5 p.mol/L de sélénium sous forme de sélénite de sodium. La toxicité du sélénite semble s'exercer principalement au niveau de la mitochondrie particulièrement chez les cellules en hyperactivité. Incorporé dans les protéines séléniées, le sélénium - comme celui inclus dans la 20 molécule du sélénite de sodium - permet à celles-ci d'être un élément clef de la défense anti-oxydante chez les mammifères. De ce fait, les cas d'empoisonnement aigu par des composés séléniés sont complètement réversible quand ils ne sont pas mortels, le sélénium une fois incorporé dans ces protéines séléniées ayant une action anti-oxydante opposée à celle des composés séléniés oxydant comme le sélénite. Dans le cadre de 25 l'amélioration de leur défense anti-oxydante (et de leur régulation du potentiel redox intra-cellulaire modulant toute l'activité cellulaire), les mammifères et les oiseaux ont acquis un acide aminé particulier la sélénocystéine où le sélénium remplace le souffre dans la cystéine. Ce remplacement est contrôlé génétiquement, avec la modification de la signification du codon stop UGA du fait de la présence d'une structure voisine et 30 nécessite de l'énergie sous forme d'ATP. La présence de cet acide aminé au niveau du site actif des enzymes séléniées va permettre à ceux-ci d'avoir une action anti-oxydante 3037798 5 plus rapide et plus robuste que leur précurseur à fer et le remplacement de la sélénocystéine par la cystéine au niveau du site actif diminue par un facteur 1000 l'efficacité de ces enzymes. Les protéines séléniées sont des enzymes anti-oxydantes majeures chez les mammifères. La carence en sélénium est mortelle chez l'homme et le 5 modèle knock-out pour la sélénocystéine est létal. Au niveau plasmatique on observe deux protéines séléniées, la sélénoprotéine-P, protéine très conservée entre les espèces et exception parmi les enzymes séléniés car elle comporte non pas un acide aminé sélénocystéine mais 10 et la glutathion peroxydase plasmatique. La sélénoprotéine-P représente 60% du sélénium plasmatique. Elle assure le transport du sélénium 10 biologiquement actif (sélénocystéine) entre le foie et les tissus et participe directement à la protection anti-oxydante de l'endothélium par une action enzymatique probable détoxifiante, du peroxynitrite. 11 a été montré qu'elle a un rôle de stabilisation de membrane limitant l'émission de microparticules. Du fait de l'appréhension de la toxicité du sélénite de sodium, l'administration de ce 15 sélénite a été faite en continu ou encore avec des bolus sur 30 minutes, comme décrit dans Angstwurm MW, (Crit Care Med.

2007 Jan;35(1):118-26) qui observe une tendance à la diminution de la mortalité avec une administration de 1000 1..tg de sélénium sous forme de sélénite de sodium (14 µg/kg) poursuivi d'une administration d'une même dose en continu sur 24h, poursuivie pendant 15 jours mais dont les 20 résultats n'ont pu être reproduit à l'heure actuelle (Angstwurm MW, Crit Care Med.

2007 Jan;35(1):118-26). La dose maximum de 1000 µg/jour est recommandée par Heyland DK (Crit Care. 2007;11(4):153), une dose de 4000 µg/jour (55 µg/kg) administrée en continu n'ayant pas eu d'effet bénéfique en raison selon lui d'effet négatifs. L'administration de 2000 1..tg (80 µg/kg) en bolus chez le mouton s'est 25 accompagné d'effets positifs, contrairement à l'administration d'une même dose en continu, néanmoins ne permettait pas de conclure sur l'intérêt d'une administration en bolus (Wang Z et al. Shock.

2009 Aug;32(2):140-6). De fait l'intérêt de cette administration en bolus reste très discuté (Alhazzani, W.et al. Crit Care Med.

2013 Jun;41(6):1555-64). Actuellement, les recommandations de la société européenne de 30 nutrition (ESPEN) sont de ne pas dépasser 750 à 1000 µg/jour en raison des risques de toxicité (Singer P et al. Clin Nutr.

2009 Aug;28(4):387-400), ceci correspond à la 3037798 6 NOAEL No Adverse Effect Level déterminé en nutrition (800 1..tg, soit 11 µg/kg et par jour). Au vu des différents résultats des études l'intérêt de l'administration de sélénium chez les patients de réanimation en sepsis n'est pas recommandé dans Dellinger RP et al. (Crit Care Med.

2013 Feb;41(2):580-637) ni dans Casaer MP et al. (Crit Care.

2014 5 May 7;18(3):140). De manière surprenante, la Demanderesse a découvert que l'administration de composé sélénié ultra rapidement, ou en flash, c'est à dire en une fraction de seconde, et non en bolus et en utilisant des doses beaucoup plus importantes que celles utilisées jusqu'à présent et considérées jusqu'à présent comme toxiques diminuait significativement le 10 taux de mortalité élevé chez des patients atteints de sepsis. Par ailleurs, la Demanderesse a comparé les effets isolés et en synergie de deux nouvelles préparations de composés séléniés comprenant d'une part des protéines séléniées anti-oxydantes et d'autre part un composé non-organique oxydant de type sélénite de sodium.

15 RÉSUMÉ L'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du sepsis et de l'inflammation aigue généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) comprenant ou consiste en au moins un composé sélénié dans laquelle ledit 20 composé sélénié oxydant doit être ou est administré en flash. Selon un mode de réalisation, ladite composition comprend en outre ou consiste en outre en l'administration lente d'une protéine séléniée non-oxydante avant, pendant ou après l'administration dudit composé sélénié. Selon un autre mode de réalisation, ledit composé sélénié est sélectionné dans le groupe 25 comprenant ou constitué par : sélénite de sodium, sélénocystéine, sélénodiglutathion, sélénométhyl sélénocystéine, diméthyl sélinoxyde, sélénocystamine, ou des dérivés de synthèse chimique contenant un ou plusieurs atomes de sélénium, un sélénium hybride, sel de sélénium fluoré, sel de sélénium chloré, sel de sélénium bromé, sel de sélénium 3037798 7 iodé, un sélénoxyde, un sel de sélénium sulfuré, sel de sélénium tellurié, sel de sélénium de potassium, sel de sélénium de germanium, sel de sélénium de barium, sel de sélénium de plomb, sel de sélénium de zinc ou un sel de sélénium nitrogéné, atonimy (III), sélénide (Sb2Se3), Arsenic (III), sélénide (AS2Se3), Bismuth (III) sélénide 5 (Bi2Se3), Cadmium sélénide (CdSe), Cobalt (II) selenide (CoSe), de mercure (II) (HgSe), sélénium oxychloride, Sélényl chloride (C12OSe), Sélénium sulfide, Sélénium disulfide (SeS2), Sélénide d'argent (I) (Ag2Se), sélénide d'Indium (III) (In2Se3), sélénide de strontium (SeSr), acide sélénié (H204Se), le dioxyde de sélénium (025e), sélénium (Se), acide sélénieux , acide sélénié (H203Se), Sélénoglutathion.

10 Selon un autre mode de réalisation, ledit sélénite de sodium est sous une forme non- pentahydraté. Selon un autre mode de réalisation, ledit composé sélénié est vectorisé. Selon un autre mode de réalisation, ladite protéine séléniée est sélectionnée dans le groupe comprenant : la sélénoprotéine P, la gluthatione peroxidase, la thioredoxine 15 reductase, la iodothyronine déiodinase, la formate deshydrogénase, la methionine sulfoxide réductase, la sélénophosphase synthétase, la sélénoprotéine Pa (SelPa), sélénoprotéine W (Se1W), la sélénoprotéine T (SelT), la sélénoprotéine R (Se1R ou SelX), la sélénoprotéine de 15 kDa (Se115), la sélénoprotéine N (SelN), la sélénoprotéine T (SelT2), la sélénoprotéine M (SelM), la sélénoprotéine G-rich (G- 20 rich), la sélénoprotéine W2 (Se1W2), la sélénoprotéine BthD (BthD la sélénoprotéine H (SelH), la sélénoprotéine I (SelI), la sélénoprotéine K (SelK), la sélénoprotéine O (SelO), la sélénoprotéine R (Se1R), la sélénoprotéine S (SelS) et la sélénoprotéine Pb (SelPb). Selon un autre mode de réalisation, ladite composition doit être ou est administrée en 25 combinaison avec de la vitamine C, de la vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre, des sels de chrome, des sels de zinc, des composés télluriés et/ou des protéines du groupe des protéines liant l'héparine (HBP). L'invention concerne également un dispositif pour une administration biphasique de ladite composition, comprenant au moins un composé sélénié et au moins une protéine 3037798 8 séléniée tels que décrits dans la présente invention. L'invention concerne encore un dispositif pour une administration flash d'une composition selon l'invention, ledit dispositif comprenant ladite composition. Avantageusement, ledit dispositif comprend un injecteur ultra-rapide.

5 L'invention concerne également un kit comprenant au moins une composition selon l'invention en unité de dosage et des réactifs. Avantageusement, le kit comprend un composé sélénié dans un premier container et une protéine séléniée dans un second container. Le kit peut également comprendre un troisième container pour une administration de composé interagissant avec l'un des premier (tel que par exemple le 10 sélénite et la vitamine C). L'invention concerne également un procédé in vitro pour la surveillance du sepsis chez un patient, ledit procédé comprenant : i. collecter un échantillon biologique chez ledit patient, ii. déterminer la quantité d'au moins un biomarqueur du sepsis dans ledit 15 échantillon avant et après l'administration de ladite composition, iii. comparer la quantité dudit biomarqueur avant et après l'administration de ladite composition. DÉFINITIONS 20 Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante : "Traitement", "traiter" ou "soulager" concernent le traitement thérapeutique, dont l'objet est de retarder l'installation d'un sepsis. Les patients à traiter incluent donc à la fois les patients déjà atteints d'un sepsis, et les patients à la phase toute initiale du sepsis, comme pourrait le diagnostiquer une diminution de la sélénoprotéine-P 25 circulante ou un autre biomarqueur du sepsis s'il était identifié. L'objectif n'est pas de prévenir un sepsis. Un patient est efficacement « traité » d'un sepsis si, après avoir reçu en flash la composition selon l'invention, ledit patient montre une diminution observable et/ou 3037798 9 mesurable de production d'oxyde d'azote et/ou de lactate, et/ou une diminution notable du taux de mortalité. Ces paramètres d'évaluation d'un traitement efficace sont facilement mesurables par des procédures de routine connues du médecin. Un "excipient" désigne, dans la présente invention, toute substance autre que le 5 principe actif présent dans une composition lui conférant des propriétés de stabilité, de forme (liquide, solide, gélule, etc... suivant le mode d'administration), de goût, de dissolution (par exemple dissolution ciblée dans l'estomac ou le tube digestif), de couleur, etc... Un "excipient pharmaceutiquement acceptable" désigne plus spécifiquement un excipient qui n'induit pas de réaction allergique ou non- 10 souhaitée lors de son administration à un patient, de préférence à un humain. Cette définition inclut tous les solvants, milieux de dispersion, enrobages, agents antibactériens ou antifongiques, agents isotoniques et agents permettant de retarder l'absorption du principe actif, etc... Pour une administration à l'homme, les préparations doivent remplir les conditions de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité 15 générale et les standards de pureté définis par le bureau des normes biologiques de la FDA. La "quantité efficace" (ou "quantité thérapeutiquement efficace") se réfèrent à une quantité de protéine séléniée selon l'invention nécessaire ou suffisante pour, sans causer d'effets secondaires significatifs et défavorables pour le patient, 20 (1) retarder ou stopper un sepsis, (2) apporter des améliorations au sepsis, (3) réduire la sévérité ou l'incidence d'un sepsis, (4) stopper ou soigner un sepsis, ou (5) protéger l'endothélium contre le sepsis, mais aussi contre la toxicité du sélénite de sodium ou d'un autre composé sélénié oxydant. Une quantité efficace peut être administrée avant l'apparition sepsis, pour une action prophylactique ou 25 préventive. De façon alternative ou additionnelle, une quantité efficace peut être administrée après l'apparition d'un sepsis, pour une action thérapeutique. Une administration "ultra-rapide" ou "en flash" selon l'invention se réfère à une administration à une vitesse de plus de 2 mL/sec, plus volontiers de 4 à 5 mL/sec voire 10 mL/sec chez un homme de 70 kg d'une quantité de composé sélénié selon 30 l'invention comprise entre 50 et 300 µg/kg d'équivalent sélénium administrée à une concentration cytotoxique de manière à atteindre une concentration plasmatique du 3037798 10 composé sélénié oxydant d'environ 2 à 30 p.mol/L, préférentiellement de 10 à 20 p.mol/L - les concentrations du composé sélénié sont exprimées en équivalent sélénium et pour l'oxydation induite par le sélénite - nécessaire ou suffisante pour réduire l'hyper-activation des cellules phagocytaires ou polynucléaires 5 neutrophiles, et contrôler l'hyper-inflammation. une vitesse permettant l'injection d'une solution dilué d'environ 0,1 mg/mL à 10 mg/mL de composé sélénié exprimé en sélénium à un temps compris de d'environ 0,5 à 1 seconde, pouvant aller jusqu'à 4 sec, par exemple dans le cas de l'injection chez l'homme d'une solution à une concentration de 0,2 mg/mL, pour délivrer une dose flash de 7 mg d'équivalent 10 sélénium pour un patient de 70 kg, soit 35 ml à injecter à la vitesse de 9 mL/min. L'injection sera faite à une vitesse d'injection de préférence d'environ 3 à 4 mL/sec, voire jusqu'à environ 10 mL/sec. Une administration "en flash répétés" ou "fractionnée" correspond à la succession à brève échéance (5 à 20 minutes) préférentiellement 10 minutes d'administrations 15 en flash. De préférence cette administration sera faite en 3 fois. La dose de composé sélénié oxydant sera administrée au total d'environ 100 à 800 µg/kg d'équivalent sélénium. Ceci de façon à obtenir des pics répétés de concentration telles que décrite ci-dessus, dans l'administration en flash. Cette série d'injection peut être répétée dans la journée, particulièrement la première journée, toutes les 20 6 à 12 heures. Le terme "administration lente" selon l'invention se réfère à une quantité de protéine séléniée administrée à une vitesse d'environ un quart à deux fois la totalité du contenu de sélénoprotéine-P du patient. Cette vitesse est d'environ 10 min à une heure, de préférence 30 minutes préférentiellement et en. Soit pour un homme de 25 70 kg avec un volume plasmatique d'environ 3000 ml, d'environ 4 à 30 mg de sélénoprotéine-P en 10 min à une heure et préférentiellement en 30 minutes. La quantité de sélénoprotéine-P totale variant selon les patients et le praticien saura déterminer la vitesse d'administration adaptée à chacun. Cette injection peut être répétée dans la journée, particulièrement la première journée toutes les 6 à 30 12 heures. 3037798 11 - "Environ", placé devant un nombre, signifie plus ou moins 20% de la valeur nominale de ce nombre. "Un sujet": au sens de la présente invention est de préférence un mammifère ou un oiseau. Le mammifère peut être un humain (patient), un primate non humain, souris, 5 rat, chien, chat, cheval, vache ou, mais ne sont pas limités à ces exemples. Un sujet peut être mâle ou femelle. Un sujet peut être un adulte, un enfant ou un nourrisson. DESCRIPTION DÉTAILLÉE La présente invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement 10 du sepsis et/ou de l'inflammation algue généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) comprenant au moins un composé sélénié oxydant qui doit être ou est administré en flash. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre une protéine sélénié non-oxydante qui doit être ou est administrée lentement avant, pendant 15 ou après l'administration du composé sélénié selon l'invention. De préférence, la protéine sélénié non-oxydante doit être ou est administrée avant l'administration du composé sélénié selon l'invention. Les termes de sepsis et de SIRS tels qu'utilisés dans l'invention correspondent à un choc septique et des états de SIRS donnant des tableaux similaires nécessitant le recours 20 aux catécholamines après un remplissage ou lors de phase rapide de remplissage en cas d'aggravation très brutale. Le sepsis est défini ici comme correspondant aux syndromes de sepsis sévère et de choc septique, en anticipation de l'évolution de la définition du sepsis. Le sepsis sévère tel qu'utilisé dans l'invention correspond à la présence d'une ou 25 plusieurs dysfonction ou défaillances d'organes et de signes d'hypo-perfusion périphérique, tandis que le choc septique est défini par la présence d'une hypotension persistant malgré un remplissage adéquat. Par adéquat, on retient généralement un remplissage de 20 à 30 mg/kg.

3037798 12 De façon plus précise, le sepsis sévère et le choc septique (en excluant les formes plus mineures correspondant à une réponse physio-pathologiquement adapté à l'infection) incluent mais ne sont pas limités à: Le sepsis sévère tel qu'utilisé dans l'invention correspond à une réponse systémique 5 inflammatoire à une infection associée à une défaillance viscérale, une hypo-perfusion ou hypotension incluant l'acidose lactique, l'oligurie ou une altération du statut mental. Tout comme le choc septique il s'agit d'un syndrome basé sur le reflet clinique de la (des) défaillance(s) viscérale(s), elle-même(s) conséquence de la réponse métabolique à l'agression. Il s'agit donc de populations hétérogènes en termes d'infection.

10 La réponse inflammatoire a été définie par un ensemble de signes complexes qui devraient être simplifiés bientôt. Selon la dernière conférence de consensus, ils sont actuellement selon la "2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference" définis comme les suivants : Terme descriptif utilisé pour décrire la présence d'une réponse inflammatoire 15 généralisée indépendamment de sa cause. Les 4 critères initiaux de 1992 (température, fréquences cardiaque et respiratoire, et leucocytose), dont la présence de deux était nécessaire (600), ont été complexifiés en 2001. Les critères suivants sont à prendre en compte s'ils ne peuvent pas être facilement expliqués par une autre cause. - Paramètres généraux : 20 Fièvre ou hypothermie (< 36 ou > 38,3°C), Tachycardie > 90 bpm (beats per minutes) ou +/- 2 déviation standard (DS) par rapport à la valeur de référence pour l'âge, Tachypnée > 30 bpm, Trouble du statut mental, 25 OEdèmes ou balance hydrosodée positive (> 20 ml/kg sur 24h). - Paramètres inflammatoires : - Hyperleucocytose ou leucopénie (> 12.000 ou < 4000/0), - Présence de > 10% de formes immatures, 3037798 13 - C reactive Protein plasmatique (CRP) +/- 2 DS des valeurs de référence, - Procalcitonine plasmatique (PCT) +/- 3 DS des valeurs de référence. - Paramètres hémodynamiques : Hypotension artérielle (pression artérielle systolique < 90 mmHg, 5 pression artérielle moyenne, < 70 mmHg, ou diminution > 40 mmHg chez l'adulte ou +/- 2 DS en dessous de celle de référence chez l'enfant). Saturation en oxygène du sang veineux mêlé (5v02) > 70% (non utilisable chez l'enfant), 10 Index cardiaque > 3,5 L/min.m2 (non utilisable chez l'enfant). - Dysfonction d'organe : - Hypoxémie artérielle (Pa02/Fi02 < 300), - Oligurie (aigue) (diurèse < 0,5 ml/kg/h ou 45 ml pendant 2 dernières heures), 15 - Augmentation de la créatininémie > 0,5 mg/dl, - Anomalies de la coagulation (temps de thromboplastine activée > 60 s ou > 1,5 du pourcentage normalisé international), - Iléus (silence abdominal à l'auscultation), - Trombocytopénie < 100,000/0, 20 - Hyperbilirubinémie (bilirubinémie totale > 4 mg/dl ou 70 mmol/L). - Paramètres de perfusion tissulaire : - Hyperlactatémie > 3 mmol/L, - Augmentation du temps de reperfusion capillaire, Le terme de choc septique tel qu'utilisé dans l'invention correspond à une réponse 25 systémique inflammatoire à une infection associée à un collapsus (hypotension) de plus d'une heure malgré un remplissage adapté et en l'absence d'autre cause d'hypotension. (L'hypotension est plus tardive chez l'enfant et d'autres signes doivent être pris en compte en pédiatrie). L'hypotension est définie comme une: pression artérielle systolique < 90 mmHg, pression artérielle moyenne < 60 mmHg, ou diminution > 40 3037798 14 mmHg chez l'adulte ou +/- 2 DS en dessous de celle de référence chez l'enfant). Le terme de défaillance multi-viscérale tel qu'utilisé dans l'invention correspond à un syndrome clinique caractérisé par une dysfonction aigue et potentiellement réversible d'un organe ou d'une grande fonction, non directement impliqué dans le processus 5 pathologique initial. L'hypotension Pression artérielle systolique < 90 mmHg ou une réduction > 40 mmHg à partir de la valeur initiale en l'absence d'autre cause. Les critères reconnus actuellement au niveau mondial sont ceux de la "2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference". Ils devraient être révisés en octobre 2015 à Berlin lors d'une prochaine réunion de 10 consensus. Il conviendra de s'adapter à l'évolution de cette définition. L'association avec un biomarqueur de type dosage de la concentration plasmatique en sélénoprotéineP et de son évolution devrait permettre d'avoir une approche plus précise permettant de mieux définir le temps idéal d'injection. Une diminution de plus de moitié de la concentration en sélénoprotéine-P surtout si rapide peut indiquer un temps de début du 15 traitement, une diminution des 3/4 indique le moment pour le traitement. Les défaillances viscérales sont volontiers basées sur le score de SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) (Tableau 1), les deux premiers grades s'associent à des dysfonctions, les deux derniers à des défaillances. Ils s'associent alors le plus souvent à la nécessité de mise en oeuvre de suppléance pour maintenir le patient en vie. Il peut 20 s'agir (i) de la ventilation par un appareil pour assister la respiration, (ii) de la perfusion et l'administration de catécholamines pour maintenir une tension satisfaisante et un bon débit du sang, (iii) de la dialyse pour remplacer les reins, (iiii) de la transfusion de sang et de plaquettes...). Ces suppléances, et leur surveillance, vont avoir un impact très important dans le coût du traitement des patients en état de choc septique.

25 On peut regretter dans ce score (page ci-dessous) la non-prise en compte de l'atteinte de la microcirculation (telle que imagerie en OPS - Orthogonal Polarization Spectral -, NIRS - near-infrared spectroscopy -), ni celle de la fonction intestinale, métabolique et de la nutrition, mais il n'existe pas actuellement de score simple pour pouvoir les décrire.

30 3037798 15 TABLEAU 1 LE SCORE DE SOFA (DE 0 À 20) Fonctions Pas de 1 2 3 4 défaillance(0) Respiratoire > 400 < 400 < 300 < 200 et < 100 et (PaO2/FiO2 en mmHg) ventilé ventilé Coagulation > 150. < 150 < 100 < 50 < 20 (plaquettes en 103/mm3) Hépatique < 20 > 20 > 33 > 102 > 204 (bilirubine en idmol/L) Cardiovasculaire > 70 < 70 Dopamine Dopa > 5 Dopa > 15 (Pression artérielle < 5 ou Adré . ou Adré. ou moyenne) Dobutamin Noradré. < Noradré. > e 0,1 0,1 Système nerveux 15 13-14 10-12 6-9 <6 central (score de Glasgow) Rénal < 110 > 110 > 171 > 300 > 440 ou . (Créatininémie) ou500 diu < diu < 200 (Dopa pour Dopamine, Adré pour Adrénaline, Noradré pour Noradrénaline, diu pour diurèse en ml/j.) Le score de SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) est un 5 des scores de défaillances les plus utilisés. Les marqueurs permettant de surveiller l'évolution d'un sepsis sont connus de l'homme du métier. La concentration plasmatique en lactate et son évolution est un marqueur tardif mais communément retenu de la survenue d'un sepsis et de la surveillance de l'efficacité de la prise en charge d'un choc septique (ou d'un sepsis sévère), Les autres 10 marqueurs reconnus sont ceux de la surveillance des défaillances viscérales tels que listées dans la conférence de consensus de 2001 et dans le score de SOFA. D'autres marqueurs comme l'oxyde d'azote NO, des cytokines, des facteurs de croissance en particulier de l'endothélium, des microparticules, des dosages de récepteurs sont utilisés mais dans le cadre de la recherche. Le dosage de la sélénoprotéine-P a été proposé 15 comme marqueur précoce du sepsis et de sa gravité. Des exemples de composés séléniés oxydants selon l'invention comprennent mais ne sont pas limités à : sélénite de sodium, sélénocystéine, sélénodiglutathion, sélénométhyl 3037798 16 sélénocystéine, diméthyl sélinoxyde, sélénocystamine, ou des dérivés de synthèse chimique contenant un ou plusieurs atomes de sélénium. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est sous une forme non pentahydratée.

5 Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un sélénium hybride de la formule Se(x)H(y) ou x est un entier compris entre 1 et 10 et y a la même valeur que x. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un sel de sélénium fluoré, un sel de sélénium chloré, un sel de sélénium bromé, un sel de sélénium iodé, un 10 sélénoxyde, un sel de sélénium sulfuré, un sel de sélénium tellurié, un sel de sélénium de potassium, un sel de sélénium de germanium, un sel de sélénium de barium, un sel de sélénium de plomb, un sel de sélénium de zinc ou un sel de sélénium nitrogéné. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un sel de sélénium faisant parti du groupe constitué des atonimy (III), sélénide (Sb2Se3), Arsenic (III), 15 selenide (AS2Se3), Bismuth (III) sélénide (Bi2Se3), Cadmium sélénide (CdSe), Cobalt (II) sélénide (CoSe), de mercure (II) (HgSe), sélénium oxychloride, sélényl chloride (C120Se), Sélénium sulfide, Sélénium disulfide (SeS2), sélénide d'argent (I) (Ag2Se), sélénide d'Indium (III) (In2Se3) sélénite de sodium, déjà cité, et sélénide de strontium (SeSr).

20 Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un composé sélénié compris dans le groupe constitué de l'acide sélénié (H204Se), le dioxyde de sélénium (O2Se), sélénium (Se), l'acide sélénieux et l'acide sélénié (H203Se), Sélénoglutathion. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un dérivé méthylé du sélénium.

25 Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un acide aminé contenant du sélénium.

3037798 17 Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un composé organique sélénié (contenant du sélénium) compris dans le groupe des composés organiques comprenant mais n'étant pas limités à des composés alkyl, alicyclique, cyclanes, terpénique, aromatiques et hétérocycliques.

5 Des exemples de protéines séléniées anti-oxydantes plasmatiques comprennent mais ne sont pas limités à : la sélénoprotéine P sous sa forme complète ou sous des formes tronquées, sous une isoforme à 51 kDa ou une isoforme à 61 kDa, d'origine humaine ou d'un autre mammifère ou oiseau, une gluthation peroxydase, dont la glutathion peroxydase plasmatique.

10 D'autres exemples de protéines séléniés comprennet mais ne sont pas limitées à : une thioredoxine reductase, une iodothyronine déiodinase, une formate deshydrogénase, une methionine sulfoxide réductase, une sélénophosphase synthétase, la sélénoprotéine Pa (SelPa), sélénoprotéine W (Se1W), sélénoprotéine T (SelT), sélénoprotéine R (Se1R ou SelX), sélénoprotéine de 15 kDa (Se115), sélénoprotéine N (SelN), sélénoprotéine T 15 (SelT2), sélénoprotéine M (SelM), sélénoprotéine G-rich (G-rich), sélénoprotéine W2 (Se1W2), sélénoprotéine BthD (BthD), sélénoprotéine H (SelH), sélénoprotéine I (SelI), sélénoprotéine K (SelK), sélénoprotéine O (SelO), sélénoprotéine R (S elR), sélénoprotéine S (SelS) et sélénoprotéine Pb (SelPb). Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention est utilisée en 20 traitement d'appoint pour le traitement des leucémies particulièrement des formes aigues. En particulier, la composition selon l'invention est utilisée en traitement d'appoint notamment lors de chirurgie pour limiter la prolifération de cellules cancéreuses dont les modes de fixation à l'endothélium présentent des similitudes avec les polynucléaires hyperactivés.

25 La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant la composition selon la présente invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les excipients appropriés comprennent l'eau, le sérum physiologique, la solution de Ringer, une solution de dextrose et des solutions d'éthanol, le glucose, le saccharose, le 3037798 18 dextrane, le mannose, le mannitol, le sorbitol, le polyéthylène glycol (PEG), le phosphate, l'acétate, de la gélatine, des huiles collagène, Carbopol®, des légumes, et analogues. On peut en outre inclure des conservateurs appropriés, des stabilisants, des antioxydants, des agents antimicrobiens et des agents tampons, tels que, par exemple, le 5 hydroxyanisole butylé (BHA), le hydroxytoluène butylé (BHT), l'acide citrique, l'acide ascorbique, la tétracycline, et similaires. D'autres exemples d'excipients pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être utilisés dans la composition de l'invention comprennent, mais ne sont pas limités à, des échangeurs d'ions, l'alumine, le stéarate d'aluminium, la lécithine, des protéines 10 sériques, telles que l'albumine sérique humaine, des substances tampons comme des phosphates, la glycine, l'acide sorbique, le sorbate de potassium, des mélanges de glycérides partiels d'acides gras végétaux saturés, l'eau, des sels ou des électrolytes, comme le sulfate de protamine, l'hydrogénophosphate disodique, l'hydrogénophosphate de potassium, le chlorure de sodium, des sels de zinc, la silice colloïdale, le trisilicate de 15 magnésium, la polyvinylpyrrolidone, les substances à base de cellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, des polyacrylates, des cires, des polymères séquences polyéthylène polyoxypropylène, polyéthylène glycol et la graisse de laine. D'autres exemples d'excipients pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être utilisés dans la composition de l'invention comprennent, mais ne sont pas limités à, des 20 tensioactifs (par exemple l'hydroxypropylcellulose); des supports appropriés, tels que, par exemple, les solvants et les milieux de dispersion contenant, par exemple, l'eau, l'éthanol, un polyol (par exemple glycérol, propylène glycol et polyéthylène glycol liquide, et analogues), des mélanges appropriés de ceux-ci, et les huiles végétales, telles que Par exemple, l'huile d'arachide et l'huile de sésame; des agents isotoniques, tels que, 25 par exemple, des sucres ou du chlorure de sodium; Des agents d'enrobage, tels que, par exemple, la lécithine; agents retardant l'absorption, tels que, par exemple, le mono stéarate d'aluminium et la gélatine; des conservateurs, tels que, par exemple, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le chlorobutanol, le thimérosal et analogues; des tampons, tels que, par exemple, l'acide borique, le bicarbonate de sodium 30 et de potassium, les borates de sodium et de potassium, de sodium et de carbonate de 3037798 19 potassium, l'acétate de sodium, le biphosphate de sodium et analogues; des agents de tonicité, tels que, par exemple, le dextrane 40, le dextrane 70, le dextrose, la glycérine, le chlorure de potassium, le propylène glycol, le chlorure de sodium; des antioxydants et des stabilisants, tels que, par exemple, le bisulfite de sodium, le métabisulfite de 5 sodium, le thiosulfite de sodium, la thiocarbamide et analogues; mouillant non ionique ou agents clarifiants, tels que, par exemple, le polysorbate 80, le polysorbate 20, le poloxamère 282 et le tyloxapol; agents modifiant la viscosité, tels que, par exemple le dextrane 40, le dextrane 70, la glycérine, l'hydroxyéthylcellulose, hydroxméthylpropylcellulose, la lanoline, la méthylcellulose, le pétrolatum, le 10 polyéthylène glycol, l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose; et analogues. La présente invention concerne également un médicament comprenant la composition selon la présente invention en combinaison avec un sel pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le 15 médicament selon l'invention sont adaptés à une administration par injection, telle que, par exemple, par injection intraveineuse, intrathécale, intradermale, intramusculaire ou épidurale. Selon un autre mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention sont adaptés à une administration par injection à l'aide 20 d'un dispositif de circulation extracorporelle. Des exemples de formulations adaptées à une administration par injection incluent, mais ne sont pas limités à, une solution injectable et une émulsion injectable (telle que, par exemple, une émulsion huile dans eau, une émulsion eau dans huile, une émulsion anhydre, une émulsion solide ou une microémulsion) comprenant la composition selon 25 l' invention. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de l'invention sont adaptés à une administration par cathéter telle que par exemple par un cathéter veineux central (par exemple via la veine 3037798 20 jugulaire, sous-clavière ou fémorale), un cathéter artériel pour un effet local ou dans une situation de chaos. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de l'invention sont adaptés à une administration de préférence par un cathéter central multivoies.

5 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le cathéter utilisé est un cathéter imprégné d'antiseptique, et/ou antibiotique. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de l'invention est formulé sous la forme d'un dosage unitaire. Des exemples de dosages unitaires incluent, mais ne sont pas limités à : une 10 solution, une suspension, une solution injectable, une ampoule, une poudre à dissoudre. Selon un mode de réalisation, l'administration de la composition, la composition pharmaceutique ou du médicament selon l'invention peut être effectuée par n'importe quel procédé acceptable qui permet aux composés d'atteindre leur cible. Toute méthode acceptable connue de l'homme de métier spécialisé dans une technique de vectorisation 15 peut être utilisée pour administrer la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament pour le patient. L'administration peut être localisée (à savoir, à une région particulière, un système physiologique, tissu, organe, ou du type cellulaire) ou systémique, en fonction de l'affection ou à traiter. Selon un autre mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou 20 le médicament doit être ou est administrée de façon précoce avant les lésions de l'endothélium et après le début de l'hyper-inflammation. Selon un autre mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament doit cibler les phagocytes, en particulier les polynucléaires neutrophiles. Selon un mode de réalisation, une composition, une composition pharmaceutique ou un 25 médicament selon la présente invention peut être délivrée via un système de délivrance à base de nanoparticules ou de globules rouges fantômes.

3037798 21 Selon un mode de réalisation une composition, une composition pharmaceutique ou un médicament selon la présente invention peut être délivrée via une circulation extracorporelle permettant une atteinte des éléments figuré du sang sans toxicité pour l' endothélium.

5 Selon un mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de l'invention doit être ou est administré en flash de sorte à obtenir une quantité cytotoxique de l'élément sélénium dans le plasma d'environ 2 à 30 1..tmol/L, préférentiellement de 10 à 201..tmol/L. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié selon l'invention doit être ou est 10 administré au patient à une quantité d'environ 0,05 mg/kg de masse corporelle à environ 3 mg/kg de masse corporelle, d'environ 0,1 à 1 mg/kg, d'environ 0,2 à 0,5 mg/kg, de préférence d'environ 0,25 à 0,35 mg/kg, de préférence d'environ 0,23 mg/kg par série de 3 injections en flash. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié selon l'invention doit être ou est 15 administré au patient 1, 2, 3, 4 fois par jour durant la phase aigüe durant les premiers jours. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié selon l'invention doit être ou est administré au patient à une quantité d'environ 50 et 300 mg/kg d'équivalent sélénium par injection de préférence d'environ 100 µg/kg.

20 Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié selon l'invention doit être ou est administré au patient à une quantité d'environ 100 à 800 mg/kg d'équivalent sélénium sur le total des 3 injections, de préférence d'environ 300 mg/kg. Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé sélénié selon l'invention doit être ou est administré au patient par 3 injections en flash et de manière fractionnée 25 toutes les 10 minutes.

3037798 22 Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé sélénié selon l'invention doit être ou est administré en flash au patient à une quantité d'environ 2 à 10 mL/sec, de préférence d'environ 4 à 5 mL/sec. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'administration pourra être répétée, avec 5 des injections itératives suivies de rinçage par une solution neutre type sérum physiologique ou glucosé, selon les modalités de ce qui est réalisé pour les injections de produit de contraste lors des scanners. Cette modalité d'administration avec des injections flash permet l'obtention de concentrations cytotoxiques, particulièrement sur les cellules inflammatoires hyper activées, les polynucléaires neutrophiles et ainsi l'effet 10 thérapeutique en limitant la quantité de produit administré et donc sa toxicité en particulier pulmonaire et/ou cardiaque. L'administration en flash (en une demi-seconde) mimant un injecteur rapide de type de ceux utilisé en imagerie a été choisi pour optimiser le pic de concentration cytotoxique du composé sélénié selon l'invention. De plus la répétition des doses, à un intervalle 15 court ou administration fractionnée, a permis d'optimiser l'effet cytotoxique sur les cellules phagocytaires hyper-activées et l'administration préalable de sélénoprotéine-P de protéger l'endothélium. De plus la dose administrée au total sur les trois injections en flash a été bien supérieure à celles administrée jusqu'à présent (300 µg/kg), alors qu'une dose de 14 p.g/kg/j est à considérer comme à ne pas dépasser selon les recommandations 20 de Singer P et al. 2009 et que la dose de 55 p.g/j en continu a été considéré comme ayant eu des effets toxiques (Heyland DK 2007). Cette dose fractionnée a été réalisé car une dose unique importante peut s'accompagner d'effets secondaires sévères en particulier au niveau pulmonaire. La dose fractionnée permet ainsi d'obtenir des pics très élevés transitoires et répétés du produit actif tout en limitant le risque d'une toxicité 25 pulmonaire. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la protéine séléniée selon l'invention doit être ou est administrée au patient à une quantité d'environ 4 à 30 mg de sélénoprotéine-P à une vitesse d'environ 10 min à environ une heure et préférentiellement d'environ 30 minutes.

3037798 23 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la protéine séléniée selon l'invention doit être ou est administrée au patient 1, 2, 3, ou 4 fois par jour. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la protéine séléniée selon l'invention doit être administrée au patient lentement.

5 Selon un autre mode de réalisation, la protéine séléniée selon l'invention doit être administrée au patient une fois avant, pendant ou après l'administration flash du composé sélénié. Selon un mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de l'invention doit être administrée en combinaison avec un ou plusieurs 10 autre(s) agent(s) actif(s) qui comprennent mais ne sont pas limités à : vitamine C à forte dose, vitamine E, un précurseur du glutathion, sels de fer, sel d'or, sel de cuivre, chrome, zinc, composés télluriés et/ou des protéines du groupe des protéines liant l'héparine (HBP) qui devront être administrés de façon à empêcher une interaction entre ces éléments in vitro avant l'administration.

15 La présente invention concerne également la vectorisation du composé sélénié oxydant selon l'invention pour cibler les cellules phagocytaires ou de la réponse innée. Selon un mode de réalisation, le composé sélénié oxydant selon l'invention est vectorisé pour cibler en particulier les polynucléaires neutrophiles circulants immatures. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant vectorisé selon 20 l'invention exprime des récepteurs spécifiques des cellules phagocytaires ou de la réponse innée comme par exemple, le récepteur CD64, CD36. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant vectorisé selon l'invention exprime des récepteurs spécifiques des polynucléaires neutrophiles circulants immatures.

25 Selon un autre mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est un globule rouge fantôme.

3037798 24 La préparation des globules rouges fantômes est décrite dans Dodge JT et al. Arch Biochem Biophys.

1963 Jan; 100: 119-30 ; Shaillender M. et al. International Journal of Pharmaceutics 415 (2011) 211- 217. Selon un autre mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est une nanoparticule.

5 Des exemples de nanoparticules selon l'invention sont décrits dans l'article de Vergaro V. et al. Drug-loaded polyelectrolyte microcapsules for sustained targeting of cancer cells. Adv Drug Deliv Rev.

2011 Aug 14; 63(9): 847-64. Par exemple, les nanoparticules selon l'invention incluent mais ne sont pas limitées à : une nanoparticule lipidique solide, un transporteur lipidique nanostructuré, un 10 dendrimère, une nanoparticule magnétique, un fullerène, un nanotube de carbone, un nanotube halloysite, un colloïde, un colloïde recouverts de polyélectrolytes, un nanocolloïde, des microcapsules de polyélectrolytes. Selon un autre mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est une capsule. De préférence, la capsule selon l'invention est un sac capsulaire.

15 Selon un mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est un liposome. Selon un mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est un liposome cationique. Des liposomes connus de l'homme du métier incluent mais ne sont pas limités à RPR209120/DOPE. Selon un autre mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est un liposome 20 cationique mannosylé pour cibler spécifiquement les polynucléaires neutrophiles. Des liposomes permettant de cibler des polynucléaires neutrophiles sont décrits par exemple dans Kelly C. et al. (Targeted liposomal drug delivery to monocytes and macrophages. J Drug Deliv. 2011;2011: 727241). Des formulations pour cibler les phagocytes sont bien connues de l'homme du métier.

25 3037798 25 Selon un mode de réalisation, le sujet de l'invention est un patient atteint de sepsis et/ou d'inflammation aigue généralisée. Selon un autre mode de réalisation, le patient de l'invention est atteint d'un sepsis à la phase précoce.

5 Des pathologies préexistantes peuvent rendre le patient plus à risque de faire un sepsis (selon la définition du document, sepsis sévère et choc septique) au décours d'une infection: une hépatopathie alcoolique, une cirrhose, une anorexie, une dénutrition, une malnutrition, un diabète, un cancer, une hémopathie, une maladie de système, un patient atteint du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou une pathologie 10 inflammatoire chronique, notamment intestinale, et la survenue préalable récente d'un épisode de sepsis, la présence de nombreux cathéters . Selon un autre mode de réalisation, le patient de l'invention est atteint d'un sepsis grave. Un sepsis grave au sens de la présente invention est un sepsis avec dysfonction aiguë d'un ou de plusieurs organes ("défaillance multi-viscérale").

15 Selon un autre mode de réalisation, le patient de l'invention est atteint d'un choc septique. Un choc septique : au sens de la présente invention est un sepsis grave avec hypotension artérielle réfractaire à un remplissage adéquat. Selon un mode de réalisation, le sujet de l'invention est un patient sain en apparence, ce qui signifie que le sujet n'a pas été antérieurement diagnostiqué ou identifiés comme 20 ayant ou souffrant d'un état septique, ou qui n'est pas en train de développer un état septique. Selon un mode de réalisation, le patient peut être un patient asymptomatique d'un état septique. Tel qu'utilisé ici, un patient « asymptomatique » fait référence à un patient qui ne présente pas les symptômes classiques d'un état septique.

25 Selon un autre mode de réalisation, le patient peut être à risque d'avoir ou de développer un état septique, tel que défini par des indices cliniques tel que par exemple : l'origine ethnique, l'âge, une comorbidité, l'abus d'alcool, la pauvreté, un bas statut socio- 3037798 26 économique, ou la saison (le sepsis est plus fréquent en hiver dans les régions où il existe). Selon un autre mode de réalisation, le patient présente au moins deux des symptômes suivants : température supérieure à 38,2°C (ou hypothermie inférieure à 36°C), 5 tachypnée supérieure ou égale à 30 mouvements par minute (min), tachycardie supérieure à 120 battements par min, pression artérielle systolique inférieure à 110 mm Hg. Selon un mode de réalisation, le patient est un nourrisson ou un enfant présentant des facteurs favorisant le développement des états septiques. Les facteurs favorisant le 10 développement d'un état septique chez le nourrisson comprennent mais ne sont pas limités à : immunocompétence (purpura fulminans), immunodéficience (déficits immunitaires congénitaux ou acquis), comorbidité (malformations cardiaques ou urinaires), grands brulés, polytraumatisés, ou hospitalisés en réanimation. Selon un autre un mode de réalisation, le patient est un enfant présentant des facteurs 15 favorisant le développement d'un sepsis. Des exemples d'infections à l'origine d'un sepsis comprennent mais ne sont pas limitées à : des méningites, des septicémies, des infections focales, des infections respiratoires, des bactériémies primitives, des infections génito-urinaires, abdominales, des tissus mous, du système nerveux central, des endocardites. Des exemples d'infections focales comprennent mais ne sont pas 20 limitées à : pneumonie, otite, épiglotitte, conjonctivite, arthrite, urétrite, péricardite. Selon un autre mode de réalisation, le patient de l'invention présente des facteurs favorisant une évolution rapide vers une réaction inflammatoire aigue et qui comprennent de manière non-limitative : a) sepsis : une septicémie, une infection pulmonaire (telle que la pneumonie), une infection intra-abdominale, une infection 25 grave de purpura, des lésions nécrotico-bulleuses de fasciite nécrosante, des infections nosocomiales, des péritonites, des méningites ou des septicémies bactériennes, b) SIRS, une pancréatite, une brûlure étendue, l'asthme aigu grave, un polytraumatisme, une irradiation massive, l'asthme aigu grave, les fumées d'incendie, les gaz (de combat) 3037798 27 irritant, les ischémies reperfusions comme lors de syndromes d'écrasement et les excitations moléculaire des armes non létales. Selon un autre mode de réalisation, le patient de l'invention a subi une intervention chirurgicale lourde, une intervention chirurgicale avec clampage (ischémie-reperfusion).

5 Selon un autre mode de réalisation, le patient de l'invention est atteint de leucémie. Des exemples de leucémies incluent mais ne sont pas limitées à : leucémie aiguë, leucémie chronique, Leucémies de la lignée lymphoïde, Leucémies de la lignée myéloïde, Leucémie aiguë lymphoblastique, Leucémie lymphoïde chronique, Leucémie aiguë myéloblastique, Leucémie myéloïde chronique.

10 La présente invention concerne également un dispositif adapté à un mode d'administration biphasique de la composition selon l'invention. Selon un mode de réalisation, le dispositif comprend un mode d'administration flash. Selon un autre mode de réalisation, le dispositif comprend un mode d'administration lente.

15 Le dispositif d'administration ne peut être réalisé avec les pompes à perfusions habituellement utilisées et nécessite une injection avec un niveau de pression très élevé allant jusqu'à 8 bar et permettant l'injection jusqu'à 10 ml/secondes. Chez les gros mammifères et à fortiori chez l'homme, le dispositif comprend une pompe à haute pression automatisée de type de celle utilisée en imagerie permettant des débits très 20 élevés notamment dans des cathéters centraux. Selon un autre mode de réalisation, le dispositif comprend un dispositif de circulation extracorporelle. Selon un mode de réalisation, le dispositif selon l'invention fournit une source d'énergie pour générer une pression et/ou un débit fluidique, tout en offrant à l'utilisateur une 25 rétroaction tactile et/ou audible de la pression fluidique générée, ce qui permet à 3037798 28 l'utilisateur de moduler la pression et/ou l'écoulement du fluide. Le système d'injection de la présente invention est capable de fournir à la fois un mode d'administration à faible débit et/ou basse pression précise tout comme un mode d'administration à haut débit et/ou haute pression.

5 Selon un mode de réalisation, le système d'injection du dispositif selon l'invention comprend un module de commande de fluide en liaison active avec un injecteur connecté à une seringue. La seringue est en connexion fluidique avec une vanne automatique du module de commande de fluide, qui est également en communication fluidique avec une source de contraste par l'intermédiaire d'une chambre d'écoulement 10 intermédiaire. La chambre compte-gouttes comprend de préférence un mécanisme de détection du niveau de fluide. Une valve de préférence automatisée est également en communication avec un premier orifice d'entrée d'une lumière d'une vanne d'isolement de pression. La valve empêche les fluides salins et/ou contaminés de pénétrer dans la seringue et permet au module de commande d'arrêter l'écoulement du fluide de la 15 seringue rapidement à toute pression et/ou à tout débit. Cette capacité d'arrêter immédiatement l'écoulement du fluide d'injection à toute pression et tout débit supprime sensiblement les effets de la conformité du système et permet à la fois une administration lente d'un composé et à la fois une administration flash d'un autre composé.

20 La présente invention concerne également un kit comprenant la composition selon l'invention. Selon un mode de réalisation, le kit comprend le composé sélénié selon l'invention en unité de dosage permettant une administration flash. Selon un autre mode de réalisation, le kit comprend en outre la protéine séléniée selon 25 l'invention en unité de dosage permettant une administration lente. Selon un autre mode de réalisation, le kit selon l'invention comprend en outre des réactifs.

3037798 29 Selon un autre mode de réalisation, le kit selon l'invention comprend en outre un troisième container pour une administration de composé interagissant avec l'un des premier (tel que par exemple le sélénite et la vitamine C). La présente invention concerne également un procédé in vitro pour surveiller l'état 5 septique chez un patient comprenant : i. la collecte d'un échantillon biologique chez un patient, ii. la détermination de la quantité d'au moins un biomarqueur du sepsis avant et après l'administration de la composition selon l'invention, iii. la comparaison de la quantité dudit biomarqueur avant et après l'administration 10 de la composition selon l'invention. Les biomarqueurs du sepsis sont bien connus de l'homme du métier. Des exemples comprennent mais ne sont pas limités à : la pression artérielle, le taux de lactate circulant, la détermination du rapport Pa02 (pression partielle en oxygène)/Fi02 (fraction inspiratoire en oxygène), les gaz du sang, le taux de la Sel P, la concentration 15 en NO, le taux de polynucléaires neutrophiles circulants immatures, les microparticules. La détermination de la quantité de Sel P est en particulier décrite dans le brevet européen : EP 1 393 078 ou le brevet US 7,635,491. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention est pour diagnostiquer un état septique non compliqué.

20 Selon un autre mode de réalisation, le procédé de l'invention est pour diagnostiquer un état septique grave. Selon un autre mode de réalisation, le procédé de l'invention est pour diagnostiquer un choc septique. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention est pour classer un patient à 25 risque de mortalité lié à ou causé par un état septique. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention est destiné à identifier un patient à risque de mortalité lié à ou causé par un état septique.

3037798 30 Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention est de détecter si un patient présente un risque de mortalité lié à ou causé par un état septique. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention est de prévoir si un patient présente un risque de mortalité lié à ou causé par un état septique.

5 Le pronostic diffère nettement entre les 3 stades, la mortalité (à 28 jours) passant respectivement de 10-15% à 20-30% et 40-50%. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend le suivi de la courbe de décroissance de la Sel-P. Selon un autre mode de réalisation, le procédé comprend le suivi de la courbe de 10 décroissance de la concentration plasmatique en lactate. Selon un autre mode de réalisation, le procédé comprend le suivi des défaillances multiviscérales. Les échantillons biologiques selon l'invention sont des fluides corporels qui comprennent, mais ne sont pas limités à : du sang, du plasma, du sérum, de la salive, de 15 la lymphe, de l'urine, de la bile, du liquide synovial, du liquide de lavage broncho- alvéolaire, d'un crachat, du liquide amniotique, de liquide péritonéal, de liquide céphalo-rachidien, de liquide pleural, de liquide péricardique, de la salive, de la sueur. La présente invention concerne également une méthode de traitement du sepsis d'un patient qui en a besoin comprenant l'administration de la composition selon l'invention.

20 La présente invention concerne également une méthode de traitement d'appoint de la leucémie chez un patient qui en a besoin comprenant l'administration de la composition selon l'invention. La présente invention concerne également une méthode pour réduire la production de NO comprenant l'administration de la composition selon l'invention à un patient qui en 25 a besoin.

3037798 31 La présente invention concerne également une méthode pour réduire l'hyperinflammation chez un patient qui an a besoin comprenant l'administration de la composition selon l'invention. Selon un mode de réalisation, ladite méthode inhibe l'hyper-activation des phagocytes 5 et en particulier des polynucléaires neutrophiles circulants immatures et protège directement et indirectement les cellules endothéliales. BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 est une photographie montrant l'aspect des poumons d'un rat décédé avec le 10 traitement complet (Sel P + SeNa). L'aspect pulmonaire est sensiblement normal. Figure 2 est une photographie montrant l'aspect des poumons d'un rat n'ayant reçu que de la Sel-P. L'aspect pulmonaire est peu altéré. EXEMPLES 15 La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l'invention. Exemple 1 : composition selon l'invention Composé A est une solution du petit composé sélénié oxydant : sélénite de sodium à une quantité de 0,2 mg/ml en équivalent Se.

20 Composé A2 est de l'eau pour préparation injectable (ppi). Composé B est une solution de protéines plasmatiques contenant enrichie en Sel-P et contenant de la Sel P à une quantité de 0,05 mg/ml. Dans un mode de réalisation préféré, cette solution purifiée comprend ou est constituée d'en outre des HBP. Composé B2 est une solution d'albumine à 4% diluée au 20ème pour apporter la même 25 quantité de protéines.

3037798 32 Exemple 2 : vectorisation du composé sélénié selon l'invention La vectorisation du composé sélénié selon l'invention permet d'agir à des concentrations très élevées au niveau des cellules cibles en l'occurrence les cellules phagocytaires ou de la réponse innée du sang et plus particulièrement les polynucléaires 5 neutrophiles circulants immatures et de protéger directement (par la Sel-P) et indirectement l'endothélium tout en diminuant l'hyperactivation. La vectorisation du composé sélénié est utilisé comme moyen de transport et de présentation permettant de limiter la quantité de composé séléniés oxydants et donc de ce fait leurs effets secondaires dont on connaît la gravité (létal).

10 Au sein de la cellule ciblée, les cibles privilégiées sont les mitochondries ou le noyau de façon à bloquer la fixation du NFKB sur l'ADN et donc de ce fait de limiter, ou bloquer la réaction inflammatoire généralisée et de protéger les membranes pour la Sel-P. Le composé sélénié selon l'invention est inclus dans un globule rouge fantôme, permettant la libération du composé au niveau de la microcirculation et du site 15 spécifique de l'adhésion des cellules phagocytaires ou de la réponse innée avec les cellules endothéliales. Ceci permet une action cytotoxique limitant l'hyperinflammation et limitant l'adhésion des cellules phagocytaires ou de la réponse innée avec les cellules endothéliales, adhésion qui fait intervenir des ponts disulfures et de protéger directement ou indirectement l' endothélium.

20 Exemple 3 : dispositif selon l'invention Le dispositif selon l'invention peut administrer le sélénite de sodium en flash et la Sel P lentement. Par exemple, le dispositif d'administration peut être le système de Swiss Medical Care : Computed Tomography (CT) Exprès III TM Contrast Media Delivery System (CMDS), 25 ou CT Premica TM CMDS décrit dans les demandes de brevet : EP1713528, EP2298382, EP2477677.

3037798 33 Par exemple, le dispositif d'administration peut aussi être le système de Medrad Inc. décrit dans la demande internationale : W02005104687, ou la demande US2004242996. Exemple 4 : kit selon l'invention 5 Le kit selon l'invention comprend : Container du composé A : 0,15 ml d'une solution mère de sélénite de sodium à la concentration de 0,2 mg/ml en équivalent Sélénium (Se). Container du composé B : 1 mL d'une solution de plasma enrichi en Sel P à une concentration de 0,05 mg/mL.

10 Exemple 5 : procédé de suivi du traitement selon l'invention Procédé in vitro pour la surveillance du sepsis chez un patient, ledit procédé comprenant : i. collecter un échantillon sanguin par le cathéter artériel, ii. déterminer la quantité de Sel P au sein dudit échantillon avant et après 15 l'administration de la composition selon l'invention par le cathéter central, iii. comparer la quantité de Sel P avant et après traitement, dans lequel une augmentation de la quantité de Sel P indique un effet positif du traitement. Matériel et Méthodes 20 Matériel Rats La prise en charge des animaux et les procédures expérimentales ont été approuvées par le comité d'éthique et validé selon la procédure en vigueur avec le ministère. Les expérimentations seront conduites avec des rats males TOPS Han Ico Wistar de 25 12 semaines. (Charles River, L'Arbresle, France). Les animaux ont de ce fait un poids compris entre 380 et 400 g au moment de l'expérimentation. Ils seront gardés dans des 3037798 34 cages individuelles en polystyrène thermoformées en accord avec les standards du Ministère de l'Agriculture et de l'Environnement et gardés à une température de 21 ± 1°C, avec une humidité relative de 55% et une alternance de 12h du cycle nycthéméral (jour/nuit). Ils auront un accès libre à une alimentation adaptée et un accès 5 libre à l'eau correspondant à un apport adéquat en sélénium. Une acclimatation d'une semaine sera réalisée pour limiter le stress expérimental. Les animaux manifestement malades au début des expérimentations seront exclus. LPS LPS Salmonella typhimurium Serotype LG511, Sigma L-6511 (Lot 12K4090) 10 Méthodes Reconstitution de la solution pour le composé A (sélénite de sodium) : La reconstitution doit être faite immédiatement avant son utilisation. - Matériel requis à usage unique Poudre conservée à température ambiante au sec et à l'abri de la lumière (ne pas la 15 mettre au réfrigérateur) (SeNa de Magnesia 78350, composé A). Eau stérile (eau ppi) 10 mL + 30 mL de façon à pouvoir faire les dilutions. La dose à administrer étant très faible. Il est nécessaire pour atteindre la précision requise de réaliser une solution mère et une dilution secondaire. Sérum physiologique ppi 20 - Composé A initial Suivant un mode de réalisation préféré, le produit est reconstitué immédiatement et non gardé au réfrigérateur à 4°C et à l'abri de la lumière pour avoir son efficacité. L'effet dépend donc de la formulation chimique précise du produit injecté au moment de son injection.

25 Prendre la poudre avec des pinces stériles (mettre des gants et un masque ou manipulation dans une hotte).

3037798 Quantité mesurée : 21,9 mg de composé A. Ajouter 10 mL d'eau stérile (ppi) pour la préparation de la solution avec une pipette de précision à usage unique (eau ppi) et une mesure entre deux traits. Vibration au vortex pendant 10 secondes.

5 Vérifier la qualité de la solution : complète limpidité, absence de dépôt. Récupération de 8 ml du liquide dans une seringue avec aiguille pour avoir une solution mère à 1 mg/ml en équivalent Se. - Purification Injection de 8 ml de la solution mère à travers un filtre stérilisant de 0.22 1..1m2 dans un 10 tube Falcon, de préférence sous une hotte à flux laminaire ou en système clos. Injection de 32 ml d'eau stérile (eau ppi) avec la seringue de 10 ml à travers le filtre dans un tube Falcon soit 8 ml x 4. Il convient d'utiliser l'aiguille initiale pour éviter des pertes) soit une dilution au Sème. La solution de travail est mise au réfrigérateur à 4°C.

15 Elle sera remise en température avant injection. La solution de travail est à la concentration de 0,2 mg/ml en équivalent Se. - Injection flash de la solution de travail 3 h 40 après l'injection de LPS : Prendre 0,3 ml de la solution de travail au réfrigérateur dans une seringue de 0,5 ml avec agitation entre les mains pendant 1 min.

20 Injection par le cathéter central de la quantité de la solution de travail à faire entre deux traits (correspondant à 0,2 mg/ml) de façon à délivrer 0,1 mg/kg d'équivalent sélénium sous forme de sélénite de sodium. Il est donc nécessaire de faire une règle de trois pour délivrer l'exacte quantité requise. Perfusion maintenue par du sérum physiologique à minima 0,1 ml/h (NaC1).

3037798 36 Pas d'autre injection dans le cathéter. Rinçage de la perfusion avec 0,15 mL de sérum physiologique (NaC1). - Placebo - composé A2 : Eau ppi qui sera à injecter selon les mêmes modalités et rinçage selon les mêmes 5 modalités. Reconstitution de la solution pour le composé B : - Tubes de 5 ml du Composé B : la solution du plasma humain enrichi en sélénoprotéine-P à raison de 0,05 mg/ml, avec une purification d'environ à 8% avec une concentration en protéine de 2 g/L. Il faut noter la très bonne 10 conservation de la Sel-P chez les mammifères. Cette solution ne contient pas de glutathion peroxydase plasmatique. À décongeler dans un bain marie à 37°C avant injection. 6 tubes de 1 ml ont été mélangés, la solution a été ensuite conservée à 4°C pour l'expérimentation du jour (4 rats) et pour l'expérimentation du lendemain (2 rats).

15 Injection de 2,5 ml en 30 minutes à chaque animal. - Albumine à 4% humaine à diluer au 20ème (Composé B2) Injection de 1 ml de la solution diluée au 20ème aux animaux sur 30 min à la vitesse de 2 ml/h. Groupes d'animaux : 20 Groupe 1 : Témoins malades LPS seul : aucune intervention. Groupe 2 : Témoins perfusion sur 30 min : administration de B2 sur 30 minutes (min.), attente 10 min. puis administration de A sur 30 min (perfusion). Groupe 3 : Témoins composés B et A : administration de B2 sur 30 min, attente 10 min. puis administration de A2 en 3 injections flash toutes les 10 min.

3037798 37 Groupe 4 : Action composé A seul : administration de B2 sur 30 min, attente 10 min, puis administration de A en 3 injections flash toutes les 10 min. Groupe 5 : Action composé B seul : administration de B sur 30 min, attente 10 min. puis administration de A2 en 3 injections flash toutes les 10 min.

5 Groupe 6 : Action en synergie : administration de B sur 30 min, attente 10 min. puis administration de A en 3 injections flash toutes les 10 min. Le critère principal est la concentration plasmatique en lactate tel qu'il a été indiqué au comité d'éthique. Protocole expérimental : 10 Déclenchement du choc septique par l'administration intra-péritonéale de LPS à 50 mg/kg à HO. 4 rats témoins ont eu initialement une dose de 50 mg/kg. N'ayant pas été considéré comme suffisamment malade, le modèle a été encore durci. Il s'agit d'une dose létale. A H1, les rats sont anesthésiés et appareillés. L'anesthésie est effectuée sous 15 penthotal et fentanyl, Les animaux sont ensuite trachéotomisés puis est mise en un cathéter dans la jugulaire. Lors de la série initiale l'anesthésie à 2h30 a été avancé car les animaux sont alors trop malades et hypovolémiques ce qui complique l'intervention pour la trachéotomie et la mise en place de jugulaire et a entraîné des décès inopinés.

20 La perfusion est maintenue par du sérum physiologique à minima 0,1 ml/h (NaC1). - Intervention à H3 : Perfusion continue du composé B (1 ml) ou B2 (1 ml) sur 30 min. Attente de 10 minutes. La perfusion continue est maintenue pour limiter les pertes de composé B (ou B2).

25 A H 3h40, 3 injections ultra rapides ou flash en 0,5 sec de 0,15 ml du composé A ou composé A2 toutes les 10 min. et rinçage de la perfusion avec 0,15 ml de sérum 3037798 38 physiologique. L'injection est réalisée directement au niveau du cathéter jugulaire, qui est déboité, de façon à limiter l'espace mort. Une anesthésie générale est maintenue par une administration d'une demi-dose de penthotal en intrapéritonéal toutes les heures ou en cas de début de signe de réveil. Une 5 analgésie par morphinique complète cette anesthésie avant l'euthanasie. Prélèvement et euthanasie : prélèvement terminaux et euthanasie 6 h30 après l'injection de LPS, ou prélèvement immédiat si décès de l'animal durant l'attente. Les animaux décédés durant l'anesthésie ou avant toute intervention ont été exclu. - Prélèvements : 10 Prélèvement d'un gaz du sang et prélèvement d'un tube d'EDTA et d'héparinate de lithium lors de l'euthanasie des rats, par une ponction de l'équivalent de la veine cave inférieure (vena cava) chez le rat lors de l'euthanasie, l'euthanasie sera réalisée par section des vaisseaux cardiaques chez les rats non décédé au préalable ou lors de la ponction au niveau de la veine cave inférieure.

15 Le prélèvement de gaz du sang est immédiatement placé dans la glace et acheminé dans le laboratoire voisin de façon à réaliser le dosage dans le quart d'heure après le prélèvement. Après centrifugation à 9000 tour/minutes, soit environ 2 000 g pendant 15 minutes les échantillons plasmatiques sont conservés à -20°C.

20 Un échantillon des poumons a été prélevé pesé et mis au congélateur de façon à pouvoir déterminer, au moins, le ratio sec/humide comme indicateur de l' oedème pulmonaire. - Paramètres mesurés : Dosage immédiat du lactate, des gaz du sang en veineux, du ionogramme sanguin, de la glycémie et du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite de la créatininémie. D'autres 25 mesures seront réalisées sur les échantillons mis en congélation sur tubes EDTA et Héparinate de lithium.

3037798 39 Résultats Effet du traitement sur la concentration en lactate (critère principal tel que défini dans la demande au comité d'éthique) : Sur l'ensemble du groupe 6, la concentration en lactate est significativement abaissée 5 chez les rats de ce groupe comparé aux rats des groupes témoins. La concentration en lactate est de 2,29 ± 0,31 vs 5,45 ± 2,63 mmol/L (Tableau 2). Les groupes témoins comprennent : groupe 1 témoins, groupe 2 témoins avec sélénite de sodium en 30 min (bolus), et groupe 3 témoins albumine et injection d'eau. Groupe Taux de lactate moyenne Écart-type 1 4,78 1 3,76 1 5,45 1 7,36 témoins 1 2,61 5,45 2,63 2 8,75 2 1,11 3 6,78 3 8,45 6 2,2 traités 6 2,63 2,29 0,31 6 2,02 Tableau 2.

10 Ceci est lié à la valeur normalisée de la concentration en lactate et à la très fiable variation entre les concentrations en lactate dans ce groupe dans un modèle de LPS très sévère (50 mg/kg de LPS) et une euthanasie à 6h30 après l'administration de LPS. Par ailleurs les trois rats du groupe 6 (B : sélénoprotéine-P sur 30 minutes et 3 injections flash de A : sélénite de sodium non hydraté à la dose de 0,1 mg/kg par injection flash) 15 ont des constantes biologiques proches des valeurs de référence malgré l'administration 6h30 avant d'une dose mortelle de LPS à 50 mg/kg.

3037798 Effet du traitement sur les gaz du sang : Les gaz du sang ont été mesurés en veineux chez des animaux euthanasiés (Tableau 3). Dans le groupe 6 : 11 faut souligner que la saturation en sang veineux mêlé central est haute ce qui 5 témoigne de l'absence ou de la faible souffrance métabolique, ainsi que du débit cardiaque adapté. Par ailleurs, la glycémie est dans les valeurs de référence, et le pH peu modifié. Au niveau rénal, il n'y a pas non plus d'élévation de la concentration de la créatinémie. On constate par ailleurs au niveau pulmonaire un aspect macroscopique pratiquement 10 normal très différent de l'aspect macroscopique des rats témoins qui dans ce modèle très sévère ont un aspect hépatisé témoin d'un syndrome de détresse respiratoire aigüe très important (Figure 1). Le tableau montre qu'un rat ayant reçu de l'albumine dilué et du sélénite de sodium à la dose de 0,3 mg/kg de sélénium sur 30 minutes (groupe 6) présente des paramètres 15 biologiques très différents par rapport au groupe de rats témoins qui présentent une souffrance très importante, pré-létale: Dans le groupe 2 : On constate une augmentation du lactate majeure, un pH abaissé, une glycémie effondrée et une augmentation de la créatininémie.

20 La Sa02 s'est effondrée témoin d'un très probable très bas débit cardiaque imposant aux cellules une extraction maximale en oxygène malgré la situation de sepsis. Dans le groupe 5 : Chez les rats n'ayant reçu que de la sélénoprotéine-P, on constate une amélioration incomplète : 3037798 41 Les valeurs du pH sont abaissées et la fonction rénale reste moins altérée ainsi que la valeur de la glycémie par rapport à ce qui est observé chez le rat précédent, correspondant à ce qui est observé chez la plupart des rats témoins. La ScvO2 reste aussi dans des valeurs moins altérées que chez le rat précédent.

5 On constatera également une moindre altération de l'aspect pulmonaire qui n'a pas l'aspect hépatisé constaté chez certains rats témoins (Figure 2). Groupe 1 1 1 1 1 2 3 5 5 5 6 6 6 pH 7,44 7,270 7,43 6,74 7,410 6,906 7,240 7,349 7,346 7,418 7,400 7,491 7,313 Pa02 387 33,7 40,9 59,6 43,5 16 37,9 42,4 34 29,2 51,5 40,4 47,8 mmHg PCO2 201 83,4 33,2 44,9 35,4 97 39,9 51,1 45,4 34,3 48,7 34,1 54,3 mmHg CO3H- 13,7 37,8 23,3 6,1 23,5 19,6 18,6 28,1 27,7 23,6 31 26,6 28,3 Sa02 100 54 79,3 58,3 80,9 8,9 65 74,5 64,5 59,3 85,9 80,7 79,3 Lactate 4,78 5,45 7,36 artériel probable Lactate 3,76 2,61 8,75 6,78 2,84 4,79 8,47 2,2 2,63 2,02 veineux probable Na 139 143 141 155 125 144 105 ND 143 147 145 144 142 K 4,5 5,8 4,2 5 >12 7,5 >12 4,4 5,2 7,2 6,4 5,2 6,1 Cl 116 104 105 133 104 116 81 105 105 106 107 108 106 Ca 1,01 1,16 1,08 0,62 0,74 1,21 0,57 1,17 1,17 1 1,12 1,14 1,22 AgapK 14 7 17 21 NA 16 ND ND 16 25 13 15 14 Ht 40 48 38 <10% 42 35 45 ND 41 43 35 38 35 cHb 13,5 16,4 12,9 NA 14,4 12,1 15,4 ND 14 14,8 11,8 13 11,9 Gly 1,1 1,01 1,2 1,21 1,3 0,27 0,52 1,24 1,25 0,78 1,14 1,23 1 Creat 77 180 113 44 115 156 132 ND 94 139 100 78 113 Tableau 3. 10

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1. Composition pour son utilisation dans le traitement du sepsis et de l'inflammation aigue généralisée, caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins un composé sélénié oxydant et doit être administrée à une vitesse de 2 à 10 mL/sec dans une quantité d'environ 0,05 mg/kg à environ 3 mg/kg en équivalent sélénium de masse corporelle.
2. 2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre une protéine séléniée non-oxydante et doit être administrée avant, pendant ou après l'administration dudit composé sélénié oxydant, à une vitesse d'environ 10 minutes à environ 1 heure à une quantité d'environ 4 à 30 mg.
3. 3. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit composé sélénié oxydant est sélectionné dans le groupe comprenant : sélénite de sodium, sélénocystéine, sélénodiglutathion, sélénométhyl sélénocystéine, diméthyl sélinoxyde, sélénocystamine, ou des dérivés de synthèse chimique contenant un ou plusieurs atomes de sélénium, un sélénium hybride, sel de sélénium fluoré, sel de sélénium chloré, sel de sélénium bromé, sel de sélénium iodé, un sélénoxyde, un sel de sélénium sulfuré, sel de sélénium tellurié, sel de sélénium de potassium, sel de sélénium de germanium, sel de sélénium de barium, sel de sélénium de plomb, sel de sélénium de zinc ou un sel de sélénium nitrogéné, atonimy sélénide, Arsenic sélénide, Bismuth sélénide, Cadmium sélénide, Cobalt sélénide, sélénide de mercure, sélénium oxychloride, Sélényl chloride, Sélénium sulfide, Sélénium disulfide, Sélénide d'argent, sélénide d'Indium, sélénide de strontium, acide sélénié, le dioxyde de sélénium, sélénium, acide sélénieux, acide sélénié, Sélénoglutathion.
4. 4. Composition pour son utilisation selon la revendication 3, dans laquelle ledit sélénite de sodium est sous une forme non-pentahydratée. 3037798 43
5. 5. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ledit composé sélénié oxydant est vectorisé.
6. 6. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans laquelle ladite protéine séléniée non-oxydante est sélectionnée dans le groupe 5 comprenant : la sélénoprotéine P, la gluthatione peroxidase, la thioredoxine reductase, la iodothyronine déiodinase, la formate deshydrogénase, la méthionine sulfoxide réductase, la sélénophosphase synthétase, la sélénoprotéine Pa, sélénoprotéine W, la sélénoprotéine T, la sélénoprotéine R, la sélénoprotéine de 15 kDa, la sélénoprotéine N, la sélénoprotéine T, la sélénoprotéine M, la 10 sélénoprotéine G-rich, la sélénoprotéine W2, la sélénoprotéine BthD, la sélénoprotéine H, la sélénoprotéine I, la sélénoprotéine K, la sélénoprotéine O, la sélénoprotéine R, la sélénoprotéine S et la sélénoprotéine Pb.
7. 7. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite composition est combinée avec de la vitamine C, de la 15 vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre, des sels de chrome, des sels de zinc, des composés télluriés et/ou des protéines du groupe des protéines liant l'héparine.
8. 8. Dispositif pour une administration flash de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant un injecteur ultra-rapide. 20
9. 9. Kit comprenant une composition pour son administration selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant au moins un composé sélénié oxydant dans un premier container et une protéine séléniée non-oxydante dans un second container.
10. 10. Procédé in vitro pour la surveillance du sepsis chez un patient, ledit procédé 25 comprenant : i. collecter un échantillon biologique chez ledit patient, ii. déterminer la quantité d'au moins un biomarqueur du sepsis dans ledit échantillon avant et après l'administration de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, 3037798 44 iii. comparer la quantité dudit biomarqueur avant et après l'administration de ladite composition.